HRP20050688B1 - Derivati pirimidina za sprječavanje hiv infekcije - Google Patents

Derivati pirimidina za sprječavanje hiv infekcije Download PDF

Info

Publication number
HRP20050688B1
HRP20050688B1 HRP20050688AA HRP20050688A HRP20050688B1 HR P20050688 B1 HRP20050688 B1 HR P20050688B1 HR P20050688A A HRP20050688A A HR P20050688AA HR P20050688 A HRP20050688 A HR P20050688A HR P20050688 B1 HRP20050688 B1 HR P20050688B1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
cyano
nr9r10
substituted
amino
Prior art date
Application number
HRP20050688AA
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Paulus Joannes Lewi
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Hendrik Maarten Vinkers
Frank Xavier Herwig Arts
Jerome Emile Georges Guillemont
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20050688(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HRP20050688A2 publication Critical patent/HRP20050688A2/xx
Publication of HRP20050688B1 publication Critical patent/HRP20050688B1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Ovaj izum odnosi se na primjenu spoja za proizvodnju lijeka za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera, gdje je spoj takav spoj koji odgovara formuli (I), njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivi dodatak soli, kvarterni amin ili stereokemijki izomerni oblik, gdje prsten koji sadrži -a=a-a=a- i -b=b-b=b- predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, piridazinil; i farmaceutske sastave koji ih sadrže.

Description

Prikazani izum se odnosi na derivate pirimidina za sprječavanje HIV infekcije. Detaljno, prikazani izum se odnosi na primjenu derivata pirimidina za proizvodnju lijeka za sprječavanje HIV (Ljudskog Virusa Imuno deficita) infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partera, detaljnije, prevenciju HIV infekcije putem vaginalnog seksa.
AIDS (stečeni Sindrom Imuno Deficita) je četvrti vodeći uzrok smrti u svijetu i uzročnik smrti broj jedan u Africi. Još uvijek nema učinkovitog liječenja ili cjepiva protiv AIDS-a.
Zato, u namjeri da se može kontrolirati AIDS/HIV epidemija, od krajnje je važnosti spriječiti prijenos HIV virusa.
Spolni prijenos je prevladavajući način prijenosa HIV-a. Spomenuti spolni HIV prijenos odlično se sprječava dosljednom i ispravnom upotrebom kondoma. Međutim, unatoč intenzivnim programima prevencije za povećanje upotrebe kondoma, kondomi se još uvijek sistemski ne upotrebljavaju, posebno u kulturama Trećeg Svijeta i ove kulture su teško pogođene sa AIDS/HIV epidemijom. Muškarci posebno u zemljama u razvoju ne prihvaćaju kondome, ne vole ih upotrebljavati i ženama često nedostaje moći da utvrde kada, gdje i kako će se spolni odnos događati i zbog toga često nisu u poziciji da nametnu upotrebu kondoma.
Zbog toga, alternative za upotrebu kondoma za zaštitu protiv spolno prenosivih bolesti, posebno HIV-a, su teške.
Učinkovita alternativa za kondome su mikrobicidi za lokalnu primjenu. Mikrobicid je kemijska tvar koja može spriječiti ili reducirati prijenos spolno prenosivih infekcija kada sa primjenjuje na mjestu gdje se prijenos događa. Procijenjeno je nekoliko kategorija mikrobicida za njihovu upotrebu u sprječavanju HIV prijenosa: produkti koji imaju način djelovanja koji je sličan deterdžent-surfaktantima (nonoksinol-9), ali spomenuti produkti mogu oštetiti vaginalni epitel; kiseli puferi, Laktobacili; negativno nabijeni prirodni ili sintetski produkti koji škode HIV-u vezanjem na ciljane stanice (npr. sulfatni polisaharidi); agensi koji inhibiraju umnožavanje HIV-a.
Prikazani izumi odnosi se na primjenu derivata pirimidina za sprječavanje HIV infekcije, za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera.
Spojevi pirimidina pokazuju aktivnost inhibicije HIV replikacije kod toplokrvnih životinja inficiranih HIV-om. Oni su naročito karakteristični sa povećanom mogućnošću za inhibiciju replikacije mutiranih vrsta, a to su vrste koje su postala otporna na lijek(ove) poznate u struci (vrste HIV-a koje su otporne na lijek ili više lijekova).
Osim njihove aktivnosti u inhibiciji HIV replikacije kod toplokrvnih životinja inficiranih HIV-om, spojevi također imaju mogućnost sprječavanje prijenosa HIV infekcije kod toplokrvnih životinja, posebno kod ljudi, putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partera. Spojevi imaju mogućnost djelovati profilaktički, tako sprječavajući dobivanje infekcije kod toplokrvnih životinja; oni također imaju mogućnost osiguravanja zaštite nakon izlaganja, što znači kada su prikazani spojevi primijenjeni nakon spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera koji se je dogodio, oni i dalje imaju mogućnost sprječavanja HIV infekcije. Dalje, spojevi imaju malo ili nemaju aktivnost imunološkog sprječavanja pri terapeutski učinkovitoj dozi.
Spojevi koji su strukturno povezani sa prikazanim spojevima izneseni su u zadnjem znanju struke.
WO 99/50250 i WO 00/27825 iznose supstituirane aminopirimidine koji imaju svojstva inhibicije replikacije HIV-a.
WO 97/19065 iznosi supstituirane 2-anilinopirimidine koji su korisni kao inhibitori protein kinaze.
WO 00/62778 odnosi se na inhibitore cikličke protein tirozin kinaze.
WO 98/41512 opisuje supstituirane 2-anilinopirimidine koji su korisni kao inhibitori protein kinaze.
US 5,691,364 opisuje derivate benzamidina i njihovu primjenu kao anti-koagulansa.
WO 00/78731 opisuje 5-cijano-2-aminopirimidin derivate kao inhibitore KDR kinaze ili FGFr kinaze koji su korisni u profilaksi i liječenju bolesti koje su povezane sa angiogenezom.
Tako, jedan aspekt izuma se odnosi na primjenu spoja za proizvodnju lijeka za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja ili povezanih intimnih kontakata između partnera, gdje spoj ima formulu
[image]
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivi dodatak soli, kvarterni amin ili stereokemijki izomerni oblik, gdje
-a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
-b1=b2-b3=b4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (b-1);
-N=CH-CH=CH- (b-2);
-N=CH-N=CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i u slučaju -a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n također može biti 5;
m je 1, 2, 3 i u slučaju -b1=b2-b3=b4- je (b-1), tada m može također biti 4;
R1 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran sa formilom, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran sa C1-6alkilosikarbonilom;
svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili –C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki
A1 neovisno N, CH ili CR6; i
A2 je NH, O, S ili NR6;
X1 je –NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4alkanediil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkanediil- ili C1-4alkanediil-X2-;
X2 je –NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 je NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-; -C(=O)-R16; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma koja su vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7;
C1-6alkiloksiC1-6alkil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7;
C2-6alkinil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7;
-C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7;
X3 je –NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkanediil-, -C1-4alkanediil-X2a-, -C1-4alkanediil-X2b-C1-4alkanediil, -C(=N-OR8)-C1-4alkanediil-;
sa X2a koji je –NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; i sa
X2b koji je –NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di(C1-4alkil)amino ili R7;
R5 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran sa formilom, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil ili C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran sa C1-6alkiloksikarbonilom;
R6 je C1-4alkil, amino, mono- ili di(C1-4alkil)amino ili polihaloC1-4alkil;
R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, gdje svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sustava prstena može biti po izboru supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, formil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbnil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ili R7a –C1-4alkil;
R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, gdje svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sustava prstena može biti po izboru supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, formil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, -CH(=N-O-R8);
R8 je vodik, C1-4alkil, aril ili arilC1-4alkil;
R9 i R10 su svaki neovisno vodik; hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7, gdje svaka od prije spomenutih C1-6alkilnih skupina može po izboru i svaka pojedinačno biti supstituirana sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno izabran od hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ili
R9 i R10 mogu biti uzeti zajedno za tvorbu dvovalentnog ili trovalentnog radikala formule
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3);
-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4);
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5);
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6);
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7);
R11 je cijano; C1-4alkil po izboru supstituiran sa C1-4alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4alkil)amino ili aminokarbonil; C1-4alkilkarbonil; C1-4alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil;
R12je vodik ili C1-4alkil;
R13 i R14 su svaki neovisno C1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkenil koji je po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkinil koji je po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
R15 je C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
R16 je C1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, ili R7;
p je 1 ili 2;
aril je fenil ili fenil supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, R7 ili –X3-R7.
Kao što se upotrebljava ovdje prije ili kasnije, C1-4alkil kao skupina ili dio skupine definira ravne ili razgranate lance zasićenih ugljikovodičnih radikala koji imaju od 1 do 4 ugljikovih atoma kao što su metil, etil, propil, 1-metiletil, butil; C1-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ravne ili razgranate lance zasićenih ugljikovodičnih radikala koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma jednako kao i skupina definirana za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slični; C2-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ravne ili razgranate lance zasićenih ugljikovodičnih radikala koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma kao što su etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slični; C1-4alkanediil definira ravne ili razgranate lance zasićenih dvovalentnih ugljikovodičnih radikala koji imaju od 1 do 4 ugljikovih atoma kao što su metilen, 1,2-etandiil ili 1,2-etiliden, 1,3-propandiil ili 1,3-propiliden, 1,4-butandiil ili 1,4-butiliden i slični; C3-7cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-6alkenil definira ravne ili razgranate lance ugljikovodičnih radikala koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma koji sadrže dvostruku vezu kao što su etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil i slični; C2-6alkinil definira ravne ili razgranate lance ugljikovodičnih radikala koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma koji sadrže trostruku vezu kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slični; monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni karbocikli predstavljaju sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav prstena je sastavljen samo od ugljikovih atoma i spomenuti sustav prstena sadrži samo jednostruke veze; monociklički, biciklički ili triciklički djelomično zasićeni karbocikl predstavlja sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav prstena je sastavljen samo od ugljikovih atoma i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu pri čemu je osigurano da sustav prstena nije aromatski sustav prstena; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski karbocikl predstavlja aromatski prsten koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav prstena je sastavljen samo od ugljikovih atoma; termin aromatski je dobro poznat osobi vičnoj struci i označava ciklički konjugirani sustav od 4n + 2 elektrona, a to je 6, 10, 14 itd. Л-elektrona (Hückelovo pravilo); monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni heterocikl predstavlja sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena i sadrži najmanje jedan heteromatom koji je izabran od O, N ili S, spomenuti sustav prstena sadrži samo jednostruke veze; monociklički, biciklički ili triciklički djelomično zasićeni heterocikl predstavlja sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena i sadrži najmanje jedan heteroatom koji je izabran od O, N ili S, i najmanje jednu dvostruku veze pri čemu je osigurano da sustav prstena nije aromatski sustav prstena; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski heterocikl predstavlja aromatski sustav prstena koji se sastoji od 1 ,2 ili 3 prstena i sadrži najmanje jedan heteroatom koji je izabran od 0, N ili S.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih zasićenih karbocikla su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[4,2,0]oktanil, ciklononanil, ciklodekanil, dekahidronaftalenil, tetrahidroantracenil i slični.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih djelomično zasićenih karbocikla su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, biciklo[4,2,0]oktenil, ciklononenil, ciklodecenil, oktahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahidro-antracenil i slični.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih aromatskih karbocikla su fenil, naftalenil, antracenil.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih zasićenih heterocikla su tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotienil, dihidrooksazolil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, oksadiazolidinil, tiazolidinil, tiadiazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, heksahidropirimidinil, heksahidropirazinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, dekahidrokvinolinil, oktahidroindol i slični.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih djelomično zasićenih heterocikla su pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, indolinil i slični.
Naročiti primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih aromatskih heterocikla su azetil, oksetilidenil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazinil, piranil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, izobenzotienil, indolizinil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzopirazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, kvinolinil, izokvinolinil, kinolinil, kvinolizinil, ftalazinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, naftiridinil, pteridinil, benzopiranil, pirolopiridil, tienopiridil, furopiridil, izotiazolopiridil, tiazolopiridil, izoksazolopiridil, oksazolopiridil, pirazolopiridil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tienopirazinil, furopirazinil, izotiazolopirazinil, tiazolopirazinil, izoksazolopirazinil, oksazolopirazinil, pirazolopirazinil, imidazopirazinil, pirolopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, izotiazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, izoksazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopirimidinil, pirolopiridazinil, tienopiridazinil, furopiridazinil, izotiazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, oksadiazolopiridil, tiadiazolopiridil, triazolopiridil, oksadiazolopirazinil, tiadiazolopirimidinil, triazolopirimidinil, oksadiazolopiridazinil, tiadiazolopiridazinil, triazolopiridazinil, imidazooksazolil, imidazotiazolil, imidazoimidazolil, izoksazolotriazinil, izotiazolotriazinil, pirazolotriazinil, oksazolotriazinil, tiazolotriazinil, imidazotriazinil, oksadiazolotriazinil, tiadiazolotriazinil, triazolotriazinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slični.
Kao što se ovdje prije upotrebljava, termin (=O) oblikuje karbonilni dio kada je pričvršćen na ugljikov atom, sulfoksidni dio kada je pričvršćen na sumporov atom i sulfonilni dio kada su dva spomenuta termina pričvršćena na sumporov atom.
Kada se god upotrebljava ovdje prije ili poslije, takvi supstituenti mogu biti izabrani neovisno iz popisa različitih definicija, kao što su npr. R9 i R10, sve moguće kombinacije su određene koje su kemijski moguće i koje vode do kemijski stabilnih molekula.
Termin halo se odnosi na fluoro, kloro, bromo i jodo. Kao što se upotrebljava ovdje poslije i prije, polihalometil kao skupina ili dio skupine definiran je kao mono- ili polihalosupstituirani metil, detaljno metil sa jednim ili više fluoro atoma, npr., difluorometil ili trifluorometil; polihaloC1-4alkil ili polihaloC1-6alkil kao skupina ili dio skupine definiran je kao mono- ili polihalosupstituiran C1-4alkil ili C1-6alkil, npr., skupina definirana kao halometil, 1,1-difluoro-etil i slični. U slučaju kada je više od jednog halogenog atoma pričvršćeno na alkilnu skupinu unutar definicije polihalometila, polihaloC1-4alkil ili polihaloC1-6alkila, mogu biti isti ili različiti.
Za termin heterocikla u definiciji R7 i R8 znači da uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikla, npr., pirolil uključuje 1H-pirolil i 2H-pirolil.
Karbocikl i heterocikl u definiciji R7 i R8 može biti pričvršćen na ostatak molekule formule (I) putem bilo kojeg ugljikovog ili heteroatoma koji je prikladan, ako nije drugačije određeno. Tako, npr., kada je heterocikl imidazol, može biti 1-imidazol, 2-imidazol, 4-imidazol i slično, ili kada je karbocikl naftalenil, može biti 1-naftalenil, 2-naftalenil i slično.
Kada se bilo koje varijabla (npr., R7, X2) pojavljuje više od jedanput u bilo kojem sastavnom dijelu, svaka definicija je neovisna.
Linije koje su povučene iz supstituenata u sustav prstena označavaju da veza može biti pričvršćena na bilo koji prikladan atom iz prstena.
Za terapeutsku primjenu, soli spojeva formule (I) su one gdje je protuion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također naći primjenu, npr., u pripremi ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su unutar opsega prikazanog izuma.
Za farmaceutski prihvatljive dodatke soli kao što je spomenuto ovdje gore smatra se da uključuju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselog dodatka soli koje mogu tvoriti spojevi formule (I). Kasniji se mogu konvencionalno dobiti obradom bazičnog oblika sa prikladnim kiselinama kao što su anorganske kiseline, npr., hidrohalogene kiseline, npr., klorovodična, bromovodična i slične; sulfatna kiselina; nitratna kiselina; fosfatna kiselina i slične; ili organske kiseline, npr., octena, propanska, hidroksioctena, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malatna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamska, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto oblik soli može biti konvertiran obradom sa alkalijom u oblik slobodne baze.
Spojevi formule (I) koji sadrže kisele protone mogu biti konvertirani u njihove terapeutski aktivne netoksične metalne ili aminske oblike dodataka soli obradom sa prikladnim organskim ili anorganskim bazama. Prikladni bazični oblici soli uključuju, npr., amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr., litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli sa organskim bazama, npr. primarne, sekundarne i tercijarne alifatske i aromatske amine kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri butilamin izomera, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, kvinuklidin, piridin, kvinolin i izokvinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propanediol, hidrabaminijeve soli i soli sa amino kiselinama, kao što su npr., arginin, lizin i slično. Obrnuto oblici soli mogu biti konvertirani obradom sa kiselinom u oblik slobodne kiseline.
Termin dodatak soli također uključuje hidrate i oblike uz dodatak otapala koje spojevi formule (I) mogu tvoriti. Primjeri takvih oblika su npr., hidrati, alkoholati i slični.
Termin "kvaterni amin" kao što se ovdje prije upotrebljava, definira kvarterne amonijeve soli koje spojevi formule (I) mogu tvoriti reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I) i prikladnog agensa za kvaternizaciju, kao što su, npr., po izboru supstituiran alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr., metiljodid ili benziljodid. Mogu se također upotrijebiti drugi reaktanti sa dobrim odlazećim skupinama, kao što su alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvaterni amini imaju pozitivno nabijeni dušik. Farmaceutski prihvatljivi protuioni uključuju kloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Protuion od izbora može biti uveden primjenom smola za ionsku izmjenu.
Za N-oksidne oblike prikazanog izuma smatra se da uključuju spojeve formule (I) gdje su jedan ili nekoliko tercijarnih dušikovih atoma oksidirani u tzv. N-oksid.
Spojevi formule (I) mogu biti konvertirani u njihove odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći postupke poznate u struci za konvertiranje trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta N-oksidacijska reakcija može se općenito provesti reakcijom početnog materijala formule (I) sa prikladnim organskim ili anorganskim peroksidom, peroksidima alkalijsih metala i zemnnoalkalijskih metala, npr., natrijeva peroksida, kalijeva peroksida; prikladni organski peroksidi mogu uključivati peroksi kiseline kao što su, npr., benzenkarboperoksonska kiselina ili benzenkarboperoksonska kiselina supstituirana halogenom, npr., 3-klorobenzenkarboperoksonska kiselina, peroksoalkanonske kiseline, npr., peroksoacetatna kiselina, alkilhidroksiperoksidi, npr., terc.butil hidro-peroksid. Prikladna otapala su, npr., voda, niži alkoholi, npr., etanol i slični, ugljikovodici, npr., toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr., diklorometan i smjese takvih otapala.
Cijenit će se da neki od spojeva formule (I) i njihovi N-oksidi, dodaci soli, kvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati kao stereokemijski izomerni oblici.
Termin "stereokemijski izomerni oblici" kao što se upotrebljava ovdje prije, definira sve moguće stereoizomerne oblike koje spojevi formule (I) i njihovi N-oksidi, dodaci soli, kvaterni amini ili fiziološki funkcionalni derivati mogu posjedovati. Osim ako se ne misli drugačije ili nije drugačije naznačeno, kemijska oznaka spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere osnovne strukture molekule jednako kao i svaki od pojedinih izomernih oblika formule (I) i njihove N-okside, soli, solvate ili kvaterne amine koji su stvarno slobodni, tj. povezani su sa manje od 10%, poželjno manje od 5%, detaljno manje od 2% i najpoželjnije sa manje od 1% drugih izomera. Tako, kada je spoj formule (I) npr. određen kao (E), to znači da je spoj stvarno slobodan od (Z) izomera.
Detaljno, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličkim (djelomično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans- konfiguraciju. Spojevi koji sadrže dvostruke veze mogu imati E (entgegen) ili Z (zusammen)-stereokemiju pri spomenutoj dvostrukoj vezi. Termini cis, trans, R, S, E i Z su dobro poznati osobi vičnoj struci.
Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) se očito namjeravaju obuhvatiti unutar dosega ovog izuma.
Za neke spojeve formule (I), njihove N-okside, soli, solvate ili kvaterne amine i međuspojeve upotrijebljene u njihovoj pripremi nije bila eksperimentalno određena njihova apsolutna stereokemijska konfiguracija. U ovim slučajevima stereokemijski oblik koji je bio prvi izoliran bio je označen kao "A" i drugi kao "B", bez daljnjeg upućivanja na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju. Međutim, "A" i "B" stereokemijski oblici mogu biti jasno označeni primjenom npr. njihove optičke rotacije u slučaju kada "A" i "B" imaju enantiomernu vezu. Osoba vična struci može odrediti apsolutnu konfiguraciju takvih spojeva primjenom postupaka poznatih u struci, kao što su npr. difrakcija X-zraka. U slučaju kada su "A" i "B" stereoizomerne smjese, mogu se dalje odvojiti gdje su prve izolirane frakcije označene kao "A1" i "B1" i druge kao "A2" i "B2", bez daljnjeg upućivanja na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju. Čisti stereokemijski izomerni oblici prikazanih spojeva i međuspojeva koji posreduju u njihovoj kemijskoj sintezi, mogu se dobiti primjenom postupaka poznatih u struci. Npr., dijastereomeri se mogu pripremiti fizikalnim postupcima kao što su npr. selektivna kromatografija ili kromatografske tehnike, npr. distribucija brojača struje, tekuća kromatografija i slični postupci. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemičnih smjesa prvo konvertiranjem spomenutih racemičnih smjesa sa prikladnim agensima za otapanje kao što su npr., kiralne kiseline, u smjese dijastereomernih soli ili spojeva; tada fizičkim odvajanjem spomenutih smjesa dijastereomernih soli ili spojeva, npr., selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom ili kromatografskim tehnikama, npr. tekućom kromatografijom i sličim postupcima; i konačno konvertiranjem spomenutih odvojenih dijastereomernih soli ili spojeva u odgovarajuće enantiomere, npr., obradom sa alkalijama. Čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz čistih stereokemijskih izomernih oblika prikladnih međuspojeva i početnih materijala, pri čemu je osigurano da se posredne reakcije odvijaju stereospecifično. Poželjno, ako se traži specifični stereoizomer, spomenuti spoj će se sintetizirati stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će kao prednost koristiti enantiomerne početne materijale.
Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) i međuspojeva uključuje tekuću kromatografiju, detaljno tekuću kromatografiju primjenom kiralne stacionarne faze.
Neki od spojeva formula (I) mogu također postojati u njihovom tautomernom obliku. Iako takvi spojevi nisu izričito označeni u gornjoj formuli, namjeravaju se uključiti unutar dosega prikazanog izuma.
Svaki put kada se upotrebljava ovdje poslije, za termin "spojevi formule (I)" podrazumijeva se da uključuje njihove oblike N-oksida, njihove soli, njihove kvaterne amine i njihove stereokemijski izomerne oblike. Od posebnog su značaja oni spojevi formule (I) koji su stereokemijski čisti.
Zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) gdje –a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule –CH=CH-CH=CH- (a-1).
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
[image]
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, gdje su
-a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1 kao što je gore definirano;
n' je 0, 1, 2 ili 3 i u slučaju –a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n' može također biti 4;
R2' je halo, C1-6alkil, trihalometil, trihalometiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
pri čemu je osigurano da je R2' smješten na para poziciji u pogledu NR1 dijela.
Druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
[image]
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, gdje su
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1 kao što je gore definirano;
n' je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R2' je halo, C1-6alkil, trihalometil, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom.
Daljnja zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
[image]
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, gdje su
R1, R2, R3, R4 i X1 kao što je gore definirano;
n' je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R2' je halo, C1-6alkil, trihalometil, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonil.
Naročiti spojevi su također oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je primijenjen jedan ili gdje je moguće više slijedećih uvjeta:
a) m je 1, 2 ili 3, detaljno 2 ili 3, detaljnije 2, još detaljnije m je 2 i spomenuta dva R4 supstituenta su smještana na poziciji 2 i 6 (orto pozicija) u pogledu X1 dijela;
b) m je 1, 2 ili 3 i R3 je smješten na poziciji 4 (para pozicija) u pogledu X1 dijela;
c) X1 je –NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4alkanediil, -CHOH-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkanediil- ili -C1-4alkanediil-X2-;
d) gdje je primjenjivo n' je 0;
e) gdje je primjenjivo n je 1 i spomenuti R2 supstituent je smješten na poziciju 4 (para pozicija) u pogledu NR1-spojnice;
f) R2 je hidroksi, halo, C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili –C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki A1 neovisno N, CH ili CR6; i
A2 je NH, O, S ili NR6;
g) R2' je halo, C1-6alkil, trihalometil, cijano, C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
h) R2 je cijano, aminokarbonil ili C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, detaljno cijano;
i) R2' je cijano, aminokarbonil ili C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, detaljno cijano.
Poželjno ostvarenje prikazanih spojeva obuhvaća one spojeve formule (I), (I'), (I'') ili (I'''), gdje je R3 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C2-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom; C1-6alkil supstituiran sa NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa dva ili više supstituenata gdje je svaki neovisno odabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7;
C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma koja su vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil koji je supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki izabran neovisno od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7;
-C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7; sa R9a koji predstavlja hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil, -CH(=NR11) ili R7, gdje svaka od prije spomenutih C1-6alkilnih skupina u definiciji R9a može po izboru i svaka individualno biti supstituirana sa jednim ili dva supstituenta gdje je svaki neovisno odabran od hidroksi, C1-6alkiloski, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a može također biti uzet zajedno sa R10 i tvoriti dvovalentan ili trovalentan radikal formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7) kao što je ovdje prije definirano.
Daljnje značajne skupine spojeva su oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6alkil supstituiran sa NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa dva ili više supstituenata gdje je svaki izabran neovisno od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili dva supstituenta gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su dva vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil po izboru supstituiran sa jednim ili dva supstituenta gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7; sa R9a koji predstavlja hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil, -CH(=NR11) ili R7, gdje svaka od prije spomenutih C1-6alkilnih skupina u definiciji od R9a može biti po izboru i svaka pojedinačno, supstituirana sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno izabran od hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksi C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a može također biti uzet zajedno sa R10 i tvoriti dvovalentni ili trovalentni radikal formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7) kao što je ovdje gore definirano.
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 –CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6alkil supstituiran sa NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa dva ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma koja su vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil koji je supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7; sa R9a kao što je ovdje gore definirano.
Druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 NHR13, NR13R14, -C(=O)-R15, C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma koja su vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7.
Također zanimljivi su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa dva ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma koja su vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil koji je supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7; sa R9a kao što je ovdje gore definirano.
Također zanimljivi su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10 ili R7; C2-6alkenil koji je supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10 ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil supstituiran sa cijano; C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili –X3-R7.
Druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 R7.
Daljnja druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa cijano, detaljno C2-6alkil supstituiran sa cijano, detaljnije etil ili propil supstituiran sa cijano; ili C2-6alkenil supstituiran sa cijano. Poželjno je C2-6alkenil supstituiran sa cijano.
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa cijano i R7, ili C2-6alkenil supstituiran sa cijano i R7.
Daljnja zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa R7.
Još daljnja zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 –C(=N-O-R8)-C1-4alkil.
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je R3 C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent koji je izabran od cijano ili R7.
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje su R2 ili R2' cijano ili aminokarbonil i R1 je vodik.
Druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje je m 2 ili 3 i X1 je –NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, detaljno gdje je X1 –NR5- ili –O-.
Također zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formula (I), (I'), (I'') ili (I''') gdje su primijenjeni jedan ili više, poželjno svi od slijedećih ograničenja:
a) n je najmanje 1, detaljno 1; ili n' je 0;
b) R2 je R2' ili cijano;
c) m je 1, 2 ili 3;
d) R4 je C1-6alkil, posebno metil; nitro; amino; halo; C1-6alkiloksi ili R7;
e) R3 je R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-C1-4alkil, C1-6alkil supstituiran sa cijano, C1-6alkil supstituiran dvostruko sa cijano, C1-6alkil supstituiran sa NR9R10, C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i cijano, C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i R7, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiloksiC1-6alkil supstituiran sa cijano, C2-6alkenil supstituiran sa R7, C2-6alkenil supstituiran sa cijano, C2-6alkenil supstituiran dvostruko sa cijano, C2-6alkenil supstituiran sa cijano i R7, C2-6alkenil supstituiran sa cijano i –C(=O)-C1-6alkilom, C2-6alkenil supstituiran sa cijano i halo, C2-6alkenil supstituiran sa –C(=O)-NR9R10, C2-6alkenil supstituiran sa halo, C2-6alkenil supstituiran dvostruko sa halo ili C2-6alkenil supstituiran sa NR9R10;
f) X3 je –C(=O)-, -CH2-C(=O)- ili –C(=N-OR8)-C1-4alkanediil-;
g) X1 je NH ili O;
h) R1 je vodik ili C1-4alkil.
Poželjni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') su spojevi 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248, 255 (vidjeti Tablice 1, 2 i 3), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici.
Spojevi formule (I) su izneseni u WO 2003/016306. Tamo je također opisana i njihova priprema. Neki od međuspojeva i početni materijali su poznati spojevi i mogu biti komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima koji su poznati u struci ili se neki od spojeva formule (I) ili opisanih međuspojeva mogu pripremiti prema postupcima koji su opisani u WO 99/50250 i WO 00/27825.
Prikazani izum se također odnosi na novi spoj, a to je 4-[[4-[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenoksi]-2-pirimidinil]amino]benzonitril (E) (spoj 255); njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivi dodatak soli, kvaterni amin ili stereokemijski izomerni oblik.
Spomenuti novi spoj može biti pripremljen kao što slijedi:
a) NaH (60%) (0.0233 mol) bio je dodan u smjesu od 4-hidroksi-3,5-dimetil benzaldehida (0.0233 mol) u dioksanu (35 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana kroz 5 minuta. Bio je dodan 1-metil-2-pirolidinon (35 ml). Smjesa je bila miješana kroz 10 minuta. Bio je dodan 4-[(4-kloro-2-pirimidinil)amino]benzonitril (0.0212 mol). Smjesa je bila miješana pri 155 °C kroz 12 sati, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, ispran nekoliko puta sa H2O, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens : CH2Cl2 100; 35-70μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Dobivena frakcija bila je kristalizirana iz smjese CH3CN/diizopropil eter. Talog je bio filtriran i osušen, prinoseći 2.2 g međuspoja 1.
b) Kalijev terc.-butoksid (0.0065 mol) bio je postepeno dodavan pri 5°C smjesi od cijanometil fosfonska kiselina dietilestera (0.0065 mol) u tetrahidrofuranu (20 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Bila je dodana otopina međuspoja 1 (0.0044 mol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Smjesa je bila miješana kroz 2 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (1.8 g) je bio kristaliziran iz dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Ostatak (1.5 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH3CN/AcNH4 50/50; 10 μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.47 g F1 i 0.44 g F2. F1 je bio kristaliziran iz diizopropil etera. Talog je bio filtriran i osušen, prinoseći 0.4 g 4-[[4-[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenoksi]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E) (spoj 255).
Kao što je već gore označeno, spojevi formula (I), (I'), (I''), (I''') pokazuju antiretrovirusna svojstva (svojstva inhibicije reverzne transkriptaze) kod HIV-om inficiranih toplokrvnih životinja, detaljno protiv Humanog Virusa Imunodeficita (HIV), koji je uzročnik bolesti Stečenog Sindroma Imuno Deficita (AIDS) kod ljudi. HIV virus prioritetno inficira humane T-4 stanice i uništava ih ili mijenja njihovu normalnu funkciju, naročito koordinaciju imunološkog sustava. Kao rezultat, inficirani pacijent ima neprestano smanjen broj T-4 stanica, što se poviše toga ponaša neuobičajeno. Stoga, imunološki obrambeni sustav nije u mogućnosti boriti se sa infekcijama i neoplazmama i subjekt inficiran HIV-om obično umire od povoljnih infekcija kao što su upala pluća, ili od raka. Druga stanja koja su povezana sa HIV-om uključuju trombocitopeniju, Kaposijevu sarkomu i infekcije središnjeg živčanog sustavu koje su obilježene progresivnom demijelinacijom, što dovodi do demencije i simptoma kao što su progresivna dizartia, ataksia i dizorijentacija. HIV infekcije su dalje povezane sa periferalnom neuropatijom, progresivnom generaliziranom limfadenopatijom (PGL) i kompleksom povezanog sa AIDS-om (ARC).
Zbog njihovih antiretrovirusnih svojstava, naročito njihovih protu-HIV svojstava, posebno njihovih protu-HIV-1-aktivnosti, spojevi formule (I), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici, korisni su u liječenju individua inficiranih HIV-om. Učinak inhibicije HIV replikacije od spojeva formule (I) opisan je u WO 2003/016306. Spoj 255 ima pIC50 vrijednost od 9.00 kada je ispitan u testu opisanim u poglavlju "C.Pharmacological example" u WO 2003/016306.
Sada je pronađeno da se spojevi formule (I) mogu upotrijebiti ne samo u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih HIV-om, nego se mogu također upotrijebiti za sprječavanje da se toplokrvne životinje, uključujući ljude, zaraze putem spolnog općenja ili povezanih intimnih kontakata između partnera. Tako, kao što je već gore naznačeno, prikazani izum se odnosi na primjenu spoja formule (I) za proizvodnju lijeka za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja ili povezanih intimnih kontakata između partnera, detaljno za sprječavanje HIV-1 infekcije i dalje, detaljnije za sprječavanje HIV ili HIV-1 infekcije sa HIV vrstama koje su otporne na lijek(lijekove), a to su HIV vrste, posebno HIV-1 vrste, koje su stekle otpornost na jedan ili više od inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su poznati u struci. Inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su poznati u struci su oni inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su drugačiji od prikazanih spojeva i detaljno komercijalni inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze.
Izum se također odnosi na postupak za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja ili povezanih intimnih kontakata između partera što obuhvaća u slučaju potrebe unošenje učinkovite količine spoja formule (I) u subjekt.
Termin spolno općenje ili povezani intimni kontakti između partnera uključuje vaginalni seks, analni seks, oralni seks i dodir mjesta na tijelu sa tekućinama koje su inficirane HIV-om kod spolnog partnera, detaljno sjemena. Posebno, termin spolno općenje ili povezani intimni kontakti između partnera čine vaginalni, analni ili oralni seks, detaljnije vaginalni seks.
Dodirna mjesta za koja se smatra da su najodgovornija za prijenos HIV-a putem spolnog općenja ili povezanih intimnih kontakata između partnera su genitalije, analni kanal, usta, ruke, niži dijelovi trbuha, gornji dijelovi bedra.
Termin "partneri" kao što je ovdje prije spomenuto ili ovdje poslije definira dvije ili više toplokrvnih životinja, detaljno ljudi, koje su spolno aktivne jedna sa drugom, što znači da spolno opće jedna sa drugom ili imaju intimne kontakte jedna sa drugom koje su povezane sa spolnim aktivnostima.
Prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i kao aktivni sastojak terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) koja je karakteristična u tome da je sastav u obliku koji je prilagođen za nanošenje na mjesta gdje se događa spolno općenje ili povezani intimni kontakt, kao što su genitalije, analni kanal, usta, ruke, niži dijelovi trbuha, viši dijelovi bedra, posebno vagina i usta.
Kao prikladni sastavi mogu se navesti svi sastavi koji se obično koriste za nanošenje u vaginu, analni kanal, usta i kožu kao što su npr. gelovi, želei, kreme, masti, filmovi, spužve, pjene, intravaginalni prsteni, vratni pokrovi, čepići za rektalnu ili vaginalnu primjenu, vaginalne ili rektalne ili usne tablete, ispirači usta.
Za pripremu farmaceutskih sastava izuma, učinkovita količina posebnog spoja, po izboru u obliku dodatka soli, kao aktivni sastojak, kombinirana je u bliskoj smjesi sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može poprimiti širok raspon oblika ovisno o obliku unosa. Npr., u pripremi sastava za lokalni oralni unos, može se koristiti bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava, kao što su, npr., voda, glikoli, ulja, alkoholi i slični u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su ispirači usta u obliku suspenzije, emulzija i otopina; ili čvrsti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, razrjeđivači, sredstva za podmazivanje, sredstva za vezanje, sredstva za rastvaranje i slična u slučaju tableta. Također su uključeni pripravci u čvrstom obliku koji se namjeravaju konvertirati kratko prije upotrebe u pripravke tekućeg oblika. U sastavima koji su prikladni za potkožni unos, nosač po izboru sadrži prikladni agens za vlaženje, koji je po izboru kombiniran sa prikladnim aditivima bilo koje prirode u manjim količinama, koji aditivi ne uvode značajne štetne učinke na koži. Spomenuti aditivi mogu olakšati unos na koži i/ili mogu biti od pomoći u pripremi željenih sastava. Ovi se sastavi mogu unositi na različite načine, npr., kao krema ili gel.
U namjeri da se poveća vrijeme zadržavanja farmaceutskog sastava na mjestu unosa, može biti prednost uključiti u sastave prikazanog izuma bioadheziv, detaljno bioadhezivni polimer. Bioadheziv može biti definiran kao materijal koji prianja na živu biološku površinu kao što je npr., mukozna membrana ili kožno tkivo. Termin bioadheziv je dobro poznat osobi vičnoj struci. Tako, prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i kao aktivni sastojak terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) naznačen time da je farmaceutski sastav bioadhezivan na mjestu primjene. Poželjno, mjesto primjene je vagina, analni kanal, usta ili koža, najpoželjnije vagina.
Primjeri bioadheziva koji se mogu upotrijebiti u farmaceutskim sastavima prikazanog izuma uključuju derivate poliakrilne kiseline, kao što su, npr. karbopol ili polikarbofil, npr. karbopol 934P, karbopol 940, polikarbofil AA1; celuloza eter derivati kao što su npr. hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza, citozan; prirodni polimeri kao što su npr. alginati, tragakant, inulin; pregelatinizirani škrob.
Ostvarenje prikazanog izuma odnosi se na karbopol koji sadrži gel, hidroksipropil celulozu, hidroksietil celulozu ili pregelatinizirani škrob.
Za potpomaganje topljivosti spojeva formule (I), prikladni sastojci, npr., ciklodekstrini, mogu biti uključeni u sastave. Prikladni ciklodekstrini su α-, β-, γ-ciklodekstrini ili eteri i njihovi miješani eteri gdje su jedna ili više hidroksilnih skupina anhidroglukoznih jedinica ciklodekstrina supstituirane sa C1-6alkilom, naročito metil, etil ili izopropil, npr. slučajno metiliran β-CD; hidroksiC1-6alkil, naročito hidroksietil, hidroksi-propil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil, naročito karboksimetil ili karboksi-etil; C1-6alkilkarbonil, naročito acetil. Posebno vrijedni spomena kao kompleksanti ili otapala su β-CD, slučajno metiliran β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksipropil-β-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD i detaljno 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD).
Termin miješani eter označava derivate ciklodekstrina gdje su najmanje hidroksilne skupine ciklodekstrina eterificirane sa različitim skupinama kao što su, npr., hidroksi-propil i hidroksietil.
Prosječna molarna supstitucija (M.S.) upotrijebljena je kao mjera prosječnog broja molova alkoksi jedinica po molu anhidroglukoze. Prosječni supstitucijski stupanj (D.S.) odnosi se na prosječni broj supstituiranih hidroksila po anhidroglukoznoj jedinici. M.S. i D.S. vrijednosti mogu se utvrditi različitim analitičkim tehnikama kao što su nuklearna magnetska rezonancija (NMR), masena spektrometrija (MS) i infracrvena spektroskopija (IR). Ovisno o upotrijebljenoj tehnici, mogu se dobiti neznatno različite vrijednosti za jedan dati derivat ciklodekstrina. Poželjno, pri mjerenju masenom spektrometrijom, M.S. se kreće u rasponu od 0.125 do 10 i D.S. se kreće u rasponu od 0.125 do 3.
Spojevi formule (I) mogu biti formulirani u farmaceutskim sastavima prikazanog izuma u obliku čestica koje se sastoje od čvrste disperzije koja sadrži spoj formule (I) i jedan ili više prikladnih farmaceutski prihvatljivih vodotopivih polimera.
Termin "čvrsta disperzija" koji se ovdje poslije upotrebljava definira sustav u čvrstom stanju (kao suprotnost tekućem ili plinovitom stanju) koji sadrži najmanje dvije komponente, u tom slučaju spoj formule (I) i vodotopivi polimer, gdje je jedna komponenta dispergirana manje ili više jednoliko kroz drugu komponentu ili komponente (u slučaju dodatnih farmaceutski prihvatljivih formulacijskih agenasa, općenito poznatih u struci, su uključeni, kao što su sredstva za održavanje oblika, konzervansi i slični). Kada je spomenuta disperzija od komponenata takva da je sustav kemijski i fizikalno jedinstven ili homogen u cijelosti ili se sastoji od jedne faze kao što je definirano u termodinamici, takva čvrsta disperzija će se zvati "čvrsta otopina". Čvrste otopine su poželjni fizikalni sustavi zato što su komponente u njima obično trenutno biološki dostupne organizmima u koje su unesene. Ova prednost vjerojatno može biti objašnjena jednostavnošću sa kojom spomenuta čvrsta otopina može tvoriti tekuće otopine kada je u kontaktu sa tekućim medijem kao što su gastrointestinalni sokovi. Jednostavnost otapanja može biti pripisana barem djelomično činjenici da je energija koja je potrebna za otapanje komponenata iz čvrste otopine manja od one koja je potrebna za otapanje komponenata iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze.
Termin "čvrsta disperzija" također uključuje disperzije koje su manje homogene u cjelini od čvrstih otopina. Takve disperzije nisu kemijski i fizikalno jedinstvene u cjelini i sadrže više od jedne faze. Npr., termin "čvrsta disperzija" također se odnosi na sustav koji ima domene ili male regije gdje su amorfni, mikrokristalni ili kristalni spoj formule (I), ili amorfni, mikrokristalni ili kristalni vodotopivi polimer, ili oboje, dispergirani manje ili više ravnomjerno u drugoj fazi koja sadrži vodotopivi polimer ili spoj formule (I), ili čvrstu otopinu koja sadrži spoj formule (I) i vodotopivi polimer. Spomenute domene su regije unutar čvrste disperzije koje su specifično označene nekim fizikalnim svojstvima, male su veličine i ravnomjerno i slučajno raspoređene kroz čvrstu disperziju.
Postoje različite tehnike za pripremu čvrstih otopina što uključuje ekstruziju taline, sušenje raspršivanjem i isparavanje otopine.
Proces isparavanja otopine uključuje slijedeće korake:
a) otapanje spoja formule (I) i vodotopivog polimera u prikladnom otapalu, po izboru pri povišenoj temperaturi;
b) zagrijavanje otopine koja je dobivena u točki a), po izboru pod vakuumom, dok otapalo nije ispareno. Otopina može također biti izlivena na veliku površinu tako da tvori tanki film, i isparavanjem otapala iz filma.
U tehnici sušenja raspršivanjem, dvije komponente su također otopljene u prikladnom otapalu i konačna otopina tada se raspršuje kroz otvor raspršivača za sušenje slijedeći isparavanje otapala iz dobivenih kapljica pri povišenim temperaturama.
Poželjna tehnika za pripremu čvrste disperzije je proces ekstruzije taline koji sadrži slijedeće korake:
a) miješanje spoja formule (I) i prikladnog vodotopivog polimera,
b) po izboru miješanja aditiva sa tako postignutom smjesom,
c) grijanja i miješanja tako dobivene smjese dok se ne postigne homogena talina,
d) tjeranjem tako dobivene taline kroz jedan ili više raspršivača;
e) hlađenjem taline do otvrdnuća.
Termini "talina" i "taljenje" trebali bi biti široko interpretirani. Ovi termini ne znače samo promjenu iz čvrstog stanja u tekuće stanje, nego se također mogu odnositi na prijenos u stakleno stanje ili gumeno stanje, i u kojem je moguće za jednu komponentu smjese da se umetne manje ili više homogeno u drugu. U posebnim slučajevima, jedna komponenta će se taliti i druga(e) komponenta(e) će se otopiti u talini i tako formirati otopinu, koja nakon hlađenja može formirati čvrstu otopinu koja ima povoljna svojstva otapanja.
Nakon pripreme čvrstih disperzija kao što je ovdje gore opisano, dobiveni produkti se mogu po izboru samljeti i prosijati.
Produkt čvrste disperzije može biti samljeven ili smrvljen u čestice koje imaju veličinu čestice od manje od 600 μm, poželjno manje od 400 μm i najpoželjnije manje od 125 μm.
Čestice koje su pripremljene kao što je ovdje gore opisano tada mogu biti formulirane konvencionalnim tehnikama u farmaceutske oblike doziranja prikazanog izuma.
Cijenit će se da osoba vična struci može optimizirati parametre tehnika za pripremu čvrste disperzije, kao što su najprikladnije otapalo, radna temperatura, vrsta aparature koja se upotrebljava, udio sušenja raspršivanjem, udio stavljanja u ekstruder taline.
Vodotopivi polimeri u česticama su polimeri koji imaju očitu viskoznost, kada su otopljeni pri 20°C u vodenim otopinama pri 2 % (t/v), od 1 do 5000 mPa.s, poželjnije od 1 do 700 mPa.s i najpoželjnije od 1 do 100 mPa.s. Npr., prikladni vodotopivi polimeri uključuju alkilceluloze, hidroksialkilceluloze, hidroksialkil alkilceluloze, karboksialkilceluloze, soli alkalijskih metala od karboksialkilceluloza, karboksialkilalkilceluloza, karboksialkilceluloza estera, škrobove, pektine, citinske derivate, di-, oligo- i polisaharide kao što su trehaloza, alginska kiselina ili alkalijski metali i njihove amonijeve soli, karagenani, galaktomanani, tragakant, agar-agar, gumi arabika, guar gumi i ksantan gumi, poliakrilne kiseline i njihove soli, polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimeri metakrilata, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona sa vinil acetatom, kombinacije polivinil alkohola i polivinilpirolidona, polialkilen oksidi i kopolimeri etilen oksida i propilen oksid. Poželjni vodotopivi polimeri su hidroksipropil metilceluloze.
Također se jedan ili više ciklodekstrina mogu upotrijebiti kao vodotopivi polimeri u pripremi gore spomenutih čestica kao što je izneseno u WO 97/18839. Spomenuti ciklodekstrini uključuju farmaceutski prihvatljive nesupstituirane i supstituirane ciklodekstrine koji su poznati u struci, detaljnije α, β ili γ ciklodekstrine ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate.
Supstituirani ciklodekstrini koji se mogu upotrijebiti u pripremi gore opisanih čestica uključuju polietere opisane u U.S.Patent 3,459,731. Daljnji supstituirani ciklodekstrini su eteri gdje je vodik od jedne ili više hidroksilnih skupina ciklodekstrina zamijenjen sa C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, karboksiC1-6alkil ili C1-6alkiloksikarbonil C1-6alkilom ili njihovim miješanim eterima. Detaljno su takvi supstituirani ciklodekstrini eteri gdje je vodik sa jedne ili više hidroksilnih skupina ciklodekstrina zamijenjen sa C1-3alkil, hidroksiC2-4alkil ili karboksiC1-2alkilom ili detaljnije sa metil, etil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil, karboksimetil ili karboksietilom.
Od naročite su koristi β-ciklodekstrin eteri, npr. dimetil-β-ciklodekstrin kao što je opisano u "Drugs of Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M.Nogradi (1984)" i polieteri, npr. hidroksipropil β-ciklodekstrin i hidroksipropil β-ciklodekstrin, koji su primjeri. Takav alkil eter može biti metil eter sa stupnjem supstitucije od oko 0.125 do 3, npr. oko 0.3 do 2. Takav hidroksipropil ciklodekstrin može npr. biti formiran u reakciji između β-ciklodekstrina i propilen oksida i može imati MS vrijednost od oko 0.125 do 10, npr. oko 0.3 do 3.
Drugi tip supstituiranih ciklodekstrina su sulfobutilciklodekstrini.
Omjer spoja formule (I) prema vodotopivom polimeru može široko varirati. Mogu se npr. upotrijebiti omjeri od 1/100 do 100/1. Zanimljivi omjeri spoja formule (I) prema ciklodekstrinu kreću se u rasponu od oko 1/10 do 10/1. Još zanimljiviji omjeri kreći se u rasponu od oko 1/5 od 5/1.
Oni koji su vješti u prevenciji HIV-infekcije mogu utvrditi učinkovitu dnevnu dozu iz rezultata testiranja koji su ovdje prikazani. Točna doza ovisi o određenom spoju formule (I) koji su upotrebljava.
U namjeri da se osigura povećana zaštita protiv HIV infekcije, spojevi formule (I) mogu se također kombinirati sa drugim antiretroviralnim lijekom ili lijekovima. Tako, prikazani izum također osigurava farmaceutski sastav prema izumu koji sadrži spoj formule (I) i dalje sadrži jedan ili više dodatnih antiretroviralnih spojeva. Prikazani izum se također odnosi na produkt koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) jedan ili više dodatnih antiretroviralnih spojeva, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili pravilnu upotrebu u prevenciji HIV infekcije. Različiti lijekovi mogu biti kombinirani u pojedinom pripravku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Spomenuti drugi antiretroviralni spojevi mogu biti poznati antiretroviralni spojevi kao što su suramin, pentamidin, timopentin, kastanospermin, dekstran (dekstran sulfat), foskarnet-natrij (trinatrij fosfono format); inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze, e.g. zidovudin (3'-azido-3'-deoksitimidin, AZT), didanozin (2',3'-dideoksinozin; ddI), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (2'-3'-dideoksi-3'-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin, d4T), abakavir i slični; inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze kao što su nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b : 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), efavirenz, delaviridin, TMC-120, TMC-125 i slični; inhibitori fosfonat reverzne transkriptaze, npr. tenofovir i slični; TIBO spojevi (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion)-tip npr. (S)-8-kloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-(1H)-tion; spojevi α-APA (α-anilino fenil acetamid) tipa npr. α-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzen-acetamid i slični; inhibitori transaktivacijskih proteina, kao što su TAT-inhibitori, npr. RO-5-3335, ili REV inhibitori i slični; inhibitori proteaze npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 i slični; inhibitori fuzije, npr. T-20, T-1249 i slični; CXCR4 receptor antagonisti, npr. AMD-3100 i slični, inhibitori viralne integraze; inhibitori nukleotidu slične reverzne transkriptaze, npr. tenofovir i slični; inhibitori ribonukleotidne reduktaze, npr. hidroksiurea i slično.
Doziranjem spojeva prikazanog izuma sa drugim anti-viralnim agensima koji utječu na različite događaje u virusnom životnom ciklusu, može se povećati profilaktički efekt ovih spojeva. Kombinirane terapije kao što je gore opisano mogu pokazati sinergističi učinak u inhibiciji HIV replikacije zato što svaka komponenta iz kombinacije djeluje na različitom mjestu HIV replikacije. Primjena takvih kombinacija može reducirati dozu davanog konvencionalnog anti-retroviralnog agensa koji bi bio zahtijevan za željeni profilaktički efekt u usporedbi kada je agens doziran kao samostalna terapija. Ove kombinacije mogu također povećati učinkovitost konvencionalnog agensa bez povećanja povezane toksičnosti.
Pored gore opisane kombinacije prikazanih spojeva sa drugim antiretrovirusnim lijekom ili lijekovima, spojevi prikazanog izuma mogu se također unositi u kombinaciji sa mikrobicidima koji su poznati u struci. Oni mogu spriječiti infekciju stvaranjem barijere između patogena, u ovom slučaju Humanog Virusa Imuno Deficita i mjesta pri kojem se odvija prijenos, npr. vagina; oni mogu ubiti ili imobilizirati patogen; oni mogu spriječiti umnožavanje virusa jednom kada je inficirao stanice koje oblažu mjesto transmisije, npr. stanice koje oblažu vaginalnu stijenku. Primjeri mikrobicida su
a) protutijela. Znanstvenici su pronašli načine za izolaciju antitijela koji djeluju protivno HIV-u i njegovom umnožavanju. Zato, ova HIV protutijela mogu biti kombinirana sa prikazanim spojevima formule (I) za sprječavanje HIV infekcije.
b) Deterdženti i surfaktanti. Ovi spojevi mogu ometati vanjsku ovojnicu virusa i zbog toga su korisni kao mikrobicidi i mogu se kombinirati sa prikazanim spojevima formule (I) u sprječavanju HIV infekcije. Primjeri takvih deterdženata i surfaktanata su nonoksinol-9 i oktoksinol-9, ali svi deterđenti i surfaktanti koji se uobičajeno koriste u šamponima, zubnim pastama, otopinama za čišćenje i otopinama za kontaktne leće su jednako prikladni.
c) Omotači za mjesto prijenosa, npr. omotači za mjesto unosa farmaceutskog sastava, kao što su npr. gelovi. Ovi proizvodi mogu spriječiti ulazak HIV-a u stanice koje oblažu mjesto prijenosa, npr. vaginalna obloga. Primjeri su sulfatirani i sulfonatirani polimeri kao što su PC-515 (karagenan), Pro-2000, dekstrin 2 sulfat.
d) Peptidi. Peptidi su male molekule proteina koje oblažu svaku površinu tijela, npr. kožu, jezik, probavni trakt, i mogu ubiti patogene u kratkom vremenu kontakta. Tako, ako se primjenjuju na mjesto potencijalnog prijenosa HIV-a, peptidi mogu ubiti patogene prije nego uzrokuju infekciju.
e) pH regulatori, posebno za vaginu. Ovi spojevi reguliraju prirodnu kiselost vagine što je čini neprikladnom za boravak HIV-a. Prirodni vaginalni okoliš je previše kiseo za opstanak HIV-a, ali sjeme je lužnato i vagina postaje lužnatija tijekom općenja, što dopušta HIV-u da preživi. Unošenjem spojeva za regulaciju pH moguće je poništiti lužnati okoliš koji se stvara djelovanjem sjemena. PH regulatori uključuju primjenu Lactobacillus bakterija koje stvaraju vodikov peroksid i pri tome pomažu očuvanju vaginalnog okoliša zdravim i kiselim.
U sastavima prikazanog izuma, jedan ili više ili svi od gore navedenih kategorija mikrobicida mogu biti kombinirani sa spojem formule (I). Tako, prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav prema izumu koji sadrži spoj formule (I) i dalje sadrži jednu ili više komponenata gdje su komponente odabrane od protutijela, deterdženata ili surfaktanata, omotača za mjesto unosa farmaceutskog sastava, peptide, pH regulatore. Prikazani izum se također odnosi na proizvod koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) jednu ili više komponenata koje su odabrane od protutijela, deterđenata ili surfaktanata, omotača za mjesto unosa farmaceutskog sastava, peptide, pH regulatore, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili pravilnu upotrebu u sprečavanju HIV infekcije. Različiti lijekovi mogu se kombinirati u pojedinačnom pripravku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima.
Prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav kao što je ovdje gore prikazano, koji sadrži spermicidni spoj. Spomenuti sastavi su u mogućnosti spriječiti u isto vrijeme začeće i HIV infekciju. Prikladni spermicidi su npr., nonoksinol-9, oktoksinol-9, menfegol, benzalkonijev klorid, N-dokazanol.
Iako je prikazani izum usmjeren na primjenu prikazanih spojeva za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja ili povezanog intimnog kontakta između partera, prikazani izum se također može upotrijebiti kao inhibicijski agens za sprječavanje infekcija koje uzrokuju drugi virusi što ovisi na sličnosti reverznih transkriptaza za obavezne događaje u njihovim životnim ciklusima.
Slijedeće Tablice 1, 2 i 3 prikazuju spojeve formule (I).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*(MH+) definira masu protoniranog spoja; bila je određena sa MicroMass spektrometrom koji je bio opremljen sa "electrospray" sondom sa kvadripolarnim analizatorom. ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;*(MH+) definira masu protoniranog spoja; bila je određena sa MicroMass spektrometrom koji je bio opremljen sa "electrospray" sondom sa kvadripolarnim analizatorom.
[image]
[image]
Farmakološki primjeri
A) In vitro modeli za ispitivanje mogućnosti spojeva za sprječavanje HIV infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera.
U namjeri da se prikaže mogućnost prikazanih spojeva u sprječavanju HIV infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera, spojevi formule (I) su ispitani u slijedećem testu. Nedozrele monocitne stanice iz kojih se dobivaju dendritne stanice (immMO-DC) predstavljaju dobar model za međuprostorne dendritne stanice, koje su prvotne mete tijekom spolnog HIV prijenosa i važni inicijatori imunološkog odgovora. Ove immMO-DC bile su upotrijebljene u "in vitro" modelima za ispitivanje sprječavanja HIV infekcije putem spolnog općenja i povezanog intimnog kontakta između partnera.
In vitro model a)
Monotropna HIV vrsta Ba-L je prethodno inkubirana sa spojem formule (I) (test spoj). Smjesi virusa i test spoja dodane su immMO-DC stanice i sve je inkubirano kroz 2 sata na 37°C. Nakon infekcije, stanice su isprane 6 puta i uzgajane sa autolognim CD4(+) T stanicama (omjer immMO-DC/ CD4(+)T : 1/10). Test spoj je ponovno dodan i ostaje prisutan tijekom 14 dana primarnog uzgoja, nakon čega su stanice intenzivno isprane i dodani su PHA/IL-2 poticajni izvori (sekundarni uzgoj, nije prisutan test spoj). Supernatanti su analizirani u ELISA tijekom primarnog i sekundarnog uzgoja. Za određivanje antivirusne aktivnosti, mjerena je koncentracija test spoja koja može zaustaviti 50% virusne replikacije pri kraju primarnih uzgoja (EC50). Dodatno, uzorci stanica su uzeti nakon 3 tjedna sekundarnog uzorka i analizirani na prisutnost HIV provirusne DNA (PCR), za provjeru sterilizacije i isključivanje virusnog preživljavanja.
In vitro model b) (infekcijski eksperiment 24 sata)
Monocitne stanice iz kojih se dobivaju dendritne stanice (MO-DC) bile su uzgajane sa autolognim T4 stanicama i inficirane sa HIV vrstom Ba-L pri mnoštvu infekcije (MOI) od 10-3. Bilo je dodano serijsko razrjeđenje test spoja u vremenu infekcije. Nakon 24 sata, 96-izvornih ploča bilo je isprano 3 puta (isprani su test spoj i slobodan virus) i bio je dodan medij (bez test spoja). Polovina medija bila je obnavljana dva puta tjedno. Supernatanti kultura bili su uzeti nakon 7 i 14 dana uzgoja. Nakon 14 dana, kulture su bile isprane 3 puta i bio je dodan PHA/IL-2 stimulirani PBMC za sekundarni uzgoj za provjeru virusnog preživljavanja. Tijekom sekundarnog rasta, polovina medija je bila obnavljana dva puta tjedno (IL-2 medij, bez ispitivanog spoja). Supernatanti su bili uzeti nakon 1 i 2 tjedna sekundarnog uzgoja. Nakon 2 tjedna sekundarnog uzgoja, bili su također uzeti uzorci stanica za PCR analizu. Supernatanti su bili analizirani u ELISA za prisutnost HIV provirusne DNA tijekom primarnog i sekundarnog uzgoja.
Nakon 7 dana primarnog uzgoja, niti jedan od 6 uzoraka nije testiran pozitivno u ELISA za spoj 230 za koncentracije u rasponu od 10,000 do 100 nM. Nakon 7 dana primarnog rasta, niti jedan od 6 uzoraka nije testiran pozitivno u ELISA za spoj 255 za koncentracije u rasponu od 10,000 do 10 nM.
In vitro model c) (standardni infekcijski eksperiment)
Monocitne stanice iz kojih se dobivaju dendritne stanice (MO-DC) bile su inficirane kroz 2 sata sa monotropnom HIV vrstom Ba-L pri mnoštvu infekcije (MOI) od 10-3. Nakon infekcije, stanice su bile isprane 6 puta i ponovno suspendirane u 10% BCS pri 400.000 stanica/ml. Autologne CD(+)T stanice bile su pročišćene od limfocitnih frakcija od istog elutrata kao MO-DC i upotrijebljene pri koncentraciji od 2x106 stanica/ml ((omjer MO-DC/CD4(+) T:1/5).
Serijsko razrjeđenje spoja formule (I) (test spoj) bilo je dodano u MO-DC/CD(+)T stanične kulture. Svaki eksperiment je bio proveden sa 96-izvora ploča, gdje je svaki uzorak sadržavao 50μl MO-DC, 50μl CD4(+)T stanica i 100μl test spoja. Polovina medija uzgoja, sa test spojem, bila je obnavljana dva puta tjedno, tijekom 14 dana. Supernatanti su bili analizirani primjenom ELISA nakon 14 dana uzgoja na prisutnost HIV antigena. Za određivanje antivirusne aktivnosti, bila je mjerena koncentracija test spoja koja može zaustaviti 50% virusne replikacije pri kraju primarnih uzgoja (EC50).
B) Aktivnost imunološkog potiskivanja prikazanih spojeva testiranih u Miješanoj Leukocitnoj Kulturi (MLC)
Spojevi formule (I) bili su testirani na njihovu aktivnost za imunološko potiskivanje (definirano kao ISC50 vrijednost) u klasičnoj MLC u kojoj su monocitne stanice iz koji se dobivaju dendritne stanice (MO-DC) bile upotrijebljene kao stimulatori i alogene CD4(+)T stanice kao davatelji odgovora.
Serije razrjeđenja test spoja bile su dodane u MO-DC/CD4(+) T stanične kulture. Nakon 5 dana uzgoja, bilo je dodano 20μl [metil-3H]-Timidina u svaku ploču i uzorci kultura bili su uzeti nakon 7 sati. Analize su bile provedene na "Topcount scintillation counter". Koncentracija imunološkog potiskivanja (ISC50) definirana je kao koncentracija test spoja koja inhibira 50% uobičajene imune proliferacije (koncentracija test spoja koja inhibira 50% [metil-3H]-Timidin spajanja). (standardna MLC analiza)
Za analizu od 24 sata, test spoj je bio prisutan samo tijekom prvih 24 sata perioda od 5 dana uzgoja. Nakon 24 sata, kulture su bile isprane (tri puta) i bio je dodan medij kulture bez spoja. Postavke eksperimenta bile su od tada slične standardnoj MLC analizi koja je gore opisana.
Tablice 4 i 5 prikazuju rezultate koji su dobiveni u gore navedenim ispitivanjima. Iz rezultata ispitivanja može se zaključiti da testirani spojevi učinkovito zaustavljaju HIV infekciju u MO-DC/CD4(+) staničnim kulturama. Sprječavanje imunosti bilo je pronađeno jedino pri puno višim koncentracijama. Spojevi prikazanog izuma mogu se zbog toga smatrati novim mikrobicidima.
[image]

Claims (32)

1. Uporaba spoja, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za sprečavanje HIV infekcije putem spolnog općenja ili s time povezanog intimnog kontakta između partnera, pri čemu je lijek u obliku koji je prilagođen za vaginalnu primjenu, pri čemu spoj ima sljedeću formulu [image] njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna sol, njegov kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik, gdje -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal sljedeće formule -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- predstavlja dvovalentni radikal sljedeće formule -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i u slučaju kada -a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n također može biti 5; m je 1, 2, 3; i u slučaju kada -b1=b2-b3=b4- je (b-1), tada m također može biti 4; R1 je vodik; aril; formil; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksikarbonil; C1-6-alkil supstituiran sa sljedećima: formil, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilkarboniloksi; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilkarbonil supstituiran s C1-6-alkiloksikarbonilom; svaki R2 je neovisno vodik; halo; C1-6-alkil po izboru supstituiran sa cijano ili -C(=O)R6; C3-7-cikloalkil; C2-6-alkenil po izboru supstituiran s jednim ili više atoma halogena ili cijano; C2-6-alkinil po izboru supstituiran s jednim ili više atoma halogena ili cijano; C1-6-alkiloksikarbonil; karboksil; cijano; nitro; amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-amino; polihalometil; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6; ili radikal sljedeće formule [image] u kojoj je svaki A1 neovisno N, CH ili CR6; i A2 je NH, O, S ili NR6; X1 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4-alkandiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4-alkandiil-, ili -C1-4-alkandiil-X2-; X2 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 je NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7 i gdje su dva atoma vodika koja su spojena na isti atom ugljika, zamijenjena sa C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, dok je drugi supstituent odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; X3 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4-alkandiil-, -C1-4-alkandiil-X2a-, -C1-4-alkandiil-X2b-C1-4-alkandiil-, -C(=N-OR8)-C1-4-alkandiil-; s X2a koji je -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; i s X2b koji je -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 je halo; hidroksi; C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C1-6-alkiloksi; cijano; nitro; polihalo-C1-6-alkil; polihalo-C1-6-alkiloksi; aminokarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; C1-6-alkilkarbonil; formil; amino; mono- ili di(C1-4-alkil)-amino ili R7; R5 je vodik; aril; formil; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksikarbonil; C1-6-alkil supstituiran sa sljedećima: formil, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil ili C1-6-alkilkarboniloksi; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilkarbonil supstituiran s C1-6-alkiloksikarbonilom; R6 je C1-4-alkil; amino; mono- ili di(C1-4-alkil)-amino ili polihalo-C1-4-alkil; R7 je monociklički, biciklički ili triciklički, zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili je monociklički, biciklički ili triciklički, zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu svaki od navedenih karbocikličkih ili heterociklilčkih sustava prstena, može biti po izboru supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta, od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, hidroksi, merkapto, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di(C1-6-alkil)-amino-C1-6-alkil, formil, C1-6-alkilkarbonil, C3-7-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkiltio, cijano, nitro, polihalo-C1-6-alkil, polihalo-C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ili R7a-C1-4-alkil; R7a je monociklički, biciklički ili triciklički, zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili je monociklički, biciklički ili triciklički, zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu svaki od navedenih karbocikličkih ili heterocikličkih sustava prstena, može biti po izboru supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, hidroksi, merkapto, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di(C1-6-alkil)-amino-C1-6-alkil, formil, C1-6-alkilkarbonil, C3-7-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkiltio, cijano, nitro, polihalo-C1-6-alkil, polihalo-C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, -CH(=N-O-R8); R8 je vodik; C1-4-alkil; aril ili aril-C1-4-alkil; svaki od R9 i R10je neovisno vodik; hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7, pri čemu svaka od prethodno navedenih C1-6-alkil-skupina, može biti po izboru i svaka posebno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4-alkil)-amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ili R9 i R10mogu djelovati zajedno za tvorbu dvovalentnog ili trovalentnog radikala sljedeće formule -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 je cijano; C1-4-alkil po izboru supstituiran sa sljedećima: C1-4-alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)-amino ili aminokarbonil; C1-4-alkilkarbonil; C1-4-alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di(C1-4-alkil)-aminokarbonil; R12 je vodik ili C1-4-alkil; svaki od R13i R14 je neovisno C1-6-alkil po izboru supstituiran s cijano ili aminokarbonilom; C2-6-alkenil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;C2-6-alkinil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom; R15 je C1-6-alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom; R16 je C1-6-alkil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, ili R7; p je 1 ili 2; aril je fenil ili fenil koji je supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine: halo, hidroksi, merkapto, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di(C1-6-alkil)-amino-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, C3-7-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkiltio, cijano, nitro, polihalo-C1-6-alkil, polihalo-C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, R7 ili -X3-R7.
2. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da spoj ima sljedeću formulu [image] u kojoj su -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1, isti kao što je definirano u zahtjevu 1; n' je 0, 1, 2 ili 3, a u slučaju kada -a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n' također može biti 4; R2' je halo; C1-6-alkil; trihalometil; trihalometiloksi; cijano; aminokarbonil; C1-6-alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom; pod uvjetom da je R2' postavljen na para-poziciju u odnosu na dio molekule NR1.
3. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da spoj ima sljedeću formulu [image] u kojoj su -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1, isti kao što je definirano u zahtjevu 1; n' i R2' su isti kao što je definirano u zahtjevu 2.
4. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da spoj ima sljedeću formulu [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, m i X1, isti kao što je definirano u zahtjevu 1; n' i R2' su isti kao što je definirano u zahtjevu 2.
5. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da R3 je NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C2-6-alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom; C1-6-alkil supstituiran sa sljedećima: NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7 i gdje su dva atoma vodika koja su spojena na isti atom ugljika, zamijenjena sa C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, dok je drugi supstituent odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; s R9akoji predstavlja hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7; pri čemu svaka od prethodno navedenih C1-6-alkil-skupina, u definiciji od R9a, može biti po izboru i svaka pojedinačno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4-alkil)-amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9atakođer može djelovati zajedno s R10 za tvorbu dvovalentnog ili trovalentnog radikala sljedeće formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7), koji su definirani u zahtjevu 1.
6. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačena time, da R3 je NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6-alkil supstituiran sa sljedećima: NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7 i gdje su dva atoma vodika koja su spojena na isti atom ugljika, zamijenjena sa C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, dok je drugi supstituent odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7;s R9akoji predstavlja hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino, mono- ili di(C1-6-alkil)-amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7; pri čemu svaka od prethodno navedenih C1-6-alkil-skupina, u definiciji od R9a, može biti po izboru i svaka pojedinačno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4-alkil)-amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9atakođer može djelovati zajedno s R10 za tvorbu dvovalentnog ili trovalentnog radikala sljedeće formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7), koji su definirani u zahtjevu 1.
7. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da R3 je -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6-alkil supstituiran sa sljedećima: NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7 i gdje su dva atoma vodika koja su spojena na isti atom ugljika, zamijenjena sa C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, dok je drugi supstituent odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; s R9akoji predstavlja hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino, mono- ili di(C1-6-alkil)-amino; mono- ili di(C1-6-alkil)-aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7; pri čemu svaka od prethodno navedenih C1-6-alkil-skupina, u definiciji od R9a, može biti po izboru i svaka pojedinačno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od sljedećih: hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4-alkil)-amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9atakođer može djelovati zajedno s R10 za tvorbu dvovalentnog ili trovalentnog radikala sljedeće formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7), koji su definirani u zahtjevu 1.
8. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da R3 je C2-6-alkenil supstituiran sa cijano.
9. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da R3 je etil supstituiran sa cijano.
10. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 9, naznačena time, da R2' je cijano, aminokarbonil ili C1-6-alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom.
11. Uporaba prema zahtjevu 10, naznačena time, da R2' je cijano.
12. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 10, naznačena time, da n' je 0.
13. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da m je 2.
14. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da R4 je C1-6-alkil; nitro; amino; halo; C1-6-alkiloksi ili R7.
15. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačena time, da X1 je NH ili O.
16. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačena time, da R1 je vodik.
17. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da je spoj odabran od sljedećih: 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenoksi]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[4-[2-cijanoetenil]-2-metilfenoksi]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna sol, njegov kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
18. Uporaba prema zahtjevu 17, naznačena time, da je spoj odabran od sljedećih: 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (E); 4-[[4-[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenoksi]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (E); 4-[[4-[4-[2-cijanoetenil]-2-metilfenoksi]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (E).
19. Spoj, naznačen time, da se upotrebljava u prevenciji HIV infekcije putem spolnog općenja ili s time povezanog intimnog kontakta između partnera, pri čemu je spoj u obliku koji je prilagođen za vaginalnu primjenu, te pri čemu spoj ima formulu koja je definirana u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18.
20. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, ili spoj prema zahtjevu 19, naznačen/a time, da spolno općenje je vaginalni seks.
21. Uporaba ili spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 20, naznačen/a time, da je lijek u obliku koji je prilagođen za primjenu na mjestu gdje se događa spolno općenje ili s time povezani intimni kontakt između partnera.
22. Uporaba ili spoj prema zahtjevu 21, naznačen/a time, da je lijek u obliku gela, želea, kreme, masti, filma, spužve, pjene, intravaginalnog prstena, cervikalne kapice, čepića za vaginalnu primjenu, vaginalne tablete.
23. Uporaba ili spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22, naznačen/a time, da je HIV infekcija takva HIV infekcija koja je otporna na veći broj lijekova.
24. Farmaceutski sastav, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač te kao djelotvorni sastojak obuhvaća terapeutski učinkovitu količinu spoja koji je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, 31, ili 32, pri čemu je farmaceutski sastav biološki ljepljiv na mjestu primjene, dok mjesto primjene je vagina.
25. Farmaceutski sastav, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač te kao djelotvorni sastojak obuhvaća terapeutski učinkovitu količinu spoja koji je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, 31, ili 32, pri čemu je farmaceutski sastav u obliku koji je prilagođen za primjenu u vagini.
26. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 25, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač te kao djelotvorni sastojak obuhvaća terapeutski učinkovitu količinu spoja koji je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, 31, ili 32, pri čemu farmaceutski sastav je gel, žele, krema, film, spužva, pjena, intravaginalni prsten, cervikalna kapica, čepić za vaginalnu primjenu, vaginalna tableta.
27. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 24 do 26, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i kao djelotvorni sastojak obuhvaća terapeutski učinkovitu količinu spoja koji je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, 31, ili 32, pri čemu je farmaceutski sastav u obliku gela koji sadrži karbopol, hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu ili predželatinizirani škrob.
28. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 24 do 27, naznačen time, da nadalje obuhvaća jedan ili više antiretrovirusnih spojeva.
29. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 24 do 28, naznačen time, da nadalje obuhvaća jedan ili više sastojaka odabranih od sljedećih: protutijelo, deterdžent ili tenzid, obloga za mjesto primjene farmaceutskog sastava, peptid ili pH-regulator.
30. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 24 do 29, naznačen time, da nadalje obuhvaća jedan spermicidni spoj.
31. Spoj, naznačen time, da ima sljedeću formulu [image] ili njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna sol, njegov kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time, da spoj o kojem se radi je baza [image] .
HRP20050688AA 2003-02-07 2005-08-01 Derivati pirimidina za sprječavanje hiv infekcije HRP20050688B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0301291 2003-02-07
PCT/EP2004/001011 WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-02-04 Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20050688A2 HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
HRP20050688B1 true HRP20050688B1 (hr) 2017-03-24

Family

ID=32842658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20050688AA HRP20050688B1 (hr) 2003-02-07 2005-08-01 Derivati pirimidina za sprječavanje hiv infekcije

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070021449A1 (hr)
EP (1) EP1597237B1 (hr)
JP (2) JP5602333B2 (hr)
KR (2) KR20110132482A (hr)
CN (2) CN1747937A (hr)
AP (1) AP2065A (hr)
AU (1) AU2004210081B2 (hr)
BR (1) BRPI0407329A (hr)
CA (1) CA2513527C (hr)
CL (1) CL2004000192A1 (hr)
EA (1) EA011164B1 (hr)
ES (1) ES2598404T3 (hr)
HR (1) HRP20050688B1 (hr)
IL (1) IL170114A (hr)
MX (1) MXPA05008364A (hr)
MY (1) MY176490A (hr)
NO (1) NO334178B1 (hr)
NZ (1) NZ541902A (hr)
PL (1) PL227577B1 (hr)
UA (1) UA80601C2 (hr)
WO (1) WO2004069812A1 (hr)
ZA (1) ZA200506253B (hr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1534286B1 (en) 2002-07-29 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
BRPI0407329A (pt) 2003-02-07 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para a prevenção de infecção de hiv
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
EP1660458B1 (en) * 2003-08-15 2012-01-25 Novartis AG 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
KR20070011458A (ko) 2004-04-08 2007-01-24 탈자진 인코포레이티드 키나제의 벤조트리아진 억제제
DK2135608T3 (da) 2004-08-25 2012-01-23 Ardea Biosciences Inc S-triazolyl-alfa-mercaptoacetanilider som inhibitorer for HIV-revers transkriptase
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
WO2006024034A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP4912309B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの塩酸塩
JP4922937B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（４−（（４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンゾニトリルのフマル酸塩
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
TW200626572A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
AU2006244195B2 (en) 2005-05-05 2012-03-15 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of HIV
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1951684B1 (en) 2005-11-01 2016-07-13 TargeGen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BRPI0709266B8 (pt) * 2006-03-30 2021-05-25 Janssen R & D Ireland 5-(hidroximetileno e aminometileno) pirimidinas substituídas e composição farmacêutica que as compreende
WO2008058285A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MX2010005483A (es) 2007-11-20 2010-06-11 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos.
KR101411806B1 (ko) 2007-11-27 2014-06-24 아디아 바이오사이언스즈 인크. 신규한 화합물 및 조성물과 사용 방법
US8207178B2 (en) 2007-12-14 2012-06-26 Ardea Biosciences, Inc. Fused pyrimidines as reverse transcriptase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2012021444A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Avila Therapeutics, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
TWI545115B (zh) 2010-11-01 2016-08-11 阿維拉製藥公司 雜環化合物及其用途
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
EP2825042B1 (en) 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2016509012A (ja) 2013-02-08 2016-03-24 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｅｒｋ阻害剤およびそれらの使用
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PT3125894T (pt) 2014-04-01 2020-11-05 Merck Sharp & Dohme Profármacos de inibidores da transcriptase reversa do vih
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016031651A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
WO2017139001A2 (en) * 2015-11-24 2017-08-17 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
CA3126348A1 (en) 2018-01-12 2020-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019199756A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CA3165424A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050250A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) * 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US4952411A (en) * 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9507883D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Retroscreen Ltd Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ322907A (en) 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
AU5328500A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BRPI0014271B1 (pt) * 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
JP2004525914A (ja) * 2001-03-02 2004-08-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 逆転写酵素阻害剤としてのベンゾフェノン類
TW200306192A (en) * 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
BRPI0407329A (pt) 2003-02-07 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para a prevenção de infecção de hiv

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050250A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL227577B1 (pl) 2017-12-29
AU2004210081A1 (en) 2004-08-19
MY176490A (en) 2020-08-12
EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
NO20054143D0 (no) 2005-09-06
KR101185048B1 (ko) 2012-09-21
US20100034810A1 (en) 2010-02-11
US20070021449A1 (en) 2007-01-25
CA2513527C (en) 2012-08-14
MXPA05008364A (es) 2005-11-04
IL170114A (en) 2011-09-27
AP2065A (en) 2009-11-26
NO20054143L (no) 2005-09-06
JP2014144988A (ja) 2014-08-14
CN102151270A (zh) 2011-08-17
JP5602333B2 (ja) 2014-10-08
US8828982B2 (en) 2014-09-09
NO334178B1 (no) 2014-01-06
BRPI0407329A (pt) 2006-01-10
CA2513527A1 (en) 2004-08-19
ES2598404T3 (es) 2017-01-27
ZA200506253B (en) 2008-05-28
CL2004000192A1 (es) 2005-03-18
UA80601C2 (en) 2007-10-10
KR20050102094A (ko) 2005-10-25
EP1597237B1 (en) 2016-07-27
AP2005003366A0 (en) 2005-09-30
AU2004210081B2 (en) 2009-11-26
CN1747937A (zh) 2006-03-15
HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
NZ541902A (en) 2008-12-24
PL378144A1 (pl) 2006-03-06
JP2006516591A (ja) 2006-07-06
EP1597237A1 (en) 2005-11-23
WO2004069812A1 (en) 2004-08-19
EA011164B1 (ru) 2009-02-27
JP5799133B2 (ja) 2015-10-21
KR20110132482A (ko) 2011-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050688B1 (hr) Derivati pirimidina za sprječavanje hiv infekcije
AU2004213173B2 (en) HIV inhibiting 1,2,4-triazines
JP4586013B2 (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するピリミジンおよびトリアジン
ES2508766T3 (es) Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH
RU2403244C2 (ru) Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
US8575342B2 (en) HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
MXPA06002069A (es) Derivados de purina que inhiben la replicacion del vih.
EP1419152A1 (en) Hiv inhibiting pyrimidines derivatives
HRP20041177A2 (hr) Mikrobicidni pirimidini ili triazini za prevenciju prijenosa hiv seksualnim putem
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
ES2365015T3 (es) Pirimidinas sustituidas con indano que inhiben la replicación del vih.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20190123

Year of fee payment: 16

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20200113

Year of fee payment: 17

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20210111

Year of fee payment: 18

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20220121

Year of fee payment: 19

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20230118

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20240204