JP4312718B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、包括して、抗ウイルス性化合物、より詳しくは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされたＮＳ３プロテアーゼの機能を阻止する化合物、このような化合物を含有する組成物およびＮＳ３プロテアーゼの機能を阻止する方法に関する。
ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で１億７千万人が羅患していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルスタイプ１による羅患数の約５倍に相当する。これらのＨＣＶ羅患者の相当部分は肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患にまですすんでいく。(Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52).
現在、最も効果的なＨＣＶの治療はアルファーインターフェロンとリバビリンの併用であり、患者の４０％において持続性効果の結果をもたらしている。(Poynard, T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432).最近の臨床結果は、単一治療剤としてのペグアルファーインターフェロン（pegylated alpha-interferon）が非変性型アルファーインターフェロンよりも優れていることを示している。(Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672).しかしながら、ペグアルファーインターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的治療法でもってしても、大部分の患者はウイルス負荷の持続的軽減を獲得していない。かくして、ＨＣＶ感染の効果的な医薬品の開発が明らかに長年望まれてきているのである。
ＨＣＶは正鎖（ポジティブストランド）ＲＮＡウイルスである。５’ＵＴＲ（非翻訳領域）における演繹アミノ酸配列と広範囲に亘る類似性の比較に基づいて、ＨＣＶはフラビウイルス科（Flaviviridae family）の中の個別の属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の非中断開鎖読み枠（uninterrupted, open reading frame）の翻訳を介して、正鎖ＲＮＡゲノムをコードする全ての既知ウイルス特異的蛋白を含有する、エンベロープに包まれたビリオンを有する。
ＨＣＶゲノム全体に亘ってヌクレオチドとコードされたアミノ酸配列の範囲内に多大の不均質性が認められる。少なくとも６つの主要遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要遺伝子型は世界的にその分布が異なっており、ＨＣＶの遺伝子的不均質性の臨床的意義は、遺伝型の病因や治療への影響の可能性に関する数えられないくらいの研究にも拘わらず、不明確なままである。
単鎖ＨＣＶＲＮＡゲノムは、約９５００のヌクレオチドの長さであり、約３０００のアミノ酸の単一大型ポリ蛋白をコードする単一の開鎖読み枠（ＯＲＦ）を有している。感染細胞において、このポリ蛋白が細胞性およびウイルス性プロテアーゼによって多くの箇所で分裂し、構造性および非構造性（ＮＳ）蛋白を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造性蛋白(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A,および NS5B)の生成が、二つのウイルス性プロテアーゼによって影響を受ける。最初の一つは、未だ十分には特徴付けられていないが、ＮＳ２−ＮＳ３結合部で分裂し；二つめは、ＮＳ３（ＮＳ３プロテアーゼと呼ぶ）のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、ＮＳ３の下流部分、ＮＳ３−ＮＳ５Ａ分裂箇所におけるシス配置および残りのNS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B箇所におけるトランス配置 の両方における以後の分裂のすべてを仲介する。このＮＳ４Ａ蛋白は複数の機能を呈するように見え、即ちＮＳ３プロテアーゼのための補因子としての働きとおそらくはＮＳ３および他のウイルス性レプリカーゼ成分の膜局在性を助ける作用である。ＮＳ３蛋白とＮＳ４Ａとの複合体の形成が事象の進行とすべての箇所における蛋白分解効率の向上に必要であるように見える。ＮＳ３蛋白はまたヌクレオシドトリフォスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ（helicase）活性も示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に必要とされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
選択的ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤としてＨＣＶの複製を阻害する効力を証明する化合物の中で、ペプチド化合物がＵＳＰatＮｏ．６，３２３，１８０に開示されている。
（発明の概要）
本発明は下式Ｉの構造を有する化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Figure 0004312718
 〔式中、（a）R1 は、H、C1-6アルキル、C2-10 アルケニルまたはC6-10アリール（これらの全てはハロ，シアノ，ニトロ，C1-6アルコキシ，アミド，アミノまたはフェニルで置換されてよい）；
R2は、
（i）C1-6アルキル；カルボキシ(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキル; C3-7 シクロアルキル; C3-6 シクロアルキル (C6-10 アリール); C2-10 アルケニル; C1-3アルキル(C6-10アリール)（これらの全ては１ないし３個のハロ，C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されてもよい）；もしくはR2は１ないし３個のハロ，C1-4アルキル，(C1-6 アルキル)カルボキシまたはフェニルで置換されてもよいC5-9複素環；または
（ii）以下に示す基の１ないし３個で置換されてもよいC6-10アリール：該置換基としてハロ；１〜３個のハロで置換されてもよいC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；ニトロ；チオ（C1-6アルキル）；フェニル；C1-6アルカノイル；ベンゾイル；ベンゾイルオキシム；カルボキシ；カルボキシ（C1-6アルキル）；（C1-6アルキル）カルボキシ；フェノキシ；（C1-6アルキル）カルボキシ（C1-6アルキル）；またはC5-9複素環で置換されてもよいC6-10アリール（該複素環は１ないし３個の窒素、酸素または硫黄原子を含有し、かつC1-3アルキル，C1-3アルコキシ，-CF3または（C1-3アルキル）カルボキシで置換されてもよい）；または
（b）R1とR2 は互いに結合して５−６員の複素環を形成してもよく、あるいは１または２のC6 アリール基が縮合した５−６員の複素環を形成してもよく;
（c）Aは -OH、C1-6 アルコキシ、N(H)SOmR5、
Figure 0004312718
 （ここで、ｐは１，２または３、およびR8 はトリアルキルシラン; ハロ; C3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル; C6-10 アリール; C7-14 アルキルアリール; C6-10 アリールオキシ; C7-14 アルキルアリールオキシ; C8-15 アルキルアリールエステル; Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ, C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
Figure 0004312718
 （ここで、R9 はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8アルキルである）、
Figure 0004312718
 （ここで、R10 はC3-7シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール, C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
Figure 0004312718
 （ここで、R11 および R12 はそれぞれ独立してC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
-SO2R13（ここで、R13 はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、または
Figure 0004312718
 （ここで、R14はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）；
（d）R4 はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニルあるいはC3-7 シクロアルキル（それぞれは１ないし３個のハロゲンで置換されてもよい）;あるいはR2 はH; もしくはR2 はそれが結合する炭素と合して3, 4 または 5員の環を形成;
（e）R5 はC6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;C1-8 アルキル;非置換C3-7 シクロアルキルあるいはC4-10 (アルキルシクロアルキル); あるいは非置換または置換Het（このHetの置換基は同一または異なって、１ないし３個のハロ，シアノ,トリフルオロメチル,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミド,C1-6 アルカノイルアミノ,アミノ,フェニルまたはフェニルチオから選ばれ、このフェニルあるいはフェニルチオのフェニル部分は非置換または１ないし３個の同一または異なる、ハロ,シアノ,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミドあるいはフェニルから選ばれる置換基で置換されている）；
（f）m は 1 または 2;
（g）n は 1 または 2;
（h）R3 は必要に応じてハロ,シアノ,アミノ,C1-6ジアルキルアミノ,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C1-6 アルコキシ,カルボキシ,ヒドロキシ,アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C2-6 アルキルエステル,C8-15アルキルアリールエステル，C3-12 アルケニル,C3-7 シクロアルキル,あるいは C4-10 アルキルシクロアルキルで置換されるC1-8 アルキル、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは必要に応じてヒドロキシ,C1−6 アルキル,C2−6 アルケニルあるいはC1−6 アルコキシで置換されてもよく; あるいはR3はそれが結合する炭素原子と合して必要に応じてC2−6 アルケニルで置換されるC3−7 シクロアルキル基を形成；
（i）Y は H、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、あるいは必要に応じてシアノ,ヒドロキシあるいはC3−7シクロアルキルで置換されるC1−6 アルキル、但し、R4 あるいは R5 がHのとき、YはH；
（j）B は H、C1−6 アルキル、R6-(C=O)-、R6O(C=O)-、R6-N(R7)-C(=O)-、R6-N(R7)-C(=S)-、R6SO2-、あるいはR6-N(R7)-SO2-；
（k）R6 は(i)必要に応じてフェニル,カルボキシル,C1−6 アルカノイル, 1−3のハロゲン,ヒドロキシ,OC(O)C1−6 アルキル,C1−6 アルコキシ，C1−6アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは (低級アルキル)アミドで置換されるC1-10アルキル；(ii)C3−7 シクロアルキル、C3−7 シクロアルコキシ, あるいはC4−10 アルキルシクロアルキル（それぞれは必要に応じてヒドロキシ,カルボキシ,(C1−6 アルコキシ)カルボニル，C1−6 アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは(低級アルキル)アミドで置換されてよい）;(iii)C6-10 アリールまたはC7-16 アリールアルキル（それぞれは必要に応じてC1−6 アルキル,ハロゲン,ニトロ,ヒドロキシ,アミド,(低級アルキル)アミド，あるいはC1−6 アルキルで置換されてもよいアミノで置換されてもよい）;(iv) Het; (v) ビシクロ(1.1.1)ペンタン;あるいは(vi) -C(O)OC1−6 アルキル、C2-6アルケニルあるいはC2−6 アルキニル;および
（l）R7 はH;必要に応じて１−３のハロゲンで置換されるC1−6アルキル;あるいはC1−6 アルコキシ（但し、R6はC1−10 アルキル）である〕
本発明は更に、当該化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグと医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。特に、本発明は治療上有効な量の本発明化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグと医薬的に許容される担体とを含んで成る、ＨＣＶＮＳ３を阻害するのに有用な医薬組成物を提供する。
本発明は更に、治療上有効な量の本発明化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグを患者に投与することから成る、ＨＣＶ感染患者の治療法を提供する。加えて、本発明は有効量の本発明化合物を患者に投与することにより、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法を提供する。
本発明によれば、ＨＣＶに感染した患者の治療に有効な、本発明化合物を含有する改良された医薬品を提供することが可能になった。特に、本発明は、例えばＮＳ４Ａプロテアーゼとの組合せにおいて、ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することができるペプチド化合物を提供する。
（発明の詳細）
ここで使用される立体化学の定義および取り決めは、一般にMcGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York (1984) ならびにStereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E. and Wilen, S., John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)に従う。多くの有機化合物は光学活性型として存在する。即ち、これらは平面偏光光の平面を回転させる能力を有している。光学活性化合物を記述するとき、符号ＤおよびＬあるいはＲおよびＳはそのキラル中心についての分子の絶対的配置を示すために使用される。符号ｄおよびｌあるいは（＋）および（−）はその化合物による平面偏光光の回転態様を示すために用いられ、（−）あるいはｌはその化合物が左旋であることを、そして（＋）あるいはｄは右旋性であることを意味する。与えられた化学構造において、これらの立体異性体と呼ばれる化合物は、これらが互いに鏡面像を呈することを別にして同一である。鏡面像対の特定立体異性体をエナンチオマーといい、これら異性体混合物はしばしばエナンチオマー混合体と呼ばれている。
例えば炭化水素や置換炭化水素のような有機基を示すのに用いられる命名法は、別段の定義をしない限り、一般には当業界で既知の標準的な命名法に従う。例えばアルキルアルコキシアミノのような組合せ基は、別段の記述がない限り、すべての可能な安定配置を含む。以下に例示的に幾つかの基と組合せを定義する。
ラセミ混合物およびラセミ体という用語は、光学活性を失った、二つのエナンチオマー体の等モル混合物を意味する。
キラルという用語は、鏡像相手と重ね合わない性質を有する分子をいい、一方アキラルという用語は鏡像相手と重ね合う分子をいう。
立体異性体という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子あるいは基の配列の点で異なる化合物をいう。
ジアステレオマーという用語は、エナンチオマーでない立体異性体をいい、例えば二つまたはそれ以上のキラル中心を有しその分子が互いに鏡像関係にない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、例えば融点、沸点、スペクトル特性、反応性等の物理的性質を互いに異にしている。ジアステレオマー混合物は、例えば電気泳動やクロマトグラフィーのような高度分割分析手法によって分離することが出来る。
エナンチオマーという用語は、互いに鏡像を重ね合わせられない二つの立体異性体をいう。
医薬的に許容される塩という用語は、塩基性あるいは酸性部分を有する化合物から慣用の化学的方法によって合成される非毒性の塩を含むことを意図するものである。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基性形状と化学当量の対応する塩基または酸とを、水または有機溶媒あるいはこれらの混合物中で反応させることによって製造することが出来；通常は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。適切な塩の例示はRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445.に記述されている。本発明の化合物は、遊離の塩基または酸の形態あるいはその医薬的に許容される塩の形態で使用出来る。すべての形態が本発明の技術的範囲に包含される。
治療上有効な量という用語は、患者に意味のある有益性、例えばウイルス負荷の持続的軽減等を示すに十分な、各活性化合物の合計量をいう。個々の活性成分を適用したとき、それが単一投与の場合は当該単一成分を指し、組合せで投与した場合は、その投与が組合せであれ、連続的であれ、同時であれ、当該治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。
本発明の化合物という用語およびそれと均等の表現は、式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物、例えば水和物を包含することを意味する。同様に、中間体というのは、文脈上容認し得る限り、これら中間体の塩および溶媒和物を包含することを意味する。本発明の化合物というのは、更に式II及びIIIの好適な化合物も包含する。
誘導体という用語は、化学的に変性された化合物を意味し、ここで、変性とは当業者にとって慣用とされるものであって、たとえば酸のエステルまたはアミド、アルコールもしくはチオール用のベンジル基やアミン用のt−ブトキシカルボニル基などの保護基が挙げられる。
溶媒和物という用語は、本発明化合物の一またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合をいい、この分子は無機、有機の別を問わない。このような物理的会合には水素結合を含む。ある種の例では、この溶媒和物は分離可能であり、例えば１またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれているような場合がそうである。「溶媒和物」には溶液相と分離性溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例としては、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
ここで使用するプロドラッグという用語は、化学的あるいは代謝的に開裂可能な基であって、加溶媒分解によりあるいは生理学的条件下においてin vivoで医薬的に活性である本発明化合物になるような、本発明化合物の誘導体を意味する。化合物のプロドラッグは、慣用の手法で例えばアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシのような官能基で形成させることが出来る。このプロドラッグ誘導体はしばしば溶解性、組織親和性あるいは哺乳類組織への徐放性の点で有用性を呈する(参照：Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985).プロドラッグは当業者にとって周知の酸誘導体が含まれる。例えば、親酸化合物と適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは親酸化合物と適当なアミンとの反応で製造されるアミド等がそれである。
患者という用語は、ヒトおよびその他の哺乳動物の両方を含む。
医薬組成物という用語は、本発明化合物と少なくとも１種の医薬担体添加物、即ち助剤、賦形剤あるいはビヒクル、希釈剤、保存剤、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗カビ剤、潤滑剤、小出し剤（dispensing agents）等、投与形態の特徴に応じた適宜のものとの組合せを含む組成物をいう。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)に列挙されている成分を使用することが出来る。
医薬的に許容されるという用語は、厳格な医薬的判定の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応あるいはその他の妥当な危険度/利益度比率に釣り合った問題あるいは状況を伴うことなしに、患者の組織に接触する形で使用するのに適した、化合物、物質、組成物および/または投与形態を意味するものとして用いられる。
処置という用語は、（i）疾病、障害および／または病態にかかりやすい患者に起りうるが、未だその診断を受けていない上記疾病、障害または病態を予防すること；(ii)疾病、障害あるいは病態を阻止すること、即ちその進行を止めること；および(iii)疾病、障害あるいは病態を軽減すること、即ち疾病、障害および/または病態後退させることをいう。
ここで使用する置換という用語は、特に別段の記述がない限り、骨格部の１から最大数の可能な結合部位における置換を包含し、例えば有機基に置換基が結合、例えばモノ−、ジ−、トリ−あるいはテトラ−置換している。
ここで使用するハロという用語は、臭素、塩素、フッ素あるいは沃素から選ばれるハロゲン置換基を意味する。ハロアルキルという用語は、１またはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。
ここで使用するアルキルという用語は、環状、直鎖あるいは分枝のアルキル置換基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル等を含む。かくしてC1-6は１から６の炭素原子を持つアルキル基をいう。低級アルキルという用語は１から６，好ましくは１から４の炭素原子を持つアルキル基をいう。アルキルエステルという用語は更にエステル基を含有するアルキル基を意味する。一般的に、C２-6アルキルエステルのような炭素数範囲の記述は、その基に含まれる炭素原子のすべてを含む。
ここで使用するアルケニルという用語は、少なくとも１個の二重結合を含有するアルキル基を意味し、たとえばエテニル（ビニル）が挙げられる。
ここで使用するアルコキシという用語は、酸素原子に付いた指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシおよび１，１−ジメチルエトキシがある。後者の基は当分野ではｔ−ブトキシといわれている。アルコキシカルボニルという用語は更にカルボニル基を有するアルコキシ基を意味する。
ここで使用するハロアルコキシという用語は基−Ｏ（ハロアルキル）を意味し、ここでハロアルキルは上に定義した通りである。
ここで使用するアルカノイルという用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝の１−オキソアルキル基を意味し、例えばフォルミル、アセチル、１−オキソプロピル（プロピオニル）、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキシル等が含まれる。
ここで使用するシクロアルキルという用語は、指定の数の炭素原子を有するシクロアルキル置換基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および例えばスピロシクロプロピルやスピロシクロブチルのようなスピロ環状基が含まれる。ここで使用するシクロアルコキシという用語は、酸素原子に付いたシクロアルキル基を意味し、例えばシクロブトキシあるいはシクロプロピルオキシ等が含まれる。アルキルシクロアルキルという用語は、アルキル基に付いたシクロアルキル基を意味する。指定炭素数範囲は、別段の定義がない限り、その基における全炭素数を含む。C４−１０アルキルシクロアルキルは、そのアルキル基に１−７個の炭素原子とその環に３−９個の炭素原子を有していてもよい。例としてはシクロプロピルメチルあるいはシクロヘキシルエチルがある。
ここで使用するアリールという用語は、指定炭素数を有する芳香族部分を意味し、例えばフェニル、インダニルあるいはナフチルが挙げられるが、これに限定されない。例えばC6-10アリールは６から１０の炭素原子を有する芳香族部分をいい、これは単環構造でも二環構造でもよい。ここで使用するハロアリールという用語は、１またはそれ以上のハロゲン原子で１個、２個あるいは３個置換されたアリールをいう。アルキルアリール、アリールアルキルおよびアラルアルキルという用語は、１またはそれ以上のアルキル基で置換されたアリール基を意味する。かくして、C7-14アルキルアリール基は単環芳香環にあってはアルキル基に１−８の炭素原子を有していてよく、縮合芳香環にあってはアルキル基に１−４の炭素原子を有していてよい。このアリール基には、例えばハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、ニトロ、スルフォ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ＣＦ３，ハロアルコキシ、チオアルキル、アルカノイル、ＳＨ，アルキルアミノ、アルキルアシド、ジアルキルアミド、カルボキシエステル、アルキルスルフォン、アルキルスフォンアミドおよびアルキル（アルコキシ）アミンのような当業者に公知の典型的な置換基で置換されたものを含む。アルキルアリール基の例としてはベンジル、ブチルフェニルおよび１−ナフチルメチルが含まれる。アルキルアリールオキシおよびアルキルアリールエステルという用語は、それぞれ酸素原子またはエステル基を有するアルキルアリール基を意味する。
ここで使用するカルボキシアルキルという用語は、上で定義したアルキル基に結合したカルボキシル基（ＣＯＯＨ）を意味し、例えば酪酸等が挙げられる。
ここで使用するアルカノイルという用語は、指定数の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝状の１−オキソアルキル基を意味し、例えばフォルミル、アセチル、１−オキソプロピル（プロピオニル）、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキシル等が挙げられる。
ここで使用するアミノアラルキルという用語は、アラルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば以下のアミノアラルキル基が挙げられる。
Figure 0004312718
ここで使用するアルキルアミドという用語は、アルキルでモノ置換されたアミドを意味し、以下はその例である。
Figure 0004312718
ここで使用するカルボキシアルキルという用語は、上で定義したアルキル基に結合したカルボキシル基（COOH)を意味し、例えば酪酸が挙げられる。
ここで使用するアルキルアミドという用語は、アルキル基でモノ置換されたアミドを意味し、例えば以下が挙げられる
Figure 0004312718
ここで使用するカルボキシアルキルという用語は、上で定義したアルキル基に結合したカルボキシル基（COOH)を意味し、例えば酪酸が含まれる。
ここで使用するアルキルカルボキシアルキルという用語は以下のような基をいう。
Figure 0004312718
ここで使用する複素環あるいはHetという用語は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和の（芳香環を含む）複素環から水素原子を除いて導き出される１価の基を意味する。本発明の複素環には、環上炭素の何れかが例えば１から３個の当業者に既知の典型的な置換基で置換されたものが含まれる。このような置換基の例としては、C1−6 アルキル,C3-7 シクロアルキル,C1−6 アルコキシ,C3-7 シクロアルコキシ,ハロ-C1−6 アルキル,CF3, モノ-あるいはジハロ-C1-6 アルコキシ,シアノ,ハロ,チオアルキル,ヒドロキシ,アルカノイル,NO2,SH,アミノ,C1−6 アルキルアミノ,ジ(C1−6)アルキルアミノ,ジ(C1−6)アルキルアミド,カルボキシル,(C1−6)カルボキシエステル,C1−6 アルキルスルフォン,C1−6 アルキルスルフォンアミド,C1-6 アルキルスルフォキサイド,ジ(C1−6)アルキル(アルコキシ)アミン,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,および5-7 員単環性複素環が挙げられる。更に、この複素環という用語には、１またはそれ以上の他の構造を有する環に縮合した上で定義した複素環を含む。好適な複素環としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、１H-イミダゾール、オキサゾール、ピラジン、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、１，４−ジオキサン、４−モルフォリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾロ[４，５−ｂ]−ピリジン、キノリンあるいはインドールあるいは下記の複素環が含まれる。
Figure 0004312718
ここで使用するアルキル−複素環という用語は、鎖状あるいは分枝状アルキル基に結合した上で定義した複素環式基を意味し、ここでのアルキルは上で定義したように指定数の炭素原子を有している。C1-6アルキル−Hetの例には下記が含まれる。
Figure 0004312718
本発明の化合物の命名にここで使用される、P1',P1,P2,P3およびP4という記号は、天然ペプチド開裂基質の結合部位に対するプロテアーゼ阻害剤のアミノ酸残基の相対的位置を表示している。天然基質において開裂はP1とP1'の間で起こり、この際ノンプライム位置（nonprime position）は、天然ペプチド開裂部位のC-末端から始まってN-末端へ向けて展開されるアミノ酸を示し、一方プライム位置は、指定開裂部位のN-末端から始まりC-末端へと展開する。例えば、P1'は開裂部位のC-末端の右手末端から離れる第一の位置（即ちN-末端第一位置）を示し、一方P1はC-末端開裂部位の左手方向からの番号付け箇所から始まり、P2はC-末端からの第二の位置である。(参照：Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London Series (1970), B257, 249-264).
かくして、式Iの化合物において、分子中のP1'からP4の部分は以下のように示される。
Figure 0004312718
ここで使用される１−アミノシクロプロピル−カルボン酸（Acca)は下記式の化合物をいう。
Figure 0004312718
ここで使用するtert-ブチルグリシンという用語は、下記式の化合物をいう。
Figure 0004312718
アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体についての残基という用語は、相当するα−アミノ酸からカルボキシル基のヒドロキシおよびα−アミノ酸基の一つの水素を除いて導き出される基を意味する。例えば、Gln, Ala, Gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sarおよび Tyrという用語は、L-グルタミン、L-アラニン、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、ザルコシンおよびL-チロシンをそれぞれ表わす。
アミノ酸またはアミノ酸残基についての側鎖という用語は、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した基を意味する。例えば、グリシンについての側鎖R-基は水素であり、アラニンについてのそれはメチルであり、バリンについてのそれはイソプロピルである。α−アミノ酸のR-基または側鎖については、A.L. Lehninger's text on Biochemistry (see chapter 4)を参照されたい。
本発明によれば、R1 は水素、C1-6 アルキル,C2-10 アルケニルあるいはC6-10 アリールであってよく、これらすべては、ハロ，シアノ，ニトロ,C1-6 アルコキシ，アミド,アミノまたはフェニルで置換されていてもよい。R1 は水素、C1-6 アルキル、C2-4アルケニルあるいはフェニルが好ましい。
本発明によれば、R2 は(i) C1-6 アルキル;カルボキシ(C1-6 アルキル)で置換されたC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C3-6 シクロアルキル(C6-10 アリール);C2-10 アルケニル;C1-3 アルキル(C6-10 アリール);これらすべては、１ないし３個のハロ，C1-3 アルキルまたはC1-3 アルコキシで置換されてもよい; あるいは R2 はC5-9複素環であり、１ないし３個のハロ，C1-4アルキル,(C1-6 アルキル)カルボキシあるいはフェニルで置換されてもよく; あるいは
（ii）以下に示す基の１ないし３個で置換されてもよいC6-10 アリール；該置換基としてハロ;１ないし３個のハロで置換されてもよいC1-6 アルキル;C1-6 アルコキシ;ニトロ;チオ(C1-6 アルキル);フェニル;C1-6 アルカノイル;ベンゾイル;ベンゾイルオキシム;カルボキシ;カルボキシ(C1-6 アルキル);(C1-6 アルキル)カルボキシ;フェノキシ;(C1-6 アルキル )カルボキシ(C1-6 アルキル); あるいはC5-9 複素環で置換されてもよいC6-10 アリール, 該複素環は１ないし３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、かつC1-3 アルキル,C1-3 アルコキシ,-CF3 または(C1-3 アルキル)カルボキシで置換されてもよい。
好ましくは、R2 は必要に応じて、C1-3 アルキル,１ないし３個のクロロ、あるいは１ないし３個のフルオロで置換されるフェニル;あるいはR2は必要に応じてフェニル,メトキシ,フェノキシ,C2-4 アルキルエステル,C2-6 アルカノイル,ニトロ,チオ(C1-4 アルキル)あるいはカルボキシで置換されるフェニルである。より好ましくは、R2 はC1-6 アルキルあるいはC3-6 シクロアルキルで、これらすべては必要に応じてフェニル基で置換されてもよい。更により好ましくは、R2 は必要に応じて１ないし３個のクロロあるいは１ないし３個のフルオロで置換される、あるいは(C1-6 アルキル)カルボキシで置換される６員複素環式基である。最も好ましくは、R2はC2-4 アルケニルである。
R1および R2 は互いに結合して５−６員の複素環を形成してもよく、あるいは１または２個のC6 アリール基が縮合した５−６員の複素環を形成してもよい。好ましくは,R1 およびR2 は必要に応じて酸素原子を含有する５−６員の複素環を形成する。
本発明の一つの態様において、A は -OH、C1-6 アルコキシ、N(H)SOmR5、または
Figure 0004312718
 ここで、ｐは１，２または３、およびR8 はトリアルキルシラン; ハロ; C3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル; C6-10 アリール; C7-14 アルキルアリール; C6-10 アリールオキシ; C7-14 アルキルアリールオキシ; C8-15 アルキルアリールエステル; Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ, C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明の他の態様において、Ａは
Figure 0004312718
 ここで、R9 はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明の他の態様において、Ａは
Figure 0004312718
 ここで、R10 はC3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール, C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明の他の態様において、Ａは
Figure 0004312718
 ここで、R11 および R12 はそれぞれ独立してC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明の他の態様において、Aは-SO2R13、ここでR13 はC3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明の他の態様において、Ａは
Figure 0004312718
 ここで、R14はC3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである。
本発明によれば、R3 は必要に応じてハロ,シアノ,アミノ,C1-6ジアルキルアミノ,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C1-6 アルコキシ,カルボキシ,ヒドロキシ,アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C2-6 アルキルエステル,C8-15アルキルアリールエステル; C3−12 アルケニル,C3−7 シクロアルキル,あるいは C4−10 アルキルシクロアルキルで置換されるC1−8 アルキル、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは必要に応じてヒドロキシ,C1−6 アルキル,C2−6 アルケニルあるいはC1−6 アルコキシで置換されてもよく; あるいはR3はそれが結合する炭素原子と合して必要に応じてC2−6 アルケニルで置換されるC3−7 シクロアルキル基を形成する。好ましくは,R3 は必要に応じてC6アリール,C1−6 アルコキシ,カルボキシ,ヒドロキシ,アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C2-6 アルキルエステル,C8-15 アルキルアリールエステル，C3−12 アルケニル,C3−7 シクロアルキル,あるいはC4−10 アルキルシクロアルキルで置換されるC1-8アルキルである。更に好ましくは、R3 は必要に応じてC1−6 アルコキシ;あるいはC3−7シクロアルキルで置換されるC1-8アルキルである。最も好ましくは、R3はt-ブチルである。
本発明によれば、R4 はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニルあるいはC3-7 シクロアルキル（それぞれは１ないし３個のハロゲンで置換されてもよい）;あるいはR2 はH; あるいはR2 はそれが結合する炭素と合して3, 4 または 5員の環を形成する。好ましくは、R4 はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニルあるいはC3-7 シクロアルキルである。
本発明によれば、R5 はC6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;C1-8 アルキル;非置換C3-7 シクロアルキルあるいはC4-10 (アルキルシクロアルキル); あるいは非置換または置換Hetであり、このHetの置換基は同一または異なって、１ないし３個のハロ、シアノ,トリフルオロメチル,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミド,C1-6 アルカノイルアミノ,アミノ,フェニル又はフェニルチオから選ばれ、このフェニルあるいはフェニルチオのフェニル部分は非置換または１ないし３個の同一または異なる、ハロ,シアノ,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミドあるいはフェニルから選ばれる置換基で置換されている。
本発明によれば、Y は H、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、あるいは必要に応じてシアノ,ヒドロキシあるいはC3−7 シクロアルキルで置換されるC1−8アルキル、但し、R4 あるいは R5 がHのとき、YはHである。
本発明によれば、BはH、 C1−6 アルキル、R6-(C=O)、R6O(C=O)、R6-N(R7)-C(=O)-、R6-N(R7)-C(=S)-、R6SO2-、あるいはR6-N(R7)-SO2-である。
本発明によれば、R6 は(i)必要に応じてフェニル,カルボキシル,C1−6 アルカノイル, 1−3のハロゲン,ヒドロキシ,OC(O)C1−6 アルキル,C1−6 アルコキシ,必要に応じてC1−6 アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは(低級アルキル)アミドで置換されるC1−10アルキル;(ii)C3−7 シクロアルキル、C3−7 シクロアルコキシ、あるいはC4−10 アルキルシクロアルキル（各々は必要に応じてヒドロキシ,カルボキシ,(C1−6 アルコキシ)カルボニル,C1−6 アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは(低級アルキル)アミドで置換されてよい）；(iii)C6-10 アリールまたはC7−16 アリールアルキル（各々は必要に応じてC1−6 アルキル,ハロゲン,ニトロ,ヒドロキシ,アミド,(低級アルキル)アミド，あるいは必要に応じてC1−6 アルキルで置換されてもよいアミノで置換されてもよい）;(iv) Het; (v) ビシクロ(1.1.1)ペンタン;あるいは(vi)-C(O)OC1−6 アルキル、C2−6アルケニルあるいはC2−6 アルキニルである。好ましくは、R6 は(i)必要に応じてフェニル,カルボキシル,C1−6 アルカノイル,1−3ハロゲン,ヒドロキシ,C1−6 アルコキシで置換されるC1−10 アルキル；(ii)C3−7 シクロアルキル、C3−7 シクロアルコキシあるいはC4−10 アルキルシクロアルキル;あるいは(iii)C6−10 アリールあるいはC7−16 アリールアルキルであり,各々は必要に応じてC1−6 アルキルあるいはハロゲンで置換されていてもよい。更に好ましくは,R6 は(i)必要に応じて1−3ハロゲンあるいはC1−6 アルコキシで置換されるC1−10アルキル；あるいは(ii)C3−7 シクロアルキルあるいはC4−10アルキルシクロアルキルである。最も好ましくは、R6はｔ−ブチルである。
本発明によれば、R7 はH;必要に応じて１−３のハロゲンで置換されるC1−6アルキル;あるいはC1−6 アルコキシ（但しR6 はC1−10 アルキル）である。
各群からの置換基は、個々に選ぶことができ、また本発明に係る安定な化合物が提供されるように組み合わせることもできる。また、各群からの１以上の置換基は、コア基（core group）で置換されてよく、但し、十分な有効な結合部位が存在することを条件とする。
好ましくは、A はN(H)SOmR5 であり、ここでR5はシクロプロピルである。本発明の化合物としては、mは2が好ましく、さらにnは1が好ましい。
好ましい態様において、本発明の化合物は下式ＩＩの構造を有し、そのエナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの医薬的に許容される塩をも含む。
Figure 0004312718
 ここで、
（a）R1 は、H、C1-6 アルキル、C2-10 アルケニル または C6-10 アリールであり、これらは, ハロ、シアノ，ニトロ，C1-6 アルコキシ, アミド,アミノまたはフェニルで置換されてもよく;
R2は:
（i）C1-6 アルキル；カルボキシ(C1-6 アルキル)で置換されたC1-6アルキル; C3-7 シクロアルキル; C3-6 シクロアルキル (C6-10 アリール); C2-10 アルケニル; C1-3 アルキル (C6-10 アリール)であり、これらはすべて１ないし３個のハロ, C1-3 アルキルまたはC1-3 アルコキシで置換されてもよく；あるいは R2 は C5-9 複素環であり,１ないし３個のハロ, C1-4 アルキル, (C1-6 アルキル)カルボキシまたはフェニルで置換されてもよく；あるいは
（ii）以下に示す基の１ないし３個で置換されてもよいC6-10 アリール；該置換基としてハロ；１ないし３個のハロゲンで置換されてもよいC1-6 アルキル; C1-6 アルコキシ; ニトロ; チオ (C1-6 アルキル); フェニル; C1-6 アルカノイル; ベンゾイル; ベンゾイルオキシム; カルボキシ; カルボキシ(C1-6 アルキル); (C1-6 アルキル)カルボキシ; フェノキシ; (C1-6 アルキル ) カルボキシ(C1-6 アルキル); 或いはC5-9 複素環で置換されてもよいC6-10アリール（該複素環は１ないし３個の窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子を含んでおり、かつC1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, -CF3 あるいは(C1-3 アルキル)カルボキシで置換されてもよい）；あるいは、
（b）R1とR2 は互いに結合して５−６員の複素環を形成してもよく、あるいは１または２のC6 アリール基が縮合した５−６員の複素環を形成していてもよい。
好ましい態様において、R1は、H、C1-6アルキル、C2-4 アルケニル またはフェニル；およびR2 は必要に応じてC1-3アルキル，１ないし３個のクロロもしくはフルオロ，フェニル、メトキシ、フェノキシ、C2-4アルキルエステル、C２−６アルカノイル，ニトロ，チオ(C1-４アルキル )またはカルボキシで置換されるフェニルである。
他の好ましい態様において、R2 はC1-6 アルキル,C3-6 シクロアルキルであり,これらのすべては、必要に応じて例えばフェニル基で置換されていてもよい。
他の好ましい態様において、R2 は必要に応じて１から３個の塩素、フッ素あるいは(C1-6 アルキル)カルボキシで置換される６員複素環式基である。
他の好ましい態様において、R2 はC2-4 アルケニル基である。
更に他の好ましい態様において、R1 とR2 は、必要に応じて酸素を含有する５または６員の複素環式環を形成する。
更に他の態様において、R1 と R2 は、５員および６員環からなる縮合環構造を形成する。
他の好ましい態様において、化合物は下式IIIを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＩＶを有する。
Figure 0004312718
 他の好ましい態様において、化合物は下式Ｖを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＶＩを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＶＩＩを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＶＩＩＩを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＩＸを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式Ｘを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＸＩを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＸＩＩを有する。
Figure 0004312718
他の好ましい態様において、化合物は下式ＸＩＩＩを有する。
Figure 0004312718
本発明の化合物は、それが塩基性形態のときは、医薬的に許容できる酸の付加によって塩を形成し得る。この酸付加塩は、式Ｉの化合物および例えば塩酸、臭素酸、沃素酸、硫酸、リン酸等（但しこれに限定されるものではないが）の無機酸、あるいはｐ−トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、蓚酸、コハク酸、スルファミン酸あるいは酒石酸等の有機酸から形成される。かくして、このような医薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩および酒石酸塩が含まれる。
アミン基の塩はまた、四級アンモニウム塩からなり、ここで、アミノ窒素原子はアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアラルキルのような適宜の有機基を持っている。
本発明の化合物は、それが酸性基によって置換されているとき、塩基の付加により塩として存在していてもよい。このような塩基付加塩は、無機塩基から誘導されるものを包含し、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩等が挙げられる。更に、適宜の塩基付加塩は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルフォリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウム等の生理学的に許容し得る有機塩基の塩並びにリシン、アルギニンおよびＮ−メチルグルタミン等の塩基性アミノ酸の塩を含む。これらの塩は当業者に周知の方法で製造することが出来る。
本発明のある種の化合物およびそれらの塩は、水との溶媒和物、例えば水和物あるいはメタノール、エタノールあるいはアセトニトリル等の有機溶媒とでそれぞれメタノレート、エタノレートあるいはアセトニトリレートを形成して溶媒和物として存在してもよい。本発明は、これらの各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。
更に、本発明の化合物あるいはその塩、溶媒和物あるいはプロドラッグは多形型で存在してもよい。本発明はまたすべての多形型をも包含する。
本発明の化合物はまた、二つまたはそれ以上のキラル中心を有している。例えば、これらの化合物は式：
Figure 0004312718
 のＰ１シクロプロピル要素を含んでいてもよい。該式中、C1とC2 は各々シクロプロピル環の１位と２位における不斉炭素原子を示す。当該化合物の他のセグメントにおいてその他の不斉中心の存在の可能性があるとはいえ、これら二つの不斉中心が存在するということは、例えば、下記に示すように、R2がアミドに対してシン（syn）またはカルボニルに対してシンの配置をとるような、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在し得ることを意味している。
Figure 0004312718
 本発明はエナンチオマーおよびラセミ混合物のようなエナンチオマー混合物の両方を包含する。
エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化、ガス−液体あるいは液体クロマトグラフィー、一つのエナンチオマーとエナンチオマー特異試薬との選択的反応等によって分離できるジアステレオマー塩の形成によって、分割することが出来る。所望のエナンチオマーが分離手法によって他の化学物質に変換されたときは、所望のエナンチオマー型を形成させるのにもう一つの工程が必要となることは理解できよう。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、あるいは一つのエナンチオマーの不斉転位による他のエナンチオマーへの変換によって、合成することが出来る。
本発明の化合物はプロドラッグの型でもよい。本発明の化合物に酸性基が懸垂して存在するとき、これから導かれた単純脂肪族あるいは芳香族エステルが、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステルあるいは（アルコキシカルボニル）オキシアルキルエステルのような二重エステル型のプロドラッグを製造するのが望ましい場合もある。
本発明のある種の化合物は、分離可能な異なった安定配座形態でも存在しうる。例えば立体障害や環歪み等のため、不斉単結合の回りでの旋回が制限されていることによる捩り不斉が、異なる配座形態の分離を可能にする。本発明は、これらの化合物の各配座異性体およびこれらの混合物を包含する。
本発明のある種の化合物は、両性イオン型をとることができ、本発明はこれらの化合物の両性イオン型のそれぞれおよびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物を合成するのに有用な出発物質は、当業者に公知のものであり、かつ容易に製造することができあるいは市販品として入手可能である。
本発明の化合物は当業者に公知の方法により製造することが出来る。例えばUS Patent No. 6,323,180およびUS Patent Appl. 20020111313 A1を参照されたい。以下に示す方法を例示として掲げるが、これらは例示が目的で、本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。官能基が慣用の保護基を用いて保護された化合物を製造し、次いでこの保護基を除去して本発明の化合物を得るのが好ましくあるいは必要であることが認められよう。本発明による保護基の使用に関する詳細は当業者にとって公知である。
本発明の化合物は、例えば下記反応式Ｉ（ここでＣＰＧはカルボキシル基の保護基であり、ＡＰＧはアミノ基の保護基である）で示される一般方法に従って、合成することが出来る。
反応式１：
Figure 0004312718
 概括すれば、Ｐ１，Ｐ２およびＰ３はよく知られたペプチドカップリング手法によって結合させることが出来る。このＰ１，Ｐ２およびＰ３基は、最終化合物が本発明のペプチドに相当する限りにおいて任意の順序で互いに結合させることが出来る。例えばＰ３はＰ２−Ｐ１に；あるいはＰ１はＰ３−Ｐ２に結合させることが出来る。
一般的に、ペプチドは、Ｎ−末端残基のα−アミノ基を脱保護し、次の適当なＮ−保護アミノ酸の未保護カルボキシル基を、公知の方法を用いるペプチド結合を介してカップリングすることによって延長される。所望の配列が得られるまで、この脱保護とカップリング手順を繰り返す。このカップリングは、反応式Ｉに記載されているように、段階的に構成アミノ酸を用いて実施することが出来る。
二つのアミノ酸間、アミノ酸とペプチド、あるいは二つのペプチドフラグメント間のカップリングは、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（イソブチルクロロフォルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドあるいは水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ρ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、Woodward試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬あるいは酸化−還元法等の標準カップリング手順を使用して行うことが出来る。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは４−ＤＭＡＰを加えることによって、向上させることが出来る。これらのカップリング反応は溶液（液相）あるいは固相のいずれによっても行うことが出来る。
より詳しくは、カップリング工程は、カップリング剤の存在下での一方の反応体の遊離カルボキシル基と他の反応体の遊離アミノ基との、連結アミド結合を形成する脱水カップリングを含む。このようなカップリング剤は、ペプチド化学の一般的な教科書、例えばM. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 2nd rev ed., Springer Verlag, Berlin, Germany, (1993) に見出される。適切なカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはＮ−エチル−Ｎ’-[（３−ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミド等である。実用的で有用なカップリング剤は、市販品である（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートそれ自体あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは４−ＤＭＡＰの存在下でのそれである。他の実用的で有用なカップリング剤は、市販品である２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。更に他の実用的で有用なカップリング剤は市販品であるＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートである。カップリング反応は、例えばジクロロメタン、アセトニトリルあるいはジメチルフォルムアミド等の不活性溶媒中で行われる。過剰の例えばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−メチルピロリジンあるいは４−ＤＭＡＰ等の三級アミンが、反応混合物をｐＨ約８に維持するために添加される。反応温度は通常０℃から５０℃であり、反応時間は通常１５分から２４時間の範囲である。
構成アミノ酸の官能基は一般的に、好ましくない結合を避けるためにカップリング反応中保護されなければならない。使用できる保護基は、例えばGreene, 撤rotective Groups in Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York (1981) および典he Peptides: Analysis, Synthesis, Biology Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に例示されており、これらの開示内容をここに参考として援用する。
カップリングして成長したペプチド鎖にするための各アミノ酸のα−アミノ基は、保護されていなければならない（ＡＰＧ）。当分野で既知のすべての保護基が使用出来る。このような基の例としては：１）フォルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびρ−トルエンスルフォニルのようなアシル基；２）ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚあるいはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；３）ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル等の脂肪族カルバメート基；４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル等の環状アルキルカルバメート基；５）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキル基；６）トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル；および７）フェニルチオカルボニルおよびジチアサクシノイル等のチオール含有基等がある。
好ましいα−アミノ保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃの何れかである。ペプチド合成のために適切に保護された多くのアミノ酸誘導体が市場で入手できる。新たに添加されたアミノ酸残基のα−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリングに先立って開裂される。Ｂｏｃを用いた場合、選択される方法は、それ自体もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンあるいは酢酸エチル中のＨＣｌである。生成アンモニウム塩は次いでカップリング反応の前あるいはこれと同時にバッファー水溶液あるいはジクロロメタンあるいはアセトニトリル中の三級アミンあるいはジメチルフォルムアミドのような塩基性溶液で中和される。Ｆｏｃ基を用いた場合、選択される試薬はジメチルフォルムアミド中のピペリジンあるいは置換ピペリジンであるが、二級アミンはすべて使用できる。脱保護反応は、０℃から通常２０−２２℃である室温（ｒｔあるいはＲＴ）の範囲で行われる。
側鎖に官能基を有するアミノ酸はすべて、上記の何れかの基を用いてペプチドを製造する間中保護されていなければならない。これら側鎖官能基の保護基として適切なものを如何にして選択するかは、アミノ酸の種類およびペプチド中の他の保護基の存在によって左右されることは当業者にとってよく知られているところである。このような保護基の選択は、その基がα−アミノ基の脱保護およびカップリング工程中で除去されなければならないという点で重要である。
例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として使用したときは、以下のような側鎖保護基が適当である：ｐ−トルエンスルフォニル（トシル）成分がＬｙｓおよびＡｒｇのようなアミノ酸のアミノ側鎖を保護するのに使用することができる；アセタミドメチル、ベンジル（Ｂｎ）あるいはｔ−ブチルスルフォニル成分がシステインのサルファイド含有側鎖を保護するのに使用することが出来る；ベンジル（Ｂｎ）エーテルがセリン、トレオニンあるいはヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用することができる；そしてベンジルエステルがアルパラギン酸およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するのに使用することができる。
Ｆｍｏｃをα−アミン保護のために選択したときは、通常ｔ−ブチル系の保護基が使用可能である。例えば、Ｂｏｃがリシンおよびアルギニン用に、ｔ−ブチルエーテルがセリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリン用に、そしてｔ−ブチルエステルがアスパラギン酸およびグルタミン酸用に、それぞれ用いられる。トリフェニルメチル（トリチル）がシステインのサルファイド含有側鎖を保護するために使用できる。
ペプチドの延長が一旦完成すると、すべての保護基が除去される。液相合成を用いたときは、保護基はどのような保護基を選択したかに応じて適宜の方法で除去される。これらの方法は当業者のよく知るところである。
更に、本発明の化合物の製造に際しては以下のような指示事項に従うことができる。例えば、R4-C(O)-, R4-S(O)2-の化合物を形成するためには、保護されたＰ３あるいは全ペプチドあるいはペプチドセグメントは適当なアシルクロライドあるいはスルフォニルクロライドのそれぞれとカップリングされ、これらは市販品として入手可能であるか、あるいはその合成法が当分野でよく知られたものである。
R4O-C(O)-の化合物の製造に際しては、保護されたＰ３あるいは全ペプチドあるいはペプチドセグメントは適当なクロロフォーメートとカップリングされ、これらは市販品として入手可能であるか、あるいはその合成法が当分野でよく知られたものである。
Ｂｏｃ誘導体については(Boc)2Oが使用される。
例えば、
Figure 0004312718
 シクロペンタノールがフォスゲンで処理されて、対応するクロロフォルメートを与える。
クロロフォルメートはトリエチルアミンのような塩基の存在下に所望のNH2−トリペプチドで処理されて、シクロペンチルカルバメートを与える。
R4-N(R5)-C(O)-あるいはR4-NH-C(S)-の化合物の製造に際しては、SynLett. Feb 1995; (2); 142 144に記載のように、保護されたＰ３あるいは全ペプチドあるいはペプチドセグメントはフォスゲン次いでアミンで処理されるか、あるいは市販の適切なイソシアネートおよびトリエチルアミンのような適切な塩基と反応させる。
R4-N(R5)-S(O2)の化合物の製造に際しては、ドイツ特許Ger. Offen.(1998), 84 pp. DE 19802350あるいはWO 98/32748に記載されているように、保護されたＰ３あるいは全ペプチドあるいはペプチドセグメントは新規に製造したあるいは市販のスルファミルクロライド次いでアミンで処理される。
Ｃ−末端残基のα−カルボキシル基は通常エステル（ＣＰＧ）として保護され、これは開裂されてカルボン酸を与えることができる。使用できる保護基には以下のものが含まれる：１）メチル、トリメチルシリルエチルおよびｔ−ブチルのようなアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルのようなアラルキルエステル、あるいは３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのような緩和な塩基処理あるいは緩和な還元手段により開裂することができるエステル。
生成するα−カルボン酸（緩酸、緩塩基処理あるいは穏和な還元手段による開裂により生成）は、ＣＤＩあるいはＥＤＡＣのようなペプチドカップリング剤の存在下、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）および/または１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基中でR1SO2NH2[アンモニア飽和テトラヒロドフラン溶液中でのR1SO2Cl処理により製造される]とカップリングされ、Ｐ１’成分を取り込み、効率的にトリペプチドＰ１’−Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−ＡＰＧを構成する。典型的には、この工程においては１ないし５当量のＰ１’カップリング剤が使用される。
更に、もしＰ３保護基ＡＰＧを除去し、上記した方法によってＢ成分と置き換え、そして開裂によって得られる生成α−カルボン酸（緩酸、緩塩基処理あるいは緩和な還元手段による開裂から生成される）を、ＣＤＩあるいはＥＤＡＣのようなペプチドカップリング剤の存在下、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）および/または１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基中でR1SO2NH2[アンモニア飽和テトラヒロドフラン溶液中でのR1SO2Cl処理や本明細書記載の別法により製造される]とカップリングさせ、Ｐ１’成分を取り込むと、トリペプチドＰ１’−Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｂが生成する。典型的には、この工程においては１ないし５当量のＰ１’カップリング剤が使用される。
本発明の化合物は、例えば後記の実施例やU.S. Patent No. 6,323,180 およびU.S. Patent Application No. 10/001,850（出願日 November 20, 2001）に記載されているものを含め多くの方法で製造することができる。U.S. Patent No. 6,323,180 および U.S. Patent Application No. 10/001,850の教示のすべてをここに参考として援用する。
本発明はまた、本発明化合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグおよび医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、治療上有効量の本発明化合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグおよび例えば賦形剤あるいはビヒクル希釈剤などの医薬的に許容される担体を含んでいる。
この組成物において、典型的には組成物の０．１から９９．９重量％、大抵の場合は、約５から９５重量％の活性成分すなわち当該化合物が含まれている。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口あるいは埋没レザバーで投与することが出来る。経口投与あるいは注射による投与が好ましい。時として、配合される化合物あるいはそのデリバリー形態の安定性を高めるために、配合物のｐHを医薬的に許容される酸、塩基あるいは緩衝剤によって調整することが出来る。ここで用いる非経口という用語は皮下注射、皮内注射、静脈注射、筋注射、関節腔内注射、滑液包内注射，胸骨内注射、髄腔内注射および病変内局所注射あるいは輸液法を含む。
当該医薬組成物は、滅菌注射水溶液あるいは油性懸濁液としてなどの滅菌注射用製剤の型をとることが出来る。この懸濁液は適宜の分散剤あるいは湿潤剤および沈殿防止剤を使用する当分野における既知の手法によって調製することが出来る。このような化合物の製剤の詳細は当業者にとって既知である。
経口投与するとき、本発明の医薬組成物はすべての経口投与可能な形態で投与することができ、例えばカプセル、錠剤および水性懸濁剤および溶液が含まれるが、これらに限定されるものではない。経口投与用の錠剤の場合、一般に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も概して添加される。経口投与用のカプセルについて有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性沈殿防止剤を経口投与する場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。所望の場合、ある種の甘味剤および/またはフレーバーおよび/または着色剤を添加してもよい。
上記した組成物用のその他の担体は、標準的な医薬文献、例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn.1995.の中に見つけることが出来る。本発明の医薬組成物の適切なデリバリー形態のデザインおよび調製に関する詳細は、当業者のよく知るところである。
投与量の水準は、ＨＣＶ仲介疾病の単一製剤での予防および治療において、一日当たりおよび体重キログラム当たり約０．０１から約１０００ミリグラム（ｍｇ/ｋｇ）、好ましくは約０．５から２５０ミリグラム（ｍｇ/ｋｇ）の本発明化合物が一般的である。一般的には、本発明の医薬組成物は一日あたり約１から約５回あるいは連続輸液として投与される。このような投与は慢性あるいは急性治療法として実施することが出来る。単一投与形態を形成するための担体物質とともに使用できる活性成分の量は、被処置宿主および個々の投与形態により変わる。
当業者によく知られているように、上記より低いあるいは高い投与量が要求されることもある。特定患者に対する特定投与量および処置規格は、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事状況、投与回数、排泄速度、医薬品の併用、感染の重篤度と経路、患者の感染に対する気質および治療医師の判断等の多くの異なる要因に左右される。一般的に、処置は当該ペプチドの最適用量より実質的に低い少量から始められる。次いで、その状況下で最適の効果が得られるまで少しづつ投与量を増やしていく。一般的に、この化合物を、全体として有害な副作用を伴うことなく効果的な抗ウイルス作用を示すような濃度水準で投与するのが最も好ましい。
本発明組成物が本発明化合物と一つまたはそれ以上の他の治療剤あるいは予防剤を含むときは、単一薬剤形式での通常投与にあって、この化合物とこの追加薬剤は両方とも、通常、約１０から１００％の範囲、より好ましくは約１０から８０％の範囲の投与量水準にある。
これらの化合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグが医薬的に許容される担体と共に処方されるときは、生成した組成物は人のような哺乳動物へin vivo投与してＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するかあるいはＨＣＶウイルス感染を治療あるいは予防することが出来る。このような処置は本発明化合物と次のような作用物質との併用によっても達成することが出来る：すなわち、該作用物質はインターフェロンのような免疫調整剤；リバビリン、アマンタジンのような他の抗ウイルス剤；他のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼあるいは内部リボソーム・エントリーサイト（entry site）のようなＨＣＶライフサイクルにおける他の標的阻害剤；あるいはこれらの組合せであり、これらに限定されるものでない。別法として、これらの追加の作用物質は複数投与型の一部として別個に哺乳動物に投与してもよい。
かくして、本発明の他の態様は、本発明化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することによって患者におけるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。
好適な態様にあっては、これらの方法は患者におけるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性を減少させるのに有用である。この医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含んでいるときは、この方法は、これに加えて免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤あるいはヘリカーゼ、ポリメラーゼあるいはメタロプロテアーゼ等のＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤等から選ばれる作用物質を患者に投与する工程を含んでいてもよい。このような追加作用物質は本発明化合物の投与の前、同時あるいは後に患者に投与することが出来る。
他の好ましい形態にあっては、これらの方法は患者におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。このような方法はＨＣＶ疾病の治療または予防に有効に使用することが出来る。
本発明の化合物はまた、研究用試薬としても使用することが出来る。かかる化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイシステムの確証および構造生物学研究のためのリサーチ手法を付与する助けとなり、ＨＣＶ疾患のメカニズムの知識をさらに高めることができる。
本発明の化合物は、更に、物質のウイルス汚染を処理または予防して、これらの物質、例えば血液、組織、外科用器具および衣服、実験器具および衣服、および血液採取器、輸血あるいは輸血器具または物体等に接触する実験者、医療員あるいは患者のウイルス感染の危険度を減少させるのに使用することが出来る。
下記の特定実施例は、本発明化合物の合成を説明するものであり、本発明の技術的領域ないし範囲を限定することを意図するものと解釈されるべきでない。これらの方法は、本発明に包含される化合物を製造することを目的として多くの代替形態に適用することができるものであり、限定的に開示されているものではない。更に、同一化合物をやや異なった手法で製造するための代替形態も当業者にとっては自明である。
他に特段の定めがない限り、溶液のパーセントは重量/容量を、そして溶液比率は容量/秤量を示す。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ３００または５００ＭＨｚのスペクトロメータの何れかで記録される；ケミカルシフト（δ）は百万分の１単位で式録される。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌのフラッシュクロマトグラフィー手法（W.C. Still et al., J. Org. Chem.(1978) 43, 2923)）に従って、シリカゲル(SiO2)上で行われた。
すべての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、Shimadzu LC-10AS 液体クロマトグラフィーにて、SPD-10AV UV-Vis 検出器使用により記録され、マススペクトロメトリー（ＭＳ）データは、Micromass Platform for LCin electrospray mode(ES+)で測定された。
特段の定めがない限り、各化合物は、下記方法および条件の何れかを使用するＬＣＭＳにより分析された（各化合物ごとに、ＬＣ−ＭＳＡがＭｅｔｈｏｄ（方法）Ａに相当する、等々のように表示）。
カラム：Method A: YMC ODS-A C18 S7 (3.0 x 50 mm)
Method B: YMC ODS-A (5.0 x 30 mm)
Method C: Xterra C18 S7 (3.0 x 50mm)
Method D: YMC C18 S5 (4.6 x 50 mm)
Method E: YMC C18 S5 (4.6 x 33mm)
Method F: Xterra C18 S7 (3.0 x 50mm)
Method G: Xterra MS C18 (4.6 x 30mm)
Method H: Xterra ODS S7 (3.0 x 50mm)
Figure 0004312718
下記化合物の製造において、その製造中に部分的エピマー化が起こったことが判った。従って、Ｐ２プロリンキラル中心におそらくエピマーのようなジアステレオマーが少量存在しているかもしれない。
以下に記述される実施例において、本発明の化合物および化学中間体が下記方法によって製造された。
実施例１−３は実施例４に記載されるトリペプチド、特に化合物１−６８の製造に使用される中間体を記述する。
実施例１： Ｐ１中間体、ラセミ型N-Boc-(1R/2S)/(1S/2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004312718
工程１a：下式のグリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミンの製造
Figure 0004312718
 グリシンエチルエステル塩酸塩(303.8 g, 2.16モル)をt-ブチルメチルエーテル(1.6 L)中に懸濁した。ベンズアルデヒド(231 g, 2.16モル)と無水硫酸ナトリウム(154.6 g, 1.09モル)を加え、混合物を氷水バスを用いて０℃に冷却した。トリエチルアミン(455 mL, 3.26モル)を３０分かけて滴下し、混合物を室温で４８時間撹拌した。氷冷水（１Ｌ）を加えて反応を停止させ、有機相を分離した。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（０．５Ｌ）で抽出し、集めた有機相を飽和NaHCO3 水溶液(1 L)と塩水(1 L)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮して３９２．４ｇのＮ−ベンジルイミン生成物をどろっとした黄色状物で得、これを直接次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
工程１ｂ：ラセミ型N-Boc-(1R/2S)/(1S/2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004312718
 リチウムｔ−ブトキサイド(100 g, 1.25モル)の乾燥トルエン(1.0 L)懸濁液に、グリシンエチルエーテルのＮ−ベンジルイミン(119.3 g, 0.625モル)とトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン(126.3 g, 0.594モル)の乾燥トルエン(0.8 L)混合物を６０分かけて滴下した。添加完了後、濃赤色混合物に水（１Ｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル(TBME, 1 L)を加えて反応を抑えた。水相を分離してTBME (1 L)で再度抽出した。有機相を集め、１ＮＨＣｌ（１．３Ｌ）を加え混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を分離し水（１．０Ｌ）で抽出した。水相を集め、塩（１０００ｇ）で飽和させ、ＴＢＭＥ（１Ｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで攪拌混合物を１０Ｎ ＮａＯＨの滴下によりｐＨ１４に塩基性化し、有機相を分離し、そして水相をTBME (2 x 500 mL)で抽出した。集められた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空下１Ｌにまで濃縮した。この遊離アミンの溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート(124.7 g, 0.714モル)を加え、混合物を室温で４日間撹拌した。追加ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(65.5 g, 0.375モル)を反応液に加え、混合物を３時間環流し、一昼夜かけて室温まで冷却した。反応混合物をMgSO4上で乾燥し真空で濃縮して粗物質２００ｇを得た。この残査はフラッシュクロマトグラフィー(2.5 Kgの SiO2, 1% から2% MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製して、７２．５ｇ（４８％）のラセミ型 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得、これは冷蔵庫中の放置で固化させた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J=17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H).
実施例２：BocNH-P3(t-BuGly)-P2(Hyp)-P1(1R,2S ビニルAcca)-CONHSO2シクロプロパンの製造：
Figure 0004312718
工程２aおよび工程２ｂ：下式のBocNH-P2(Hyp)-P1(1R,2S)/(1S/2R) ビニルAcca)OEtの製造：
Figure 0004312718
 ラセミ型N-Boc-(1R/2S)/(1S/2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(18.75g)を4N HCl-ジオキサン(87 mL, 345 mmol)に溶解した。この溶液を１．５時間撹拌し真空下で濃縮して(1R/2S)/(1S/2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(14g)を橙色泡状／油状物として得た。これを精製することなく次の工程に移した。この(1R/2S)/(1S/2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(14.07g)を窒素雰囲気下、機械撹拌器付き５リッターフラスコ中で１．３０Ｌの乾燥アセトニトリルに溶解した。
この溶液を氷水バスで5oCに冷却した。Boc-Hyp-OH (34.0g, 147 mmol)を加え、混合物を１５分撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(61.4 mL, 353 mmol),アセトニトリル(100 mL)および最後にHATU (41.9g, 110 mmol)を反応液に加えた。２７時間後、混合物を真空下濃縮してどろっとしたオレンジ色油状物を得、これを直ちに１．２Ｌの酢酸エチルで希釈し、それぞれ４００ｍＬづつの３部分に分けた。各400 mL部分を 500 mLの水、500 mLの1N 重炭酸ソーダ溶液、500 mLの1N 塩酸溶液,500 mLの1N 重炭酸ソーダ溶液および500 mLの塩水で洗浄した。有機相を集め硫酸ソーダで乾燥し真空で濃縮した。粗製体を最小量の塩化メチレンに溶解し、シリカ（１ｋｇ）プラグで重力濾過し、２：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出して標記物質17.9g (66%)をオフホワイト泡状物として得た。1H NMR (d4-MeOH, 500Mz, 550C) δ5.74 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H, J=17, 1.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J=10.4 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.26 (t, 1H, J=7.7 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.57 (ddd, 1H, 4.55, 4.45, 3.5 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.18 (dt, 1H, 9.1, 8.5 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.77 (bm, 2H), 1.42 and 1.44 (9H, s,ジアステレオマー由来), 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz). LC-MS H (保持時間: 1.09 ; MS m/z 369 (M+H)）.
工程２ｃ：下記のような、BocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2S ビニルAcca)-OEtの製造および生成ジアステレオマーの分離:
Figure 0004312718
BocNH-P2(Hyp)-P1(1R,2S)/(1S/2R)ビニルAcca)-OEt (54.715g)を500 mL塩化メチレンに溶解した。この溶液に順次塩化スベリル(37.39g, 163 mmol)およびトリエチルアミン(41.4 mL, 297 mmol)を加え、反応液を窒素気流中３９時間撹拌した。混合物を2 x 600 mLの水および2 x 600 mL の塩水で洗浄した。有機相を、塩化メチレンでスラリー化したシリカのプラグで濾過した。生成物分画を濃縮して黄色泡状物を得、これをBiotage Flash150シリカカラムにより400 mLジエチルエーテルに装填し、3:1 ヘキサン: 酢酸エチルで溶出して精製した。生成物含有分画を真空下濃縮して標記生成物21.67g (26%)を高Ｒｆジアステレオマーとして得た。1H NMR (d4-MeOH, 500Mz) δ7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 5.73 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.07 (m, 3H), 3.48 (m, 4H), 2.94 (bm, 2H), 2.35 (bm, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.38 and 1.40 (s, 9H, 配座異性体), 1.31 (m,1 H), 1.19 and 1.22 (t, 3H,配座異性体). LC-MS D (保持時間: 1.94 ; MS m/z 561 (M+H).
工程２ｄ：下式のBocNH-P2(Hyp(O-スベリル)）-P1(1R,2S ビニルAcca)-OHの製造：
Figure 0004312718
 BocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2S ビニルAcca)-OEt (24.02g)を50 mLメタノールおよび100 mLテトラヒドロフランに窒素雰囲気下に溶解した。1N NaOH (51 mL, 51.0 mmol)を次いでゆっくりとこの混合物に加えた。この溶液を２１時間撹拌し、次いで51 mLの1N 塩酸溶液を少量づつ加えた。混合物を真空下濃縮し一昼夜真空ポンプ下に置いた。１６時間後、この粗製体を100 mL酢酸エチルに溶解し、42mmシリカゲル含有２リッターガラス濾斗で濾過した。生成物を酢酸エチルで溶出して、標記生成物22.4g (98%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500Mz) δ12.55 (bs, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 6H), 5.74 (m, 1H), 5.59 (bm, 1H), 5.22 (d, 1H, 16.8 Hz), 5.05 (d, 1H, J=11 Hz), 4.07 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 4H), 3.00 (bm, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.31 and 1.34 (s, 9H ロートマー（rotomers）), 1.20 (m, 1H). LC-MS E (保持時間: 3.09 ; MS m/z 533 (M+H).
工程２e：BocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2S ビニルAcca)−CONHSO2シクロプロパンの製造:
Figure 0004312718
工程２eで使用するシクロプロピルスルホンアミド成分の製造：
Figure 0004312718
 0oCに冷却した20 mL THF溶液に、ガス状アンモニアを飽和に達するまで吹き込んだ。この溶液に2g (5.69 mmol)の塩化シクロプロピルスルフォニル (Array Biopharmaから購入)を加えた。この溶液を２時間かけて室温にまで加温し、粗溶液を、シリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶出した。分画を真空下濃縮して1.70 g (99%) のシクロプロピルスルホンアミドを白色固体として得た。1H NMR (d4-MeOH, 500MHz) δ0.94-1.07 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H).
下式のBocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2S ビニルAcca)-CONHSO2シクロプロパンの製造：
Figure 0004312718
 BocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2S ビニルAcca)-OH (9.7 g)を窒素雰囲気下、250 mL 丸底フラスコ中、50 mLのテトラヒドロフランに溶解した。次にカルボニルジイミダゾール(3.54g, 21.9 mmol)をこの溶液に添加した。混合物を80oCに１時間加熱し、次いで加熱を止め更に1.75時間撹拌を続けた。
シクロプロピルスルフォンアミド(4.33g, 45.5 mmol)次いでDBU (5.45 mL, 36.4 mmol)をこの溶液に添加し１６時間撹拌した。反応液を真空下濃縮し600 mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を2 x 300 mLの1N HClで洗浄した。このHCl層を１00 mLの酢酸エチルで逆抽出し、これをもう一方の有機相と混合した。この混合有機相を次いで 2 x 300 mLの水および2 x 300 mLの塩水で洗浄した。この溶液を硫酸ソーダ上で乾燥し真空下濃縮した。油状物を次いで塩化メチレンに溶解し、シリカプラグ(67mm x 33mm)で重力濾過し、1:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶出して8.66g (75%)のオフホワイト結晶性固体を得た。1H NMR (d4-MeOH, 500Mz) δ7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 6H), 5.75 (m, 1H), 5.47 (bm, 1H), 5.30 (d, 1H, J=17 Hz), 5.12 (d, 1H, J=10.4 Hz), 4.21 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.39 (dd, 11.6, 3.7Hz), 2.93 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 4H), 1.02-1.15 (m, 2H). LC-MS A (保持時間: 2.83 ; MS m/z 658 (M+Na).
工程２ｆおよび２ｇ：BocNH-P3(t-BuGly)-P2(Hyp)-P1(1R,2S ビニルAcca)-CONHSO2シクロプロパンの製造:
Figure 0004312718
 BocNH-P2(Hyp(O-スベリル))-P1(1R,2SビニルAcca)-CONHSO2- シクロプロパン(8.66g, 13.6 mmol)をジオキサン(34 mL)中4N HClで処理し、1.5時間撹拌した。
反応液をジエチルエーテル(100 mL)で希釈し、沈殿物をBuchner濾斗で回収して4.94gの淡黄色泡状物を得、これを更に精製することなく次の工程に移した。この P2(Hyp)-P1(1R,2S ビニルAcca)-CONHSO2- シクロプロパン塩酸塩(4.94g, 13.0 mmol)を次いでジメチルフォルムアミド(40 mL)中に窒素雰囲気下に溶解した。この溶液を氷水バスで2oCに冷却した。N-Boc-L-t-ロイシン(3.16g, 13.7 mmol),新たに蒸留したジエチルイロプロピルアミン(9.0 mL, 52.0 mmolおよびHATU (5.44g, 14.3 mmol)を添加した。反応液を18.5時間撹拌し、真空下15 mLまで濃縮し酢酸エチル(350 mL)で希釈した。有機相を水(200 mL),1N塩酸 (2 x 350 mL)でおよび塩水(2 x 350 mL)で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥した。この溶液を20 mLまで濃縮しシリカプラグで重力濾過し、1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶出して標記生成物4.78g (66%)を白色固体として得た。1H NMR (d4-MeOH, 500Mz) δ6.65 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 5.31 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.13 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 2.23 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=13.1 Hz, 7.0 Hz, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.87 (dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.40 (m, 1 H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.07 (m, 2 H), 1.01 (s, 9 H). LC-MS A (保持時間: 2.20 ; MS m/z 557 (M+H).
実施例３：実施例４で使用するイソシアネートおよびカルバモイルクロライドの製造：
実施例４で使用するイソシアネートおよびカルバモイルクロライドは、表１に示されるものを除き市販品として入手することが出来た。表１記載のものは以下の方法で合成した。
イソシアネートおよびカルバモイルクロライドの製造方法（表１参照）
方法Ａ：THF (25 mL)に溶解したインドリン溶液(2 mL, 17.8 mmol)を、予め冷却したフォスゲンのトルエン(38 mL)溶液(20%)およびEt3N (2.5 mL)のトルエン(30mL)溶液に78oCで添加した。78oCで３時間撹拌後、溶液を窒素気流下に加温し次いで真空下で濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶した。
方法Ｂ：アミン (1.0eq)をトルエン(0.5M)に懸濁または溶解した。次いでフォスゲンのトルエン(4.0 eq.)溶液(20%)を加え、混合物を２時間加熱した。反応液を冷却し、生成物をヘキサンまたは酢酸エチルで濾過または沈殿させ、次いで濾過し、真空下で乾燥した。
方法Ｃ：メチル-3-アミノ-5,6-ジクロロ−2-ピラジンカルボキシレート(3g, 13.5 mmol)を、トルエン(7 mL)に懸濁し、110oCに加熱した。次いで蓚酸クロライド(4.7 mL)のトルエン(14 mL)溶液をシリンジで滴下した。2-4時間後、反応液を室温まで冷却し、真空下濃縮して黒褐色の油状物を得た。この生成物を蒸留し(1220C, 0.1mm)黄色固体を得た。
表1
Figure 0004312718
実施例 4: 以下に示すトリペプチドＰ２−カルバメート（化合物１−６８）の製造の一般的手順：
Figure 0004312718
イソシアネートまたはカルバミルクロリドを使用して化合物 1-68のトリペプチド Ｐ２−カルバメート（BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO-NR1R2）-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2-シクロプロパン）を作る代表手順:
５００ミクロリットルのテトラヒドロフランに、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロパン（８０ｍｇ、０．１４４ミリモル）を溶解し、溶液を氷／水浴にて２℃に冷却する。この冷却混合物に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（１８ｍｇ、０．４３１ミリモル）、次いでイソシアネートまたはカルバミルクロリド（１．１当量）を加える。２時間攪拌後、冷浴を取除き、次いで混合物を別途２時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。次いで反応液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで３０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌおよび３０ｍＬの塩水で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。油状物／固体を３ｍＬの塩化メチレンで希釈し、シリカゲルおよびヘキサン／酢酸エチル（１：１）の５０ｍｍ×１ 1/2”スラリーで濾過する。さらに酢酸エチルで溶離して、トリペプチドＰ２−カルバメートを得る。
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N-メチル,N-フェニル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.34 （m, 2 H）, 7.21 （t, J=7.3 Hz, 3 H）, 6.63 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.31 （s, 1 H）, 5.23 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.06 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.25 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.21 （m, 2 H）, 3.90 （m, 1 H）, 3.26 （s, 3 H）, 2.85 （m, 1 H）, 2.12 （m, 3 H）, 1.82 （m, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.40 （s, 9 H）, 1.15 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）, 0.96 （m, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.40 ; MS m/z 691 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-メチルベンジル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（94%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.21 （s, 1 H）, 7.13 （s, 3 H）, 6.63 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.32 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=18.3 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.35 （m, 1 H）, 4.25 （m, 3 H）, 4.07 （m, 1 H）, 3.93 （m, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.34 （m, 1 H）, 2.30 （s, 3 H）, 2.23 （m, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.85 （m, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.35 （s, 1 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.65 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2（トランス）-フェニルシクロプロピル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（93%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.23 （, 2 H）, 7.12 （m, 3 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.30 （d, J=15.9 Hz, 2 H）, 5.12 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.35 （m, 1 H）, 4.26 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.10 （m, 2 H）, 3.93 （m, 1 H）, 2.92 （s, 1 H）, 2.68 （m, 1 H）, 2.33 （m, 1 H）, 2.21 （m, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 2.03 （, 1 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.45, 1.42 （s, 10 H, ２異性体から）, 1.23 （m, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）, 0.88 （m, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.69 ; MS m/z 716 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO-（4-モルホリノ）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （58%）: LC-MS A （保持時間: 2.31 ; MS m/z 670 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジアリル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（98%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.63 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 3 H）, 5.30 （m, 2 H）, 5.11 （m, 5 H）, 4.33 （dd, J=10.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.24 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.12 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.87 （m, 3 H）, 3.79 （m, 2 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.33 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.22 （q, J=8.8 Hz, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （s, 10 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.62 ; MS m/z 680 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-シクロヘキシル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（31%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.00 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.64 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.31 （d, J=18.6 Hz, 1 H）, 5.27 （s, 1 H）, 5.12 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 4.33 （m, 1 H）, 4.25 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.03 （m, 1 H）, 3.92 （m, 1 H）, 3.34 （s, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.30 （m, 1 H）, 2.23 （q, J=8.6 Hz, 1 H）, 2.11 （m, 1 H）, 1.86 （m, 3 H）, 1.72 （m, 2 H）, 1.44 （s, 10 H）, 1.31 （m, 2 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.17 （m, 4 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.67 ; MS m/z 682 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-フェネチル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（19%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.27 （t, J=7.6 Hz, 2 H）, 7.19 （d, J=7.6 Hz, 3 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.30 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.26 （s, 1 H）, 5.13 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.32 （m, 1 H）, 4.26 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.04 （m, 1 H）, 3.92 （m, 1 H）, 3.30 （m, 2 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.76 （m, 2 H）, 2.26 （m, 2 H）, 2.10 （m, 1 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.33 （s, 1 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.65 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-ビフェン-2-イル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（83%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.67 （m, 1 H）, 7.44 （m, 2 H）, 7.35 （m, 4 H）, 7.25 （m, 2 H）, 6.62 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.31 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.26 （s, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 4.05 （t, J=6.7 Hz, 1 H）, 3.91 （m, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 2.09 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.39 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.00 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 3.00 ; MS m/z 752 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-クロロ-2-メトキシ-フェニル）））） -P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（60%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.98 （s, 1 H）, 6.99 （d, J=8.5 Hz, 1 H）, 6.92 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 4.40 （dd, J=9.8 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.24 （t, J=9.2 Hz, 2 H）, 3.96 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.84 （s, 3 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.36 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.76 ; MS m/z 740 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（70%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.08 （s, 1 H）, 6.76 （m, 1 H）, 6.70 （d, J=8.6 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.89 （s, 2 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.37 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.39 （t, J=8.0 Hz, 1 H）, 4.27 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.16 （d, J=12.2 Hz, 1 H）, 3.95 （dd, J=11.3 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.40 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.39 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.56 ; MS m/z 720 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（4-メトキシ-ベンジル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（89%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.18 （d, J=8.2 Hz, 2 H）, 6.85 （d, J=8.6 Hz, 2 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.31 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.34 （m, 1 H）, 4.25 （t, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.19 （m, 2 H）, 4.05 （m, 1 H）, 3.92 （m, 1 H）, 3.75 （s, 3 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.32 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.22 （q, J=8.5 Hz, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.36 （m, 1 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.55 ; MS m/z 720 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-[（2S,3S）-3-メチル吉草酸メチルエステル]）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（68%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.63 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.30 （m, 2 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.35 （m, 1 H）, 4.27 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.12 （d, J=5.8 Hz, 1 H）, 4.02 （m, 1 H）, 3.96 （m, 1 H）, 3.70 （s, 3 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.33 （dd, J=13.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.24 （m, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.80 （m, 1 H）, 1.45 （s, 11 H）, 1.24 （m, 3 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）, 0.90 （m, 6 H）. LC-MS A （保持時間: 2.63 ; MS m/z 728 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-（ピロリジノ））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（57%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.60 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.30 （m, 2 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.37 （dd, J=10.1 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.22 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.16 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.90 （dd, J=11.9 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 3.34 （s, 4 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.34 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.22 （q, J=8.9 Hz, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （m, 5 H）, 1.43 （s, 10 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.40 ; MS m/z 654 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-（ピペリジノ））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（77%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.61 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.28 （s, 1 H）, 5.12 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.35 （dd, J=10.3 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.22 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.14 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.91 （dd, J=11.6 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 3.40 （s, 4 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.34 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.21 （q, J=8.8 Hz, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.60 （m, 2 H）, 1.51 （m, 4 H）, 1.43 （s, 10 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.55 ; MS m/z 668 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-メチル-5-ニトロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（75%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.53 （s, 1 H）, 7.89 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 7.40 （d, J=8.6 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.44 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.7 Hz, 1 H）, 4.44 （m, 1 H）, 4.29 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.25 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.00 （dd, J=11.6 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.47 （m, 1 H）, 2.34 （s, 3 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.38 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.03 （s,
9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.61 ; MS m/z 735 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,3,4-トリフルオロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（49%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.63 （s, 1 H）, 7.07 （q, J=9.8 Hz, 1 H）, 6.65 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.42 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 4.40 （s, 1 H）, 4.26 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.21 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.96 （dd, J=11.9 Hz, 3.9 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=14.0 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.39 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.69 ; MS m/z 730 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-tert-ブチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（52%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.42 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.20 （m, 3 H）, 6.65 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.37 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.44 （s, 1 H）, 4.30 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.16 （m, 1 H）, 3.97 （m, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.39 （m, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.50 （m, 1 H）, 1.45 （s, 9 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.75 ; MS m/z 732 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（20%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.47 （s, 2 H）, 5.83 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.25 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.43 （m, 1 H）, 4.30 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 4.21 （m, 1 H）, 3.96 （dd, J=12.2 Hz, 3.1 Hz, 1 H）, 2.81 （m, 1 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.39 （m, 1 H）, 2.17 （m, 2 H）, 1.85 （m, 1 H）, 1.37 （m, 1 H）, 1.33 （s, 9 H）, 1.16 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）, 0.98 （m, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.73 ; MS m/z 768 （M+Na）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸エチルエステル ））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（50%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.36 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 8.01 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 7.54 （t, J=7.3 Hz, 1 H）, 7.07 （t, J=7.3 Hz, 1 H）, 5.85 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.24 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.06 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.47 （t, J=8.5 Hz, 1 H）, 4.34 （m, 4 H）, 4.23 （s, 1 H）, 3.98 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 2.83 （m, 1 H）, 2.47 （m, 1 H）, 2.29 （m, 1 H）, 2.16 （m, 1 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.38 （t, J=7.0 Hz, 3 H）, 1.32 （m, 1 H）, 1.28 （s, 9 H）, 1.15 （s, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, 0.99 （m, 2 H）. LC-MS F （保持時間: 3.48 ; MS m/z 747 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-クロロ-2-メチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（40%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.60 （s, 1 H）, 7.14 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.03 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 5.87 （m, 1 H）, 5.37 （s, 1 H）, 5.24 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.05 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.45 （m, 1 H）, 4.26 （s, 1 H）, 4.22 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.98 （m, 1 H）, 2.81 （m, 1 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.30 （m, 1 H）, 2.20 （s, 3 H）, 2.16 （m, 1 H）, 1.84 （dd, J=7.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.39 （s, 10 H）, 1.13 （s, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, 0.96 （s, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.76 ; MS m/z 724 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-フルオロ-5-メチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（53%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.69 （s, 1 H）, 6.96 （t, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.86 （s, 1 H）, 5.85 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.23 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.06 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.45 （m, 1 H）, 4.25 （s, 1 H）, 4.22 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.98 （m, 1 H）, 2.81 （m, 1 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.28 （s, 4 H）, 2.14 （m, 1 H）, 1.85 （m, 1 H）, 1.37 （s, 10 H）, 1.14 （s, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, 0.96 （s, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.69 ; MS m/z 708 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-エチル-6-イソプロピル-フェニル ））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

BMS-557166 （78%）: 1H NMR （d6-DMSO, 500Mz） δ 10.40 （s,1 H）, 7.22 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.15 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.08 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.38 （d, J=8.5 Hz, 1 H）, 5.63 （m, 1 H）, 5.34 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.7 Hz, 1 H）, 4.34 （m, 1 H）, 4.14 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 3.96 （m, 1 H）, 3.85 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.09 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.50 （m, 2 H）, 2.22 （m, 2 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.72 （m, 1 H）, 1.41 （s, 10 H）, 1.21 （m, 9 H）, 1.03 （m, 2 H）, 0.96 （s, 9 H）, 0.90 （s, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.81 ; MS m/z 746 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3,5-ジクロロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（64%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.44 （s, 2 H）, 7.04 （s, 1 H）, 6.62 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （dd, J=10.1 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.96 （dd, J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.35 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.96 ; MS m/z 745 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-フルオロ-ベンジル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（57%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.32 （m, 1 H）, 7.08 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.01 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 6.96 （t, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.33 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=18.6 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.35 （m, 1 H）, 4.25 （m, 3 H）, 4.05 （m, 1 H）, 3.95 （m, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.33 （dd, J=13.4 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 1 H）, 2.13 （m, 1 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.38 （m, 1 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.80 ; MS m/z 708 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-エチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（77%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.27 （s, 1 H）, 7.21 （s, 1 H）, 7.15 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.86 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 6.64 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （dd, J=9.7 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.28 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.18 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.97 （M, 1 H）, 2.93 （M, 1 H）, 2.59 （q, J=7.6 Hz, 2 H）, 2.41 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.38 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.20 （t, J=7.3 Hz, 3 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.78 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-クロロ-ベンジル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（62%）: 1H NMR （d6-アセトン, 500Mz） δ 8.39 （s, 1 H）, 7.41 （m, 2 H）, 7.32 （m, 2 H）, 6.96 （s, 1 H）, 5.80 （m, 2 H）, 5.36 （s, 1 H）, 5.23 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.06 （d, J=10.7 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 2 H）, 4.29 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 3.99 （s, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.33 （m, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.79 （dd, J=7.6 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.46 （m, 1 H）, 1.42 （s, 9 H）, 1.16 （m, 2 H）, 1.04 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.58 ; MS m/z 724 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-メトキシ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（47%）: 1H NMR （d6-アセトン, 500Mz） δ 10.11 （s, 1 H）, 8.72 （s, 1 H）, 8.40 （s, 1 H）, 7.26 （s, 1 H）, 7.19 （t, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.10 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.61 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 2 H）, 5.47 （s, 1 H）, 5.24 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.37 （m, 1 H）, 4.30 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.06 （m, 2 H）, 3.77 （s, 3 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.40 （m, 1 H）, 2.26 （m, 2 H）, 1.80 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.50 （m, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.20 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.05 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.51 ; MS m/z 706 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-安息香酸エチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（43%）: 1H NMR （d6-アセトン, 500Mz） δ 10.10 （s, 1 H）, 9.01 （s, 1 H）, 8.40 （s, 1 H）, 8.26 （s, 1 H）, 7.79 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 7.69 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.44 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 2 H）, 5.49 （s, 1 H）, 5.23 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.41 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 4.35 （q, J=7.0 Hz, 2 H）, 4.29 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.16 （d. J=11.6 Hz, 1 H）, 4.03 （m, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.26 （m, 2 H）, 1.80 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.50 （dd, J=9.5 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.35 （m, 12 H）, 1.20 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.04 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.63 ; MS m/z 748 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-メチルスルファニル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（63%）: 1H NMR （d6-アセトン, 500Mz） δ 10.13 （s, 1 H）, 8.40 （s, 1 H）, 7.99 （s, 1 H）, 7.90 （s, 1 H）, 7.46 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.27 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.12 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 5.79 （m, 2 H）, 5.46 （s, 1 H）, 5.25 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.43 （m, 1 H）, 4.28 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.20 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.03 （m, 1 H）, 2.95 （m, 1 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.40 （s, 3 H）, 2.27 （m, 2 H）, 1.80 （dd. J=7.9 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.50 （dd, J=9.5 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.36 （s, 9 H）, 1.20 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.05 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.57 ; MS m/z 722 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸メチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（18%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.37 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 8.01 （d, J=6.7 Hz, 1 H）, 7.55 （t, J=8.6 Hz, 1 H）, 7.08 （t, J=7.3 Hz, 1 H）, 5.81 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.25 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.07 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.46 （m, 1 H）, 4.32 （d, J=12.2 Hz, 1 H）, 4.23 （s, 1 H）, 3.98（d, J=12.2 Hz, 1 H）, 3.89 （s, 3 H）, 2.87 （m, 1 H）, 2.46 （m, 1 H）, 2.29 （m, 1 H）, 2.15 （s, 1 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.38 （m, 1 H）, 1.28 （s, 9 H）, 1.15 （s, 2 H）, 1.03 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.75 ; MS m/z 734 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,3-ジクロロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（30%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.81 （s, 1 H）, 7.27 （m, 2 H）, 6.62 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.09 （d, J=10.6 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.97 （m, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.43 （dd, J=13.4 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.40 （m, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.19 （m, 2 H）, 1.01 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.78 ; MS m/z 744 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N-（9-カルバゾリル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（27%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.18 （s, 2 H）, 8.03 （d, J=7.6 Hz, 2 H）, 7.48 （t, J=8.5 Hz, 2 H）, 7.37 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 5.80 （s, 1 H）, 5.75 （m, 1 H）, 5.29 （d, J=17.4, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.63 （m, 2 H）, 4.30 （m, 1 H）, 4.07 （m, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.68 （m, 1 H）, 2.35 （m, 1 H）, 2.24 （m, 1 H）, 1.89 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.08 （m, 2 H）, 1.05 （s, 9 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.96 ; MS m/z 750 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ブロモ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（35%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.75 （m, 1 H）, 7.57 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 7.32 （t, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.05 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.65 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （m, 1 H）, 4.27 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.23 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.97 （dd, J=11.9 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.39 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.65 ; MS m/z 754 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-トリフルオロメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（29%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.84 （s, 1 H）, 7.60 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 7.44 （m, 1 H）, 7.29 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.28 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.96 （dd, J=11.9 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.43 （dd, J=13.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.86 （dd, J=8.2 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）, 1.02 （m, 2 H）. LC-MS A （保持時間: 2.79 ; MS m/z 743 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-3-（5,6-ジクロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（48%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.64 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.45 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （dd, J=10.3 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.23 （m, 2 H）, 3.99 （dd, J=11.6 Hz, 3.6 Hz, 1 H）, 3.95 （s, 3 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.44 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.24 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.41 （m, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.67 ; MS m/z 804 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N-（1-インドリニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（78%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.76 （s, 1 H）, 7.51 （m, 2 H）, 6.94 （m, 1 H）, 6.59 （m, 1 H）, 5.75 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.44 （s, 1 H）, 4.28 （s, 1 H）, 4.21 （s, 1 H）, 3.96 （m, 3 H）, 3.07 （s, 2 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.46 （s, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.31 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.68 ; MS m/z 702 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-メチルスルファニル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（17%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.41 （s, 1 H）, 7.15 （m, 2 H）, 6.91 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.28 （d, J=16.8 Hz, 1 H）, 5.10 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.41 （m, 1 H）, 4.26 （m, 1 H）, 4.20 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.96 （dd, J=11.6 Hz, 3.6 Hz, 1 H）, 2.69 （m, 1 H）, 2.44 （s, 3 H）, 2.40 （m, 1 H）, 2.20 （s, 2 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.41 （m, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.20 （s, 2 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.69 ; MS m/z 622 （M+H-Boc）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-クロロ-5-メチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（27%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.64 （s, 1 H）, 7.25 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.92 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.59 （d, J=8.5 Hz, 1 H）, 5.80 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.26 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.07 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.26 （m, 2 H）, 3.98 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 2.89 （m, 1 H）, 2.43 （m, 1 H）, 2.31 （s, 3 H）, 2.24 （m, 1 H）, 2.15 （m, 1 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.39 （m, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.17 （m, 2 H）, 1.03 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.72 ; MS m/z 725 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジフェニル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（51%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.33 （m, 4 H）, 7.22 （m, 6 H）, 6.74 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.72 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.10 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.29 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.25 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 4.05 （dd, J=10.3 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 3.89 （dd, J=12.2 Hz, 3.0 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.19 （m, 2 H）, 2.08 （m, 1 H）, 1.83 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.36 （dd, J=9.5 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.75 ; MS m/z 752 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-安息香酸メチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（9%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.11 （s, 1 H）, 7.66 （m, 2 H）, 7.37 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.60 （s, 1 H）, 5.77 （s, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=16.8 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.26 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.22 （d, J=12.5 Hz, 1 H）, 3.96 （dd, J=11.6 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 3.89 （s, 3 H）, 2.90 （s, 1 H）, 2.42 （m, 1 H）, 2.21 （s, 2 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.41 （m, 1 H）, 1.35 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.59 ; MS m/z 734 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（23%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.05 （s, 1 H）, 7.60 （d, J=3.1 Hz, 1 H）, 7.28 （dd, J=9.2 Hz, 3.1 Hz, 1 H）, 6.60 （d, J=8.6 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.28 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.10 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （dd, J=10.1 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.97 （dd, J=11.9 Hz, 3.0 Hz, 1 H）, 3.85 （s, 3 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=13.3 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.40 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.63 ; MS m/z 773 （M+Na）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,3-ジメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（18%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.17 （m, 1 H）, 7.00 （m, 2 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=16.8 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.41 （s, 1 H）, 4.29 （m, 1 H）, 4.16 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.97 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 2.91 （s, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.27 （s, 3 H）, 2.21 （m, 2 H）, 2.13 （s, 3 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.43 （s, 10 H）, 1.22 （s, 2 H）, 1.03 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.64 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジメチル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（16%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.60 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.76 （m 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.26 （s, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.38 （dd, J=10.0 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.22 （m, 1 H）, 4.16 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.90 （dd, J=11.6 Hz, 3.1 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2,89 （s, 6 H）, 2.35 （dd, J=14.0 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 2.21 （m, 1 H）, 2.16 （m, 1 H）, 1.85 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （s, 10 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.28 ; MS m/z 628 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジエチル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（27%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.59 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.29 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=16.5 Hz, 1 H）, 5.10 （d, J=10.7 Hz, 1 H）, 4.37 （dd, J=10.3 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.23 （m, 1 H）, 4.13 （d, J=12.5 Hz, 1 H）, 3.90 （dd, J=11.3 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 3.26 （m, 4 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.36 （dd, J=13.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.18 （m, 2 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.42 （s, 9 H）, 1.20 （m, 2 H）, 1.10 （t, J=8.2 Hz, 6 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.38 ; MS m/z 678 （M+Na）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジイソプロピル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン.

（43%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.59 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.33 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=18.3 Hz, 1 H）, 5.13 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.41 （dd, J=10.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.27 （m, 1 H）, 4.14 （s, 1 H）, 3.67 （s, 1 H）, 4.10 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.90 （dd, J=11.4 Hz, 3.4 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.37 （dd, J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.24 （q, J=8.6 Hz, 1 H）, 2.16 （m, 1 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.42 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.19 （m, 12 H）, 1.08 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.65 ; MS m/z 684 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（N,N-ジブチル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（39%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 5.83 （m, 1 H）, 5.26 （s, 1 H）, 5.24 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.06 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.41 （dd, J=9.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 1 H）, 4.09 （d, J=12.2 Hz, 1 H）, 3.91 （dd, J=11.9 Hz, 3.3 Hz, 1 H）, 3.20 （m, 4 H）, 2.80 （m, 1 H）, 2.38 （dd, J=13.7 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 2.24 （m, 1 H）, 2.15 （q, J=8.9 Hz, 1 H）, 1.84 （dd, J=7.9 Hz, 5.2 Hz, 1 H）, 1.53 （m, 2 H）, 1.46 （m, 1 H）, 1.43 （s, 9 H）, 1.35 （m, 2 H）, 1.30 （m, 4 H）, 1.14 （s, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）, 0.97 （m, 2 H）, 0.92 （m, 6 H）. LC-MS A （保持時間: 2.78 ; MS m/z 713 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-アセチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（54%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.05 （m, 1 H）, 7.66 （m, 2 H）, 7.40 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 5.84 （s, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.25 （d, J=15.3 Hz, 1 H）, 5.07 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 4.45 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 4.26 （m, 1 H）, 4.22 （d, J=12.5 Hz, 1 H）, 3.97 （dd, J=11.9 Hz, 3.3 Hz, 1 H）, 2.81 （brs, 1 H）, 2.57 （s, 3 H）, 2.44 （dd, J=13.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.25 （s, 1 H）, 2.16 （s, 1 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.38 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.16 （m, 2 H）, 1.01 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.48 ; MS m/z 718 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸イソプロピルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（34%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.38 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 8.00 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.55 （t, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.06 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.62 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.20 （m, 1 H）, 5.12 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.44 （m, 1 H）, 4.32 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 4.23 （m, 1 H）, 3.96 （m, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.45 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.88 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （dd, J=9.7 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.37 （m, 6 H）, 1.29 （s, 9 H）, 1.23 （t. J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS B （保持時間: 2.56 ; MS m/z 763 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸 エチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（10%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 5.75 （m, 1 H）, 5.42 （s, 1 H）, 5.31 （dd, J=17.1 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 5.13 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.32 （m, 1 H）, 4.28 （m, 2 H）, 4.20 （m, 1 H）, 3.93 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.74 （s, 2 H）, 2.62 （s, 2 H）, 2.47 （m, 1 H）, 2.25 （m, 2 H）, 1.79 （m, 5 H）, 1.38 （m, 1 H）, 1.34 （m, 3 H）, 1.31 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02, 1.01 （s, トータル9 H）. LC-MS A （保持時間: 3.08 ; MS m/z 809 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3,5-ジメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（43%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.03 （m, 2 H）, 6.67 （s, 1 H）, 6.64 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.41 （m, 1 H）, 4.27 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.18 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.97 （dd, J=11.9 Hz, 3.7 Hz, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.41 （dd, J=13.7 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 2.24 （s, 6 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （m, 1 H）, 1.38 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.73 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-フルオロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（37%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.86 （s, 1 H）, 7.10 （m, 3 H）, 6.63 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.42 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （m, 1 H）, 4.27 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.21 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.96 （dd, J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （dd, J=9.5 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.38 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.52 ; MS m/z 694 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジフルオロフェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（34%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.28 （m, 1 H）, 7.01 （t, J=7.9 Hz, 2 H）, 6.65 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.36 （s, 1 H）, 4.29 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.10 （m, 1 H）, 3.96 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.37 （s, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.44 （s, 10 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.38 ; MS m/z 712 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-クロロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（37%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.81 （s, 1 H）, 7.39 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.28 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.10 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.64 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.42 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4Hz, 1 H）, 4.41 （m, 1 H）, 4.27 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.23 （d, J=12.5 Hz, 1 H）, 3.98 （dd, J=11.6 Hz, 3.1 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.42 （dd, J=13.4 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （dd, J=9.8 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.38 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.59 ; MS m/z 711 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジクロロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（37%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.43 （d, J=7.9 Hz, 2 H）, 7.27 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.62 （s, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.44 （s, 1 H）, 4.29 （s, 1 H）, 4.10 （m, 1 H）, 4.10 （m, 1 H）, 3.99 （m, 1 H）, 2.92 （s, 1 H）, 2.42 （s, 1 H）, 2.22 （brs, 2 H）, 1.86 （s, 1 H）, 1.48 （s, 1 H）, 1.45 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.06 （s, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.49 ; MS m/z 744 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-メトキシ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（32%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.85 （s, 1 H）, 7.03 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.96 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.90 （t, J=7.2 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.40 （t, J=9.6 Hz, 1 H）, 4.26 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.21 （d, J=12.2, 1 H）, 3.97 （dd, J=11.6 Hz, 3.3 Hz, 1 H）, 3,84 （s, 3 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （dd, J=9,5 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.56 ; MS m/z 706 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-エトキシ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（32%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.87 （s, 1 H）, 7.00 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.94 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.88 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.62 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.79 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.09 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （t, J=8.8 Hz, 1 H）, 4.25 （t, J=9.8 Hz, 2 H）, 4.08 （m, 2 H）, 3.98 （d, J=8.8 Hz, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.43 （dd, J=13.4Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.19 （m, 2 H）, 1.85 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.41 （t, J=6.7 Hz, 4 H）, 1.35 （s, 9 H）, 1.19 （m, 2 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.67 ; MS m/z 720 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（o-トリル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（40%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.37 （m, 1 H）, 7.17 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.14 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.06 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, 10.4 Hz, 1 H）, 4.41 （s, 1 H）, 4.29 （m, 1 H）, 4.17 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.98 （dd, J=11.0, 2.8 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.40 （m, 1 H）, 2.23 （s, 5 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.43 （s, 10 H）, 1.23 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.05 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.54 ; MS m/z 690 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（42%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.05 （s, 3 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.39 （m, 1 H）, 5.31 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.13 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.44 （dd, J=9.8 Hz, 7.3 Hz, 1 H）, 4.30 （m, 1 H）, 4.10 （m, 1 H）, 4.01 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.40 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.23 （s, 6 H）, 2.18 （m,2 H）, 1.87 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.48 （m, 1 H）, 1.45 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.55 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-エチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（43%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.39 （brs, 1 H）, 7.21 （s, J=7.0 Hz, 1 H）, 7.14 （m, 2 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.41 （m, 1 H）, 4.29 （m, 1 H）, 4.16 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.98 （d, J=11.6, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.62 （q, J=7.3 Hz, 2 H）, 2.40 （brs, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.86 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.42 （s, 10 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.17 （t, J=7.6 Hz, 3 H）, 1.03 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.61 ; MS m/z 704 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ニトロ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（48%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.31 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 8.14 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.68 （t, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.24 （t, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.61 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.43 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4, 1 H）, 4.44 （dd, J=10.4 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.31 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 4.23 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 3.96 （d, J=8.5 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.46 （dd, J=13.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.40 （m, 1 H）, 1.31 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.56 ; MS m/z 721 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-エチル-6-メチル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（43%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.08 （m, 3 H）, 6.64 9d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.31 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.44 （m, 1 H）, 4.31 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.09 （m, 1 H）, 4.00 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.60 （q, J=7.6 Hz, 2 H）, 2.39 （m, 1 H）, 2.23 （s, 5 H）, 1.87 （dd, J=7.9 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.50 （s, 1 H）, 1.46 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.17 （t, J=7.3 Hz, 3 H）, 1.03 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.63 ; MS m/z 718 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジエチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（51%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.18 （m, 1 H）, 7.10 （d, J=7.3 Hz, 2 H）, 6.64 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.32 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.13 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.44 （dd, J=10.1 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.32 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.08 （m, 1 H）, 4.01 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.60 （q, J=7.6, 4 H）, 2.40 （m, 1 H）, 2.24 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.51 （s, 1 H）, 1.46 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.18 （t, J=7.6 Hz, 6 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.69 ; MS m/z 732 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-クロロ-6-メチル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（38%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.28 （m, 1 H）, 7.18 （m, 2 H）, 6.66 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.32 （d, J=16.8 Hz, 1 H）, 5.12, （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.44 （m, 1 H）, 4.30 （m, 1 H）, 4.04 （m, 1 H）, 4.01 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.29 （s, 3 H）, 2.25 （m, 2 H）, 1.87 （m, 1 H）, 1.49 （m, 1 H）, 1.45 （s, 9 H）, 1.23 （t, J=7.2, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （S, 9 H）. LC-MS A （保持時間: 2.51 ; MS m/z 724 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸ブチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（35%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.39 （d, J=8.5 Hz, 1 H）, 8.01 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.56 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.09 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.66 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.31 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.43 （dd, J=10.1 Hz, 7.0 Hz, 1 H）, 4.31 （m, 3 H）, 4.24 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 3.96 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.44 （dd, J=13.4 Hz, 6.7 Hz, 1 H）, 2.24 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.76 （m, 2 H）, 1.48 （q, J=7.6 Hz, 2 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.29 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）, 1.00 （m, 3 H）. LC-MS A （保持時間: 2.99 ; MS m/z 776 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ヨード-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（36%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.84 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.57 （brs, 1 H）, 7.36 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.93 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.63 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.79 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=10.1, 1 H）, 4.41 （s, 1 H）, 4.28 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.22 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 3.99 （dd, J=11.9 Hz, 3.1 Hz, 1 H）, 2.90 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.85 （J=7.6 Hz, 5.5 Hz, 1 H）, 1.40 （s, 10 H）, 1.18 （brs, 2 H）, 1.01 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.60 ; MS m/z 802 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-プロピル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（40%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.38 （m, 1 H）, 7.19-7.10 （m, 3 H）, 6.67 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.31 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （brs, 1 H）, 4.29 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.17 （d, J= 11.9 Hz, 1 H）, 3.98 （m, 1 H）, 2.91 （m, 1 H）, 2.58 （m, 2 H）, 2.38 （brs, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.58 （q, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.42 （s, 10 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, 0.93 （t, J=7.3 Hz, 3 H）. LC-MS A （保持時間: 2.71 ; MS m/z 718 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-フェノキシ-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（39%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.95 （brs, 1 H）, 7.34 （t, J=8.2 Hz, 2 H）, 7.10 （m, 2 H）, 7.02 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.96 （d, J=8.2 Hz, 2 H）, 6.83 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.62 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.78 （m, 1 H）, 5.35 （s, 1 H）, 5.25 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.07 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.38 （t, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.24 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.17 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.95 （m, 1 H）, 2.89 （m, 1 H）, 2.37 （m, 1 H）, 2.15 （m, 2 H）, 1.84 （m, 1 H）, 1.35 （s, 10 H）, 1.16 （s, 2 H）, 1.01 （s, 11 H）. LC-MS A （保持時間: 2.80 ; MS m/z 769 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（1,3,5-トリメチル-ピラゾール-4-イル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン :

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 5.83 （m, 1 H）, 5.36 （s, 1 H）, 5.27 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.08 （d, J=9.8 Hz, 1 H）, 4.44 （m, 1 H）, 4.27 （m, 1 H）, 4.10 （m, 1 H）, 3.97 （m, 1 H）, 3.67 （s, 3 H）, 2.84 （m, 1 H）, 2.39 （m, 1 H）, 2.25 （m, 1 H）, 2.18 （m, 1 H）, 2.13 （s, 3 H）, 2.07 （s, 3 H）, 1.85 （m, 1 H）, 1.44 （s, 10 H）, 1.17 （m, 2 H）, 1.03 （m, 11 H）. LC-MS C （保持時間: 2.21 ; MS m/z 708 （M+H）.
化合物19であるBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸エチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパンの加水分解による、化合物69であるBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-安息香酸））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパンの製造:
Figure 0004312718
６００μＬのＴＨＦおよび２００μＬの水に、化合物１９であるＢｏｃ ＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ（Ｏ−ＣＯ（ＮＨ−（２−安息香酸エチルエステル））））−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２シクロプロパン（８２ｍｇ、０．１１ミリモル）を溶解する。ＬｉＯＨ（５．４ｍｇ）を加え、混合物をＮ２下で２４時間攪拌する。次いでさらにＬｉＯＨ（３．０ｍｇ）を加える。混合物を５日間攪拌し、さらにＬｉＯＨ（５．４ｍｇ）を加える。別途２４時間後、反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で連続して洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｂｏｃ ＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ（Ｏ−ＣＯ（ＮＨ−（２−安息香酸））））−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２シクロプロパン５１ｍｇ（６３％）をオフホワイト固体で得る。
実施例５: p-ニトロフェニルカルバメート試薬の製造
下記反応式は、一連のｐ−ニトロフェニルカルバメート（これらのそれぞれを下記表２に示す）の形成に用いる方法を概説する。これらのカルバメートは、実施例に記載のトリペプチドＰ２カルバメート、特に化合物７０〜７４の合成の試薬として使用される。
Figure 0004312718
下記の一般手順を用いて、表２のp-ニトロフェニルカルバメート試薬を製造した。
出発複素環式アミン（１．３４ミリモル）を、１０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解する。この溶液に、１０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解したｐ−ＮＯ２フェニルクロロフォルメート（２７０ｍｇ、１．３４ミリモル）の溶液を加えた後、ピリジン（１０８ｍＬ）を加える。２時間攪拌後、反応液を濾過し、次いで減圧濃縮する。かかる所望の複素環式ｐ−ニトロフェニルカルバメートを、それ以上精製せずに、次工程に付す。
表２：
Figure 0004312718
実施例６：化合物７０〜７４であるトリペプチド P2 カルバメートの製造
上記表２に列挙したｐ−ニトロフェニルカルバメート（試薬７０〜７４）を用い、下記の一般手順に従って、実施例６のカルバメートトリペプチド（化合物７０〜７４）を製造した。
Figure 0004312718
表２の試薬７０−７４を用いる化合物７０から７４のトリペプチドカルバメートの形成の一般手順：
２．０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したＢｏｃＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロパン（８０ｍｇ、０．１４４ミリモル）の予め冷却した溶液（２℃）に、水素化ナトリウム（６０％、１７ｍｇ、０．４３２ミリモル）を加える。分液フラスコにて、５００μＬのＴＨＦおよび２００μＬのＤＭＦ（手順Ａ）または５００μＬのＤＭＦ（手順Ｂ）に溶解した複素環式ｐ−ＮＯ２フェニルカルバメート（０．１５８ミリモル、表２の試薬７０−７４）の溶液に、６０％ＮａＨ（６．５ｍｇ、０．１６５ミリモル）を加える。この溶液を５分間攪拌し、次いでこれを直ちに、予め冷却したトリペプチド混合物に注射する。反応液を４時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１．０ｍＬ）で反応を抑える。次に反応液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ、５０ｍＬの１Ｎ−ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬの水および５０ｍＬの塩水で洗う。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離する分取ＴＬＣで精製して、以下に示すトリペプチドカルバメートを得る。
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3,4-ジメチル-イソキサゾール-5-イル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（69%, 手順A, 試薬70を使用）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 6.59 （m, 1H, NH）, 5.83 （m, 1H）, 5.40 （m, 1H）, 5.26 （d, 1H, J=16.8 Hz）, 5.09 （m, 1H）, 4.40 （m, 1H）, 4.26 （m, 1H）, 4.18 （d, 1H, J=11.9 Hz）, 3.97 （dd, 1H, J=12.2, 3.7 Hz）, 2.85 （bs, 1H）, 2.42 （m, 1H）, 2.20-2.30 （m, 2H）, 2.18 （s, 3H）, 1.87 （s, 3H）, 1.86 （m, 2H）, 1.42 （s, 9H）, 1.39 （m, 2H）, 1.15-1.21 （m, 2H）, 1.03 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.27; MS m/z 695 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-4-（チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（21%, 手順B, 試薬71を使用）: 1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 8.21 （d, 1H, J=3.7 Hz）, 7.62 （bs, 1H）, 6.65 （d, 1H, NH, J=8.8 Hz）, 5.81 （m, 1H）, 5.40 （bs, 1H）, 5.27 （d, 1H, J=17.2 Hz）, 5.09 （d, 1H, J=10.9 Hz）, 4.45 （m, 1H）, 4.30 （m, 1H）, 4.22 （m, 1H）, 3.95 （m, 1H）, 3.86 （s, 3H）, 2.87 （m, 1H）, 2.46 （m, 1H）, 2.21 （m, 2H）, 1.87 （m, 1H）, 1.30 （s, 9H）, 1.26-1.36 （m, 2H）, 1.15-1.22 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.62 ; MS m/z 740 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（ニコチン酸エチルエステル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（13%, 手順A, 試薬72を使用）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.48 （m, 1H）, 8.38 （m, 1H）, 7.18 （m, 1H）, 5.83 （m, 1H）, 5.44 （m, 1H）, 5.27 （d, 1H, J=17.1 Hz）, 5.08 （m, 1H）, 4.45 （m, 1H）, 4.38 （q, 2H, J=7.0 Hz）, 4.30 （m, 1H）, 4.23 （m, 1H）, 3.98 （m, 1H）, 2.85 （m, 1H）, 2.47 （m, 1H）, 2.15-2.28 （m, 2H）, 2.01 （m, 1H）, 1.85 （m, 1H）, 1.44 （m, 2H）, 1.39 （t, 3H, J=7.0 Hz）, 1.32 （s, 9H）, 1.18 （m, 2H）, 1.03 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.38 ; MS m/z 749 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-フェニル-4H-ピラゾール-3-イル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2 シクロプロパン

（4.2%, 手順A, 試薬73を使用）: 1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 7.48 （m, 5H）, 6.67 （d, 1H, J=10.3 Hz）, 6.21 （bs, 1H）, 5.76 （m, 1H）, 5.31 （d, 1H, J=17.2 Hz）, 5.30 （m, 1H）, 5.13 （dd, 1H, J=10.3, 1.5 Hz）, 4.19-4.31 （m, 2H）, 4.05 （m, 1H）, 3.89-3.94 （m, 1H）, 2.93 （m, 1H）, 2.26 （s, 3H）, 2.18-2.28 （m, 2H）, 1.86 （m, 1H）, 1.42 （s, 9H）, 1.37-1.44 （m, 2H）, 1.23-1.29 （m, 2H）, 1.04-1.10 （m, 2H）, 1.00 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.40 ; MS m/z 756 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ベンゾフェノン））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン

（37%, 試薬74を使用）: 1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 8.13 （d, 1H, J=8.05 Hz, 7.48-7.69 （m, 7H）, 7.15 （t, 1H, J=7.3 Hz）, 6.66 （d, 1H, J=9.2 Hz）, 5.80 （m, 1H）, 5.34 （m, 1H）, 5.26 （d, 1H, J=17.2 Hz）, 5.08 （d, 1H, J=10.6 Hz）, 4.40 （m, 1H）, 4.21 （m, 2H）, 3.94 （dd, 1H, J=11.7, 3.3 Hz）, 2.86 （bs, 1H）, 2.37 （m, 1H）, 2.19 （m, 2H）, 1.86 （m, 1H）, 1.37-1.44 （m, 2H）, 1.30 （s, 9H）, 1.18 （m, 2H）, 1.01 （s, 9H）, 0.94 1.02 （m, 1H）. LC-MS C （保持時間: 2.76 ; MS m/z 780 （M+H）.
実施例 7: 実施例８のトリペプチドP2カルバメートの合成の中間体として用いるBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO-Oスクシニミジル））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパンの製造
Figure 0004312718
 ＢｏｃＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロパン（４００ｍｇ、０．７１０ミリモル、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解する。９０％Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート（４０４ｍｇ、１．４２ミリモル、２．０当量）を加えて、懸濁液を形成する。十分に攪拌した懸濁液に、６０％ＮａＨ（８８ｍｇ、２．２０ミリモル、３．１当量）を加え、反応液を４時間還流する。次いで反応液を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（１２５ｍＬ）および塩水（１２５ｍＬ）で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記生成物をオフホワイト泡状物で得、これを精製せずに用いる。粗収率１００％。
LC-MS C （保圧時間: 2.01 ; MS m/z 698 （M+H）+.
実施例 8：実施例７に記載のP2スクシニミジルカーボネートを用いる、化合物７５−８６、トリペプチドＰ２−カルバネート（BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO-NHR）-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2-シクロプロパンの製造
実施例７の生成物である、ＢｏｃＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ（Ｏ−ＣＯ−スクシニミジル））−Ｐ１（１Ｒ，２ＳビニルＡｃｃａ）−ＣＯＮＨＳＯ２シクロプロパン（推定純度９０％、１４５ｍｇ、０．１８８ミリモル、１．０当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、アミンとしてたとえば２−アミノピリジン（３５．４ｍｇ、０．３７６ミリモル、２．０当量）を加える。圧力チューブを密封し、５０℃に３日間加熱する。注目すべき点は、上記２−アミノピリジンを用いて、実施例８の化合物７５を製造することである。実施例８の化合物７６−８６の製造において、上記２−アミノピリジンの代わりに必要なアミンを用いる。粗物質を、下記に概説する二方法の１つで精製する。
方法Ａ：粗物質を直接分取ＴＬＣプレート（Ａnaltech ＳiＯ２、１０００μｎｓ）に装填し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）に溶離する。プレートから吸着物質／ＳｉＯ２をこすり落し、２０％メタノール／酢酸エチルと共に１時間攪拌する。シリカを濾去し、液体を減圧濃縮して、生成物を得る。
方法Ｂ：粗反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、０．２μｍＰＴＦＥシリンジフィルターに通す。次いでこの溶液を直ちに、下記のパラメーターにて分取ＨＰＬＣに注入する。
カラム：ＸＴerra Ｐrep ＭＳ Ｃ１８（１９．０×１００．０ｍｍ）
勾配：５０％溶剤Ａ／５０％溶剤Ｂ〜０％溶剤Ａ／１００％溶剤Ｂ
勾配時間：１５分
保持時間：５分
流速：２５ｍＬ／分
検出器波長：２２０
溶剤：
溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／１０ｎＭ酢酸アンモニウム
溶剤Ｂ：９０％メタノール／１０％水／１０ｎＭ酢酸アンモニウム
かかる操作後、画分を濃縮してメタノールを除去し、次いで等容量の水および酢酸エチルに注ぐ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して精製生成物を得る。
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（ピリジン-2-イル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Aで精製, 8%）:

1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 8.20 （d, 1H, J=4.0 Hz）, 7.88 （app. d, 1H）, 7.74 （t, 1H, J=6.9 Hz）, 7.04 （t, 1H, J=6.0 Hz）, 6.64 （d, 1H, NH, J=8.8 Hz）, 5.78 （m, 1H）, 5.43 （m, 1H）, 5.27 （d, 1H, J=17.2 Hz）, 5.09 （d, 1H, J=10.2 Hz）, 4.42 （t, 1H）, 4.25 （m, 2H）, 3.99 （dd, 1H）, 2.90 （m, 1H）, 2.44 （m, 1H）, 2.20 （m, 2H）, 1.86 （m, 1H）, 1.30-1.43 （m, 3H）, 1.30 （s, 9H）, 1.19 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）, 1.61-1.82 （m, 1H）. LC-MS F （保持時間: 2.66 ; MS m/z 677 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（1-（4-アセチル-フェニル））-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル）））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン（方法Bで精製, 32%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.47 （s, 1H）, 7.73 （d, 1H, J=8.2 Hz）, 7.20 （d, 1H, J=8.6 Hz）, 6.62 （d, 1H, NH, J=9.2 Hz）, 5.77 （m, 1H）, 5.44 （m,1 H）, 5.31 （d, 1H, J=17.1 Hz）, 5.13 （dd, 1H, J=10.4, 1.5 Hz）, 4.45 （m, 1H）, 4.26 （m, 2H）, 4.18 （q, 2H, J=7.0 Hz）, 4.01-4.14 （m, 2H）, 3.12 （m, 2H）, 2.94 （m, 1H）, 2.80 （t, 1H, J=11.4 Hz）, 2.72 （t, 1H, J=11.9 Hz）, 2.56 （s, 3H）, 2.43-2.53 （m, 2H）, 2.18-2.28 （m, 2H）, 2.01-2.04 （m, 3H）, 1.79-1.91 （m, 3H）, 1.44 （m, 2H）, 1.32 （s, 9H）, 1.21-1.29 （m, 2H）, 1.07 （m, 1H）, 1.03 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.71 ; MS m/z 873 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（ベンゾフェノンオキシム））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （異性体A, 方法Bで精製, 23%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.43 （m, 3H）, 7.33 （m, 3H）, 7.21 （t, J=8.9 Hz）, 5.78 （m, 1H）, 5.25-5.30 （m, 2H）, 5.09 （dd, 1H, J=10.5, 1.7 Hz）, 4.56 （m, 1H）, 4.32 （m, 1H）, 4.24 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 3.94 （m, 1H）, 2.89 （m, 1H）, 2.29 （m, 1H）, 2.16 （m, 2H）, 1.95 （d, 1H, J=12.8 Hz）, 1.84 （m, 1H）, 1.37 （s, 9H）, 1.19 （m, 2H）, 1.00 （s, 9H）, 0.96-1.04 （m, 2H）. LC-MS C （保持時間: 2.70 ; MS m/z 795 （M+H）.
BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（ベンゾフェノンオキシム））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （異性体B, 方法Bで精製, 19%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.13 （s, 1H, OH）, 7.43 （m, 3H）, 7.29 （m, 3H）, 6.94 （m, 2H）, 6.67 （d, 1H, NH, J= 9.2 Hz）, 5.78 （m, 1H）, 5.41 （m, 1H）, 5.28 （d, 1H, J=17.1 Hz）, 5.10 （d, 1H, J=11.6 Hz）, 4.57 （m, 1H）, 4.38 （m, 1H）, 4.26 （m, 1H）, 4.17 （app. d, 1H）, 3.99-4.05 （m, 1H）, 2.92 （m, 1H）, 2.37 （dd, 1H, J=14.0, 7.0 Hz）, 2.20 （m, 2H）, 1.95 （d, 1H, J=16.8 Hz）, 1.87 （m, 1H）, 1.40-1.44 （m, 2H）, 1.36 （s, 9H）, 1.20-1.25 （m, 2H）, 1.03 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.83 ; MS m/z 795 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-1-（4-クロロ-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 11%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.23 （m, 1H）, 7.62 （s, 1H）, 7.23 （dd, 1H, J=8.5, 2.4 Hz）, 6.62 （d, 1H, NH, J-7.6 Hz）, 6.46 （s, 1H）, 5.78 （m, 1H）, 5.42 （m, 1H）, 5.27 （d, 1H）, 5.10 （d, 1H）, 4.56 （m, 1H）, 4.42 （m, 1H）, 4.24 （m, 2H）, 4.04 （dd, 1H, J=12.0, 3.2 Hz）, 2.92 （m, 1H）, 2.40 （m, 1H）, 2.35 （s, 3H）, 2.15-2.27 （m, 2H）, 1.86 （dd, 1H, J=7.9, 5.5Hz）, 1.42 （m, 2H）, 1.26 （s, 9H）, 1.21 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）. LC-MS G （保持時間: 3.06; MS m/z 790 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-アセトフェノン））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 14%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.40 （d, 1H, J=8.6 Hz）, 8.02 （d, 1H, J=7.9）, 7.56 （t, 1H, J=8.6）, 7.17 （t, 1H, J=7.5 Hz）, 6.62 （d, 1H, NH, J=9.5 Hz）, 5.78 （m, 1H）, 5.39 （s, 1H）, 5.28 （d, 1H, J=17.1 Hz）, 5.10 （d, 1H, J=10.4, 1.8 Hz）, 4.45 （m, 1H）, 4.31 （d, 1H, J=4.9 Hz）, 4.24 （d, 1H, J=4.3 Hz）, 4.05 （m, 1H）, 3.97 （m, 1H）, 2.91 （m, 1H）, 2.63 （s, 3H）, 2.45 （dd, 1H, J=13.7, 7.0 Hz）, 2.17-2.28 （m, 2H）, 1.87 （m, 1H）, 1.38-1.45 （m, 2H）, 1.28 （s, 9H）, 1.17-1.25 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.62 ; MS m/z 718 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-1-（2-ピペリジノ-5-アセチルフェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 18%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 8.51 （bs, 1H）, 7.70 （d, 1H, J=8.2 Hz）, 7.18 （d, 1H, J=8.6 Hz）, 5.85 （m, 1H）, 5.42 （s, 1H）, 5.23 （d, 1H, J=17.1 Hz）, 5.05 （d, 1H, J=10.4 Hz）, 4.48 （m, 1H）, 4.45 （m, 2H）, 4.01-4.12 （m, 2H）, 2.80-2.92 （m, 4H）, 2.55 （s, 3H）, 2.50 （m, 1H）, 2.35 （m, 1H）, 2.14 （m, 1H）, 1.85 （m, 1H）, 1.74 （m, 5H）, 1.62 （m, 2H）, 1.32 （s, 9H）, 1.13 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）, 0.95 （m, 2H） . LC-MS C （保持時間: 2.75 ; MS m/z 801 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-[（5-メチル-フラン-2-イル）-フェニル]））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 5%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.63 （d, 2H, J=7.9 Hz）, 7.24 （t, 1H, J=7.6）, 7.19 （t, 1H, J=7.2 Hz）, 8.58 （d, 1H, J=3.0 Hz）, 6.14 （d, 1H, J=3.0 Hz）, 5.83 （m, 1H）, 5.37 （m, 1H）, 5.25 （m, 1H）, 5.07 （m, 1H）, 4.41 （m, 1H）, 4.26 （m, 1H）, 4.19 （m, 1H）, 3.98 （m, 1H）, 2.87 （m, 1H）, 2.36 （s, 3H）, 2.15 （m, 1H）, 1.84 （m, 1H）, 1.37 （s, 9H）, 1.29 （m, 2H）, 1.16 （m, 2H）, 1.03 （s, 9H）, 0.90-0.97 （m, 3H）. LC-MS C （保持時間: 2.81 ; MS m/z 756 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-（モルホリン-4-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 22%）:

1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 7.89 （bs, 1H）, 7.20 （d, 1H, J=7.7 Hz）, 7.03-7.13 （m, 1H）, 6.71 （d, 1H, J=9.9 Hz）, 5.76 （m, 1H）, 5.41 （m, 1H）, 5.31 （d, 1H, J=17.2 Hz）, 5.13 （d, 1H, J=10.3 Hz）, 4.41 （m, 1H）, 4.25 （m, 2H）, 3.99 （m, 1H）, 3.83 （m, 4H）, 2.95 （m, 1H）, 2.83 （m, 4H）, 2.41 （m, 1H）, 2.15-2.29 （m, 2H）, 1.89 （m, 1H）, 1.44 （m, 1H）, 1.36 （s, 9H）, 1.24 （m, 2H）, 1.07 （m, 2H）, 1.03 （m, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.71 ; MS m/z 761 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-ピロール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Bで精製, 18%）:

1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 7.59 （bs, 1H）, 7.16 （d, 1H, J=8.05 Hz）, 7.06 （dd, 1H, J=, 8.05, 1.1 Hz）, 6.80 （m, 2H）, 6.67 （d, 1H, J=9.5 Hz）, 6.26 （m, 2H）, 5.77 （m, 1H）, 5.28-5.34 （m, 2H）, 5.12 （m, 1H）, 4.23-4.32 （m, 2H）, 4.10 （m, 1H）, 3.92 （m, 1H）, 2.93 （m, 1H）, 2.37 （s, 3H）, 2.23 （m, 2H）, 2.10 （m, 1H）, 1.87 （m, 1H）, 1.40 （s, 9H）, 1.21-1.31 （m, 3H）, 1.04-1.10 （m, 2H）, 1.01 （s, 9H）. LC-MS C （保持時間: 2.84 ; MS m/z 755 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ピロリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Aで精製, 23%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.59 （bs, 1H）, 7.30 （m, 1H）, 6.93 （m, 1H）, 5.86 （m, 1H）, 5.39 （m, 1H）, 5.23 （m, 1H）, 5.04 （m, 1H）, 4.45 （m, 1H）, 4.11-4.29 （m, 2H）, 4.01 （m, 1H）, 2.66-2.87 （m, 1H）, 2.29-2.58 （m, 2H）, 2.12 （m, 1H）, 1.95 （m, 5H）, 1.83 （m, 1H）, 1.38-1.44 （m, 2H）, 1.39 （s, 9H）, 1.12 （m, 2H）, 1.02 （s, 9H）, 0.86-1.07 （m, 4H）. LC-MS C （保持時間: 2.86 ; MS m/z 813 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ピロリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Aで精製, 25%）:

1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.52 （d, 1H, J=8.2 Hz）, 7.46 （d, 1H, J=8.2 Hz）, 6.92 （s, 2H）, 6.34 （s, 2H）, 5.84 （m, 1H）, 5.30 （m, 1H）, 5.19 （m, 1H）, 5.00 （m, 1H）, 4.37 （m, 1H）, 4.20 （m, 2H）, 4.04-4.11 （m, 1H）, 3.98 （m, 1H）, 3.89 （m, 1H）, 2.82 （m, 1H）, 2.30-2.36 （m, 2H）, 1.80 （m, 1H）, 1.44 （m, 2H）, 1.35 （s, 9H）, 1.28 （m, 2H）, 1.01 （s, 9H）, 0.81-0.93 （m, 1H）. LC-MS C （保持時間: 2.87 ; MS m/z 809 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ピロール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法Aで精製, 41%）:

1H NMR （d4-MeOH, 300Mz） δ 7.76 （bs, 1H）, 7.21-7.37 （m, 4H）, 6.84 （s, 2H）, 6.56 （d, 1H, J=8.4 Hz）, 6.28 （m, 2H）, 5.86 （m, 1H）, 5.25 （m, 1H）, 5.18 （bs, 1H）, 5.03 （d, 1H, J=10.6 Hz）, 4.35 （m, 1H）, 4.22 （, 1H）, 4.08 （m, 1H）, 3.86-3.96 （m, 1H）, 2.79 （m, 1H）, 2.25-2.36 （m, 2H）, 2.08 （m, 1H）, 1.82 （m, 1H）, 1.39 （s, 9H）, 1.28-1.35 （m, 1H）, 1.10 （m, 1H）, 1.01 （s, 9H）, 0.91 （m, 1H）. LC-MS F （保持時間: 3.36; MS m/z 741 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-（5,6-ジメトキシ-ベンゾトリアゾール-2-イル）-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法A, 29%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.30 （d, J=7.0 Hz, 1 H）, 8.07 （d, J=8.4 Hz, 1 H）, 7.42 （m, 1 H）, 7.22 （m, 3 H）, 6.58 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.28 （dd, J=1.5 Hz, 17.2 Hz, 1 H）, 5.10 （dd, J=1.8 Hz, 10.3 Hz, 1 H）, 4.44 （dd, J=7.0 Hz, 9.9 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.97 （m, 7 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.43 （m, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.19 （m, 11 H）, 1.01 （m, 11 H）. LC-MS C （保持時間: 2.71 ; MS m/z 853 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-（4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル）-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 31%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.56 （brs, 1 H）, 8.34 （brs, 1 H）, 8.15 （brs, 1 H）, 7.39 （brs, 1 H）, 7.13 （s, 1 H）, 6.65 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.43 （s, 1 H）, 5.31 （dd, J=1.2 Hz, 17.1 Hz, 1 H）, 5.13 （dd, J=1.5 Hz, 10.4 Hz, 1 H）, 4.44 （dd, J=7.3 Hz, 10.1 Hz, 1 H）, 4.30 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.25 （m, 1 H）, 3.99 （m, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.43 （q, J=6.4 Hz, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.88 （dd, J=5.5 Hz, 8.2 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.24 （m, 11 H）, 1.08 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.45 ; MS m/z 743 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 53%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.08 （brs, 1 H）, 8.03 （d, J=1.8 Hz, 1 H）, 7.76 （d, J=1.5 Hz, 1 H）, 7.45 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.37 （t, J=8.6 Hz, 1 H）, 7.21 （t, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.60 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 6.54 （t, J=2.1 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.35 （s, 1 H）, 5.30 （dd, J=1.5 Hz, 17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.36 （m, 1 H）, 4.24 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.19 （d, J=11.9 Hz, 1 H）, 3.95 （dd, J=2.8 Hz, 11.6 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.36 （m, 1 H）, 2.22 （q, J=8.9 Hz, 1 H）, 2.16 （m, 1 H）, 1.87 （m, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.44 ; MS m/z 742 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-ピペリジン-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 49%）: 1H NMR （MeOH） δ 7.91 （brs, 1 H）, 7.16 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.07 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.01 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.61 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.41 （s, 1 H）, 5.30 （dd, J=1.5 Hz, 17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （dd, J=1.5 Hz, 10.4 Hz, 1 H）, 4.42 （m, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.99 （dd, J=3.4 Hz, 11.9 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.76 （m, 4 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 8.2 Hz, 1 H）, 1.72 （m, 4 H）, 1.59 （m, 2 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.37 ; MS m/z 759 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-カルボキシエチル-2-ピペリジン-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 43%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.53 （s, 1 H）, 7.71 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.18 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.58 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.43 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.12 （dd, J=1.8 Hz, 10.4 Hz, 1 H）, 4.43 （m, 1 H）, 4.34 （dd, J=7.0 Hz, 14.3 Hz, 2 H）, 4.25 （m, 2 H）, 4.00 （m, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.84 （m, 4 H）, 2.45 （dd, JJ=7.0 Hz, 13.7 Hz, 1 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 8.2 Hz, 1 H）, 1.73 （m, 4 H）, 1.62 （m, 2 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.37 （m, 3 H）, 1.33 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, LC-MS C （保持時間: 2.81 ; MS m/z 831 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-トリフルオロメチル-2-（4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル）-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 8%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.28 （s, 1 H）, 7.32 （s, 2 H）, 6.57 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 5.79 （m, 1 H）, 5.42 （s, 1 H）, 5.27 （dd, J=1.2 Hz, 17.4 Hz, 1 H）, 5.07 （d, J=10.1 Hz, 1 H）, 4.45 （dd, J=7.6 Hz, 9.8 Hz, 1 H）, 4.30 （d, J=12.2 Hz, 1 H）, 4.25 （d, J= 9.5 Hz, 1 H）, 4.03 （m, 1 H）, 3.13 （t, J=15.0 Hz, 2 H）, 2.90 （m, 1 H）, 2.80 （m, 1 H）, 2.70 （t, J=11.3 Hz, 1 H）, 2.47 （dd, J=7.3 Hz, 14.0 Hz, 1 H）, 2.31 （m, 2 H）, 2.16 （dd, J=8.9 Hz, 17.7 Hz, 1 H）, 2.00 （s, 1 H）, 1.98 （s, 1 H）, 1.85 （dd, J=5.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H）, 1.79 （m, 2 H）, 1.39 （m, 1 H）, 1.31 （s, 9 H）, 1.18 （m, 2 H）, 1.03 （s, 9 H）, 1.00 （m, 2 H）. LC-MS C （保持時間: 2.89 ; MS m/z 895 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 42%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.24 （brs, 1 H）, 7.99 （s, 2 H）, 7.94 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 7.40 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.23 （t, J=7.6 xHz, 1 H）, 6.61 （d, J=8.9, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.31 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.13 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.41 （m, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.96 （dd, J=2.8 Hz, 11.6 Hz, 1 H）, 2.94 （m, 1 H）, 2.39 （m, 1 H）, 2.24 （q, J=8.9 Hz, 1 H）, 2.15 （m, 1 H）, 1.87 （m, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.29 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.52 ; MS m/z 765 （M+Na）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-チアゾール-2-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 76%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.22 （s, 1 H）, 7.83 （s, 1 H）, 7.70 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.55 （s, 1 H）, 6.94 （d, J=7.6 Hz 1 H）, 6.58 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.40 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.46 （m, 1 H）, 4.32 （d, J=11.3 Hz, 1 H）, 4.25 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 4.00 （d, J=10.7 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.44 （m, 1 H）, 2.37 （s, 3 H）, 2.23 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 7.6 Hz, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.23 （s, 11 H）, 1.02 （s, 11 H）. LC-MS C （保持時間: 2.75 ; MS m/z 773 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メトキシ-2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 22%）: 1H NMR （MeOH） δ 7.92 （s, 1 H）, 7.72 （s, 2 H）, 7.33 （d, J=8.9 Hz, 1 H）, 6.76 （d, J=7.9 Hz, 1 H）, 6.62 （d, J=8.6 Hz, 1 H）, 6.51 （s, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.35 （s, 1 H）, 5.31 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.35 （m, 1 H）, 4.23 （m, 2 H）, 3.96 （m, 1 H）, 3.84 （s, 3 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.36 （m, 1 H）, 2.24 （m, 1 H）, 2.15 （m, 1 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.35 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （d, J=7.3 Hz, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.43 ; MS m/z 772 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 13%）: 1H NMR （MeOH） δ 7.97 （d, J=1.8 Hz, 1 H）, 7.91 （brs, 1 H）, 7.74 （d, J=1.5 Hz, 1 H）, 7.31 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.03 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.60 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 6.51 （t, J=2.1 Hz, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.33 （s, 1 H）, 5.29 （dd, J=1.5 Hz, 17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （dd, J=1.5 Hz, 10.4 Hz, 1 H）, 4.36 （dd, J=7.6 Hz, 9.8 Hz, 1 H）, 4.24 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 4.20 （d, J=12.2 Hz, 1 H）, 3.95 （dd, J=3.1 Hz, 11.6 Hz, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.38 （s, 3 H）, 2.35 （m, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.86 （dd, J=5.5 Hz, 7.9 Hz, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.34 （s, 9 H）, 1.22 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.49 ; MS m/z 756 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 50%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.05 （brs, 1 H）, 7.96 （s, 2 H）, 7.80 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.05 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 6.60 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.37 （s, 1 H）, 5.30 （dd, J=1.5 Hz, 17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （dd, J=1.5 Hz, 10.1 Hz, 1 H）, 4.40 （m, 1 H）, 4.25 （m, 2 H）, 3.96 （dd, J=3.1 Hz, 11.9 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.40 （m, 4 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 8.2 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.29 （s, 9 H）, 1.24 （m, 2 H）, 1.07 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.59 ; MS m/z 657 （M-Boc+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-シアノ-2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 34%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.63 （s, 1 H）, 8.24 （s, 1 H）, 7.84 （s, 1 H）, 7.70 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.54 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.62 （m, 2 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.39 （s, 1 H）, 5.31 （d, 17.1 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.40 （m, 1 H）, 4.31 （d, J=11.6 Hz, 1 H）, 4.23 （d, J=9.2 Hz, 1 H）, 3.96 （d, J=9.5 Hz, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.22 （m, 2 H）, 1.87 （dd, J=5.5 Hz, 7.9 Hz, 1 H）, 1.43 （m, 1 H）, 1.29 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.02 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.39 ; MS m/z 789 （M+Na）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-フルオロ-2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン （方法B, 12%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.02 （s, 2 H）, 7.76 （s, 1 H）, 7.46 （m, 1 H）, 6.94 （m, 1 H）, 6.61 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.54 （s, 1 H）, 5.76 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.30 （d, J=17.4 Hz, 1 H）, 5.12 （d, J=10.4 Hz, 1 H）, 4.37 （m, 1 H）, 4.24 （m, 2 H）, 3.97 （m, 1 H）, 2.92 （m, 1 H）, 2.38 （m, 1 H）, 2.20 （m, 2 H）, 1.86 （m, 1 H）, 1.44 （m, 1 H）, 1.32 （s, 9 H）, 1.23 （m, 2 H）, 1.06 （m, 2 H）, 1.01 （s, 9 H）. LC-MS C （保持時間: 2.50 ; MS m/z 760 （M+H）.
BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-トリフルオロメチル-2-ピラゾール-1-イル-フェニル））））-P1（1R,2S ビニルAcca）-CONHSO2シクロプロパン
Figure 0004312718
 BMS-593177 （29%）: 1H NMR （MeOH） δ 8.62 （s, 1 H）, 8.21 （s, 1 H）, 7.83 （s, 1 H）, 7.69 （d, J=8.2 Hz, 1 H）, 7.48 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.60 （s, 1 H）, 5.77 （m, 1 H）, 5.38 （s, 1 H）, 5.29 （d, J=17.1 Hz, 1 H）, 5.11 （d, J=10.4, 1 H）, 4.40 （m, 1 H）, 4.31 （d, J=12.2, 1 H）, 4.23 （d, J=9.2, 1 H）, 3.97 （d, J=10.4, 1 H）, 2.93 （m, 1 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.21 （m, 2 H）, 1.87 （m, 1 H）, 1.44 （s, 1 H）, 1.39 （s, 9 H）, 1.16 （t, J=7.0 Hz, 2 H）, 1.02 （m, 11 H）; MS m/z 810 （M+H）.
化合物101の製造
Figure 0004312718
 実施例８の反応式１：化合物１０１の製造
Figure 0004312718
工程１：
反応式１の中間体１（１．５１ｇ、２．７１ミリモル）を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、得られる溶液をｒｔ（室温）で３０分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、高減圧下で一夜置く。所望の生成物を定量で得られ、これをそのまま精製せずに次工程に用いる。ＭＳ ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
工程１の生成物（１．５４ｇ、２．７１ミリモル）を、ＤＩＥＡ（１．７５ｇ、１３．６ミリモル）、シクロプロピル酢酸（０．３６３ｇ、３．５２ミリモル）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）とコンバインする。混合物をＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ミリモル）およびＨＯＡＴ（０．４７９ｇ、３．５２ミリモル）で処理し、得られる溶液をｒｔで８ｈ（時間）攪拌する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗う。水性洗液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で逆抽出し、コンバインした有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粘稠油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、所望生成物を白色固体で得る。ＭＳ ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：
工程２の生成物（５０ｍｇ、０．０９３ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａＨ（６０％油状分散液、１２ｍｇ、０．２８ミリモル）で処理する。混合物をｒｔで５分間攪拌し、次いでＤＳＣ（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）を加え、得られる混合物を７０℃に１８ｈ加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗う。水性洗液をさらに、酢酸エチルで４回抽出する。有機抽出物をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色ワックス状固体とする。この粗物質をＴＨＦ（１ｍＬ）に再溶解し、混合物を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３７ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＰＳ−ＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．２８ミリモル）で処理する。得られる混合物を７２ｈ攪拌し、次いで４Ｍ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、濾過して固体を除去する。濾液を減圧濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０１を黄色固体で得る（２４ｍｇ、収率３７％）。
1H NMR （CD3OD） δ 0.15 （s, 2 H）, 0.47 （s, 2 H）, 0.92-0.98 （m, 1 H）, 1.05 （s, 9 H）, 1.08-1.09 （m, 1 H）, 1.22-1.26 （m, 2 H）, 1.43 （dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H）, 1.87 （dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H）, 2.05-2.26 （m, 5 H）, 2.39 （dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H）, 2.83 （s, 2 H）, 2.91-2.95 （m, 1 H）, 3.62-3.66 （m, 2 H）, 3.95 （dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H）, 4.21 （d, J=11.60 Hz, 1 H）, 4.38-4.42 （m, 1 H）, 4.55-4.61 （m, 3 H）, 5.13 （dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1 H）, 5.30 （dd, J=16.79, 0.92 Hz, 1 H）, 5.36 （s, 1 H）, 5.76 （ddd, J=17.32, 9.99, 9.31 Hz, 1 H）, 7.15 （s, 4 H）; MS m/z 698 （M+H）.
実施例 9：実施例１０のP1カルボン酸、トリペプチドP2カルバメートを製造する中間体であるBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp）-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2Hの製造：
Figure 0004312718
工程9aおよび9b：下式のBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp）-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2Etの製造
Figure 0004312718
 ＢｏｃＮＨ−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ／２Ｒ）ビニルＡｃｃａ）−ＯＥｔ（５．２１８ｇ）を、４Ｎ−ＨＣｌジオキサンに溶解する。得られる溶液を９０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、黄色油状物を得、これをさらに精製せずに次工程に付す。次にＰ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（（１Ｒ／２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）ビニルＡｃｃａ）−ＣＯ２ＥｔのＨＣｌ塩およびＢｏｃ−Ｌ−ｔ−ロイシン（３．６０ｇ、１５．６ミリモル）および１．５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下無水アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を、氷／水浴で０℃に冷却する。
該溶液にさらにジイソプロピルエチルアミン（７．１３ｍＬ、４１ミリモル）を加えた後、ＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．４ミリモル）を加える。反応液を３１時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で連続して洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカで濾過する。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３．２２ｇ（３２％）の標記生成物を白色固体で得る。
1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 5.73 （m, 1 H）, 5.28 （m, 1H）, 5.08 （app. t, J=10 Hz, 1H）, 4.47 （m, 2H）, 4.26 （m, 1H）, 4.07-4.17 （m, 2H）, 3.80 （m, 2H）, 2.33 （m, 1H）, 2.16-2.23 （m, 2H）, 2.09 （m, 1H）, 1.67-1.79 （m, 1H）, 1.43 （s, 9H）, 1.22 （t, J= 6.85 Hz, 3H）, 1.02 および 1.00 （ジアステレオトピック, 2s, 9H）. LC-MS D （保持時間: 1.65 ; MS m/z 482 （M+H）.
工程9c：下式のBocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp）-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H の製造
Figure 0004312718
 ＢｏｃＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）ビニルＡｃｃａ）−ＣＯ２Ｅｔ（２．７０５ｇ、５．６２ミリモル）を、メタノール（１８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解する。溶液を氷／水浴で２℃に冷却する。該冷却溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（１６．９ｍＬ）を加える。３時間撹拌後、溶液を〜２０ｍＬに濃縮し、０．５Ｎ重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加える。各層を分離し、次いで塩基性水性相を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。次いで酸性化した水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、これらの有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２．１１ｇ（８３％）の標記化合物を白色粉末で得、これをさらに精製せずに次工程に付す。
実施例１０：実施例９で製造の中間体から、トリペプチドP2-カルバメートP1酸（化合物102-109）の製造手順を、一般的方法として下記に示す：
Figure 0004312718
 イソシアネートを用いるトリペプチド P2-カルバメートP1酸（BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO-NR1R2）-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H）を製造する代表的手順：
ＢｏｃＮＨ−Ｐ３（ｔ−ＢｕＧｌｙ）−Ｐ２（Ｈｙｐ）−Ｐ１（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）ビニルＡｃｃａ）−ＣＯ２Ｈ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２浴中、−３９℃に冷却する。該反応液に６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、０．９９ミリモル）を加えた後、所望のイソシアネート（０．３８ミリモル）を３０分にわたってゆっくり加える。次いでフラスコの内面をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗い、反応液を冷浴で一夜温め放置する。２２時間の撹拌後、０．５Ｎ重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を抑える。酢酸エチル（２０ｍＬ）および０．５Ｎ重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、各層を分離する。塩基性水性層を１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。これらの酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、以下に示すトリペプチドＰ２−カルバメート酸を得る。
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2,6-ジフルオロ-フェニル））））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（57%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.27 （m, 1H）, 7.00 （m, 2H）, 6.00 （m, 1H）, 5.37 （d, J=13.4 Hz）, 1H）, 5.21 （dd, J=17.4 および 17.1 Hz, 1H）, 4.99 （dd, J=10.7 および 10.1 Hz, 1H）, 4.50-4.57 （m, 1H）, 4.32 （m, 1H）, 4.09 （m, 1H）, 3.94 （m, 1H）, 2.43 （m, 1H）, 2.18-2.29 （m, 1H）, 1.96-2.11 （m, 1H）, 1.56-1.69 （m, 1H）, 1.44 および 1.43 （ジアステレオトピック, 2s, 9H）, 1.28 （m, 1H）, 0.99 および 0.98 （ジアステレオトピック, 2s, 9H）. LC-MS D （保持時間: 1.63 ; MS m/z 609 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-メチル-ベンジル））））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（48%）: 1H NMR （d4-MeOH, 500Mz） δ 7.20 （m, 1H）, 7.12 （m, 3H）, 5.97 （m, 1H）, 5.28 （m, 1H）, 5.21 （dd, J=17.7 および 17.1 Hz, 1H）, 4.97 （dd, J=11.3 および 11.0 Hz, 1H）, 4.47 （m, 1H）, 4.21-4.31 （m, 3H）, 4.01 （m, 1H）, 3.89 （m, 1H）, 2.25-2.40 （m, 1H）, 2.29 （s, 3H）, 2.07-2.16 （m, 1H）, 1.97 （m, 1H）, 1.51-1.69 （m, 1H）, 1.43 および 1.42 （ジアステレオトピック, 2s, 9H）, 1.28 （m, 1H）, 0.99 および 0.98 （ジアステレオトピック, 2s, 9H）. LC-MS D （保持時間: 1.77 ; MS m/z 601 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-2-[（2S,3S）-3-メチルバレリアン酸メチルエステル]）））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（59%）: LC-MS D （保持時間: 1.76 ; MS m/z 625 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-1-（R）-1-ナフチルエチル）））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（9%）: LC-MS D （保持時間: 1.87 ; MS m/z 651 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-フェニル）））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（42%）: LC-MS D （保持時間: 1.72 ; MS m/z 573 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（5-メチル-2-フルオロ-フェニル）））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（25%）: LC-MS D （保持時間: 1.78 ; MS m/z 605 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（2-チオフェン-2-イル-エチル））））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（50%）: LC-MS D （保持時間: 1.73 ; MS m/z 607 （M+H）.
Figure 0004312718
 BocNH-P3（t-BuGly）-P2（Hyp（O-CO（NH-（3-トリフルオロメチル-フェニル））））-P1（（1R,2S）/（1S,2R） ビニルAcca）-CO2H:
（18%）: LC-MS D （保持時間: 1.87 ; MS m/z 641 （M+H）.
実施例１１
現実施例で記載の化学反応を用いて、化合物１９から化合物１１０および１１１を製造する。
Figure 0004312718
 化合物１９（８８ｍｇ、０．１２ミリモル）を、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（０．２９ｍＬ、１．２０ミリモル）に溶解する。２５℃で１時間撹拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去して、脱ブロックしたＨＣｌ塩を得、これをさらに精製せずに次工程に付す。
化合物１９（０．１２ミリモル）の脱ｂｏｃ類縁体のＨＣｌ塩を、塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解する。該溶液に４，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ノン−５−エン（３５６ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた後、直ちにメチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．１２ミリモル）を加える。黄色混合物を２５℃で１８時間撹拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈する。有機部分を分離し、１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ×１）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗う。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するＰrep ＴＬＣで精製して、化合物１１０（６７％）を得る。
Figure 0004312718
 化合物１１１は、メチルクロロホルオメートの代わりにエチルクロロホルメートを用いる以外は、上記化合物１１０の製造で示した手順を用いて、化合物１９から製造される。
実施例１２
実施例１２のセクション１
P1成分の製造: 以下に示す追加のP1およびP1'成分を、下記の手順で製造する。
１．N-Boc-（1R,2S）/（1S,2R）-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割
Figure 0004312718
分割Ａ
３９℃で維持しかつ３００ｒｐｍで撹拌した１２リットル（“Ｌ”）ジャケット付反応器に入れた、リン酸ナトリウム緩衝剤の水溶液（０．１Ｍ、４．２５Ｌ、ｐＨ８）に、５１１ｇのＡcalase ２．４Ｌ（約４２５ｍＬ）（Ｎovozymes Ｎorth Ａmerica Ｉnc．）を加える。混合物の温度が３９℃に到達したとき、５０％ＮａＯＨ／水を加えてｐＨ８．０に調整する。次いで８５０ｍＬのＤＭＳＯ中のラセミ型Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８５ｇ）の溶液を、４０分にわたって加える。反応混合物を４０℃で２４．５ｈ維持し、その間、５０％ＮａＯＨ／水を用いて、１．５ｈと１９．５ｈの時点でｐＨを８．０に調整する。２４．５ｈ後、エステルの対掌−過剰（enantio−excess）を測定したところ、９７．２％であり、反応液を室温（２６℃）まで冷却し、一夜（１６ｈ）撹拌した後、エステルの対掌−過剰の測定結果は１００％であった。
次に反応混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨで８．５に調整し、得られる混合物をＭＴＢＥ（２Ｌ×２）で抽出する。コンバインしたＭＴＢＥ抽出物を、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ×３）で洗い、減圧蒸発して、エナンチオマー的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを、明黄色固体で得る（４２．５５ｇ、純度：２１０ｎｍで９７％、酸含有せず、１００％エナンチオマー過剰（“ｅｅ”））。
次に抽出工程からの水性層を、５０％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２Ｌ×２）で抽出する。ＭＴＢＥ抽出物を水（１００ｍＬ×３）で洗い、蒸発して酸を明黄色固体で得る（４２．７４ｇ、純度：２１０ｎｍで９９％、エステル含有せず）。
Figure 0004312718
Figure 0004312718
分割Ｂ
２４ウェルプレート（平板）（容量：１０ｍＬ／ウェル）中の０．５ｍＬの１００ｍＭ−Ｈeps・Ｎａ緩衝剤（ｐＨ８．５）に、０．１ｍＬのＳavinase１６．０Ｌ（Ｂacillus clausiiからのプロテアーゼ）（Ｎovozymes Ｎarth Ａmerica Ｉnc．）と、０．１ｍＬのＤＭＳＯ中のラセミ型Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）の溶液を加える。プレートを密封し、４０℃で２５０ｒｐｍにて培養する。１８ｈ後、エステルの対掌−過剰を以下の手順で測定したところ、４４．３％であった：すなわち、０．１ｍＬの反応混合物を取出し、これを１ｍＬのエタノールと十分に混合し、遠心分離の後、１０ミクロリットル（“μＬ”）の上層液を、キラルＨＰＬＣで分析する。次に残りの反応混合物に、０．１ｍＬのＤＭＳＯを加え、プレートを４０℃で２５０ｒｐｍにてさらに３日間培養し、その後４ｍＬのエタノールをウェルに加える。遠心分離後、１０μＬの上層液をキラルＨＰＬＣで分析し、エステルの対掌−過剰の測定結果は１００％であった。
分割Ｃ
２４ウェルプレート（容量：１０ｍＬ／ウェル）中の０．５ｍＬの１００ｍＭ−Ｈeps・Ｎａ緩衝剤（ｐＨ８．５）に、０．１ｍＬのＥsperase ８．０Ｌ（Ｂacillus haloduransからのプロテアーゼ）（Ｎovozymes Ｎorth Ａmerica Ｉnc．）と、０．１ｍＬのＤＭＳＯ中のラセミ型Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）の溶液を加える。プレートを密封し、４０℃で２５０ｒｐｍにて培養する。１８ｈ後、エステルの対掌−過剰を以下の手順で測定したところ、３９．６％であった：すなわち、０．１ｍＬの反応混合物を取出し、これを１ｍＬのエタノールと十分に混合し、遠心分離の後、１０μＬの上層液を、キラルＨＰＬＣで分析する。次に残りの反応混合物に、０．１ｍＬのＤＭＳＯを加え、プレートを４０℃で２５０ｒｐｍにてさらに３日間培養し、その後４ｍＬのエタノールをウェルに加える。遠心分離後、１０μＬの上層液をキラルＨＰＬＣで分析し、エステルの対掌−過剰の測定結果は１００％であった。
サンプル分析は、以下の方法で実施した。
１）サンプル調製：約０．５ｍＬの反応混合物を、１０容量のＥｔＯＨと十分に混合する。遠心分離後、１０μＬの上層液をＨＰＬＣカラムに注入する。
２）換算測定：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ、４．６×５０ｍｍ、Ｓ−５μｍ
溶剤：Ａ，１ｍＭ−ＨＣｌ／水、Ｂ，ＭｅＣＮ
勾配：１分間の３０％Ｂ；０．５分にわたる３０％〜４５％Ｂ；１．５分間の４５％Ｂ；０．５分にわたる４５％〜３０％Ｂ
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
保持時間：酸，１．２分；エステル，２．８分
３）エステルの対掌−過剰測定：
カラム：ＣＨＩＲＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ、４．６×１５０ｍｍ、Ｓ−５μｍ
移動相：ＭｅＣＮ／水中５０ｍＭ−ＨＣｌＯ４（６７／３３）
流速：０．７５ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
保持時間：
酸として（１Ｓ，２Ｒ）異性体，５．２分
ラセミ化合物，１８．５分および２０．０分
エステルとして（１Ｒ，２Ｓ）異性体，１８．５分
２．Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004312718
 エーテル（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ミリモル）で処理する。オレンジ／赤色溶液をＮ２雰囲気下に置く。過剰のジアゾメタン／エーテルを１ｈにわたって滴下する。得られる溶液をｒｔで１８ｈ撹拌する。窒素流を用いて、過剰のジアゾメタンを除去する。得られる溶液を回転蒸発で濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、２１０ｍｇ（７８％）のＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを無色油状物で得る。ＬＣ−ＭＳ（保持時間：２．１３、勾配時間３分を除いて方法Ａと同じ、Ｘterra ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７、３．０×５０ｍｍカラム），ＭＳｍ／ｅ２７０（Ｍ＋＋１）。
３．1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパン-カルボン酸は商業上入手できる
Figure 0004312718
 ４．1-アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure 0004312718
 １−アミノシクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．８６９ミリモル）（Ｔocris）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌガスを２ｈ吹き込む。反応混合物を１８ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮して１４４ｍｇの黄色油状物を得る。１０ｍＬのエーテルとのトリチュレート（trituration）を行って、１００ｍｇの標記生成物を白色固体で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 2.10-2.25 （m, 1H）, 2.28-2.42 （m, 1H）, 2.64-2.82 （m, 4H）, 3.87 （s, 3H）, 9.21 （br s, 3H）.
５．以下に示すラセミ型（1R,2R）/（1S,2S） 1-アミノ-2-エチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0004312718
 工程１．以下に示す2-エチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの製造
Figure 0004312718
 ５０％ＮａＯＨ水溶液（１８５ｍＬのＨ２Ｏ中９２．４ｇ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２１．０ｇ、９２．２ミリモル）の懸濁液に、１，２−ジブロモブタン（３０．０ｇ、１３８．９ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルマロネート（２０．０ｇ、９２．５ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで１８ｈ激しく撹拌し、次いで氷と水の混合物を加える。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、水（３回）、塩水で連続して洗い、有機抽出物をコンバインする。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１００ｇ、３％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）に付して、標記生成物（１８．３ｇ、６７．８ミリモル、収率７３％）を得、これをそのまま次反応に用いる。
工程２．以下に示すラセミ型2-エチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
Figure 0004312718
 乾燥エーテル（５００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３３．５５ｇ、２９９．０ミリモル）の懸濁液に０℃にて、工程１の生成物（１８．３ｇ、６７．８ミリモル）を加えた後、Ｈ２Ｏ（１．３５ｍＬ、７５．０ミリモル）を加え、これをｒｔで一夜激しく撹拌する。反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、エーテル（３回）で洗う。水性層を０℃にて１０％クエン酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。コンバインした有機層を水（２回）、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、標記生成物を淡黄色油状物で得る（１０ｇ、４６．８ミリモル、収率６９％）。
工程３：以下に示す（1R,2R）/（1S,2S） 2-エチル-1-（2-トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ）シクロプロパン-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
Figure 0004312718
 乾燥ベンゼン（１６０ｍＬ）中の工程２の生成物（１０ｇ、４６．８ミリモル）および３ｇの新たに活性化した４Åモレキュラーシーブスの懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（７．５０ｍＬ、５３．８ミリモル）およびＤＰＰＡ（１１ｍＬ、１０．２１ミリモル）を加える。反応混合物を３．５ｈ還流し、次いで２−トリメチルシリル−エタノール（１３．５ｍＬ、９４．２ミリモル）を加え、反応混合物を一夜還流する。反応混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（２回）、塩水（２回）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣を１０ｇのＡldrichポリイソシアネート掃去樹脂と共に、１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ｒｔで一夜撹拌し、濾過して標記生成物（８ｇ、２４．３ミリモル、５２％）を、淡黄色油状物で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 0.03 （s, 9H）, 0.97 （m, 5H）, 1.20 （bm, 1H）, 1.45 （s, 9H）, 1.40-1.70 （m, 4H）, 4.16 （m, 2H）, 5.30 （bs, 1H）.
工程４：以下に示すラセミ型（1R,2R）/（1S,2S）1-アミノ-2-エチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0004312718
 工程３の生成物（３ｇ、９ミリモル）に、１．０Ｍ−ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（９．３ｍＬ、９．３ミリモル）を加え、混合物を１．５ｈ加熱還流し、ｒｔに冷却し、次いで５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。溶液を水（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ×２）で連続して洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して標記中間体を得る。
６．1-アミノ-スピロ[2.3]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure 0004312718
 工程１：以下に示す[2,3]ヘキサン-1,1-ジカルボン酸 ジメチルエステルの製造
Figure 0004312718
 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のメチレン−シクロブタン（１．５ｇ、２２ミリモル）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（１２５ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物に、０℃にて３．２ｇ（２０ミリモル）のジメチルジアゾマロネート（Ｊ．Ｌeeらの「Ｓynth．Ｃomm．」（２５、１５１１−１５１５、１９９５年）に従って製造）を６ｈにわたって加える。次いで反応混合物をｒｔまで加温し、さらに２ｈ撹拌する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝１０：１からヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝５：１で溶離）で精製して、３．２ｇ（７２％）の［２，３］ヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステルを黄色油状物で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.78 （s, 6 H）, 2.36 （m, 2 H）, 2.09 （m, 3 H）, 1.90 （m, 1 H）, 1.67 （s, 2 H）. LC-MS: MS m/z 199 （M++1）.
工程２：以下に示すスピロ[2,3]ヘキサン-1,1-ジカルボン酸メチルエステルの製造
Figure 0004312718
 ２ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬの水中のスピロ［２，３］ヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（２００ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物に、ＫＯＨ（７８ｍｇ、１．４ミリモル）を加える。この溶液をｒｔで２日間撹拌する。次いでこれを希ＨＣｌで酸性化し、エーテルで２回抽出する。コンバインした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１３５ｍｇ（７３％）の工程２生成物を白色固体で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.78 （s, 3 H）, 2.36-1.90 （m, 8 H）. LC-MS: MS m/z 185 （M++1）
工程３：標記生成物，1-アミノ-スピロ[2.3]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
３ｍＬの無水ｔ−ＢｕＯＨ中のスピロ［２，３］ヘキサン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル（６６０ｍｇ、３．５８ミリモル）の混合物に、１．０８ｇ（３．９２ミリモル）のＤＰＰＡおよび４４０ｍｇ（４．３５ミリモル）のＥｔ３Ｎを加える。混合物を２１ｈ加熱還流し、次いでＨ２Ｏとエーテル間に分配する。エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。この油状物に、３ｍＬの４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加える。この酸性溶液をｒｔで２ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルと共にトリチュレートして、４００ｍｇ（５８％）の所望生成物を白色固体で得る。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO） δ 8.96 （br s, 3 H）, 3.71 （s, 3 H）, 2.41 （m, 1 H）, 2.12 （m, 4 H）, 1.93 （m, 1 H）, 1.56 （q, 2 H, J=8 Hz）.遊離アミンのLC-MS: MS m/z 156 （M++1）.
７．下記に示す1-アミノ-スピロ[2.4]ヘプタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure 0004312718
 工程１：下記に示すスピロ[2.4]ヘプタン-1,1-ジカルボン酸ジメチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 １−アミノ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造で記載した同じ手順を用い、１．１４ｇ（１３．９ミリモル）のメチレンシクロペンタンと２．０ｇ（１２．６ミリモル）のジメチルジアゾマロネートを反応させて、１．８ｇ（６７％）のジメチルエステルを得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.73 （s, 6 H）, 1.80 （m, 2 H）, 1.70 （m, 4 H）, 1.60 （m, 4 H）. LC-MS: MS m/z 213 （M++1）.
工程２：下記に示すスピロ[2.4]ヘプタン-1,1-ジカルボン酸メチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 １−アミノ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造で記載した同じ手順を用い、１．７ｇ（８．０ミリモル）の工程１生成物と４９３ｍｇ（８．８ミリモル）のＫＯＨによって、１．５ｇ（９４％）のスピロ［２．４］ヘプタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.80 （s, 3 H）, 2.06 （d, 1 H, J=5 Hz）, 1.99 （d, 1 H, J=5 Hz）, 1.801.66 （m, 8 H）. LC-MS: MS m/z 199 （M++1）.
工程３：下記に示す1-アミノ-スピロ[2.4]ヘプタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を以下のように製造する。
Figure 0004312718
 １−アミノ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造で記載した同じ手順を用い、５００ｍｇ（２．５ミリモル）の工程２生成物、７０５ｍｇ（２．５ミリモル）のＤＰＰＡおよび２５５ｍｇ（２．５ミリモル）のＥｔ３Ｎによって、１８０ｍｇ（３５％）の本塩酸塩を得る。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO） δ 8.90 （br s, 3 H）, 3.74 （s, 3 H）, 1.84 （m, 1 H）, 1.69 （m, 4 H）, 1.58 （m, 4 H）, 1.46 （d, 1 H, J=6 Hz）. 遊離アミンのLC-MS: MS m/z 170 （M++1）.
８．下記に示す1-アミノ-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩を以下のように製造する。
Figure 0004312718
 工程１：スピロ[2.2]ペンタン-1,1-ジカルボン酸ジメチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチレンシクロプロパン（１．０ｇ、１８．５ミリモル）（Ｐ．ＢingerのＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．５７２３７１４に従って製造）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（８２ｍｇ、０．１８５ミリモル）の混合物に、０℃にてジメチルジアゾマロネート（２．９ｇ、１８．３ミリモル）を加える。フラスコの頂部にコールド・フィンガー（cold finger）を取り付け、フラスコの温度を−１０℃に保持する。反応混合物をｒｔまで加温し、さらに２ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝１０：１からヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝５：１で溶離）で精製して、０．８５ｇ（２５％）のジメチルエステルを黄色油状物で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.73 （s, 6 H）, 1.92 （s, 2 H）, 1.04 （d, 4 H, J=3 Hz）.
工程２：下記に示すスピロ[2.2]ペンタン-1,1-ジカルボン酸メチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 １−アミノ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造で記載した同じ手順を用い、８００ｍｇ（４．３ミリモル）の工程１生成物と、２４０ｍｇ（４．３ミリモル）のＫＯＨによって、６００ｍｇ（８２％）のスピロ［２．２］ペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.82 （s, 6 H）, 2.35 （d, 1 H, J=3 Hz）, 2.26 （d, 1 H, J=3 Hz）, 1.20 （m, 1 H）, 1.15 （m, 1 H）, 1.11 （m, 1 H）, 1.05 （m, 1 H）. LRMS: MS m/z 169 （M+-1） （方法D）.
工程３：下記に示す1-アミノ-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を以下のように製造する。
Figure 0004312718
 １−アミノ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造で記載した同じ手順を用い、４００ｍｇ（２．３ミリモル）の工程２生成物、７００ｍｇ（２．５ミリモル）のＤＰＰＡおよび２７８ｍｇ（２．７ミリモル）のＥｔ３Ｎによって、８２ｍｇ（２０％）の塩酸塩を得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 9.19 （br s, 3 H）, 3.81 （s, 3 H）, 2.16, （d, J=5.5 Hz, 1 H）, 2.01 （d, J=5.5 Hz, 1 H）, 1.49 （m, 1 H）, 1.24, （m, 1 H）, 1.12 （m, 2 H）. 遊離アミンのLRMS: MS m/z 142 （M++1）.
９．以下に示す5-アミノ-スピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボン酸エチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 Ａ．Ｍeijere らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５３、１５２−１６１、１９８８年）に従って、ビシクロプロピリデン（Ａ．Ｍeijereらの「Ｏrg．Ｓyn．」（７８、１４２−１５１、２０００年））から製造した、スピロ［２．３］ヘキサン−４−オン（５００ｍｇ、５ミリモル）を、５０ｍＬのＥｔＯＨおよび５０ｍＬの水中、アンモニウムカルバメート（１．１７ｇ、１５ミリモル）およびシアン化カリウム（８１２ｍｇ、１２．５ミリモル）とコンバインする。混合物を５５℃で２日間加熱する。次にＮａＯＨ（７ｇ、１７５ミリモル）を加え、溶液を還流下で一夜加熱する。次いで混合物を０℃に冷やし、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、減圧濃縮する。この粗アミノ酸混合物にＥｔＯＨを加え、次いで残留水が除去できるように濃縮乾固する（５回）。
残渣を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、これを０℃に冷却する。次いで１ｍＬのＳＯＣｌ２で処理し、３日間還流する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を３Ｎ−ＮａＯＨ、ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をＣ１８シリカゲルにて、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離）で精製して、１８０ｍｇ（２１％）の生成物を油状物で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.20 （br s, 2 H）, 4.27 （s, 2 H）, 2.80 （s, 1 H）, 2.54 （s, 1 H）, 2.34 （m, 2 H）, 1.31 （s, 3 H）, 1.02 （s, 1 H）, 0.66 （m, 3 H）. 13C NMR （300 MHz, CDCl3） δ 170.2（s）, 63.0（s）, 62.8 （s）, 26.1 （s）, 26.0 （s）, 24.9 （s）, 13.9 （s）, 11.4 （s）, 10.9 （s）. LC-MS: MS m/z 170 （M++1）.
１０．下記に示す1-アミノ-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を以下のように製造する。
Figure 0004312718
 工程１：以下に示すスピロ[2.2]ペンタン-1,1-ジカルボン酸ジメチルエステルの製造
Figure 0004312718
 無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のメチレンシクロプロパン（３．８９ｇ、７２ミリモル）（Ｐ．ＢingerのＵＳ特許出願Ｎｏ．５７２３７１４に従って製造）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（３．１８ｇ、７．２ミリモル）の冷却（０℃）混合物に、ジメチルジアゾマロネート（１１．３８ｇ、７２ミリモル）を加える。フラスコの頂部に、コールド・フィンガーを取り付け、−７８℃に保持する。緑色反応混合物をｒｔまで加温し、その時、Ｎ２発生に基づく泡立ちが認められる。発熱で１５分間緩和な還流を起こす。反応液をさらに４ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝１０：１からヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝５：１で溶離）で精製して、１０．５ｇ（７９％）のジメチルエステルを黄色油状物で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.73 （s, 6 H）, 1.92 （s, 2 H）, 1.04 （d, 4 H, J=3 Hz）.
工程２：下記に示すスピロ[2.2]ペンタン-1,1-ジカルボン酸メチルエステルを以下のように製造する。
Figure 0004312718
 ８ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中のスピロ［２．２］ペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル８００ｍｇ（４．３ミリモル）の混合物に、ＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．３ミリモル）を加える。この溶液をｒｔで２日間撹拌する。次いでこれを希ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エーテルで２回抽出する。コンバインした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して６００ｍｇ（８２％）のスピロ［２．２］ペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを白色固体で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 3.82 （s, 6 H）, 2.35 （d, 1 H, J=3 Hz）, 2.26 （d, 1 H, J=3 Hz）, 1.20 （m, 1 H）, 1.15 （m, 1 H）, 1.11 （m, 1 H）, 1.05 （m, 1 H）. LRMS: MS m/z 169 （M+-1）.
工程３：下記に示す1-アミノ-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩を以下のように製造する。
Figure 0004312718
 ３ｍＬの無水ｔ−ＢｕＯＨ中のスピロ［２．２］ペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．３０ミリモル）の混合物に、７００ｍｇ（２．５０ミリモル）のＤＰＰＡおよび２７８ｍｇ（２．７０ミリモル）のＥｔ３Ｎを加える。混合物を２１ｈ加熱還流し、次いでＨ２Ｏとエーテル間に分配する。エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。この油状物に、３ｍＬの４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加える。この酸性溶液をｒｔで２ｈ撹拌し、減圧濃縮する。残渣をエーテルと共にトリチュレートして、８２ｍｇ（２０％）の１−アミノ−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体で得る。
1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 9.19 （br s, 3 H）, 3.81 （s, 3 H）, 2.16, （d, J=5.5 Hz, 1 H）, 2.01 （d, J=5.5 Hz, 1 H）, 1.49 （m, 1 H）, 1.24, （m, 1 H）, 1.12 （m, 2 H）.遊離アミンのLRMS: MS m/z 142 （M++1）.
実施例１２のセクション２
以下に示すP1'中間体を、下記の手順で製造する。
1.シクロプロピルスルホンアミドの製造（別ルート）:
Figure 0004312718
 工程１：N-tert-ブチル-（3-クロロ）プロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 ｔ−ブチルアミン（３．０モル、３１５．３ｍＬ）を、ＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解する。溶液を−２０℃に冷却する。３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１．５モル、１８２．４ｍＬ）をゆっくり加える。反応混合物をｒｔまで加温せしめ、２４ｈ撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）に溶解する。得られる溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１．０Ｌ）、水（１．０Ｌ）、塩水（１．０Ｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。これを濾過し、減圧濃縮してやや黄色固体を得、これをヘキサンより結晶化して、生成物を白色固体で得る（３１６．０ｇ、９９％）。
1H NMR （CDCl3） 1.38 （s, 9H）, 2.30-2.27 （m, 2H）, 3.22 （t, J = 7.35 Hz, 2H）, 3.68 （t, J = 6.2 Hz, 2H）, 4.35 （b, 1H）.
工程２：シクロプロパンスルホン酸tert-ブチルアミドの製造
Figure 0004312718
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−（３−クロロ）プロピルスルホンアミド（２．１４ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０．０ミリモル）を−７８℃で加える。反応混合物を１ｈにわたって室温まで加温せしめる。揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃと水（各２００ｍＬ）間に分配する。分離した有機相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をヘキサンより再結晶して、所望生成物を白色固体で得る（１．０ｇ、５６％）。
1H NMR （CDCl3） δ 0.98-1.00 （m, 2H）, 1.18-1.19 （m, 2H）, 1.39 （s, 9H）, 2.48-2.51 （m, 1H）, 4.19 （b, 1H）.
工程３：シクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 ＴＦＡ（５００ｍＬ）中のシクロプロパンスルホン酸ｔ−ブチルアミド（１１０．０ｇ、０．６２モル）の溶液を、室温で１６ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０ｍＬ／２４０ｍＬ）より再結晶して、所望生成物を白色固体で得る（６８．５ｇ、９１％）。
1H NMR （DMSO-d6）0.84-0.88 （m, 2H）, 0.95-0.98 （m, 2H）, 2.41-2.58 （m, 1H）, 6.56 （b, 2H）.
２．シクロブチルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 −７８℃に冷却した３０ｍＬの無水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の５．０ｇ（３７．０ミリモル）のシクロブチルブロミドの溶液に、４４ｍＬ（７４．８ミリモル）の１．７Ｍｔ−ブチルリチウム／ペンタンを加え、溶液を１．５ｈにわたり−３５℃までゆっくり加温する。この混合物をカニューレで、−４０℃に冷却した１００ｍＬのヘキサン中の５．０ｇ（３７．０ミリモル）の新たに蒸留したスルフリルクロリドの溶液にゆっくり加え、１ｈにわたって０℃まで加温し、注意深く減圧濃縮する。この混合物をＥｔ２Ｏに再溶解し、多少の氷冷水で１回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、注意深く濃縮する。この混合物を２０ｍＬのＴＨＦに再溶解し、これを５００ｍＬの飽和ＮＨ３／ＴＨＦに滴下し、一夜撹拌せしめる。混合物を減圧濃縮して粗黄色固体とし、これを最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１〜２滴のＭｅＯＨと共に）より再結晶して、１．９０ｇ（３８％）のシクロブチルスルホンアミドを白色固体で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 1.95-2.06 （m, 2H）, 2.30-2.54 （m, 4H）, 3.86 （p, J=8 Hz, 1H）, 4.75 （brs, 2H）; 13C NMR （CDCl3） δ 16.43, 23.93, 56.29. HRMS m/z （M-H）-, C4H8NSO2の計算値: 134.0276, 実測値 134.0282.
３．シクロペンチルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 １８．５ｍＬ（３７．０ミリモル）の２Ｍシクロペンチル−マグネシウムクロリド／エーテルの溶液を、−７８℃に冷却した１００ｍＬのヘキサン中の３．０ｍＬ（３７．０ミリモル）の新たに蒸留したスルフリルクロリド（Ａldrichより入手）の溶液に滴下する。混合物を１ｈにわたり０℃に加温し、次いで注意深く減圧濃縮する。この混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に再溶解し、多少の氷冷水（２００ｍＬ）で１回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、注意深く濃縮する。この混合物を３５ｍＬのＴＨＦに再溶解し、これを５００ｍＬの飽和ＮＨ３／ＴＨＦに滴下し、一夜撹拌せしめる。混合物を減圧濃縮して粗黄色固体とし、該残渣を５０ｇのシリカゲル（溶離剤として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で濾過し、次いで溶液を濃縮する。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１〜２滴のＭｅＯＨと共に）より再結晶して、２．４９ｇ（４１％）のシクロペンチルスルホンアミドを白色固体で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 1.58-1.72 （m, 2H）, 1.74-1.88 （m, 2H）, 1.94-2.14 （m, 4H）, 3.48-3.59 （m, 1H）, 4.80 （bs, 2H）; 13C NMR （CDCl3） δ 25.90, 28.33, 63.54; MS m/e 148 （M-H）-.
４．シクロヘキシル スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 １８．５ｍＬ（３７．０ミリモル）の２Ｍシクロヘキシルマグネシウムクロリド（ＴＣＩ Ａmericas）／エーテルの溶液を、−７８℃に冷却した１００ｍＬのヘキサン中の３．０ｍＬ（３７．０ミリモル）の新たに蒸留したスルフリルクロリドの溶液に滴下する。混合物を１ｈにわたり０℃まで加温し、次いで注意深く減圧濃縮する。この混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に再溶解し、多少の氷冷水（２００ｍＬ）で１回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、注意深く濃縮する。この混合物を３５ｍＬのＴＨＦに再溶解し、これを５００ｍＬの飽和ＮＨ３／ＴＨＦに滴下し、一夜撹拌せしめる。混合物を減圧濃縮して粗黄色固体とし、該残渣を５０ｇのシリカゲル（溶離剤として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で濾過し、濃縮する。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１〜２滴のＭｅＯＨと共に）より再結晶して、１．６６ｇ（３０％）のシクロヘキシル−スルホンアミドを白色固体で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 1.11-1.37 （m, 3H）, 1.43-1.56 （m, 2H）, 1.67-1.76 （m, 1H）, 1.86-1.96 （m, 2H）, 2.18-2.28 （m, 2H）, 2.91 （tt, J=12, 3.5 Hz, 1H）, 4.70 （bs, 2H）; 13CH NMR （CDCl3） δ 25.04, 25.04, 26.56, 62.74; MS m/e 162 （M-1）-.
５．ネオペンチルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 シクロヘキシルスルホンアミドの製造手順を行って、エーテル中の４９ｍＬ（３７ミリモル）の０．７５Ｍネオペンチルマグネシウムクロリド（Ａlfa）を、白色固体の１．５２ｇ（２７％）のネオペンチルスルホンアミドに変換する。
1H NMR （CDCl3） δ 1.17 （s, 9H）, 3.12 （s, 2H）, 4.74 （brs, 2H）; 13C NMR （CDCl3） δ 29.46, 31.51, 67.38; MS m/e 150 （M-1）-.
６．シクロブチルカルビニル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 １５０ｍＬのアセトン中の１２．３ｇ（８３ミリモル）のシクロブチルカルビニルブロミド（Ａldrich）および１３．７ｇ（９１ミリモル）の沃化ナトリウムの溶液を一夜還流し、次いでｒｔまで冷却する。無機固体を濾去し、次いでアセトンとシクロプロピルカルビニルヨージド（８．４１ｇ、４６％）をそれぞれ、周囲圧と１５０トルにて８０℃で留去する。
−７８℃に冷却した３０ｍＬの無水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の４．０ｇ（２１．９８ミリモル）のシクロブチルカルビニルヨージドの溶液をカニューレで、１７ｍＬ（２１．９８ミリモル）の１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサンの溶液に加え、溶液を５分間攪拌する。
この混合物にカニューレで、−７８℃に冷却した１１０ｍＬのヘキサン中の３．０ｇ（２１．９８ミリモル）の新たに蒸留したスルフリルクロリドの溶液を加え、混合物を１ｈにわたりｒｔまで加温し、次いで注意深く減圧濃縮する。この混合物をＥｔ２Ｏに再溶解し、多少の氷冷水で１回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、注意深く濃縮する。この混合物を３０ｍＬのＴＨＦに再溶解し、これを５００ｍＬの飽和ＮＨ３／ＴＨＦに滴下し、一夜攪拌せしめる。混合物を減圧濃縮して粗黄色固体とし、これを最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１〜２滴のＭｅＯＨと共に）より再結晶して、１．３９ｇ（４２％）のシクロブチルカルビニルスルホンアミドを白色固体で得る。
1H NMR （CDCl3） δ 1.81-2.03 （m, 4H）, 2.14-2.28 （m, 2H）, 2.81-2.92 （m, 1H）, 3.22 （d, J=7 Hz, 2H）, 4.74 （brs, 2H）; 13C NMR （CDCl3） δ 19.10, 28.21, 30.64, 60.93; MS m/e 148 （M-1）-.
時間: 1.73, 方法B）, 818 （M++H）
７．シクロプロピルカルビニル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 シクロブチルカルビニル−スルホンアミドの製造で採用した手順を用い、シクロプロピルカルビニルブロミド（Ａldrich）（またＪＡＣＳ１９８，ｐ．４４２−４５５も参照）から、シクロプロピルカルビニルスルホンアミドを製造する。
1H NMR （CDCl3） δ 0.39-0.44 （m, 2H）, 0.67-0.76 （m, 2H）, 1.13-1.27 （m, 1H）, 3.03 （d, J=7.3 Hz, 2H）, 4.74 （brs, 2H）; 13C NMR （CDCl3） δ 4.33, 5.61, 59.93; MS m/e 134 （M-1）.
８．2-チオフェン スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 Ａldrichから購入した２−チオフェン・スルホニルクロリドより、ＳteinkopfおよびＨoepnerの「Ｊustus Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．」（５０１、１７４−１８２頁、１９３３年）の方法を用いて製造する。
９．4-ブロモベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 商業上入手可能な４−ブロモスルホニルクロリドを飽和アンモニア／ＴＨＦで処理して、４−ブロモフェニルスルホンアミドを製造する。
１０．1-置換シクロプロパンスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：N-tert-ブチル-（3-クロロ）プロピルスルホンアミドの製造（前記）
Figure 0004312718
工程２：N-tert-ブチル-（1-メチル）シクロプロピル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 Ｎ−ｔ−ブチル−（３−クロロ）プロピルスルホンアミド（４．３ｇ、２０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．６ｍＬ、４４ミリモル）をゆっくり加える。ドライアイス浴を取除き、反応混合物を１．５ｈにわたりｒｔまで加温せしめる。次いでこの混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔまで加温し、２ｈにわたり−７８℃に再冷却し、沃化メチル（５．６８ｇ、４０ミリモル）溶液を加える。反応混合物をｒｔまで一夜加温せしめ、ｒｔにて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を抑える。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをヘキサンより結晶化して、生成物をやや黄色固体で得る（３．１ｇ、８１％）。
1H NMR （CDCl3） δ 0.79 （m, 2H）, 1.36 （s, 9H）, 1.52 （m, 2H）, 1.62 （s, 3H）, 4.10 （bs, 1H）
工程３：実施例３の1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミド（１．９１ｇ、１０ミリモル）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去して、黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４、４０ｍＬ）より結晶化して、実施例３の１−メチルシクロプロピルスルホンアミドを白色固体で得る（１．２５ｇ、９６％）。
1H NMR （CDCl3） δ 0.84 （m, 2H）, 1.41 （m, 2H）, 1.58 （s, 3H）, 4.65 （bs, 2H）. 元素分析（C4H9NO2Sとして：計算値 C, 35.54; H, 6.71; N, 10.36. 実測値: C, 35.67; H, 6.80; N, 10.40.
N-tert-ブチル-（1-アリル）シクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：この化合物，Ｎ−ｔ−ブチル−（１−アリル）シクロプロピルスルホンアミドは、求電子物質として１．２５当量の臭化アリルを用いる以外は、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順に従って、収率９７％で得た。該化合物をそのまま、精製せずに次反応に付す。
1H NMR （CDCl3） δ 0.83 （m, 2H）, 1.34 （s, 9H）, 1.37 （m, 2H）, 2.64 （d, J = 7.3 Hz, 2H）, 4.25 （bs, 1H）, 5.07-5.10 （m, 2H）, 6.70-6.85 （m, 1H）.
工程２：実施例４の1-アリルシクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 この化合物，１−アリルシクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順に従って、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−アリル）シクロプロピルスルホンアミドから収率４０％で得た。該化合物をＳｉＯ２にて、溶離剤として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR （CDCl3） δ 0.88 （m, 2 H）, 1.37 （m, 2 H）, 2.66 （d, J=7.0 Hz, 2 H）, 4.80 （s, 2 H）, 5.16 （m, 2 H）, 5.82 （m, 1 H）; 13C NMR （CDCl3） δ 11.2, 35.6, 40.7, 119.0, 133.6.
N-tert-ブチル-[1-（1-ヒドロキシ）シクロヘキシル]-シクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：この化合物は、１．３０当量のシクロヘキサノンを用い、次いで最小量の２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する以外は、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用いて、収率８４％で得た。
1H NMR （CDCl3） δ 1.05 （m, 4H）, 1.26 （m, 2H）, 1.37 （s, 9H）, 1.57-1.59 （m, 6H）, 1.97 （m, 2H）, 2.87 （bs, 1H）, 4.55 （bs, 1H）.
工程２：1-（1-シクロフェニル）シクロプロピル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 この化合物，１−（１−シクロヘキセニル）−シクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、次いで最小量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブチル−［１−（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］−シクロプロピルスルホンアミドから収率８５％で得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ 0.82 （m, 2 H）, 1.28 （m, 2 H）, 1.51 （m, 2 H）, 1.55 （m, 2 H）, 2.01 （s, 2 H）, 2.16 （s, 2 H）, 5.89 （s, 1 H）, 6.46 （s, 2 H）; 13C NMR （DMSO-d6） δ 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6, 132.2; LR-MS （ESI）: 200 （M+-1）.
N-tert-ブチル-（1-ベンゾイル）シクロプロピル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：この化合物は、求電子物質として１．２当量の安息香酸メチルを用いる以外は、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、収率６６％で得た。該化合物をＳｉＯ２にて、３０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR （CDCl3） δ 1.31 （s, 9H）, 1.52 （m, 2H）, 1.81 （m, 2H）, 4.16 （bs, 1H）, 7.46 （m, 2H）, 7.57 （m, 1H）, 8.05 （d, J = 8.5 Hz, 2H）.
工程２：1-ベンゾイルシクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 この化合物，１−ベンゾイルシクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、次いで最小量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶して、Ｎ−ｔ−ブチル（１−ベンゾイル）シクロプロピルスルホンアミドから収率８７％で得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ 1.39 （m, 2 H）, 1.61 （m, 2 H）, 7.22 （s, 2 H）, 7.53 （t, J=7.6 Hz, 2 H）, 7.65 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 8.06 （d, J=8.2 Hz, 2 H）; 13C NMR （DMSO-d6） δ 12.3, 48.4, 128.1, 130.0, 133.4, 135.3, 192.0.
N-tert-ブチル-（1-ベンジル）シクロプロピル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：この化合物は、１．０５当量の臭化ベンジルを用い、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートする以外は、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、収率６０％で得た。
1H NMR （CDCl3） δ 0.92 （m, 2H）, 1.36 （m, 2H）, 1.43 （s, 9H）, 3.25 （s, 2H）, 4.62 （bs, 1H）, 7.29-7.36 （m, 5H）.
工程２：1-ベンジルシクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 この化合物，実施例７の１−ベンジルシクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、次いで最小量の１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−ｔ−ブチル（１−ベンジル）シクロプロピルスルホンアミドから収率６６％で得た。
1H NMR （CDCl3） δ 0.90 （m, 2H）, 1.42 （m, 2 H）, 3.25 （s, 2 H）, 4.05 （s, 2 H）, 7.29 （m, 3 H）, 7.34 （m, 2 H）; 13C NMR （CDCl3） δ 11.1, 36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5.
N-tert-ブチル-（1-フェニルアミノカルボキシ）-シクロプロピルスルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 工程１：この化合物は、１当量のフェニルイソシアネートを用い、次いで最小量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブチル−（１−メチル）シクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、収率４２％で得た。
1H NMR （CDCl3） δ 1.38 （s, 9H）, 1.67-1.71 （m, 4H）, 4.30 （bs, 1H）, 7.10 （t, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.34 （t, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.53 （t, J = 7.5 Hz, 2H）.
工程２：実施例８の1-（フェニルアミノ-カルボキシ）シクロプロピル-スルホンアミドの製造
Figure 0004312718
 １−（フェニルアミノカルボキシ）シクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で記載した手順を用い、次いで最小量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶して、Ｎ−ｔ−ブチル（１−フェニルアミノカルボキシ）シクロプロピルスルホンアミドから収率７５％で得た。
1H NMR （CDCl3） δ 1.70 （m, 2 H）, 1.75 （m, 2 H）, 4.85 （s, 2 H）, 7.16 （t, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.35 （t, J=7.6 Hz, 2 H）, 7.53 （d, J=8.2 Hz, 2 H）, 9.25 （s, 1 H）.
実施例１２のセクション３
本明細書記載の中間体を使用し、かつ本明細書記載の方法および実験に類似して、以下の式で示される化合物を製造することができる。
Figure 0004312718
Figure 0004312718
Figure 0004312718
Figure 0004312718
Figure 0004312718
実施例１３
生化学的研究
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体FRETペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、以下に説明するBMS、H77CまたはJ416S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体が本発明の化合物から受ける阻害を測定することだった。このアッセイにより、HCVタンパク質分解活性の阻害に関して本発明の化合物がどの程度有効であるかの指標が得られる。
サンフランシスコ病院のT．Wright博士からHCV感染患者の血清を入手した。他の遺伝子型1a株間での相同性に基づいて選択したプライマーを使って血清RNAの逆転写PCR（RT-PCR）によって得たDNA断片から、HCVゲノム（BMS株）の完全長cDNAテンプレートを工学的に構築した。全ゲノム配列の決定に基づき、Simmondsらの分類に従って、遺伝子型1aをこのHCV分離株に割り当てた（P Simmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL YapおよびH Marsden，J. Clin. Microbiol.，31(6)，1493-1503（1993）参照）。非構造領域NS2-5Bのアミノ酸配列は、HCV遺伝子型1a（H77C）に対して＞97％一致し、遺伝子型1b（J4L6S）に対して87％一致することがわかった。感染性クローンH77C（1a遺伝子型）およびJ4L6S（1b遺伝子型）はR．Purcell（NIH）から入手した。それらの配列はGenBankに公表されている（AAB67036，Yanagi,M.，Purcell,R.H.，Emerson,S.U.およびBukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16)，8738-8743（1997）参照；AF054247，Yanagi,M.，St Claire,M.，Shapiro,M.，Emerson,S.U.，Purcell,R.H.およびBukh,J，Virology 244(1)，161-172（1998）参照）。
BMS、H77CおよびJ4L6S株を組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の製造に使用した。これらの株の組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体（アミノ酸1027〜1711）をコードするDNAは、P．Gallinariらが記述しているように操作した（Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32（1999）参照）。簡単に述べると、NS4Aコード領域の3'末端に、三リジン可溶化テール（three-lysine solubilizing tail）を付加した。このリジンタグのタンパク質分解切断を避けるために、NS4A-NS4B切断部位のP1位にあるシステイン（アミノ酸1711）をグリシンに変えた。さらに、NS3ヘリカーゼドメインでの自己分解的切断を防止するために、アミノ酸位置1454にシステイン→セリン突然変異をPCRによって導入した。この変異型DNA断片をpET21b細菌発現ベクター（Novagen）にクローニングし、P．Gallinariらが記載したプロトコール（Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R.，J Virol. 72(8):6758-69（1998）参照）に変更を加えて、NS3/4A複合体を大腸菌BL21(DE3)株（Invitrogen）で発現させた。簡単に述べると、0.5mMイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド（IPTG）を使用し、20℃で22時間にわたって、NS3/4A発現を誘導した。典型的な発酵（10L）では約80gの湿細胞ペーストが得られた。25mM N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)（HEPES）（pH7.5）、20％グリセロール、500mM塩化ナトリウム（NaCl）、0.5％トリトン-X100、1μg/mlリゾチーム、5mM塩化マグネシウム（MgCl2）、1μg/ml DNアーゼI、5mMβ-メルカプトエタノール（βME）、プロテアーゼインヒビター-エチレンジアミン四酢酸（EDTA）フリー（Roche）からなる溶解緩衝液（10mL/g）に細胞を再懸濁し、ホモジナイズし、4℃で20分間インキュベートした。そのホモジネートを超音波処理し、235000gでの超遠心を4℃で1時間行うことによって清澄化した。上清にイミダゾールを最終濃度が15mMになるように添加し、pHを8.0に調節した。その粗製タンパク質抽出物を、緩衝液B（25mM HEPES（pH8.0）、20％グリセロール、500mM NaCl、0.5％トリトン-X100、15mMイミダゾール、5mMβME）で前もって平衡化しておいたニッケル-ニトリロ三酢酸（Ni-NTA）カラムにのせた。試料は1ml/分の流速で充填した。そのカラムを15カラム体積の緩衝液C（トリトンX-100が0.2％である点以外は緩衝液Bと同じ）で洗浄した。タンパク質を5カラム体積の緩衝液D（イミダゾールが200mMである点以外は緩衝液Cと同じ）で溶出させた。
NS3/4Aプロテーゼ複合体含有画分をプールし、緩衝液D（25mM HEPES（pH7.5）、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％トリトン-X100、10mMβME）で前もって平衡化しておいた脱塩カラムSuperdex-S200にのせた。1mL/分の流速で試料を充填した。NS3/4Aプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約0.5mg/mlまで濃縮した。BMS、H77CおよびJ4L6S株に由来するNS3/4Aプロテアーゼ複合体の純度は、SDS-PAGEと質量スペクトル分析により、90％より高いと判断した。
この酵素を−80℃で保存し、氷上で融解し、使用前にアッセイ緩衝液で希釈した。NS3/4Aプロテアーゼアッセイに使用した基質は、TalianiらがAnal. Biochem. 240(2):60-67（1996）に記載したRET S1（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質；AnaSpec，Inc.カタログ番号22991）（FRETペプチド）である。このペプチドの配列は、切断部位にアミド結合ではなくエステル結合が存在する点以外は、おおまかに、NS4A/NS4B天然切断部位に基づいている。このペプチド基質を3つの組換えNS3/4A複合体のうちの1つと共に、本発明化合物の不在下または存在下でインキュベートし、CytoFluor Series 4000を使って、蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムで追跡した。
試薬類は次のとおりとした：HEPESおよびグリセロール（Ultrapure）はGIBCO-BRLから入手した。ジメチルスルホキシド（DMSO）はSigmaから入手した。β-メルカプトエタノールはBio-Radから入手した。アッセイ緩衝液：50mM HEPES（pH7.5）、0.15M NaCl、0.1％トリトン、15％グリセロール、10mMβME。基質：最終濃度2μM（-20℃で保存したDMSO中の2mM原液から調製）。HCV NS3/4A 1a（1b）型、最終濃度2〜3nM（25mM HEPES（pH7.5）、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％トリトン-X100、10mMβME中の5μM原液から調製）。アッセイ限界に近い効力を持つ化合物の場合は、アッセイ緩衝液に50μg/ml BSAを加えると共に、プロテアーゼの最終濃度を300pMに下げることによって、アッセイ感度を高くした。
アッセイはFalcon 96ウエルポリスチレンブラックプレートで行った。各ウェルには、アッセイ緩衝液中のNS3/4Aプロターゼ複合体25μl、10％DMSO/アッセイ緩衝液中の本発明の化合物50μl、およびアッセイ緩衝液中の基質25μlを入れた。対照（化合物なし）も同じアッセイプレート上に調製した。酵素複合体を化合物溶液または対照溶液と1分間混合してから、基質を添加することによって酵素反応を開始させた。CytoFluoro Series 4000（Perspective Biosystems）を使って、アッセイプレートを直ちに読み取った。この装置は25℃で340nmの蛍光波長および490nmの励起波長を読み取るように設定した。一般的には約15分間、反応を追跡した。
以下の式を使って阻害百分率を計算した：
100-[(δFinh/δFcon)×100]
［式中、δFは曲線の線形領域での蛍光の変化である］。Excel XLfitソフトウェアを使用し、式：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を使って、阻害-濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、50％有効濃度（IC50）を計算した。
試験した化合物はいずれも、0.48μM以下のIC50を持つことがわかった。また、2タイプ以上のNS3/4A複合体に対して試験した本発明の化合物は、同じような阻害特性を持つことがわかった。ただし、それらの化合物は、一様に、1a株よりも1b株に対して、より強い効力を示した。
特異性アッセイ
HCV NS3/4Aプロテアーゼの阻害に関して、他のセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼとの比較で、本発明化合物の選択性を実証するために、特異性アッセイを行った。
さまざまなセリンプロテアーゼ、すなわちヒト痰エラスターゼ（HS）、ブタ膵エラスターゼ（PPE）およびヒト膵キモトリプシンと、1つのシステインプロテアーゼ、すなわちヒト肝カテプシンBに対して、本発明化合物の特異性を決定した。いずれの場合も、各酵素に特異的な比色測定用p-ニトロアニリン（pNA）基質を用いる96穴プレート形式のプロトコールを、先に記述したように使用した（CT2633出願）。ただし、セリンプロテアーゼアッセイには、いくつかの変更を加えた。
各アッセイでは、室温で2時間の酵素阻害剤プレインキュベーションを行った後、基質を添加し、SpectraMax Proマイクロプレートリーダーでの測定で、変換率が約30％になるまで加水分解させた。化合物濃度は化合物の効力に応じて100μMから0.4μMまで変化させた。
セリンプロテアーゼアッセイの最終的な条件およびプロトコールは次のとおりとした：
133μM succ-AAA-pNAおよび20nM HSまたは8nM PPE、100μM succ-AAPF-pNAおよび250pMキモトリプシンと、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（Tris-HCl）pH8、0.5M硫酸ナトリウム（Na2SO4）、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3％DMSO、0.01％Tween-20。
100mM-NaHPO4（リン酸水素ナトリウム）pH6、0.1mM-EDTA、3％DMSO、1mM-TCE（トリス（2-カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）、0.01％Tween-20、30μM-Z-FR-pNAおよび5nM-Cathepsin B（使用前に20mM-TCEP含有緩衝液で活性化した酵素ストック）。
阻害百分率は式：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
を使って計算した。
Excel XLfitソフトウェアを使って、阻害-濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、50％有効濃度（IC50）を計算した。
HCVレプリコン細胞に基づくアッセイ
Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.，Science 285(5424):110-3（1999）に記載されているように、HCVレプリコン全細胞系を樹立した。この系により、本発明者らのHCVプロテアーゼ化合物がHCV RNA複製に及ぼす影響を評価することができるようになった。簡単に述べると、Lohmannの報文に記載されているHCV 1B株配列（アクセッション番号：AJ238799）を使って、5'内部リボソーム結合部位（IRES）、ネオマイシン耐性遺伝子、EMCV（脳心筋炎ウイルス）-IRESおよびHCV非構造タンパク質NS3〜NS5Bならびに3'非翻訳領域（NTR）をコードするHCV cDNAを作製した。このcDNAのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌細胞系Huh7にトランスフェクトした。選択マーカー、ネオマイシン（G418）の存在下で、上記HCVレプリコンを構成的に発現させる細胞を選択した。得られた細胞株を、プラス鎖およびマイナス鎖RNA鎖産生ならびにタンパク質産生に関して、経時的に特徴づけた。
10％ウシ胎仔血清（FCS）および1mg/ml G418（Gibco-BRL）を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）中で、上記HCVレプリコンを構成的に発現させるHuh7細胞を生育した。前日の夜に細胞を96穴組織培養滅菌プレートに播種した（1.5×104細胞/ウェル）。4％FCS、1：100ペニシリン/ストレプトマイシン、1：100 L-グルタミンおよび5％DMSOを含有する希釈プレート中のDMEMに、化合物および化合物非含有対照を調製した（アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5％である）。化合物/DMSO混合物を細胞に加え、37℃で4日間インキュベートした。4日後に、プレートをリン酸緩衝食塩水（PBS）で十分にすすいだ（150μlで3回）。FRETペプチド（インビトロ酵素アッセイに関して説明したRET S1）を含有する25μlの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。この溶解アッセイ試薬は、5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Promega、カタログ番号E153A）から、これを蒸留水で1×に希釈し、最終濃度が150mMになるようにNaClを加え、FRETペプチドを100％DMSO中の2mM原液から最終濃度10μMになるように希釈して調製した。次に、励起波長340nm/蛍光波長490nm、自動モードで21サイクルに設定しておいたCytoFluor 4000装置にプレートを入れ、キネティックモードでプレートを読み取った。EC50の決定はIC50の決定について説明したように行った。
二次アッセイとして、レプリコンFRETアッセイによるEC50の決定を、定量的RNAアッセイで確認した。RNeasyキット（Qiagen）を使って細胞を溶解した。精製した全RNAをRiboGreenで規格化し（Jones LJ，Yue ST，Cheung CY，Singer VL，Anal. Chem., 265(2):368-74（1998））、TaqMan法（Kolykhalov AA，Mihalik K，Feinstone SM，Rice CM，Journal of Virology 74，2046-2051（2000））およびPlatinum Quantitative RT-PCR ThermoScript One-Stepキット（Invitrogenカタログ番号11731-015）を使って、HCV RNA発現の相対的定量を評価した。簡単に述べると、体積を5μlにしたRNA（≦1ng）を、以下の成分を含む20μlの調合済み混合物に加えた：1.25×ThermoScript反応混合物（硫酸マグネシウムおよび2-デオキシヌクレオシド5'-三リン酸（dNTP）を含む）、3mM dNTP、200nMフォワードプライマー（配列：5'-gggagagccatagtggtctgc-3'）、600nMリバースプライマー（5'-cccaaatctccaggcattga-3'）、100nMプローブ（5'-6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-1-3'）（FAM：フルオレセイン-アミノヘキシルアミダイト、BHQ：ブラックホールクエンチャー（Black Hole Quencher)）、1μM Roxリファレンス色素（Invitrogenカタログ番号12223-012）およびThermoScript Plus Platinum Taqポリメラーゼ混合物。プライマーはいずれも、ABI Prism 7700ソフトウェアで設計し、Biosearch Technologies（カリフォルニア州ノバート）から入手した。既知濃度のHCV RNA転写物を含有する試料を標準物質として使用した。以下のサイクリングプロトコール（50℃で30分；95℃で5分；95℃で15秒、60℃で1分を40サイクル）を使用し、ABI Prism 7700配列検出装置を使って、Perkin Elmerマニュアルに記載されているとおりに、HCV RNA発現を定量した。
上記レプリコンでの化合物の効力を確認するために、ルシフェラーゼレポーターアッセイも使用した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって初めて記述された（Krieger N，Lohmann VおよびBartenschlager R，J. Virol. 75(10):4614-4624（2001））。本発明者らのFRETアッセイに関して説明したレプリコンコンストラクトを、ヒト化型ウミシイタケルシフェラーゼのN末端に融合したブラストサイジン耐性遺伝子でネオマイシン耐性遺伝子を置き換えることによって改変した（サブクローニングには制限部位Asc1/Pme1を使用した）。1179位の適応的突然変異（セリン→イソロイシン）も導入した（Blight KJ，Kolykhalov AA，Rice CM, Science 290(5498):1972-1974）。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、前日の夜にT75フラスコ1個につき2×106細胞の密度でhuh7細胞を播種することによって準備した。翌日、7.5mlのOpti-MEMで細胞を洗浄した。Invitrogenのプロトコールに従って、40μlのDMRIE-Cを5mlのOpti-MEMと共にボルテックスした後、5μgのHCVレポーターレプリコンRNAを加えた。その混合物を、洗浄したhuh7細胞に加え、37℃で4時間放置した。その間に、10％FCSおよび5％DMSOを含有する希釈プレート中のDMEMに、化合物の段階希釈液および化合物非含有対照を調製した（アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5％である）。化合物/DMSO混合物を24穴プレートの各ウェルに加えた。4時間後に、トランスフェクション混合物を吸引し、細胞を5mlのOpti-MEMで洗浄してから、トリプシン処理を行った。トリプシン処理した細胞を10％DMEMに再懸濁し、化合物または化合物非含有対照を含む24穴プレートに、2×104細胞/ウェルの密度で播種した。プレートを4日間インキュベートした。4日後に、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。直ちに各ウェルに100μlの1×ウミシイタケルシフェラーゼ溶解緩衝液（Promega）を加え、後で分析するためにプレートを-80℃で保存するか、または15分間の溶解後にアッセイを行った。溶解液（40μl）を各ウェルから96穴ブラックプレート（透明底）に移した後、200μlの1×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ基質を加えた。Packard TopCount NXTで、ルミネセンスプログラムを使って、直ちにプレートを読み取った。
以下の式を使って阻害百分率を計算した：
対照に対する％＝［実験ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（＋化合物）］/［DMSO対照ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（−化合物）］。
XLfitを使って値のグラフ化と解析を行うことにより、EC50値を求めた。
生物学的試料
HCVレプリコン細胞アッセイおよび/または概説した特異性アッセイのいくつかで、代表的な本発明化合物を評価した。例えば化合物８は、酵素アッセイでは、NS3/4A BMS株に対して51nMのIC50を持つことがわかった。公表されているH77C株（11nMのIC50）およびJ4L6S株（9.5nMのIC50）でも、同様の効力値が得られた。レプリコンアッセイでのEC50値は284nMだった。
この化合物は、特異性アッセイでは、以下の活性を持つことがわかった：HS＞100μM、PPE＞100μM、キモトリプシン＞100μM、カテプシンB＞100μM。これらの結果は、この化合物群がNS3プロテアーゼに対して高い特異性を持つことと、これらのメンバーの多くがHCVレプリコン複製を阻害することを示している。
本発明の化合物を上記のアッセイを用いて試験したところ、以下の範囲の活性を持つことがわかった：
IC50活性範囲：A＞10マイクロモル（μM）、Bは1〜10μM、Cは0.1〜1μM、D＜0.1μM。
EC50活性範囲：A＞10マイクロモル（μM）、Bは1〜10μM、Cは0.1〜1μM、D＜0.1μM。
試験で用いた化合物の構造は、下記の活性表に示す化合物番号を使って、本明細書中に見いだすことができる。
本発明によれば、好ましい化合物は10μM以下、より好ましくは1μM以下、最も好ましくは0.1μM以下の生物学的活性（EC50）を持つ。
Figure 0004312718
Figure 0004312718
Figure 0004312718
以上の通り本発明の特別な側面について説明してきたが、当業者であれば、本明細書で明確には記載されていない他の側面も、特許請求の範囲に基づく技術的範囲の中に含まれうることが意図されていることを認識するであろう。

Claims (40)

  1. 下式Ｉで示される化合物あるいはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
    Figure 0004312718
     〔式中、（a）R1 は、H、C1-6アルキル、C2-10 アルケニルまたはC6-10アリール（これらの全てはハロ，シアノ，ニトロ，C1-6アルコキシ，アミド，アミノまたはフェニルで置換されてよい）；
    R2は、
    （i）C1-6アルキル；カルボキシ(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキル; C3-7 シクロアルキル; C3-6 シクロアルキル (C6-10 アリール); C2-10 アルケニル; C1-3アルキル(C6-10アリール)（これらの全ては１ないし３個のハロ，C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されてもよい）；もしくはR2は１ないし３個のハロ，C1-4アルキル，(C1-6 アルキル)カルボキシまたはフェニルで置換されてもよいC5-9複素環；または
    （ii）以下に示す基の１ないし３個で置換されてもよいC6-10アリール：該置換基としてハロ；１〜３個のハロで置換されてもよいC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；ニトロ；チオ（C1-6アルキル）；フェニル；C1-6アルカノイル；ベンゾイル；ベンゾイルオキシム；カルボキシ；カルボキシ（C1-6アルキル）；（C1-6アルキル）カルボキシ；フェノキシ；（C1-6アルキル）カルボキシ（C1-6アルキル）；またはC5-9複素環で置換されてもよいC6-10アリール（該複素環は１ないし３個の窒素、酸素または硫黄原子を含有し、かつC1-3アルキル，C1-3アルコキシ，-CF3または（C1-3アルキル）カルボキシで置換されてもよい）；または
    （b）R1とR2 は互いに結合して５−６員の複素環を形成してもよく、あるいは１または２のC6 アリール基が縮合した５−６員の複素環を形成してもよく;
    （c）Aは -OH、C1-6 アルコキシ、-N(H)SOmR5、
    Figure 0004312718
    （ここで、ｐは１，２または３、およびR8 はトリアルキルシラン; ハロ; C3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル; C6-10 アリール; C7-14 アルキルアリール; C6-10 アリールオキシ; C7-14 アルキルアリールオキシ; C8-15 アルキルアリールエステル; Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ, C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
    Figure 0004312718
    （ここで、R9 はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8アルキルである）、
    Figure 0004312718
    （ここで、R10 はC3-7シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het; あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール, C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
    Figure 0004312718
    （ここで、R11 および R12 はそれぞれ独立してC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、
    -SO2R13（ここで、R13 はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）、または
    Figure 0004312718
    （ここで、R14はC3-7 シクロアルキル；C4-7 シクロアルケニル;C6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;Het;あるいは必要に応じてC1-6 アルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,C2-10 アルケニル,C2-10 アルキニル,C3-7 シクロアルキル,C4-7 シクロアルケニル,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C6-10 アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C8-15 アルキルアリールエステルあるいはHetで置換されるC1-8 アルキルである）；
    （d）R4 はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニルあるいはC3-7 シクロアルキル（それぞれは１ないし３個のハロゲンで置換されてもよい）;あるいはR2 はH; もしくはR2 はそれが結合する炭素と合して3, 4 または 5員の環を形成;
    （e）R5 はC6-10 アリール;C7-14 アルキルアリール;C6-10 アリールオキシ;C7-14 アルキルアリールオキシ;C8-15 アルキルアリールエステル;C1-8 アルキル;非置換C3-7 シクロアルキルあるいはC4-10 (アルキルシクロアルキル); あるいは非置換または置換Het（このHetの置換基は同一または異なって、１ないし３個のハロ，シアノ,トリフルオロメチル,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミド,C1-6 アルカノイルアミノ,アミノ,フェニルまたはフェニルチオから選ばれ、このフェニルあるいはフェニルチオのフェニル部分は非置換または１ないし３個の同一または異なる、ハロ,シアノ,ニトロ,C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ,アミドあるいはフェニルから選ばれる置換基で置換されている）；
    （f）m は 1 または 2;
    （g）n は 1 または 2;
    （h）R3 は必要に応じてハロ,シアノ,アミノ,C1-6ジアルキルアミノ,C6-10 アリール,C7-14 アルキルアリール,C1-6 アルコキシ,カルボキシ,ヒドロキシ,アリールオキシ,C7-14 アルキルアリールオキシ,C2-6 アルキルエステル,C8-15アルキルアリールエステル，C3-12 アルケニル,C3-7 シクロアルキル,あるいは C4-10 アルキルシクロアルキルで置換されるC1-8 アルキル、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは必要に応じてヒドロキシ,C1-6 アルキル,C2-6 アルケニルあるいはC1-6 アルコキシで置換されてもよく; あるいはR3はそれが結合する炭素原子と合して必要に応じてC2-6 アルケニルで置換されるC3-7 シクロアルキル基を形成；
    （i）Y は H、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、あるいは必要に応じてシアノ,ヒドロキシあるいはC3-7シクロアルキルで置換されるC1-6 アルキル、但し、R4 あるいは R5 がHのとき、YはH；
    （j）B は H、C1-6 アルキル、R6-(C=O)-、R6O(C=O)-、R6-N(R7)-C(=O)-、R6-N(R7)-C(=S)-、R6SO2-、あるいはR6-N(R7)-SO2-；
    （k）R6 は(i)必要に応じてフェニル,カルボキシル,C1-6 アルカノイル, 1−3のハロゲン,ヒドロキシ,OC(O)C1-6 アルキル,C1-6 アルコキシ，C1-6アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは (低級アルキル)アミドで置換されるC1-10アルキル；(ii)C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルコキシ, あるいはC4-10 アルキルシクロアルキル（それぞれは必要に応じてヒドロキシ,カルボキシ,(C1-6 アルコキシ)カルボニル，C1-6 アルキルで置換されてもよいアミノ,アミド,あるいは(低級アルキル)アミドで置換されてよい）;(iii)C6-10 アリールまたはC7-16 アリールアルキル（それぞれは必要に応じてC1-6 アルキル,ハロゲン,ニトロ,ヒドロキシ,アミド,(低級アルキル)アミド，あるいはC1-6 アルキルで置換されてもよいアミノで置換されてもよい）;(iv) Het; (v) ビシクロ(1.1.1)ペンタン;あるいは(vi) -C(O)OC1-6 アルキル、C2-6アルケニルあるいはC2-6 アルキニル;および
    （l）R7 はH;必要に応じて１−３のハロゲンで置換されるC1-6アルキル;あるいはC1-6 アルコキシ（但し、R6はC1-10 アルキル）である〕
  2. Ｒ1がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニルまたはフェニルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が必要に応じてＣ1-3アルキル，１〜３のクロロまたは１〜３のフルオロで置換されるフェニル；またはＲ2が必要に応じてフェニル，メトキシ，フェノキシ，Ｃ2-4アルキルエステル，Ｃ2-6アルカノイル，ニトロ，チオ（Ｃ1-4アルキル）またはカルボキシで置換されるフェニルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであって、これらの全ては必要に応じてフェニル基で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ2が必要に応じて１〜３のクロロもしくは１〜３のフルオロ，または（Ｃ1-6アルキル）カルボキシで置換される６員複素環式基である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2がＣ2-4アルケニルである請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ1とＲ2が、必要に応じて酸素を含有する５または６員の複素環式環を形成する請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ1とＲ2が、５および６員環からなる縮合環構造を形成する請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ4がＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ3が必要に応じてＣ6アリール，Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシ，ヒドロキシ，アリールオキシ，Ｃ7-14アルキルアリールオキシ，Ｃ2-6アルキルエステル，Ｃ8-15アルキルアリールエステル，Ｃ3-12アルケニル，Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ4-10アルキルシクロアルキルで置換されるＣ1-8アルキルである請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ3が必要に応じてＣ1-6アルコキシまたはＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-8アルキルである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ3がｔ−ブチルである請求項１１に記載の化合物。
  13. ＹがＨである請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ6が（ｉ）必要に応じてフェニル，カルボキシル，Ｃ1-6アルカノイル，１−３ハロゲン，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシで置換されるＣ1-10アルキル；（ｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシもしくはＣ4-10アルキルシクロアルキル；または（ｉｉｉ）Ｃ6-10アリールもしくはＣ7-16アリールアルキル（それぞれは必要に応じてＣ1-6アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい）である請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ6が（ｉ）必要に応じて１−３ハロゲンもしくはＣ1-6アルコキシで置換されるＣ1-10アルキル；または（ｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキルもしくはＣ4-10アルキルシクロアルキルである請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ6がｔ−ブチルである請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ7がＨまたは必要に応じて１−３ハロゲンで置換されるＣ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ7がＨである請求項１７に記載の化合物。
  19. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  20. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  21. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  22. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  23. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  24. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  25. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  26. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  27. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  28. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  29. 式：
    Figure 0004312718
    で示される化合物。
  30. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むＨＣＶ感染治療剤。
  31. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤。
  32. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体から成る組成物。
  33. さらに追加の免疫調整剤を含有する請求項３２に記載の組成物。
  34. 追加の免疫調整剤が、α−、β−およびδ−インターフェロンからなる群から選ばれる請求項３３に記載の組成物。
  35. さらに抗ウイルス剤を含有する請求項３２に記載の組成物。
  36. 抗ウイルス剤が、リバビリンおよびアマンタジンからなる群から選ばれる請求項３５に記載の組成物。
  37. さらに請求項１に記載の化合物以外のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含有する請求項３２に記載の組成物。
  38. さらにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的阻害剤を含有する請求項３７に記載の組成物。
  39. 他の標的が、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項３８に記載の組成物。
  40. 患者のＣ型肝炎ウイルス感染を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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