CN101083987B - 作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺 - Google Patents

作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有通式(1)的一系列S-三唑基α-巯基乙酰苯胺，其中Q为CO2H、CONR2、SO3H或SO2NR2。所述化合物抑制HIV逆转录酶多种变异体，该化合物可用于治疗HIV感染。

Description

作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺
相关申请
本申请要求2004年8月25日提交的US临时申请60/604,219、2004年8月25日提交的US临时申请60/604,220以及2005年5月31日提交的US临时申请60/686,351的优先权，这些专利申请各自内容通过全文引用结合在本文中。
发明领域
本发明的领域为酶抑制剂以及酶抑制剂在治疗疾病中的用途。更具体地讲，本发明涉及体外和体内抑制HIV逆转录酶作为治疗HIV感染的方法。
发明背景
本领域已知许多用于HIV的疗法，其中药用活性化合物逆转录酶抑制剂对许多HIV感染者提供了显著疗效。例如，拉米夫定(3TC)或齐多夫定(AZT)是耐受比较好的抗逆转录病毒药物。然而，许多病毒株目前已出现针对这些化合物的明显抗性。为了至少在某种程度上克服抗性，可以给予新型核苷类抑制剂(单用或与其他核苷类抑制剂联用)，示例性的替代药物包括司他夫定(d4T)、去羟肌苷(ddI)、可比韦TM(拉米夫定和齐多夫定联用的商品名)和三协维TM(3TC、AZT和阿巴卡韦联用的商品名)。
遗憾的是，针对一类核苷类抑制剂的抗性发展也可伴随着在某种程度上针对另一类核苷类抑制剂的抗性，常常迫使改用不同类型的药物。在这些情况下，患者可接受通常与其他抗逆转录病毒药物联用的蛋白酶抑制剂(例如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦等)。然而，这类联用的相对复杂的给药方案对许多患者来说常常是组织上和经济上的挑战，而且通常达不到所需要的适应性。
最近，HIV治疗集中在涉及给予核苷逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂和与非核苷逆转录酶抑制剂的联合治疗，以及核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的三联治疗。遗憾的是，蛋白酶抑制剂与核苷逆转录酶抑制剂的联合治疗通常耐受性差并时常导致治疗的早期终止。因此。最流行的联合治疗包括核苷逆转录酶抑制剂与非核苷逆转录酶抑制剂的联合治疗。
非核苷类抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑)是不同结构类型的化合物，被认为与逆转录酶的非核苷口袋结合。当与核苷类抑制剂共同使用时显著增加了抗病毒功效。尽管使用非核苷类抑制剂看来提供了一类有希望的新型抗病毒药，但仍然有一些缺点。目前已知的非核苷类抑制剂的价格相当昂贵，而且在病毒逆转录酶中的单个突变即可导致针对一大类非核苷类逆转录酶抑制剂的交叉抗性。因此，急迫地需要提供新的具有潜在抗病毒功效的非核苷逆转录酶抑制剂，该抑制剂特别是对表现出抗现已知的非核苷逆转录酶抑制剂的HIV突变株具有抗性。
HIV病毒有相当高的突变频率，这通常导致在当前治疗中抗药性。已经对从用至少一种NNRTI治疗失败的患者中分离的病毒的RT蛋白进行了研究以确定突变谱，并且结果表明在采用依法韦仑治疗的病患中，最主要的为突变体K103N，而在采用奈韦拉平治疗的病患中，主要为Y181C。其他的单突变体包括K101E、G190S/A/E和Y188L/C。在依法韦仑治疗失败的最普遍的一些双突变体包括K103N-P225H、K103N-V108I、K103N-K101Q、K103N-L100I、K103N-F227L、V106I-Y188L、K103N-Y188L和K103N-G190A。这里需要提供新的用于抑制这些突变体和其他突变体逆转录酶的组合物和方法。
本申请涉及以前在共同拥有的申请：2002年8月23日提交但未公布的PCT/US02/26186和2003年8月22日提交的PCT/US03/27433(2004年4月15日公开的WO2004/030611)中公开的工作。美国专利5,939,462中Connell等公开了大量用作NPY5受体拮抗剂的取代的杂环，其中一些为与以下通式1相同的S-三唑基巯基乙酰苯胺。Simoneau等在国际专利公开WO2004/050643中公开了具有逆转录酶抑制活性的四唑和一些与本发明有相同结构的三唑。
发明概述
本发明者公开了HIV逆转录酶(RT)可被选择的一类由通式1表示的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺抑制。意外地是，这些化合物中的一些可抑制各种突变的RT(包括K103N、Y181C和Y188L)。
在式1中，R1为卤素、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中所述低级烷基、低级烯基或低级炔基基团可任选被取代，优选被一个或多个卤素取代。R3为H或甲基，且取代基Ro为H、卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷硫基。Q为CO2H、SO3H、CONR′R″或SO2NR′R″，其中R′和R″独立地为H、低级烷基或被一个或多个OR、CO2R、NHR、NR2或CF3基团取代的低级烷基，其中R为H或低级烷基，或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环。P为具有以下更详述的取代基的芳族或杂芳族环。
因而，本发明提供了在体外和体内抑制HIV逆转录酶的化合物。本发明还提供了含一种或多种本发明化合物的药物组合物，本发明化合物在制备治疗HIV的药物组合物中的用途以及通过给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗HIV感染患者的方法。
发明详述
本文所用的术语“烷基”是指其中所有碳-碳键都是单键的环状、支链或直链烃基，而术语“低级烷基”是指1-10个碳原子的烷基。本文所用的术语“环烷基”是指含有3-15个碳的单环或多环烷基。环烷基可包括多重稠环，其中一个较远的环(distal ring)可以是芳环(例如茚满-2-基、四氢化萘-1-基等)。
同样，本文所用的术语“烯基”是指其中一个或多个碳-碳键是双键的环状、支链或直链烃基，而术语“低级烯基”是指1-10个碳原子的烯基。本文所用的术语“环烯基”是指含有3-15个碳原子的单环或多环烷基，其中一个或多个碳-碳键为双键。环烯基可包括多重稠环，其中一个较远的环可以是芳环(例如茚-2-基、1，2-二氢化萘-1-基等)。
同样，本文所用的术语“炔基”是指其中至少一个碳-碳键被三键代替的烷基或烯基，所述烷基或烯基如上定义。因而术语“低级炔基”是指具有1-10个碳原子的炔基。
本文所用的术语“烷氧基”指-OR基团，其中R为低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基或杂环-低级烷基。同样，术语“芳氧基”是指-OAr基团，其中Ar为芳基或杂芳基。
术语“芳基”和“Ar”在本文中可互换使用，并且是指6-14个碳原子的单环或多环的烃基，所述烃基具有至少一个提供基团连接点的芳环。多环芳基可具有其中至少一个环为芳环的孤立环(例如二苯基)或稠环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)。
“杂环基”或“杂环”在本文中可互换使用，是指具有单环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多重稠环(例如萘啶基、喹喔啉基、喹啉基或吲嗪基)的饱和、部分不饱和的芳族环烷基或芳基，其中环中的至少一个碳原子被杂原子取代。本文所用的术语“杂原子”是指非碳的原子(通常为S、O、P或N)。术语“杂芳基”和“杂芳香族的”是指其中至少一个杂环为芳环的杂环。
此外，本文所用的术语“任选取代的”是指与以上定义的基团或取代基共价结合的一个或多个氢原子，或氮原子或磷原子上的自由电子对，可被选自以下基团的共价结合的非氢取代基取代：R、Ar、芳基-低级烷基OH、SH、OR、SR、OAr、SAr、S(＝O)R、S(＝O)Ar、SO2R、SO2Ar、卤素、CF3、OCF3、SCF3、NH2、NHR、NR2、NR3 +、NHCOR、NHCOAr、NHS(＝O)R、NHS(＝O)Ar、NHSO2R、NHSO2Ar、NO2、CN、CO2R、CONH2、CONHR、CONR2、C(＝O)R、杂芳基和杂芳基-低级烷基。在以上取代基中，R为低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基或杂环基-低级烷基。
本文所用的术语“前药”是指本发明化合物的变体，其中修饰的化合物表现出较低的药理学活性(与未修饰的化合物相比)，并且其中修饰的化合物在体内优选靶细胞(例如T细胞或肝细胞)或靶器官(例如淋巴结或脾脏)内重新转变成未修饰形式。当活性药物对安全的系统给药来说毒性太大，或者当未修饰的本发明化合物通过消化道吸收太差，或者当个体在未修饰化合物到达其靶部位之前就将其分解时，将本发明化合物转变成前药是有用的。
术语“抑制逆转录酶”是指直接或间接降低由逆转录酶从模板RNA或DNA形成DNA。例如，直接抑制包括自杀、竞争性抑制和非竞争性抑制、变构抑制，或者抑制剂结合在非核苷类口袋中。间接抑制的实例包括消耗用于DNA合成的核苷、诱导或促使构象变化等。
本文使用的术语“降低病毒繁殖”是指降低样品中的病毒滴度。所述降低可以各种方式，包括病毒复制的部分或总体抑制，或病毒蛋白加工或装配的部分或总体抑制，病毒进入或离开感染细胞的抑制和/或通过针对病毒的免疫应答从系统中清除病毒。
尤其是，本发明提供了以下结构的化合物：
Figure S05836372920070425D000061
其中P、Q、R1、R3和Ro如上定义。在优选实施方案中，R1选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2和CH2F；R3为H；Ro选自Cl、Br、CF3和CH3；Q为CO2H或SO2NH2。在特别优选实施方案中，Ro为Cl。
P优选为取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基、异喹啉基或噌啉基环。在优选实施方案中，基团P选自以下的部分(a)、(b)、(c)和(d)：
Figure S05836372920070425D000071
其中Rp选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基或C3-6环烷基；R4、R5和R6独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3。
U和U′独立地选自N和CH；R7选自Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基和环丁基；R8-R11独立地为H或CH3。优选，当Q为SO2NH2时，除非Rp为环丙基或环丙基甲基，否则R1不为甲基，且只有当R6也为甲基时，R7才为甲基。
优选的化合物种类为具有以下结构2和3的化合物：
Figure S05836372920070425D000081
其中R1为CF3、CHF2、CH2F或卤素；Ro为卤素、CF3或甲基，R′和R″独立地为H或任选取代的低级烷基、C1-5酰基或1-(C2-4酰氧基)C1-4烷氧基羰基，Rp如上定义。
特别优选的化合物种类为结构4和5的化合物：
Figure S05836372920070425D000082
其中Rp选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基和环丙基甲基。最优选Rp为乙基或环丙基。化合物(R1＝Br、Ro＝Cl或CH3，P＝萘基或四氢萘基，Q＝CO2H或SO2NR′R″)意外地表现出抗来自某些HIV分离物的RT的有效活性，并且出乎意料地在体内有优良的药物动学。
化合物的合成
可采用基本上如WO2004/030611、WO2004/050643和US5,939,462中所述的方法进行本发明化合物的合成。但应该意识到，本发明化合物可有众多可选择的合成路径。通过举例提供了以下示例性的路径，为合成有机化学领域熟练的从业者提供了指导。
在一条合成路线中，适当取代的苯胺用活性羧酸化合物(优选酰卤)酰胺化，其中所述活性羧酸化合物还包括离去基团L2(优选溴)。在N-酰基苯胺形成后，将反应产物与巯基三唑(Het-SH)反应，代替离去基团形成以下流程1a中描述的所需化合物。
Figure S05836372920070425D000091
流程Ia
该流程的优点在于巯基三唑“Het-SH”比苯胺价高，由于直到最后步骤才使用三唑并且在中间体的合成操作中不会产生不可避免的损失。离去基团L1和L2的选择在某种程度上将取决于胺的具体选择并且较小程度上取决于具体的巯基三唑。特别优选L1和L2为卤素，最优选氯或溴。酰胺化反应的合适溶剂包括醚、醇和烃(优选卤代的)并且合适溶剂的选择将至少部分取决于反应物的化学性质。关于在以上反应中使用的溶剂、催化剂和/或碱，通常使用Connell等的方案(美国专利No.5,939,462)。
在以下流程Ib中表示了另一通用方案。该方法包括用S-三唑基巯基乙酸将苯胺酰化，S-三唑基巯基乙酸用α-卤代乙酸或酯将巯基三唑烷化容易地制备。
Figure S05836372920070425D000092
流程Ib
当希望R3为甲基时，合适的反应物包括但不限于碘乙酸和溴乙酸甲酯以及α-溴丙酸乙酯。如果使用酯，在S-烷化后，将其水解提供游离羧酸。所述酸和苯胺可在叔胺碱的存在下与任何有用的羧基活化试剂或试剂混合物偶合，例如碳化二亚胺(任选N-羟基苯并三唑作为催化剂)，或亚硫酰氯或草酰氯(二甲基氨基吡啶作为催化剂)。当所述苯胺比所述三唑贵时，该流程是有利的。
流程Ia的实例为流程2中所列的合成，其中本发明的化合物由两个分别制备的前体制备。可采用以下在标题为“实施例”部分中给出的方案制备包含取代的三嗪的第一个前体和包含取代苯胺的第二个前体。所述前体的反应通常在极性疏质子溶剂(如DMF)中、碱(如碳酸钾)存在下进行。
Figure S05836372920070425D000101
流程2
在三嗪被氟化烷基取代的情况下，可采用流程3中所示的合成步骤。在以下标题为“实施例”部分中给出了同样的方法。
Figure S05836372920070425D000111
流程3
可通过三唑的二卤化，随后替代卤素中的一个卤素制备卤素取代的三唑，如流程4所示，其采用在以下标题为“实施例”部分中给出的方法。
流程4
制备卤素取代的三唑的另一方法为如以下流程5中所示将氨基三唑重氮化，随后采用在以下标题为“实施例”部分中给出的方法。
Figure S05836372920070425D000121
流程5
或者，在所述三唑被CF3取代的情况下，可使用流程6中所示合成方法，采用在以下标题为“实施例”部分中给出的类似方法。
Figure S05836372920070425D000122
流程6
在以下流程7中表示了流程1a中所示可供选择的合成方法的实例，其中通过形成的S-三唑基巯基乙酸将苯胺酰化。
Figure S05836372920070425D000131
流程7
药物组合物
在本发明化合物作为药物组合物的部分给药的情况下，考虑合适的化合物可与药学上可接受的载体、辅料和其他添加剂混合配制。特别优选本发明化合物包括在用一种或多种无毒性药学上可接受的载体配制的药物组合物中。该药物组合物可配制成以液体或固体形式的口服给予、胃肠外注射或直肠给予的制剂。
本发明药物组合物可口服、直肠、胃肠外、阴道内、腹膜内、局部、经颊或口服或鼻腔喷雾给予人和其他动物。本文中使用的术语＂胃肠外＂给予是指包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和滴注的给药方式。
用于胃肠外注射的药物组合物优选包含药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂以及在使用前在无菌可注射溶液或分散液中重新分散的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂和溶媒的实例有水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物；植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过在为分散体时保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
组合物还可包含添加剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物活动，例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚山梨酸等。希望还可包括等渗剂如糖、氯化钠等。通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)促使可注射药物形式的延长吸收。
为延长本发明化合物的有效性，期望减慢皮下或肌内注射的药物吸收。这点可通过使用弱水溶性的晶体或非晶体材料的液体悬浮液达到。从而所述化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率反过来可取决于晶粒大小和晶形。或者，可通过将所述药物溶解或悬浮在油性溶媒中来延迟胃肠外给予的本发明化合物的吸收。
通过在可生物降解聚合物中形成本发明化合物的整体(unitary)或微粒基质来制备可注射的长效制剂形式，所述可生物降解聚合物包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯类和聚酐类。可通过药物与聚合物的比例变化和具体使用的聚合物的性质来控制药物释放的速率。还可通过将所述化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备长效可注射制剂。
口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、糖锭剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下述化合物及其混合物混合：(a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)润湿剂如丙三醇，(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂(solution retarding agent)如石蜡油，(f)吸收促进剂如季铵化合物，(g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，如白陶土和膨润土粘土，以及(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体的聚乙二醇、月桂基硫酸钠。固体剂型还可包含缓冲剂。
在软和硬明胶胶囊中还可使用固体组合物作为填充剂，使用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等。所述固体剂型可包衣和包壳如肠溶衣和其他在药剂技术领域中熟知的包衣。它们可任选包含遮光剂，并且还可为任选以缓释方式仅释放活性成分或优选在肠道的特定部分释放的药物组合物。所述活性化合物还可为微囊形式。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。口服液体组合物还可包括辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、着色剂、甜味剂、调味剂和香料。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或其他栓剂用蜡)混合制备，所述赋形剂或载体在室温为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
本发明化合物还可以脂质体的形式给予。如本领域公知，脂质体通常由磷脂或其他脂质得到。通常脂质体由分散在含水介质中的单或多层水合液晶形成。可使用任何能形成脂质体的无毒、生理学上可接受的脂质。除含本发明的化合物外，脂质体形式的组合物还可包含膜稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为本领域已知。参见例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)，第33页。
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人或低等动物的组织接触使用的那些无毒、无刺激、无过敏反应等并且具有合理的受益/风险比率的盐。药学上可接受的盐为本领域所熟知。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66:1中详述的药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物最终分离和纯化过程中原位制备或通过游离碱形式与适当的酸反应单独制备。有代表性的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱性的含氮基团还可用以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)；长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳基烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)以及其他。从而得到水或油溶性或可分散产物。
碱加成盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或随后通过将含羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于碱和碱金属盐(如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等)以及无毒季铵和胺盐(包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙胺等)。其他用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、葡糖胺、亮氨酸等。
可改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效达到具体患者所需治疗反应的一种或多种活性化合物的量、组合物和给药方式。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途经、给药方案、所治疗病症的严重性以及所治疗患者的状况和先前的医疗史。剂量范围研究为常规的，化合物的起始剂量低于获得所需治疗效果所要求的剂量，随后逐渐增加剂量直至获得所需的效果，这点在本领域技术人员能力范围之内。通常，口服给予哺乳动物患者的剂量水平为每公斤体重每天约0.1-约100mg，更优选约5-约50mg活性化合物。如果需要，例如为了每天给予2-4次的单独剂量可将有效日剂量分为多剂量。
本发明化合物可单独或与其他用于治疗HIV的药物联合给予。特别考虑的其他化合物包括核苷类逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、阿巴卡韦、替诺福韦或地达诺新)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑)、蛋白酶抑制剂(例如利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦)、融合抑制剂(例如enfuvirtide)、CCR5拮抗药、免疫治疗剂(例如利巴韦林、IL-2)以及活性、灭活和/或治疗疫苗。本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明的化合物或其功能性衍生物和至少一种其他药学活性成分。所述一种或多种活性成分和药学活性药物可分开或一起给予，当分开给予时，可以任何顺序同时或分开给予。为获得所需的联合治疗效果，将选择一种或多种活性成分和一种或多种药学活性药物的量以及给予的时间间隔。
因此，本发明提供了药物组合物，所述组合物包括一种或多种具有以上定义的任一式1-5结构的化合物，其中当给予患者所述组合物时，所述一种或多种化合物以有效抑制患者细胞中逆转录酶和/或HIV复制的浓度存在。在优选实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种任一式2-5的化合物。为抑制宽范围的多种突变体RT酶，特别考虑可将多种化合物掺入单一药物组合物中。
关于所考虑化合物在药物组合物中的合适浓度，应当理解的是本领域的普通技术人员可容易地调节所述化合物的量来抑制逆转录酶和/或HIV复制。例如，细胞(通常为感染HIV病毒的T-细胞)中HIV复制的抑制可在体外使用下述血液培养和基于荧虫素酶的测试系统监测。或者，可在体内使用RT-PCR测定血液或淋巴结(含HIV感染细胞)内病毒DNA和/或RNA的复制量来监测逆转录酶的抑制。通常认为合适的浓度为达到1nM-100μM，在某些情况下0.01nM-1nM的血清浓度。
实施例
提供以下实验仅用于举例说明，不应该理解为对本发明范围的限制。
本发明化合物
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(方法A)
Figure S05836372920070425D000181
1-环丙基-萘
在0℃、搅拌下往1-溴-萘(10g，50mmol)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)的四氢呋喃(10ml)溶液中缓慢加入溴化环丙基镁(150ml，0.5M在四氢呋喃中)。将反应混合物于室温下搅拌16小时并将溶剂减压蒸发。加入乙酸乙酯和氯化铵的水溶液。在萃取后，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，得到1-环丙基-萘(6.4g，76％)。
1-环丙基-4-硝基-萘
在0℃、搅拌下往1-环丙基-萘(6.4g，38mmol)中缓慢(经2小时)加入亚硝酸钠(30ml)。在0℃下将反应混合物再搅拌30分钟，随后将其缓慢倾入冰中。加入水，随后加入乙酸乙酯。在萃取后，有机层用1％NaOH水溶液洗涤，随后用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，得到1-环丙基-4-硝基-萘(5.2g，64％)。
1-氨基-4-环丙基-萘
在氢气气氛、Pd/C(10％，1.8g)存在下搅拌1-环丙基-4-硝基-萘(5g，23mmol)的乙醇(200ml)溶液。将反应混合物振摇过夜，随后经Celite硅藻土过滤。将溶剂蒸发，随后残余物经硅胶层析层析纯化，得到1-氨基-4-环丙基-萘(3.1g，73％)。
1-环丙基-4-异硫氰酸基-萘
在0℃、搅拌下往1-氨基-4-环丙基-萘(1.8g，9.7mmol)和二异丙基乙基胺(2当量)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入硫光气(1.1g，9.7mmol)。在该温度下将反应混合物搅拌5分钟，随后加入1％HCl水溶液并将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发。加入己烷，随后将得到的沉淀过滤。将溶剂蒸发，得到1-环丙基-4-异硫氰酸基-萘(1.88g，86％)。
5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
在50℃下将氨基胍盐酸盐(3.18g，29mmol)、1-环丙基-4-异硫氰酸基-萘(3.24g，14mmol)和二异丙基乙基胺(3当量)在DMF(20ml)中的混合物搅拌15小时。将溶剂蒸发，加入甲苯，随后再次将溶剂蒸发。加入2.0M氢氧化钠水溶液(30ml)并将反应混合物在50℃下加热60小时。将反应混合物过滤，随后用2.0M HCl水溶液中和该滤液。重新过滤，随后将溶液蒸发，随后残余物经硅胶层析纯化，得到5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.0g，49％)。
2-[5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
往5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(708mg，2.5mmol)、K2CO3(380mg，2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(710mg，2.5mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发。残余物经硅胶层析纯化，得到2-[5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(1.26g，95％)。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
往2-[5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(0.59g，1.1mmol)、亚硝酸钠(1.5g，22mmol)和BTEABr(0.91g，3.3mmol)的二溴甲烷(30ml)悬浮液中加入二氯乙酸(180μl，2.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，随后用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，得到2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(224mg，31％)。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(方法B)
Figure S05836372920070425D000201
2-[5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯
 
材料 量 摩尔质量 毫摩尔
硫代三唑(thiotriazole) 2.24g 282.36 7.9
氯乙酸甲酯 0.73ml 108.52 8.3(1.05当量)
碳酸钾 1.21g 138.21 87(1.1当量)
二甲基甲酰胺 40ml (5m1/mmol)
步骤：
在室温下往硫代三唑和碳酸钾的DMF悬浮液中经5分钟滴加入氯乙酸甲酯。在室温下将该反应搅拌24小时并将其缓慢倾入搅拌的冰冷却的水溶液中。通过真空过滤收集黄褐色沉淀并在50℃、P2O5存在下高度真空干燥16小时，得到2.24g(80％)的标题化合物。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯
 
材料 量 摩尔质量 毫摩尔
硫代三唑L10183-58 709mg 354.43 2.0
溴仿 10ml (5ml/mmol)
亚硝酸钠 2.76g 69.00 40(20当量)
溴化苄基三乙基铵 1.63g 272.24 6.0(3当量)
二氯乙酸 0.33ml 128.94 4.0(2当量)
步骤：
往2-[5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯和氯化苄基三乙基铵的溴仿溶液中加入亚硝酸钠。往该混合物中加入二氯乙酸并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物直接负载在填充有CH2Cl2的7英寸硅胶柱上。首先用CH2Cl2洗脱该柱直至所有的CHBr3洗脱，随后用丙酮/CH2Cl2(5:95)洗脱，得到713mg(85％)的标题化合物。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸
 
材料 量 摩尔质量 毫摩尔
硫代三唑甲酯 1.14g 418.31 2.7
四氢呋喃 10ml (约3ml/mmol)
乙醇 10ml (约3ml/mmol)
水 10ml (约3ml/mmol)
氢氧化锂 98mg 23.95 4.1(1.5当量)
步骤：
在0℃下往2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯的THF和EtOH混合物溶液中经5分钟滴加LiOH的水溶液。在0℃下再搅拌45分钟后完成该反应。通过在0℃下加入0.5N HCl溶液将该反应中和至pH7，随后将得到的混合物真空浓缩至原体积的1/5。该混合物用H2O(～20ml)稀释并通过往产生的粘性固体中加入0.5N HCl将其酸化至pH2-3(如果在酸化过程中产生油状的产物，建议用CH2Cl2萃取)。通过真空过滤收集黄褐色固体并在50℃、P2O5存在下高真空干燥16小时，得到1.02g(93％)的标题化合物。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
 
材料 量 摩尔质量 毫摩尔
硫代三唑甲酸 884mg 404.28 2.2
4-氨基-3-氯苯基磺酰胺          452mg 20665 22
吡啶 22ml (10ml/mmol)
三氯氧化磷 0.24ml 153.33 2.6(1.2当量)
步骤：
在0℃下往以上所示的羧酸和苯胺的吡啶溶液中经5分钟滴加POCl3。在0℃下继续搅拌50分钟后完成该反应。通过加入H2O(1ml)将反应混合物猝灭，随后真空浓缩至浅褐色油状物，将该油状物用CH2Cl2(200ml)稀释。有机层用H2O(1x50ml)、饱和的NaHCO3溶液(1x50ml)、盐水(1x50ml)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，随后浓缩至干燥。得到的油状物用EtOH研磨得到浅黄色固体。往该混合物中加入H2O来收集更多的固体。通过真空过滤收集浅黄色的固体，随后在高度真空下干燥16小时，得到930mg(72％)产物。通过用CH2Cl2萃取滤液，随后经柱层析纯化(丙酮/CH2Cl2＝20:80)，得到另外的产物(132mg，10％)。
2-[5-溴-4-(4-环丙基-7-甲氧基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure S05836372920070425D000231
1-氨基-4-环丙基-7-甲氧基萘
往搅拌下的8-氨基-2-萘酚(5g，31.4mmol)的四氢呋喃(50ml)和二氯甲烷(100ml)混合物溶液中加入碳酸二叔丁酯(6.86g，31.4mmol)。将该混合物在70℃下搅拌18小时。在将该混合物冷却至室温后，加入饱和的碳酸钠水溶液并用二氯甲烷萃取产物。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)得到N-BOC衍生物a。(4.85g，产率60％)
在0℃下往N-BOC衍生物a(4.85g，18.7mmol)和三乙基胺(3.91，28.1mmol)的二氯甲烷(170ml)混合物中加入甲磺酸酐(3.58g，20.6mmol)。将该混合物搅拌30分钟并将其倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。有机层用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸酯b(6.22g，定量的产率)。
往甲磺酸酯b(6.12g，18.1mmol)的150ml乙酸溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.39g，19mmol)。将该混合物搅拌2小时并加入水和二氯甲烷。通过加入10N的氢氧化钠水溶液调节水层至pH7。有机层用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的5-溴衍生物c(7.6g，定量的产率)。
在50℃下将c(7.72g，18.5mmol)与10％氢氧化钠水溶液(370ml)的四氢呋喃(220ml)混合物搅拌5天。将该混合物冷却至0℃并用浓盐酸中和。将该混合物减压浓缩，随后产物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到萘酚d(5.87g，产率94％)。
在室温下将萘酚d(3.53g，10.4mmol)、甲基碘(0.65ml，10.4mmol)和氢氧化钠(417mg，10.4mmol)的丙酮(25ml)混合物搅拌4小时。将得到的混合物浓缩，随后残余物经柱层析纯化(85％己烷/15％乙酸乙酯)，得到2.39g、产率65％的甲基醚e。
在室温下将甲基醚e(3.25g，9.22mmol)的4N HCl(在1，4-二噁烷中，92ml)混合物搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，随后加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液。萃取的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-甲氧基-5-溴-8-氨基萘f(2.14g，产率92％)。
在氮气气氛、剧烈搅拌下往氨基萘f(1g，4.0mmol)、环丙基硼酸(438mg，5.1mmol)、磷酸钾(2.97g，14mmol)和三环己基膦(112mg，0.4mmol)的甲苯(21ml)和水(0.8ml)溶液中加入醋酸钯(45mg，0.2mmol)。将该混合物于100℃下加热3小时，随后将其冷却至室温。加入水，随后该混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(50％己烷/50％乙酸乙酯)，得到标题化合物g(699mg，产率82％)。
Figure S05836372920070425D000251
将化合物g(699mg，3.28mmol)溶解在18ml二氯甲烷中。加入碳酸氢钠(9ml，饱和溶液)和硫光气(0.25ml，3.28mmol)并在室温下将该混合物搅拌1小时。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩得到819mg、产率98％的化合物h，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
将化合物h(819mg，3.21mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍盐酸盐(532mg，4.8mmol)和二异丙基乙基胺(0.84ml，4.8mmol)，随后在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后将该混合物浓缩并往残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。随后用1N HCl中和得到的混合物并收集沉淀，得到化合物i(200mg，产率25％)。
将化合物i(63mg，0.2mmol)和j(57mg，0.2mmol)溶解在DMF(2ml)中并加入碳酸钾(30mg，0.2mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时。随后往该混合物中加入水并收集形成的沉淀，得到70mg(57％)化合物k。
往化合物k(63mg，0.113mmol)、溴化苄基三乙铵(93mg，0.34mmol)和亚硝酸钠(156mg，2.26mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.05ml，0.226mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩，得到的残余物经制备TLC纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到13.8mg磺酸和2mg标题化合物1。
2-[5-溴-4-(4-环丙基-2-甲基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
在0℃下往搅拌的2-甲基-1-氨基萘a(7.5g，47.7mmol)的四氢呋喃(225ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10g，56.2mmol)。在室温下将该混合物搅拌4小时。往该混合物中加入水，随后该产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，随后减压浓缩。得到的残余物经柱层析纯化(75％己烷/25％乙酸乙酯)，得到4.73g(产率42％)化合物b。
在氮气气氛下往b(1g，4.24mmol)、环丙基硼酸(472mg，5.5mmol)、磷酸钾(3.14g，14.8mmol)和三环己基膦(118mg，0.42mmol)的甲苯(22ml)和水(0.85ml)的溶液中加入乙酸钯(47mg，0.21mmol)。将该混合物于100℃下加热3小时，随后将其冷却至室温。加入水，随后该混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到化合物c(728mg，产率87％)。
将化合物c(728mg，3.7mmol)溶解在18ml二氯甲烷中。加入碳酸氢钠(9ml，饱和溶液)和硫光气(0.28ml，3.7mmol)，随后在室温下将该混合物搅拌1小时。随后将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩得到877mg化合物d(产率99％)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
将化合物d(877mg，3.7mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍盐酸盐(608.5mg，5.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.0ml，5.5mmol)并将该混合物于50℃下搅拌18小时。将该混合物浓缩，随后往得到的残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(15ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。随后用1N HCl水溶液中和得到的混合物并收集沉淀，得到化合物e(472mg，产率50％)。
将化合物e(100mg，0.34mmol)和f(96mg，0.34mmol)溶解在DMF(2ml)中，随后加入碳酸钾(51mg，0.37mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时。随后往该混合物中加入水并收集形成的沉淀，经制备型TLC纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到83mg化合物g(产率45％)。
往化合物g(83mg，0.15mmol)、溴化苄基三乙铵(125mg，0.46mmol)和亚硝酸钠(211mg，3.06mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.03ml，0.31mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩并且得到的残余物经制备型TLC纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到55.7mg磺酸和7mg标题化合物h。
2-[5-溴-4-(2-氯-4-环丙基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure S05836372920070425D000281
将化合物a(1g，4.8mmol)溶解于10ml无水二氯甲烷。往该混合物中加入三乙基胺(0.68ml，4.8mmol)并在室温下将该反应搅拌5分钟。随后在0℃下加入乙酰氯(0.5ml，7.2mmol)并在室温下将该混合物搅拌2小时。加入水和二氯甲烷并分离各层。随后有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.11g化合物b(产率92％)。
在氮气气氛下往b(500mg，2.01mmol)、环丙基硼酸(225mg，2.62mmol)、磷酸钾(1.49g，7.04mmol)和三环己基膦(56mg，0.2mmol)的甲苯(10ml)和水(0.4ml)溶液中加入乙酸钯(23mg，0.1mmol)。该混合物于100℃下加热3小时，随后将其冷却至室温。加入水，随后用乙酸乙酯萃取该混合物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到550mg的粗产物，该粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物c(500mg，24mmol)溶解在4ml乙醇中。加入1N HCl(4ml)水溶液并在搅拌下将该混合物回流8小时。真空除去溶剂，得到440mg化合物d，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物d(440mg，2.6mmol)溶解于14ml二氯甲烷。加入碳酸氢钠(7ml，饱和溶液)和硫光气(0.2ml，2.6mmol)，随后将该混合物于室温下搅拌1小时。随后将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到877mg化合物(产率99％)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物e(447mg，2.1mmol)溶解在3ml二甲基甲酰胺中，并加入氨基胍盐酸盐(355mg，3.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.56ml，3.2mmol)并在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后将该混合物浓缩并往得到的残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。随后得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(产物)，得到化合物f(240mg，产率44％)。
将化合物f(89mg，0.33mmol)和化合物g(94mg，0.33mmol)溶解在DMF(1.5ml)中并加入碳酸钾(51mg，0.37mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时。随后往该混合物中加入水并收集形成的沉淀，随后经制备型TLC纯化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到116mg化合物h(产率68％)。
往化合物h(116mg，0.23mmol)、溴化苄基三乙铵(183mg，0.68mmol)和亚硝酸钠(304mg，4.6mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.04ml，0.46mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩并且得到的残余物经制备型TLC纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到99.10mg磺酸和17.90mg标题化合物i。
4-(2-(5-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸
Figure S05836372920070425D000301
在氮气气氛下往1(1g，4.5mmol)、环丙基硼酸(506mg，5.9mmol)、磷酸钾(3.34g，15.8mmol)和三环己基膦(126mg，0.45mmol)的甲苯(20ml)和水(0.76ml)溶液中加入乙酸钯(51mg，0.23mmol)。该混合物于100℃下加热3小时，随后将其冷却至室温。加入水，随后该混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到775mg粗制的2-氯-4-环丙基-6-甲基苯胺(2)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物2(775mg，4.3mmol)溶解在9ml二氯甲烷中。加入碳酸氢钠(4.5ml，饱和溶液)和硫光气(0.33ml，4.3mmol)，随后在室温下将该混合物搅拌1小时。随后，将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到935mg1-氯-5-环丙基-2-异硫氰酸基-3-甲基苯(3)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物3(935mg，4.2mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍盐酸盐(695mg，6.3mmol)和二异丙基乙基胺(1.1ml，6.3mmol)，随后在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后将该混合物浓缩并往得到的残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(20ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(产物)，得到5-氨基-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)(780mg，产率66％)。
将化合物4(100mg，0.36mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(5)(88mg，0.36mmol)溶解在DMF(2ml)中并在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后加入水并且该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到192mg粗制的4-(2-(5-氨基-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(6)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
往化合物6(192mg，0.39mmol)、溴化苄基三乙基铵(318mg，1.17mmol)和亚硝酸钠(538mg，7.8mmol)的二溴甲烷(10ml)混合物中加入二氯乙酸(0.065ml，0.78mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩并且得到的残余物经制备型TLC纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到88mg4-(2-(5-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(7)(产率42％)。
4-[2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基]-3-氯苯甲酸
在氮气气氛下往1(500mg，2.01mmol)、环丙基硼酸(225mg，2.62mmol)、磷酸钾(1.49g，7.04mmol)和三环己基膦(56mg，0.2mmol)的甲苯(10ml)和水(0.4ml)溶液中加入乙酸钯(23mg，0.1mmol)。该混合物于100℃下加热3小时，随后将其冷却至室温。加入水，随后该混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到550mg粗制的4-环丙基萘-1-胺(2)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物2(440mg，2.6mmol)溶解在14ml二氯甲烷中。加入碳酸氢钠(7ml，饱和溶液)和硫光气(0.2ml，2.6mmol)并在室温下将该混合物搅拌1小时。随后将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到877mg1-环丙基-4-异硫氰酸基萘(3)(产率99％)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物3(447mg，2.1mmol)溶解在3ml二甲基甲酰胺中。加入氨基胍盐酸盐(355mg，3.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.56ml，3.2mmol)并在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后将该混合物浓缩并往得到的残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。随后得到的混合物用1N盐酸水溶液中和并收集沉淀(产物)，得到5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)(240mg，产率44％)。
将化合物4(789mg，2.79mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(5)(693mg，2.79mmol)溶解在DMF(6ml)中，在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.0494-(2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(6)(产率75％)。
往化合物6(1.04g，2.1mmol)、溴化苄基三乙基铵(1.65g，6.1mmol)和亚硝酸钠(2.9g，42.1mmol)的二溴甲烷(44ml)混合物中加入二氯乙酸(0.35ml，4.2mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩并且得到的残余物经柱层析纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到393mg4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(7)(产率34％)。
4-(2-(5-溴-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸
Figure S05836372920070425D000341
将8-氨基-2-萘酚1(8.2g，52mmol)、苯甲醛(16ml，156mmol)和硫酸钠(41.3g，291mmol)的THF(100ml)混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。得到的残余物经柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝75/23/2)，得到12.65g不纯的(E)-8-(亚苄基氨基)萘-2-酚(2)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
在室温下将2(12.65g，51.2mmol)、甲基碘(6.4ml，102mmol)和NaOH(6.14g，153mmol)的丙酮(125ml)混合物搅拌2小时。将得到的混合物浓缩并将该残余物溶解在乙醚中，用水和盐水洗涤，随后浓缩。将得到的残余物溶解在2N HCl-THF(780ml，2:1)中并在室温下搅拌1.5小时。得到的溶液用乙醚洗涤，水层用Na2CO3碱化，随后用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物经柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯3:1)，得到6.94g7-甲氧基萘-1-胺(3)(产率78％)。
在0℃下往搅拌的3(6.94g，40mmol)和碳酸钾(16.6g，120mmol)的丙酮(100ml)混合物中加入苄基溴(19.0ml，160mmol)。将该混合物回流3天并冷却至室温。除去沉淀并将滤液浓缩。得到的残余物经柱层析纯化(己烷100％)除去未反应苄基溴，随后用乙酸乙酯(100％)洗脱，得到11.75gN，N-二苄基-7-甲氧基萘-1-胺(4)(产率83％)。
在0℃下经30分钟往搅拌的DMF溶液(30ml)中加入POCl3(10.65ml，116mmol)。随后在0℃下将该混合物搅拌30分钟，随后加入在DMF(120ml)中的4(11.75g，33.2mmol)。在室温下将该混合物搅拌6天并将其倾入冰水中。产物混合物用二氯甲烷萃取，随后有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到13.58g的4-(二苄基氨基)-6-甲氧基-1-萘甲醛(5)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
在氢气气氛下(40psi)将5(5.0g，13.1mmol)和钯/碳(812mg)的甲醇(150ml)混合物搅拌18小时。将该混合物经Celite硅藻土过滤并浓缩。得到的残余物经柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝3:1)，得到826mg、产率35％的7-甲氧基-4-甲基萘-1-胺(6)。
将化合物6(826mg，4.4mmol)溶解在25ml二氯甲烷中。加入碳酸氢钠(15ml，饱和的溶液)和硫光气(0.34ml，4.4mmol)并在室温下将该混合物搅拌1小时。随后将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩得到1.9g4-异硫氰酸基-6-甲氧基-1-甲基萘(7)(产率99％)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
将化合物7(1.0g，4.4mmol)溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍盐酸盐(723mg，6.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.14ml，6.5mmol)并在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后将该混合物浓缩并往得到的残余物中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)。在50℃下将该混合物搅拌18小时，随后将其冷却至室温。随后得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(产物)，得到5-氨基-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(8)(1.14mg，产率91％)。
将化合物8(200mg，0.7mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(9)(174mg，0.7mmol)溶解在DMF(3ml)中，随后在50℃下将该混合物搅拌18小时。随后加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，得到304mg4-(2-(5-氨基-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(10)，该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
往化合物10(304mg，0.6mmol)、溴化苄基三乙基铵(492mg，1.8mmol)和亚硝酸钠(828mg，12mmol)的二溴甲烷(10ml)混合物中加入二氯乙酸(0.1ml，1.2mmol)。在室温下将该混合物避光搅拌18小时。随后将反应混合物浓缩并且得到的残余物经柱层析纯化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到80mg4-(2-(5-溴-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(11)(产率24％)。
2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-N-丙酰基氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure S05836372920070425D000361
往50ml圆底烧瓶中装入在5ml THF和5ml二氯甲烷的混合物中的2-[5-溴-4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(45mg，0.076mmol)、EDC(29mg，0.15mmol)和丙酸(6.7μL，0.09mmol)。往该混合物中一次性加入DMAP(18.3mg，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将溶剂减压蒸发，得到粘性油状残余物。将该残余物溶解在20ml二氯甲烷中，随后其用20ml2.0M HCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥。经旋转蒸发器将溶剂除去，得到油状残余物。残余物经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:9)。得到白色固体状的18.5mg(38％)所需产物。
2-[5-溴-4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)赖氨酰胺(lysinamide)
Figure S05836372920070425D000371
往25ml圆底烧瓶中装入在5ml THF和5ml二氯甲烷混合物中的2-[5-溴-4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(50mg，0.085mmol)、EDC(35mg，0.18mmol)、Boc-Lys(Boc)-OH DCHA(47mg，0.09mmol)。往该混合物中一次性加入DMAP(16mg，0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将溶剂减压蒸发，得到粘性油状残余物。将该残余物溶解在5ml4.0MHCl(在二噁烷中)。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将溶剂减压蒸发，得到粘性油状残余物。该残余物依次用10ml二氯甲烷和10ml乙醚洗涤，得到浅黄色固体状的标题化合物(44mg，65％)。
反应物
1-甲基-4-硝基-萘
Figure S05836372920070425D000372
在0℃下往在圆底烧瓶中的1-甲基萘(8.0g，56mmol)中滴加硝酸(26ml)。(注意：最重要地是缓慢加入硝酸以避免其他区域异构体(regioisomer)形成)。在将反应混合物于0℃下继续搅拌15分钟后，将其倾入65ml的H2O中。水溶液用苯萃取两次，随后合并的苯溶液用10％NaOH溶液洗涤，经Na2SO4干燥，随后浓缩。经硅胶层析纯化(乙酸乙酯:己烷＝5:95)，得到仍含少量百分比的其他区域异构体的产物。将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到9.0g(43％)的1。
4-甲基-萘-1-基胺
Figure S05836372920070425D000381
往1-甲基-4-硝基-萘基-胺(4.0g，21mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入Raney-镍(4勺)。在H2(1大气压)下将该混合物搅拌16小时。该反应经Celite硅藻土垫过滤，随后浓缩。经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:己烷＝15:85)，得到产物(3.2g，75％)。
4-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺
Figure S05836372920070425D000382
该步骤基本与上述合成4-甲基-萘-1-基胺路径相同，但原料为5-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢萘(795mg，3.95mmol)溶液。
4-甲基-萘-1-基-氨基硫脲
在0℃下往硫光气(0.33ml，4.3mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4-甲基萘基胺(671mg，4.3mmol)和二异丙基乙基胺(1.5ml，8.6mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液。在0℃下将反应混合物继续搅拌10分钟后，用1％HCl溶液随后用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，随后浓缩得到深褐色油状物。将该油状物溶解在己烷(15ml)中，随后将得到的褐色浆状物过滤。将滤液浓缩，得到纯硫代异氰酸酯。在室温下往该硫代异氰酸酯的无水乙腈(20ml)溶液中加入肼(0.13ml，4.3mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将该混合物浓缩。得到的黄色油状物用乙酸乙酯:己烷(1:1)研磨，得到灰白色固体状产物(701mg，产率71％)。
5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure S05836372920070425D000391
在100℃下将4-甲基萘基氨基硫脲(180mg，0.78mmol)的二氟乙酸(2ml)溶液加热4小时。当将该混合物冷却至室温时，从反应混合物中结晶出白色固体。为收集更多的产物，往该混合物中加入2ml己烷。过滤，得到白色固体状的产物(179mg，产率79％)。
5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
往4-甲基-萘基-氨基硫脲(158mg，0.68mmol)的MeOH(10ml)和4.37M NaOMe(0.23ml，1.02mmol)溶液中加入氟乙酸乙酯(0.13ml，1.37mmol)并在室温搅拌17小时。将反应混合物浓缩，加入水，随后用乙醚洗涤。用HCl调节水层pH，随后过滤白色固体状产物(78mg，产率42％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ14.26(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.52(m，4H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，21.0Hz，1H)，5.03(dd，J＝12.0，20.4Hz，1H)，2.74(s，3H).
2-[5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000401
往5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(53mg，0.18mmol)、K2CO3(27.0mg，0.20mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入2-甲基-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(47mg，0.18mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成后，往该反应中加入H2O(4.0ml)并搅拌直至产生沉淀，随后滤出产物(77.0mg，产率83％)。
                                                         1HNMR(DMSO，300MHz)δ9.84(宽s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.53(m，7H)，7.18(t，J＝51.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.82(s，3H)，2.27(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-二氟甲基-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000402
往5-二氟甲基-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(85mg，0.28mmol)、K2CO3(41.8mg，0.30mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(77.8mg，0.28mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在反应完成后，往该反应中加入MeOH并搅拌直至产生沉淀，随后滤出产物(71.0mg，产率46％)。
                                                          1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.1，84Hz，1H)，7.46(宽s，2H)，7.34-7.00(m，3H)，4.33(清晰的q，J＝15.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.72-1.60(m，4H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000411
往5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(59mg，0.20mmol)、K2CO3(30.0mg，0.22mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(57mg，0.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成后，往该反应中加入H2O(4.0ml)并搅拌直至产生沉淀，随后滤出产物(77.0mg，产率71％)。
                                                      1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.11(宽s，1H)，8.18(d，J＝10.0Hz，1H)，8.01(d，J＝10.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.54(m，5H)，7.46(宽s，2H)，7.18(t，J＝50.0Hz，1H)，7.11(d，J＝10.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.27(s，3H).
2-[5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000421
往5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(89mg，0.33mmol)、K2CO3(50.0mg，0.36mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(87mg，0.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成后，往该反应中加入H2O(2.0ml)并搅拌直至产生沉淀，随后过滤。经反相HPLC纯化，得到固体状产物(53.3mg，产率50％)。
                                                                1HNMR(DMSO，300MHz)δ9.84(宽s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.53(m，7H)，7.26(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(dd，J＝12.0，27.3Hz，1H)，5.18(dd，J＝12.3，26.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，2.75(s，3H)，2.25(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000422
往5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(89mg，0.33mmol)、K2CO3(50.0mg，0.36mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(93mg，0.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成后，往该反应中加入H2O(2.0ml)并搅拌直至产生沉淀，随后过滤，得到固体(126.8mg，产率74％)。
                                  1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.12(宽s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝4，8，8.7Hz)，7.87(s，1H)，7.76-7.52(m，5H)，7.46(s，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.3，26.7Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.7，25.8Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.75(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-5-氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺
Figure S05836372920070425D000431
往4-(4-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-5-氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(85mg，0.29mmol)、K2CO3(44.4mg，0.32mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(82.6mg，0.29mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成后，往该反应中加入H2O(2.0ml)并搅拌直至产生沉淀，随后过滤，得到固体(73.0mg，产率47％)。
1H NMP(ΔMΣO，300MHξ)δ10.15(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.21-7.06(m，2H)，5.26(d，J＝48.0Hz.2H)，4.29(清晰的q，J＝15.6Hz，2H)，2.71-2.58(m，3H)，2.25(s，1H)，2.25-2.09(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H).
采用与以上公开的方法类似方法，使用合适的原料制备以下化合物：
2-[5-溴-4-(2-氯-4-(环丙基甲基)苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(2-氯-4-环丁基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(2-氯-4-(环丙基甲基)萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(2-氯-4-环丙基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-三氟甲基-4-(2-氯-4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(4-环丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(5-环丙基喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(5-环丙基异喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(5-环丙基噌啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(1-甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(2-甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-[5-溴-4-(1，1-二甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺。
HIV-1逆转录酶的抑制
用高通量基于细胞的测定，使用HIV-1表达的萤火虫萤光素酶作为报道基因并且用疱疹性口腔炎病毒包膜糖蛋白(VSV-G)包被成假型病毒，筛选化合物抑制人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的活性。实验方法基本上按照以下文献中描述的方法：Connor等，Journal ofVirology(1996)，70：5306-5311(Characterization of the functionalproperties of env genes from long-term survivors of humanimmunodeficiency virus type 1 infection(感染人类免疫缺陷病毒1型的长期存活者的env基因的功能特性的表征))，以及Popik等，Journalof Virology(2002)，76：4709-4722(Human immunodeficiency virus type1 uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productiveentry into CH4+T cells(人类免疫缺陷病毒1型使用脂质raft-共定位CD4和趋化因子受体用于繁殖性进入CH4+T细胞))。人们应当特别认识到，该病毒在RT基因中含有2个引入的突变(K103N和Y181C，由PCR诱变产生)，这赋予病毒对目前非核苷类HIV-1药物的高抗性。通过编码VSV-G的质粒DNA与载体pHL4-3Env(-)Luc(+)共转染293T细胞，产生病毒原种。转染后64小时，离心收集含病毒培养基并于-80℃冷冻贮存。
在384孔微量滴定板中，在筛选化合物存在下，用VSV-G假型病毒感染HeLa细胞。开始感染后48小时，向细胞中加入裂解缓冲液和萤光素酶检测试剂(Promega)，使用LJL发光计，通过检测所产生的光来确定萤光素酶活性。因为所述病毒基因组中携带萤光素酶基因，其表达水平直接反映了在化合物存在下的病毒复制水平。
为了评价所述化合物对野生型HIV-1的活性，使用高水平表达CD4和CCR5的HeLa-JC53细胞系(参见例如Platt等，Journal ofVirology(1998)，72：2855-2864：Effect of CCR5 and CD4 cell surfaceconcentrations on infection by macrophagetropic isolates of humanimmunodeficiency virus type 1(CCR5和CD4细胞表面浓度对人免疫缺陷病毒1型巨噬细胞分离物感染的影响))。通过在HIV-1启动子(长末端重复序列，即LTR)控制下表达萤光素酶的稳定细胞系的分离来修饰该细胞系。该细胞系的HIV-1感染刺激了萤光素酶从HIV-1启动子的转录，萤光素酶基因表达水平与病毒复制水平成比例(Harrington等，Journal of Virology Methods(2000)，88：111-115：Directdetection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicatorcell assay(用离心-指示细胞测定法直接测定血液中HIV-1的感染)；和Roos等，Virology(2000)，273：307-315：LuSIV cells：a reporter cellline for the detection and quantitation of a single cycle of HIV和SIVreplication(LuSIV细胞：用于检测并定量测定HIV和SIV复制单循环的报道细胞系))。病毒感染方法、化合物检测方法和萤光素酶活性测定方法与用于VSV-G假型HIV-1的方法相同。
两种方法用于评价在HIV-1病毒测定中发现的阳性化合物的细胞毒性。第一种方法采用另一种修饰的HeLa-JC53细胞系，所述细胞系组成型高水平表达萤光素酶，而无需病毒感染。这些细胞中萤光素酶表达水平可作为化合物存在下细胞复制的指示。化合物检测方法和萤光素酶活性测定方法与用于病毒感染试验中的方法相同。另一种毒性测定使用HeLe-JC53细胞和测定细胞线粒体功能的市售MTS检测试剂盒(Promega)。
使用与上述相同的方法，合成2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺和2-[5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-乙酰胺；N-4-氨甲酰基类似物，2-[5-溴-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨甲酰基苯基)-乙酰胺；以及N-4-羧基类似物。测定各个化合物抗一系列突变体HIV逆转录酶，包括22个突变体中的20个，所述突变体在约2％或更多的患者样本中发现，其抗最广泛使用的非核苷HIV-RT抑制剂依法韦仑((4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮)。对于20个测定的高流行突变体中的每一个，这些化合物中至少一种的有效性是依法韦仑的20多倍或EC50小于1nM。在多数情况中达到了标准。在多数情况下三种化合物都较依法韦仑更有效。比较了所述化合物对野生型、Y181C和Y188L突变体逆转录酶的活性。对于三种酶，酰胺类均较羧酸显著有效。
结果
测定了本发明化合物对野生型和四种突变体HIV逆转录酶的抑制活性。结果以EC50(nM)和IC50(nM)列于表1中。在表中A表示抑制活性浓度<50nM，B为抑制活性浓度介于50nM-100nM，C为抑制活性浓度>100nM。ND表示未确定。该发明中优选的化合物为那些对野生型(WT)和抗性突变体的活性EC50和IC50低于50nM的化合物。
Figure S05836372920070425D000471
表1
Figure S05836372920070425D000481
Figure S05836372920070425D000491
Figure S05836372920070425D000521
Figure S05836372920070425D000531
Figure S05836372920070425D000541
Figure S05836372920070425D000551
Figure S05836372920070425D000561
Figure S05836372920070425D000571
Figure S05836372920070425D000581
Figure S05836372920070425D000601
Figure S05836372920070425D000611

Claims (17)

1.一种式A的化合物
Figure FSB00000232828600011
其中
Q选自CO2H或其盐和SO3H或其盐；
P选自(a)、(b)、(c)和(d)
Figure FSB00000232828600012
R1选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2和CH2F；
R3为H或CH3；
Ro选自C1、Br、CF3和甲基；
Rp选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基和C3-C6环烷基；
R4、R5和R6独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3；
U和U′独立地选自N和CH；
R7选自Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基和环丁基；和
R8、R9、R10和R11独立地为H或CH3。
2.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6均不为OH、NH2或NHCH3。
3.权利要求1的化合物，其中P不为取代的苯基且R4、R5和R6中至少一个不为H或CH3。
4.权利要求1的化合物，其中P为取代的苯基且R6不为甲基。
5.权利要求2的化合物，其中P不为取代的苯基且R4、R5和R6中至少一个不为H或CH3。
6.权利要求2的化合物，其中P为取代的萘基且R1选自Br、CF3、CFH2和CF2H。
7.权利要求6的化合物，其中R4、R5和R6各自为H。
8.权利要求6的化合物，其中Rp为环丙基。
9.权利要求6的化合物，其中R1为Br且Ro为C1。
10.权利要求2的化合物，其中P为取代的喹啉或异喹啉且R1选自Br、CF3、CFH2和CF2H。
11.权利要求10的化合物，其中R4、R5和R6各自为H。
12.权利要求10的化合物，其中Rp为环丙基。
13.权利要求10的化合物，其中R1为Br且Ro为Cl。
14.权利要求2、4、8或10中任一项的化合物，其中Q为CO2H或其盐。
15.权利要求14的化合物，其中所述盐为Na+、K+、Ca2+、Mg2+或DABCO盐。
16.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1-15中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
17.权利要求1的化合物，所述化合物为4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸、4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-甲基苯甲酸或4-(2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸。
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