JP5554570B2 - Hcv阻害大環状フェニルカルバメート - Google Patents
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Description
せ療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。主要な副作用にはインフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。従って、より有効な都合のよいそしてより良く耐容される処置の必要性がある。
本発明は、その立体異性体を包含する、式(I):
Aは−C(=O)OR1、−C(=O)−NH−SO2−R2、−C(=O)C(=O)NR3aR3b、−C(=O)−NH−SO2−NR3aR3b、−C(=O)NH−P(=O)(OR4a)(R4b)もしくは−P(=O)(OR4a)(R4b)であり、ここで;
R1は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R2はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3aおよびR3bは各々独立して水素;場合によりC1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;アリール;C2〜6アルケニル;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであるか;またはR3aおよび3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Het1を形成し;そしてR3aはまたC1〜6アルコキシであることもでき;
R4aは水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりC3〜7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4bはR4b’、OR4b’もしくはNHR4b’であり;
R4b’はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりC3〜7シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合、それはCであり;
EはNR5であり、またはXがNである場合、EはNR5もしくはCR6aR6bであり;
R5は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR6aおよびR6bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し;
nは3、4、5もしくは6であり;
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し;
R7は水素であり、またはXがCもしくはCHである場合、R7はまたC1〜6アルキルであることもでき;
R8は式
R8aおよびR9aは各々独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各R9は独立して場合によりC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロで置換されていてもよいC1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C2〜6アルケニル;C1〜6アルコキシ;C3〜7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;Het−O−;ヒドロキシ;シアノ;ポリハロC1〜6アルキル;モノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各R10は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキル−アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびHet1から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Hetは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、Het1から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Het1は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよい]
により表すことができるHCV複製の阻害剤、またはそのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる溶媒和物に関する。
上記および下記において用いる場合、他に記載されない限り以下の定義が適用される。
ブチル、2−メチル−1−ペンチル、2−エチル−1−ブチル、3−メチル−2−ペンチルなどのような5もしくは6個の炭素原子を有するその高級同族体が包含される。C1〜6アルキルの中で興味深いのは、C1〜4アルキルである。
ち、エタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわち、ブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸(すなわち、ヒドロキシルブタン二酸)、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
して4位の炭素での立体配置がSであるものである。
(a)R7が水素である;
(b)Xが窒素である;
(c)EがNR5である;
(d)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する
の1つもしくはそれ以上が当てはまる、式(I)のもしくは式(I−a)、(I−b)の
もしくは式(I)の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
(a)R7が水素である;
(b)Xが窒素である;
(c)EがCR6aR6bである;
(d)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する
の1つもしくはそれ以上が当てはまる、式(I)のもしくは式(I−a)、(I−b)のもしくは式(I)の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
(a)R7が水素である;
(b)XがCHである;
(c)EがNR5であり、ここで、R5が上記に定義したとおりであり、特にR5が水素もしくはC1〜6アルキルである;
(d)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する
の1つもしくはそれ以上が当てはまる、式(I)のもしくは式(I−a)、(I−b)のもしくは式(I)の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
2個の置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。例えば、R2は1−メチルシクロプロピルであることができる。
(a)R5が水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシC1〜6アルキル;もしくはC3〜7シクロアルキルである
(b)R5が水素もしくはC1〜6アルキルである;
(c)R5が水素である
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)R8が式:
(b)R8が式:
(c)R8が式:
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(d)R8が式:
(e)R8が式:
(f)R8が式:
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
R9がC1〜6アルキル(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル);C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ);アリールオキシ;Het−O−;シアノであるか;またはR9がC1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ)もしくはアリールオキシ(例えば、フェノキシもしくは4−メトキシ−フェノキシ)であり;
R10が水素;C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル);C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ);シアノである
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
の基である式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)R9はシアノ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ(C1〜6アルキルアミノ)、ハロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6アルキル、Hetであるか;もしくはR9はシアノ、C1〜6アルキルオキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、モノ(C1〜6アルキルアミノ)(例えばメチルアミノ)、ハロ(例えばクロロ)、C1〜6アルコキシ(例えばメトキシ)、フェノキシ、C1〜6アルキル(例えばメチル)、場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル(例えば2−メチル−4−チアゾリル)である;
(b)R10は水素、C1〜6アルコキシ(例えばメトキシ)もしくはハロである
のいずれかもしくは両方が当てはまる]
の基である式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
R8a、R9aが独立して水素、C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル);C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ);アリールオキシ;Het−O−;シアノであるか;もしくはR10が水素、C1
〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ)もしくはアリールオキシ(例えば、フェノキシもしくは4−メトキシ−フェノキシ)であり;
R8a、R9aが独立して水素、C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル);C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ);シアノであるか;もしくはR10が水素、C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ)である
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
物に加えることができる。
4.0]ウンデク−7−エン(DBU)の存在下で行われる。中間体(2a)はまた活性型、例えば一般式G−CO−Z(式中、Zはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Zはフェノキシ、p.ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロ−フェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり;またはZは混合無水物の残りであることができる)の活性型に転化することもできる。1つの態様において、G−CO−Zは酸塩化物(G−CO−Cl)もしくは混合酸無水物(G−CO−O−CO−RもしくはG−CO−O−CO−OR、後者におけるRは例えばメチル、エチル、プロピル、i.プロピル、ブチル、t.ブチル、i.ブチルのようなC1〜4アルキル、もしくはベンジルである)である。活性型G−CO−Zをスルホンアミド(2b)と反応させる。
s in Organic Synthesis”;1999;Wiley and Sons,p.309−348を参照。一酸化炭素およびある種の金属触媒は、アミンを包含する、いくつかの出発化合物からカルバメートを合成するために用いることができる。パラジウム、イリジウム、ウランおよび白金のような金属を触媒として用いることができる。同様に報告されているカルバメートの合成に二酸化炭素を使用する方法もまた用いることができる(例えば、Yoshida,Y.,et al.,Bull.Chem.Soc.Japan 1989,62,1534;およびAresta,M.,et al.,Tetrahedron,1991,47,9489を参照)。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルのようなアシル基;
2)ベンジルオキシカルボニル(CbzもしくはZ)および置換されたベンジルオキシカルボニル、ならびに9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基;
3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基;4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基;
5)トリフェニルメチル、ベンジルもしくは4−メトキシベンジルのような置換されたベンジルのようなアルキル基;
6)トリメチルシリルもしくはt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル;ならびに
7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような様々なN−保護基により保護することができる。興味深いアミノ保護基は、BocおよびFmocである。
P1およびP2構成要素は、上記の方法に従ってアミド形成反応を用いて連結される。P1構成要素はカルボキシル保護基PG2を有することができ((12b)におけるように)、もしくはP1’基にすでに連結されることができる((12c)におけるように)。L2は、上記に特定したとおり、N−保護基(PG)もしくは基(b)である。L3は、上記に特定したとおり、ヒドロキシ、−OPG1もしくは基−O−R11である。以下の反応スキームのいずれかにおいてL3がヒドロキシである場合、各反応段階の前に、それを基−OPG1として保護し、そして所望に応じて、次に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。同様に上記のように、ヒドロキシ官能基を基−O−R11に転化することができる。
する炭素が単結合により連結される(P2はシクロペンタン部分である)場合、PG2aおよびL3は一緒になって結合を形成し、そしてP2構成要素は式:
ピロリジン部分を有するP2構成要素について、P3とP2もしくはP3とP2−P1構成要素は、(5b)と(5a)との連結のための上記の方法に従ってカルバメート形成反応を用いて連結される。ピロリジン部分を有するP2要素を連結するための一般的な方法は以下の反応スキームにおいて表され、ここで、L3は上記に特定したとおりであり、そしてL4は基−O−PG4、基
P2構成要素は、基−O−R11で置換されたピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
構成要素P2上に導入することができる。これらの反応は以下のスキームにおいて表され、ここで、L2は上記に特定したとおりであり、そしてL5およびL5aは相互に独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−OPG2もしくは−OPG2aを表し、またはL5はまた上記に特定したとおりの基(d)もしくは(e)のようなP1基を表すこともでき、またはL5aはまた上記に特定したとおりの基(b)のようなP3基を表すこともできる。基PG2およびPG2aは、上記に特定したとおりである。基L5およびL5aがPG2もしくはPG2aである場合、それらは各基がもう一方に対して選択的に切断可能であるように選択される。例えば、L5およびL5aの一方はメチルもしくはエチル基であり、そしてもう一方はベンジルもしくはt.ブチル基であることができる。
性体、例えばBOC−L−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。(21b)におけるL5がカルボキシル保護基である場合、それは(21)へと上記の方法に従って取り除くことができる。さらに別の態様において、(21b−1)におけるPGはBocであり、そしてPG2は低級アルキルエステル、特にメチルもしくはエチルエステルである。酸への後者のエステルの加水分解は標準的な方法、例えばメタノールにおける塩酸での酸加水分解によりもしくはNaOHのようなアルカリ金属水酸化物で、特にLiOHで行うことができる。別の態様において、ヒドロキシ置換されたシクロペンタンもしくはシクロペンテンアナログ(21d)を(21e)に転化し、L5およびL5aが−OPG2もしくは−OPG2aである場合には、基PG2の除去によりそれを対応する酸(21f)に転化することができる。(21e−1)におけるPG2aの除去は、同様の中間体をもたらす。
P1フラグメントの製造において使用するシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて製造することができる。
ムにおいて概説されるように、得られるPGで保護されたアミノ酸(32a)は、中間体(12c)の亜群であるアミド(12c−1)もしくはエステル(12c−2)に転化される。
P3構成要素は市販されているか、もしくは当業者に既知である方法論に従って製造することができる。これらの方法論の1つは以下のスキームに示され、そしてトリフルオロアセトアミドもしくはBocで保護されたアミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
トキシである場合、対応するBocで保護されたアミンの脱保護は酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸で成し遂げることができる。あるいはまた、Rが例えばトリフルオロメチルである場合、R基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムで成し遂げられる。
ある式(I)のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式(I)の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いることができる。
とができる。
しくは約8:1〜約1:1、もしくは約1:5〜1:1〜約5:1、もしくは約3:1〜約1:1、もしくは約2:1〜1:1の範囲であることができる。式(I)の化合物およびリトナビルは1日に1もしくは2回、好ましくは経口で共投与することができ、ここで、用量当たりの式(I)の化合物の量は約1〜約2500mg、もしくは約50〜約1500mg、もしくは約100〜約1000mg、もしくは約200〜約600mg、もしくは約100〜約400mgであり;そして用量当たりのリトナビルの量は1〜約2500mg、もしくは約50〜約1500mg、もしくは約100〜約800mg、もしくは約100〜約400mg、もしくは40〜約100mgのリトナビルである。
室温でDMF(14ml)およびDCM(25ml)中の3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(857mg、5.5mmol)の溶液
に、1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.15g、6.0mmol)、HATU(2.29g、6.0mmol)およびDIPEA(3.82ml、22mmol)を加えた。反応物を周囲温度でN2雰囲気下で1h攪拌した。LC/MS分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(100ml)および0.1M HCl(水性)に再溶解し、そして相を分離した。有機相をNaHCO3(水性)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により表題化合物(1.6g、99%)を生成せしめた。LC/MS(方法A):tR=2.46分、>95%、m/z(ESI+)=294(MH+)。
20mlのマイクロ波反応容器における水(15ml)中のエステル(1a)(800mg、2.73mmol)の溶液にDIPEA(1.2ml、6.8mmol)および磁気攪拌子を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。1分の予備攪拌後に、反応物を100℃の設定温度に40分間照射した。40℃に冷却した後に、透明な溶液を真空中で濃縮し、そして残留褐色油をアセトニトリルで3回共蒸発させてあらゆる残留水を除いた。DIPEA塩の形態の粗表題化合物をすぐに次の段階に進めた。LC/MS(方法A):tR=1.29分、>95%、m/z(ESI+)=312(MH+)。
粗酸(1b)(5.5mmol)をDCM(50ml)およびDMF(14ml)に溶解し、続いて室温でHATU(2.09g、5.5mmol)、ヘキシ−5−エニル−メチル−アミン(678mg、6.0mmol)およびDIPEA(3.08ml、17.5mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1h攪拌した。LC/MS分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100ml)に再溶解し、そして有機層を0.1M HCl(水性)、K2CO3(水性)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により油を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:MeOH)により精製して表題化合物(1.65g、74%)を生成せしめた。TLC(シリカ):MeOH:EtOAc 5:95、Rf=0.5;LC/MS(方法A):tR=3.44分、>95%、m/z(ESI+)=407(MH+)。
0℃(氷浴)でDCMおよびDIPEA(9.7ml、6eq)中のジエン1c(7.94g、0.02mol)の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル(2.79g、3eq)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、回転蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/石油エーテル 1:1→1:0)、それにより純粋な表題化合物をわずかに黄色のシロップ(6.67g、74%)として生成せしめた。
ジエン(1d)(1.75g)を乾式ジクロロエタン(800ml、0.0046M溶
液)に溶解した。溶液にアルゴンを10分間泡立て、その後でホベイダ−グラブス第一世代触媒(20mg、3.5mol%)を加え、そして反応混合物を95℃で一晩攪拌した。追加の触媒(25mg)を反応混合物に加え(アルゴン流で)、そして反応物を97℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてスカベンジャー(100mg)を加え、そして反応混合物を室温で4h攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮し、そして残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、それにより純粋な表題化合物(1.23g、収率75%)を生成せしめた。
エステル1e(2.26g)をTHF(20ml)、MeOH(20ml)およびLiOHの溶液(1N、20ml)と混合し、そして55℃で〜17h攪拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水(30〜50ml)で希釈し、そして10%クエン酸でpH3〜4に酸性化した。混濁溶液を酢酸エチル(3x50ml)に抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除き、そして酢酸エチルを回転蒸発により除いた。残留物を高真空上で乾燥させ、それにより2gの表題化合物を白色の泡状物(foam)として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに直接使用した。
酸1fを乾式DCM(20ml)に溶解した。EDC(1.2eq)を加え、そして反応混合物を室温で3h攪拌した。LC−MSは出発物質の完全な転化を示した。溶液をDCMで希釈し、そして水(3x20ml)で洗浄した。水相をDCMに抽出し、そして合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして回転蒸発により濃縮し、それにより褐色がかったシロップを生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
エトキシエーテル1gをTHF/MeOH/水(1:1:1、総容量30ml)の混合物に溶解し、その後で2.5mlの濃塩酸を攪拌しながら加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、そしてLC−MSによりモニターした。次に、反応混合物を飽和水性NaHCO3(50ml)に注ぎ込み、そして回転蒸発により容量の半分まで濃縮した。得られる混合物を10%クエン酸で酸性化し、そしてDCM(3x20ml)に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして回転蒸発により濃縮し、そして高真空で一晩乾燥させた。生成物をさらに精製せずに使用した。
ルボニル−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0 * 4,6 * ]オクタデク−7−エン−17−イルエステル(1i)
アルコール1h(11mg)を乾式ジクロロメタン(2ml)に溶解し、そして2−イソシアンベンゾニトリル(2eq)、続いてトリエチルアミン(5μl)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に回転蒸発により濃縮した。分取HPLC(0.1%TFAを有する水/アセトニトリル、勾配30〜80)により残留物を精製して表題化合物(5mg、27%)を生成せしめた、[M+H]+598。
実施例1段階iに記載の方法に従うが2−イソシアンベンゾニトリルの代わりに2−イソシアノフェノキシベンゼンエステルを用いてアルコール1h(11mg)を反応させ、それにより表題化合物(10mg、63%)を生成せしめた、[M+H]+665。
実施例1段階iに記載の方法に従うが2−イソシアンベンゾニトリルの代わりに2−イソシアノメトキシベンゼンエステルを用いてアルコール1h(11mg)を反応させ、それにより表題化合物(9mg、58%)を生成せしめた、[M+H]+603。
アルコール1h(15mg)を乾式DCEに溶解し、そして20mgの重炭酸ナトリウム、続いて2mlのトルエン中ホスゲン溶液(20%)を加えた。反応混合物を室温で3h攪拌し(LC−MSによればクロロイミデートへの完全な転化)、そして次に回転蒸発により濃縮し、そして高真空において過剰のホスゲンから乾燥させた(1.5h)。乾燥した反応混合物を「マイクロ波」バイアル(2〜5ml)に移し、乾式DCE(3ml)、3−アミノ−5−メトキシ−ベンゾニトリル(2eq)、炭酸カリウム(9mg、1.5eq)、粉砕した分子ふるい(4Å、5mg)と混合し、そしてマイクロ波において100℃で45分間加熱した。反応混合物をシリカのショートパッドに通した(溶離剤 DCM、次にDCM中10%のメタノール)。所望のカルバメート化合物を含有する得られる画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、そしてYMCシリカ(15g、過剰のアニリンを除くために酢酸エチル/石油エーテル 1:3、続いてジクロロメタン、そして次にジクロロメタン中2%のメタノール)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を粉末(15mg、8%)として生成せしめた、[M+H]+628。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシ−ベンゾニトリルの代わりに3−アミノ安息香酸メチルエステルを用いてアルコール1h(20mg)を反応させ、それにより表題化合物(10mg、36%)を生成せしめた。[M+H]+631。
実施例1段階gに記載の方法に従うがシクロプロパンスルホンアミドの代わりにメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて酸1fを反応させ、それにより表題化合物を生成せしめた。
実施例1段階hに記載の方法に従ってエトキシエーテル3aを処理し、それにより表題化合物を生成せしめた。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシベンゾニトリルの代わりに3−アミノ−4−メトキシベンゾニトリルを用いてアルコール3b(30mg)を反応させ、それにより表題化合物(12mg、33%)を生成せしめた、[M+H]+642。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシベンゾニトリルの代わりに3−アミノ−N−メチルベンズアミドを用いてアルコール3b(34mg)を反応させ、それにより表題化合物(8mg、19%)を生成せしめた、[M+H]+644。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシベンゾニトリルの代わりに3−クロロアニリンを用いてアルコール3b(35mg)を反応させ、それにより表題化合物(27mg、66%)を生成せしめた、[M+H]+622。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシベンゾニトリルの代わりに3−ジメチルアミノアニリンを用いてアルコール3b(80mg)を反応させ、それにより表題化合物(50mg、40%)を生成せしめた、[M+H]+63。
アルコール1h(6mg)を乾式ジクロロメタン(2ml)に溶解し、そして3−イソシアノメトキシベンゼン(2eq)、続いてトリエチルアミン(5μl)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に回転蒸発により濃縮した。分取HPLC(0.1%TFAを有する水/アセトニトリル、勾配30〜80)により残留物を精製して表題化合物(2mg、27%)を生成せしめた、[M+H]+603。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに3−イソシアノフェノキシベンゼンを用いてアルコール1h(10mg)を反応させ、それにより表題化合物(11mg、72%)を生成せしめた、[M+H]+665。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに3−イソシアノベンゾニトリルを用いてアルコール1h(10mg)を反応させ、それにより表題化合物(10mg、75%)を生成せしめた、[M+H]+598。
実施例7段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに3−イソシアノベンゾニトリルを用いてアルコール3b(20mg)を反応させ、それにより表題化合物(13mg、51%)を生成せしめた、[M+H]+612。
ロパンスルホニルアミノカルボニル)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0 * 4,6 * ]オクタデク−7−エン−17−イルエステル(14)
実施例7段階iに記載の方法に従ってアルコール3b(18mg)を反応させ、それにより表題化合物(14mg、59%)を生成せしめた、[M+H]+617。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに3−イソシアノトルエンを用いてアルコール1h(17mg)を反応させ、それにより表題化合物(6mg、26%)を生成せしめた、[M+H]+587。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに4−フルオロ−3−イソシアノトルエンを用いてアルコール1h(23mg)を反応させ、それにより表題化合物(14mg、46%)を生成せしめた、[M+H]+605。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに4−(3−イソシアノフェニル)−2−メチル−チアゾールを用いてアルコール1h(30mg)を反応させ、それにより表題化合物(19mg、49%)を生成せしめた、[M+H]+670。
実施例1段階iに記載の方法に従うが3−アミノ−5−メトキシベンゾニトリルの代わりに2−アミノ−4−メチルベンゾニトリルを用いてアルコール1h(30mg)を反応させ、それにより表題化合物(25mg、70%)を生成せしめた。
0℃でTHF(10ml)中の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.51g、2.0mmol)の溶液に水素化ホウ素リチウムの2M溶液(4ml、8mmol)を加えた。反応混合物をTLC(7:3 ヘキサン−酢酸エチル、水性10%硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いて染色する)によりモニターし、そしてrtで一晩攪拌した後に、水性10%クエン酸(25ml、0℃で滴下添加)を用いて反応物を注意深くクエンチした。得られる混合物をジクロロメタン(3x10ml)で洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として1:1 ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色のシロップ(0.407g、1.91mmol、96%)として生成せしめた。
NMRデータ(400MHz,CDCl3):1H,δ0.98(m,1H),1.15(m,1H),1.44(s,9H),1.84(m,1H),3.20(brs,1H),3.60(dd,1H),3.78(brm,1H),5.10−5.26(m,3H),5.70(m,1H)。
ジクロロメタン(5ml)中のアルコール19a(0.152g、0.71mmol)の攪拌溶液にrtでデス−マーチンペルヨージナン(0.33g、0.78mmol)を加えた。反応をTLC(3:2 ヘキサン−酢酸エチル、UV−モニタリングおよび水性10%硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いる染色)によりモニターした。染色はかなりきれいな反応を示すが、UVモニタリングはいくつかの副生成物を示す。1h後に得られる黄色−赤色溶液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、次に1:1 水性10%チオ硫酸ナトリウム/水性飽和炭酸水素ナトリウム(3x20ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。段階勾配溶出(ヘキサン中の酢酸エチル20〜30%)を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて表題化合物を無色の油(0.054g、0.255mmol、36%)として生成せしめた。
窒素下でジクロロメタン(1ml)およびピリジン(0.083ml、1.02mmol)中のアルデヒド19b(0.054g、0.255mmol)およびtert−ブチルイソニトリル(0.043ml、0.38mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.
039ml、0.51mmol)を加えた。rtで30分後に、反応混合物をrtに到達させ、そしてさらに2日間攪拌した。次に、TLC(7:3 ヘキサン−酢酸エチル)およびLC−MSモニタリングは約60%の転化を示し、そして反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を水性10%クエン酸(3x5ml)および水性飽和炭酸水素ナトリウム(3x5ml)で連続して洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。次に、残留物を1:1:1 水性1M LiOH/THF/MeOH(1.5ml)でrtで10分間処理し、次に水性10%クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルに取り入れ(taken into)、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として7:3 ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色の固体(0.027g、0.086mmol、34%)として生成せしめた。
NMRデータ(400MHz,CDCl3):1H,δ1.24(m,1H),1.33−1.40(m,10H),1.44(s,9H),1.87(m,1H),3.65(d,1H),5.21(m,3H),5.50(d,1H),5.89(m,1H),7.03(brs,1H)。
典型的には、α−ヒドロキシアミドをrtでジクロロメタン(20〜30ml/g)に溶解し、次にデス−マーチンペルヨージナン(1.1当量)を加え、そして反応混合物をTLCおよびLC−MSによりモニターする。反応の完了もしくはほぼ完了後に(after or near completion)反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして次に1:1 水性10%チオ硫酸ナトリウム/水性飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーもしくは分取−LCにより精製する。
化合物1c(493mg、1.21mmol)をDMF(1ml)に溶解し、そして2
0mlのマイクロ波反応容器に移した。次に、水性LiOH(2M、10.5ml)および攪拌子を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。反応物を130℃に30分間照射した。反応混合物を40℃に冷却し、そして清澄溶液を水性HCl(1M、24ml)でpH2に酸性化し、そしてEtOAc(20ml)で3回抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物(410mg、90%)を生成せしめた。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=379(MH+)。
粗酸20a(410mg、1.09mmol)をDMF(1.5ml)およびDCM(4.5ml)に溶解し、続いて室温でEDAC(417mg、2.18mmol)を加えた。混合物を室温で攪拌しながらインキュベーションさせた。10分後に、DMAP(133mg、1.09mmol)を加え、続いて室温でさらに20分インキュベーションした。次に、DMF(2ml)およびDCM(2ml)中のシクロプロパンスルホン酸アミド(527mg、4.36mmol)およびDBU(663mg、4.36mmol)の予混合溶液を加え、続いて100℃に30分間マイクロ波において加熱した。得られる赤色溶液を真空中で濃縮し、そしてEtOAc(20ml)に再溶解した。有機相を1M HCl(水性)(3x10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて粗スルホンアミドを生成せしめ、それをクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/MeOH、97.5:2.5)によりさらに精製して表題化合物(403mg、77%)を生成せしめた;LC/MS、>95%、m/z(ESI+)=482(MH+)。
Bocで保護された4−ヒドロキシプロリン(4g、17.3mmol)、HATU(6.9g、18.2mmol)およびWO03/099274に記載のとおり製造した1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(3.5g、18.3mmol)をDMF(60ml)に溶解し、そして氷浴上で0℃に冷却した。ジイソプロ
ピルエチルアミン(DIPEA)(6ml)を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で一晩放置した。次にジクロロメタン(〜80ml)を加え、そして有機相を水性炭酸水素ナトリウム、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル→エーテル中7%のメタノール)により精製して純粋な表題化合物(6.13g、96%)を生成せしめた。
化合物21a(11.8g、32.0mmol)およびピリジン(27ml、305mmol)をDCM(200ml)に溶解し、そして0℃に冷却し、4−ニトロベンゾイルクロリド(6.6g、35.6mmol)を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3(水性)、水性クエン酸およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:50:50)により精製して11.84g、72%の表題化合物を生成せしめた。
化合物21b(11.84g、22.9mmol)をDCM(100ml)に溶解したTFA(30ml)において脱保護し、そして次に化学分野において既知である方法により処理して表題化合物(9.37g、98%)を生成せしめた。
アミン21c(4.68g、11.2mmol)をTHF(100ml)に溶解し、NaHCO3(s)(約5ml)、続いてホスゲン溶液(トルエン中20%、11.6ml、22.5mmol)を加えた。反応混合物を強く1h攪拌し、そして次に濾過し、蒸発させ、そしてDCM(100ml)に再溶解した。NaHCO3(s)(約5ml)、続いてヘプト−6−エニル−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(3.92g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:25/75)により精製して表題化合物(6.9g、91%)を生成せしめた。
ジエン21d(406mg、0.6mmol)をDCE(250ml)に溶解し、そして脱気した。ホベイダ−グラブス触媒第二世代(26mg、0.042mmol)を加え、そして溶液を加熱還流させた。3h後に溶液を蒸発させ、そして次の段階において直接使用した。
粗化合物21e(445mg)をTHF(20ml)、MeOH(10ml)および水(10ml)に溶解した。0℃に冷却した後に1M LiOH(2ml)を加えた。1.5h後に加水分解は完了し、そしてHOAc(1ml)を加え、そして溶液を約10mlまで蒸発させた。水を加え、そして混合物をDCM(2x30ml)で抽出した。プール
した有機相をNaHCO3(水性)、水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0〜80/20)により精製して表題化合物(201mg、67%)を生成せしめた。
0℃でジクロロメタン(15ml)中のアルコール21f(1.35g、2.70mmol、75%の純度)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.42ml、8.1mmol)の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル(0.5ml、5.4mmol)を加えた。rtで攪拌した後に反応混合物を0℃に冷却し、そして追加のN−エチルジイソプロピルアミン(1ml、5.7mmol)およびクロロメチルエチルエーテル(0.3ml、3.2mmol)を加え、次にrtでさらに16h攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接かけ、そして段階勾配溶出(ヘキサン中の酢酸エチル50〜80%)を用いて溶出した。適切な画分の濃縮により表題化合物をわずかに褐色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化した(0.8g、53%)。LR−MS:C30H44N3O7の計算値:558。実測値:558[M+H]。
1:1:1 THF−メタノール−水性1M LiOH(36ml)中のエステル21g(0.775g、1.39mmol)の溶液をrtで3.5h攪拌し、その後でTLC(95:5および9:1 ジクロロメタン−メタノール)およびLC−MSは、カルボン酸への完全な転化を示した。次に、反応混合物を容量の約1/3に濃縮し、次に水(10ml)で希釈し、そして水性10%クエン酸(60ml)を用いて約pH4に酸性化し、その際に沈殿物が生じた。混合物を酢酸エチル(3x25ml)で洗浄し、そして合わせた有機層をブライン(2x50ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をトルエン(3x10ml)から濃縮し、それにより粗表題化合物を黄色がかった白色のフォーム(0.75g、定量的)として生成せしめた。LR−MS:C28H40N3O7の計算値:530。実測値:530[M−H]。
rtでジクロロメタン(10ml)中のカルボン酸21h(約1.39mmol)の溶液にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドxHCl(0.32g、1.67mmol)を加え、次に一晩攪拌し、その後でLC−MSは生成物への酸の完全な転化を示した。次に、反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(3x10ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして無色の固体(粗収量:0.7g)に濃縮し、それを次の段階においてすぐに使用した。LR−MS:C28H38N3O6の計算値:512。実測値:512[M+H]。
ジクロロメタン(4ml)中の粗オキサゾリノン21i(0.328g,0.64mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルスルホンアミド(0.117g、0.96mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.19ml、1.3mmol)を加え、次にrtで一晩攪拌した。反応混合物をLC−MSによりモニターし、次にジクロロメタン(20ml)で希釈し、水性10%クエン酸(3x15ml)およびブライン(1x15ml)で連続して洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、そして黄色がかった白色のフォームに濃縮した。段階勾配溶出(トルエン中の酢酸エチル60〜100%)を用いる残留物のカラムクロマトグラフィー、続いて適切な画分の濃縮および乾燥により表題化合物を無色のフォーム(0.27g、3段階にわたって66%)を生成せしめた。
NMRデータ(500MHz、DMSO−d6):1H、δ0.9−1.6(m、14H),1.80(m,1H),1.90(m,1H),2.0−2.2(m,3H),2.25(m,1H),2.95(m,1H),3.05(s,1H),3.3−3.4(m,2H),3.50(q,2H),3.7−3.8(m,4H),3.97(d,1H),4.3−4.4(m,2H),4.55(d,1H),4.63(m,2H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),6.88(d,2H),7.19(d,2H),8.12(s,1H)。LR−MS:C31H45N4O8Sの計算値:633。実測値:633[M+H]。
1:1:1 THF−メタノール−2M水性塩酸(1.5ml)中のアセタール21j(0.038g、0.06mmol)の溶液をrtで30分間攪拌し、次に追加の濃塩酸(0.1ml)を加え、そして次にrtで一晩攪拌した。次に、反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、次にシリカ上に濃縮した。9:1 酢酸エチルメタノールを用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより無色のフォーム(0.020g、73%)を生成せしめた。LR−MS:C20H29N4O6Sの計算値:453。実測値:453[M−H]。
ジクロロメタン(4ml)中のオキサゾリノン21i(0.372g,0.73mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルメチルスルホンアミド(0.147g、1.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.22ml、1.45mmol)を加え、次にrtで一晩攪拌した。実施例19段階jに記載のとおりの処理およびクロマトグラフィーにより所望の生成物を無色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化し始めた(0.31g、3段階にわたって65%)。NMRデータ(500MHz、DMSO−d6):1H、δ0.92(m,2H),1.1−1.6(m、15H),1.78(m,1H),1.88(m,1H),2.0−2.1(m,3H),2.26(m,1H),3.02(m,1H),3.2−3.4(m,2H),3.49(q,2H),3.7−3.8(m,4H),3.95(d,1H),4.3−4.4(m,2H),4.54(d,1H),4.6−4.7(m,2H),5.06(m,1H),5.69(m,1H),6.88(d,2H),7.19(d,2H),8.22(s,1H),11.23(s,1H)。LR−MS:C32H47N4O8Sの計算値:647。実測値:647[M+H]。
アセタール化合物22a(0.301g、0.465mmol)を2:1:0.1 ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸/H2O(6.2ml)を用いてrtで4h脱保護し、次にシリカ上に濃縮し、そして9:1 酢酸エチル/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を無色のフォーム(0.065g、30%)として生成せしめた。LR−MS:C21H33N4O6Sの計算値:469。実測値:469[M+H]。
5,6−ジヒドロ−フェナントリジン(1k)は、以下の方法を用いて製造した:磁気攪拌子および還流冷却器を備えた500mLの丸底フラスコに6(5H)−フェナントリジノン(1000mg、5123μmol)、THF(250mL)を入れた(微細懸濁液)。フラスコに窒素を散布し、THF(10mL)中2MのBH3−ジメチルスルフィド錯体を加える。これを還流で24時間攪拌させる。TLCは、反応がまだ不完全であることを示す(1/1、酢酸エチル/ヘプタン)。溶媒を減圧下で除く。水(50mL)および酢酸エチル(100mL)を加える。水層を酢酸エチル(3x100mL)で分離する。有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、固体を濾過により除き、そして溶媒を減圧下で除く。これをヘプタン〜ヘプタン中50%の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。最良の画分をプールし、そして溶媒を減圧下で除いて黄色がかった白色の固体(270mg、収率:29%)を生成せしめる。LC−MSは質量182(M+H)+を示す。
シリカ(15g、過剰の5,6−ジヒドロ−フェナントリジン(1k)を除くために酢酸エチル/石油エーテル 1:3、続いてジクロロメタン、そして次にジクロロメタン中2%のメタノール)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を粉末として生成せしめた。
上記のとおり製造した化合物(6b)を実施例23に記載のとおり環状アミン(23k)と反応させ、(23i)のメチルシクロプロピルアナログを生成せしめる
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物を細胞アッセイにおいてHCV RNA複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養において機能するHCVレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記述される改変を有するLohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記述されるような、2シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がHCV
NS3/4Aタンパク質分解活性を阻害することにおいてどのくらい有効であるかの指
標を与える。
−値AはEC50>10μMに対応し;
−値Bは10μM〜1μMの間のEC50に対応し;
−値Cは0.99μM〜200nMの間のEC50に対応し;
−値Dは199nM〜0.5nMの間のEC50に対応し;
−値EはKi>100nMに対応し;
−値Fは100nM〜30nMの間のKiに対応し;
−値Gは29.9nM〜0.1nMの間のKiに対応する。
Claims (20)
- その立体異性体を包含する式(I):
Aは−C(=O)OR1、−C(=O)−NH−SO2−R2、−C(=O)C(=O)NR3aR3b、−C(=O)−NH−SO2−NR3aR3b、−C(=O)NH−P(=O)(OR4a)(R4b)もしくは−P(=O)(OR4a)(R4b)であり、ここで;
R1は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R2はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3aおよびR3bは各々独立して水素;場合によりC1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;アリール;C2〜6アルケニル;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであるか;またはR3aおよびR3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Het1を形成し;そしてR3aはまたC1〜6アルコキシであることもでき;
R4aは水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりC3〜7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4bはR4b'、OR4b'もしくはNHR4b'であり;
R4b'はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりC3〜7シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合、それはCであり;
EはNR5であり、もしくはXがNである場合、EはNR5もしくはCR6aR6bであり;
R5は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR6aおよびR6bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し;
nは3、4、5もしくは6であり;
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し;
R7は水素であり、またはXがCもしくはCHである場合、R7はまたC1〜6アルキルであることもでき;
R8は式
ここで、基
R8aおよびR9aは各々独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各R9は独立して場合によりC1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロで置換されていてもよいC1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C2〜6アルケニル;C1〜6アルコキシ;C3〜7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;Het−O−;ヒドロキシ;シアノ;ポリハロC1〜6アルキル;モノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各R10は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはC1〜6ジアルキルアミノであり;
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびHet1から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Hetは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、Het1から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Het1は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる溶媒和物。 - nが4もしくは5である請求項1に記載の化合物。
- −(CH2)n−部分に隣接する−−−−−が二重結合である請求項1もしくは2に記載の化合物。
- Xを有する5員環における−−−−−が単結合であり、そしてR7が水素である請求項
1、2もしくは3に記載の化合物。 - EがNR5である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がC1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;アリールオキシ;Het−O−;シアノであるか;またはR9がC1〜6アルコキシもしくはアリールオキシである請求項7もしくは8に記載の化合物。
- R10が水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;シアノである請求項7もしくは8に記載の化合物。
- R8a、R9a、R10が水素である請求項1に記載の化合物。
- アリールが場合によりC1〜6アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、そしてHetがピリジルもしくはピリミジニルである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが−C(=O)−NH−SO2R2であり;またはAがC(=O)OR1であり、ここで、R1が水素もしくはC1〜C6アルキルである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がC3〜7シクロアルキル、フェニルもしくは基Hetであり、これらのいずれかは場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で、またはメチル、フルオロおよびクロロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい請求項13に記載の化合物。
- 有効成分として請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物および担体を含んでなる製薬学的製剤。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- ウイルス感染の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ウイルス感染がHCV感染である請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物および別の抗ウイルス化合物の組み合わせ製品。
- 他の抗ウイルス化合物が抗HCV化合物である請求項19に記載の組み合わせ製品。
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