KR101185048B1 - Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체 - Google Patents

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헨드릭 마르텐 빈커스
파울 아드리안 얀 얀센
제로미 에밀레 게오르게 길레몽
엘라자베스 테레세 장느 파스퀴에르
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Abstract

본 발명은 성교 및 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염 예방용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 및 입체화학적 이성체의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112005041131818-pct00035
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-를 포함하는 환은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 나타낸다.

Description

ＨＩＶ 감염 예방용 피리미딘 유도체{Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection}
본 발명은 HIV 감염 예방용 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성교 및 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 예방, 특히 질 섹스를 통한 HIV 감염 예방용 약제를 제조하기 위한 피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
AIDS(후천성 면역결핍증)는 전세계적으로 네번째에 이르며 아프리카에서는 제일가는 사망 원인이다. AIDS에 대한 효과적인 치료법 또는 백신이 아직 없다.
따라서, AIDS/HIV 전염병을 구제하기 위하여는 HI 바이러스 전파를 예방하는것이 가장 중요하다.
성에 의한 전파는 HIV를 전파하는 일반적 양태이다. 이러한 성에 의한 HIV 전파는 콘돈을 옳바르고 정확하게 사용함으로써 완벽하게 예방할 수 있다. 그러나, 콘돔 사용을 증가시키기 위한 집중적인 프로그램에도 불구하고, 콘돔은 여전히, 특히 제 3 국가에서 계획적으로 사용되고 있지 않으며, 이들 국가는 AIDS/HIV 전염병에 의해 심각한 영향을 받고 있다. 특히, 개발도상국에서는 남성들이 콘돔 을 용인하지 않고 콘돔을 사용하는 것을 좋아 하지 않으며, 여성들은 종종 성교를 언제, 어디서, 어떻게 해야 할지 결정할 능력을 상실하는 경우가 있어 콘돔 사용을 강요할 위치에 있지 못한 경우가 빈번하다.
따라서, 성적으로 전파되는 감염, 특히 HIV를 보호할 목적으로 콘돔 사용의 대용품이 절실하다.
콘돔의 효과적인 대용품은 국소 적용용 살미생물제이다. 살미생물제는 매개가 일어나는 장소에 도포되는 경우 성 매개 감염의 전파를 예방 또는 감소시킬 수 있는 약품이다.
일부 범주의 살미생물제가 HIV 매개 감염을 예방하기 위한 그의 용도에 대해 이미 평가되었다: 세정제-계면활성제와 같은 작용 형태를 갖는 제품(예: 노녹시놀-9). 그러나, 이 제품은 질 상피; 산 버퍼; 락토바실리; 표적 세포에 HIV 결합을 저해하는 음전하를 띤 천연 또는 합성 제품(예: 황산화 폴리사카라이드); HIV 증식 저해제를 손상시킬 위험이 있다.
본 발명은 HIV 감염을 예방하고, 성교 및 관련된 파트너간의 친밀한 접촉를 통한 HIV 감염 전파를 예방하기 위한 피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
피리미딘 화합물은 HIV에 감염된 온혈 동물에서 HIV 복제 저해 활성을 나타낸다. 이들은 특히 돌연변이체 균주, 즉 공지 약물에 내약성을 나타내는 균주(약물 또는 다중약물 내성 HIV 균주)의 복제를 저해하는 능력이 향상된 특징을 갖는다.
HIV에 감염된 온혈 동물에서 HIV 복제 저해 활성 이외에, 이 화합물은 또한 온혈 동물, 특히 사람에서 성교 및 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염 전파를 예방할 수 있다. 화합물은 예방적으로 작용하여 온혈 동물이 감염되는 것을 막을 수 있다; 이들은 또한 노출후 보호 작용을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 성교 및 관련된 파트너간의 친밀한 접촉후 적용되는 경우에도 여전히 HIV 감염을 예방할 수 있음을 의미한다. 또한, 이 화합물은 유효 치료량에서 면역억제 활성을 전혀 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물이 선행기술에 개시되었다.
WO 99/50250 및 WO 00/27825에는 HIV 복제 저해 성질을 갖는 치환된 아미노피리미딘이 기술되어 있다.
WO 97/19065에는 단백질 키나제 저해제로 유용한 치환된 2-아닐리노피리미딘이 기술되어 있다.
WO 00/62778은 사이클릭 단백질 티로신 키나제 저해제에 관한 것이다.
WO 98/41512에는 단백질 키나제 저해제로 유용한 치환된 2-아닐리노피리미딘이 기술되어 있다.
US 5,691,364에는 벤즈아미딘 유도체 및 항응고제로서의 그의 용도가 기술되어 있다.
WO 00/78731에는 혈관형성과 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용한 KDR 키나제 또는 FGFr 키나제 저해제로서의 5-시아노-2-아미노피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염 예방용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112005041131818-pct00001
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
Figure 112005041131818-pct00002
의 2가 래디칼을 나타내고;
-b1=b2-b3=b4- 는
Figure 112005041131818-pct00003
의 2가 래디칼을 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
-a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수 있으며;
m은 1, 2 또는 3이고;
-bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있으며;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 임의로 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O) NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 하기 식 (c)의 래디칼이며:
Figure 112005041131818-pct00004
여기에서,
각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이며;
X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 -C1-4알칸디일-X2-이고;
X2는 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S- 또는 -S(=O)p-이며;
R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고 동일한 탄소 원자에 결합된 두개의 수소가 Cl-4알칸디일에 의해 대체된 C1-6알킬; 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이며;
X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일 또는 -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고;
여기에서,
X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S- 또는 -S(=O)p-이며;
X2b는 -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S- 또는 -S(=O)p-이고;
R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이며;
R5는 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이며;
R7은 각각 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 및 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 포화되거나 부분 포화되거나 방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클 또는 포화되거나 부분 포화되거나 방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고;
R7a는 각각 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐 및 -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 포화되거나 부분 포화되거나 방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클 또는 포화되거나 부분 포화되거나 방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이며;
R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이고, 여기에서 각 C1-6알킬 그룹은 임의로 각각 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6 및 -C(=NH)R6 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 개별적으로 치환될 수 있거나; R9 및 R10은 함께 하기 식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며:
Figure 112009006387928-pct00036
R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬 또는 R7이고;
p는 1 또는 2이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7 및 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
상기 또는 이하에서 사용되는 것으로, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, C1-4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 의미하고; C1-4알칸디일은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴 등을 의미하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 의미하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 방향족 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성된 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타내고; 용어 방향족은 당업계의 기술자에게 널리 알려져 있고 4n'+ 2 전자(휘켈이 법칙), 즉 6, 10, 14 등의 π-전자를 가지는 콘쥬게이션된 환 결합 시스템을 의미하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고 단일 결합만을 갖는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 및 적어도 하나의 이중결합를 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 방향족 헤테로 사이클은 환 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타낸다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4,2,0]옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 테트라데카하이드로안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분 포화된 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로[4,2,0]옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타하이드로안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 방향족 카보사이클의 특정 일례는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 트리아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피라지닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로인돌릴 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분 포화된 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이다.
상기 사용된 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 용어 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
다수의 치환체 리스트중에서 각각 독립적으로 선택될 수 있는 치환체, 예를 들어 R9 및 R10은 상기 및 이후에 사용되는 경우, 언제나 화학적으로 가능하고 화학적으로 안정한 분자를 제공할 수 있는 모든 가능한 조합을 포함하고자 한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 폴리할로메틸은 모노- 또는 폴리할로치환된 메틸, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 가지는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 그룹 또는 그룹의 일부로서 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-4알킬 또는 C1-6알킬, 예를 들면 할로메틸, 예를 들어 1,1-디플루오로에틸 등에 정의된 그룹을 의미한다. 폴리할로메틸, 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 복수개의 할로겐 원자가 결합되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 용어 헤테로사이클은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하고, 예를 들면, 피롤릴은 1H 피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한 경우에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 일반식 (I)의 나머지 분자에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있거나, 카보사이클이 나프탈레닐인 경우, 이는 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐 등일 수 있다.
임의 구성체에서 임의 변수(예: R7, X2)가 복수회 사용된 경우, 각 정의는 독립적이다.
환 시스템에 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 의미한다.
치료적 사용을 위해, 일반식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염이 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 그렇치 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 부가염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예컨대 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
상기에서 사용된 용어 "사급 아민"은 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 사급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예컨대 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 사급 암모늄 염을 의미한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택된 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 일반식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨)을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산), 퍼옥소알칸산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 이들 용매의 혼합물이다.
일반식 (I)의 화합물의 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급 아민 및 입체화학적 이성체는 하나 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급아민, 또는 생리학적 기능 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 의미한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내고, 이들 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된, 즉 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 일반식 (I)의 개개 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 사급 아민 각각을 함유한다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물이 예를 들면, (E)로 명시되는 경우, 이는 실질적으로 (Z) 이성체가 없는 화합물을 의미한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭의 (부분) 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업계의 기술자에게 공지되어 있다.
일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 명확하게 포함된다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 사급 아민 및 그의 제조에 사용되는 중간체중 일부에 대하여 절대 입제화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 그러한 경우, 추가로 실제 입체화학적 배위를 참고하지 않고 처음으로 분리된 입체화학적 이성체를 "A"로 두번째의 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 가 에난티오머 관계에 있는 경우 "A" 및 "B" 는 예를 들어 광 회전에 의해 명확하게 특징화될 수 있다. 당업계의 기술자는 X선 회절과 같은 당업계의 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물의 절대 배위를 결정할 수 있다. "A" 및 "B" 가 입체이성체 혼합물인 경우, 실제 입체화학적 배위를 참고하지 않고 각각 처음으로 분리된 분획은 "A1" 및 "B1", 두번째로 분리된 것을 "A2" 및 "B2"로 지정하여 추가로 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 화학적 합성에 관여하는 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류(counter current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법으로 분리될 수 있다. 에난티오머는 먼저 적절한 용해제(resolving agent), 예를 들어 키랄산(chiral acid)으로 라세미 혼합물(racemic mixture)을 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 그 후, 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 선택적 또는 분별 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 물리적으로 분리시키고; 최종적으로, 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을, 예를 들어 알칼리로 처리하여 상응하는 에난티오머로 전환시킴으로서 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 개입 반응(intervening reaction)이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 수득될 수 있다. 바람직하게, 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 화합물은 입체특이적 분리방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히, 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
이하 사용되는 바, 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 사급 아민 및 그의 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 일반식 (I)의 화합물이 특히 관심의 대상이 된다.
관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 -a1=a2-a3=a4-가 식-CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 일반식 (I')을 갖는 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체이다:
Figure 112005041131818-pct00006
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2 또는 3이며;
-a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n'은 또한 4일 수 있고;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다(단, R2'는 NR1 부위에 대하여 파라 위치에 존재한다).
또 다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 일반식 (I")을 갖는 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체이다:
Figure 112005041131818-pct00007
상기 식에서,
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 일반식 (I"')을 갖는 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체이다:
Figure 112005041131818-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다.
또 다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 조건중 하나 또는 가능하게는 그 이상을 만족하는 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다:
a) m은 1, 2 또는 3, 특히 2 또는 3, 더욱 특히 2, 더더욱 특히 m은 2이고, 두개의 R4 치환체는 X1 부위와 관련하여 2번 및 6번(오르토 위치)에 위치하거나;
b) m은 1, 2 또는 3이고 R3은 X1 부위와 관련하여 4번(파라 위치)에 위치하거나;
c) X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이거나;
d) 적절하게 n'은 0이거나;
e) 적절하게 n은 1이고 R2 치환체는 NR1-링커와 관련하여 4번(파라 위치)에 위치하거나;
f) R2는 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 하기 식(c)의 래디칼이거나:
Figure 112005041131818-pct00009
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
g) R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 시아노, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이거나;
h) R2는 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노이거나;
i) R2'는 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 일면은 R3이 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C2-6알킬; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고, 여기에서, R9a는 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, -CH(=NR11) 또는 R7을 나타내고(R9a의 정의에서 언급된 각각의 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다); R9a는 또한 R10과 함께 상기 정의된 식 (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), 또는 (d-6)의 2가 래디칼을 형성할 수 있는 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물을 포함한다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고, 여기에서, R9a는 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, -CH(=NR11) 또는 R7을 나타내고(R9a의 정의에서 언급된 각각의 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다); R9a는 또한 R10과 함께 상기 정의된 식 (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), 또는 (d-6)의 2가 래디칼을 형성할 수 있는 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 또 다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 -CH=N-NH-C(=O)-R16; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고, 여기에서, R9a는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
그밖의 또 다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 NHR13; NR13R14; -C(=O)-R15; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 두개 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시, 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이며, 여기에서, R9a는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 시아노, NR9R10 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10 및 R7로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 하이드록시, 및 시아노 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또 다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 R7인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또 다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 시아노로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노로 치환된 C2-6알킬, 더욱 특히 시아노로 치환된 에틸 또는 프로필; 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다. 시아노로 치환된 C2-6알케닐이 바람직하다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 시아노 및 R7로 치환된 C1-6알킬, 또는 시아노 및 R7로 치환된 C2-6알케닐인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 R7로 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 -C(=N-O-R8)-C1-4알킬인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R3이 하이드록시, 및 시아노 및 R7로부터 선택된 제 2 치환체로 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R2 또는 R2'가 시아노 또는 아미노카보닐이고 R1이 수소인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또 다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 m이 2 또는 3이고 X1는 -NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, 특히, X1는 -NR5-, 또는 -O-인 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상, 바람직하게는 하기 조건 모두를 만족하는 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다;
a) n은 적어도 1, 특히 1이거나; n'은 0이거나;
b) R2 또는 R2'는 시아노이거나;
c) m은 1, 2 또는 3이거나;
d) R4는 C1-6알킬, 특히 메틸; 니트로; 아미노; 할로; C1-6알킬옥시 또는 R7이거나;
e) R3은 R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-C1-4알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 두번 치환된 C1-6알킬, NR9R10으로 치환된 C1-6알킬, 하이드록시 및 시아노로 치환된 C1-6알킬, 하이드록시 및 R7로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬, R7로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 두번 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 R7로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 할로로 치환된 C2-6알케닐, -C(=O)-NR9R10으로 치환된 C2-6알케닐, 할로로 치환된 C2-6알케닐, 할로로 두번 치환된 C2-6알케닐 또는 NR9R10으로 치환된 C2-6알케닐이거나;
f) X3은 -C(=O)-, -CH2-C(=O)-, 또는-C(=N-OR8)-C1-4알칸디일이거나;
g) X1은 NH 또는 O이거나;
h) R1은 수소 또는 C1-4알킬이다.
바람직한 일반식 (I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물은 화합물 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248, 255(참조 표 1, 2 및 3), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 및 입체화학적 이성체이다.
일반식 (I)의 화합물은 WO 2003/016306에 개시되었다. 그의 제조방법이 또한 기술되었다. 일부 중간체 및 출발물질은 공지 화합물이며, 상업적으로 구입할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 일반식 (I)의 화합물 또는 개시된 중간체의 일부는 WO 99/50250 및 WO 00/27825에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 신규 화합물, 즉 4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E)(화합물 255); 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 신규 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) NaH(60%)(0.0233 mol)을 N2 흐름하에 디옥산(35 ml)중의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드(0.0233 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(35 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(0.0212 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 155 ℃에서 12 시간동안 교반하여 H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 H2O로 수회 세척하고, 건조(MgS04)시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2 100; 35-70 ㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수득한 분획을 CH3CN/디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조후 중간체 1을 2.2 g 수득하였다.
b) 포타슘 t-부톡사이드(0.0065 mol)를 N2 흐름하에 5 ℃에서 테트라하이드로푸란(20 ml)중의 시아노메틸 포스폰산 디에틸 에스테르(0.0065 mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(20 ml)중의 중간체 1(0.0044 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리후, 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.8 g)을 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켰다. 잔류물(1.5 g)을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH3CN/AcNH4 50/50; 10 ㎛). 두 분획(F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.47 g의 F1 및 0.44 g의 F2. F1을 디이소프로필 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과한 후, 건조시켜 4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E)(화합물 255) 0.4 g을 수득하였다.
상술한 바와 같이, 일반식 (I), (I'), (I") 및 (I"')의 화합물은 HIV에 감염된 온혈 동물, 특히 인간에서 후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제(aetiological agent)인 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스 성질(역전사 효소 저해 성질)을 나타낸다. HIV 바이러스는 인간 T-4 세포를 우선적으로 감염시켜 파괴하거나, 그의 정상적인 기능, 특히 면역 시스템의 협조를 변화시킨다. 그 결과, 감염된 환자는 T-4 세포수가 계속해서 감소되고(ever decreasing), 이는 또한 비정상적으로 행동한다. 따라서, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물(neoplasm)과 싸울 수 없어, HIV에 감염된 대상체는 보통 폐렴과 같은 기회 감염 또는 암에 의해 사망에 이른다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판 감소, 카포시(Kaposi) 육종 및 점진적 탈수질(demyelination)로 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 일으키는 것을 특징으로 하는 중추 신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성 전신성 림프절증(PGL) 및 AIDS-관련 복합체(ARC)에 관여한다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 및 입체화학적 이성체는 그의 항레트로바이러스 성질, 특히 항-HIV 성질, 구체적으로 항-HIV-1-활성으로 인해, HIV로 감염된 개체를 치료하는데 유용하다. 일반식 (I)의 화합물의 HIV 복제 저해 효과가 WO 2003/016306에 기재되어 있다. 화합물 255는 WO 2003/016306의 "C. 약리학적 실시예"의 제목하에 기술된 테스트로 시험시에 9.00의 pIC50 값을 가진다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 HIV로 감염된 온혈 동물을 치료하기 위해서 뿐 아니라 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통해 HIV에 감염된 인간을 포함한 온혈 동물을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 상술된 바와 같이, 본 발명은 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염 예방, 특히 HIV-1 감염 및 또한 특히 (다중) 약물 내성 HIV 균주, 즉 당업계에 공지된 하나 이상의 비-뉴클레오사이드 역전사 효소에 대하여 내성을 갖는 HIV 균주, 특히 HIV-1 균주 예방용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당업계에 공지된 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제는 본 발명의 화합물 이외에 다른 당업계 공지된 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 및 특히 시판 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제이다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
용어 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉은 질 섹스, 항문 섹스, 오럴 섹스 및 섹스 파트너의 HIV 감염액, 특히 정액과의 신체 부위 접촉을 포함한다. 특히, 용어 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉은 질 섹스, 항문 섹스, 오럴 섹스, 보다 특히 질 섹스를 의미한다.
성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통해 HIV를 가장 쉽게 매개할 수 있을 것으로 여겨지는 접촉 부위는 성기, 직장, 구강, 손, 하복부, 넓적다리 상부이다.
상기 또는 이후에 언급되는 용어 "파트너"는 상호 성 행위를 하는, 즉, 서로 성교중이거나 서로 성 행위와 관련하여 밀접하게 접촉하고 있는 2 이상의 온혈 동물, 특히 인간을 의미한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 포함하고, 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉이 일어 나는 부위, 예컨대 성기, 직장, 구강, 손, 하복부, 넓적다리 상부, 특히 질 및 구강에 적용하기에 적합한 형태를 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
적절한 조성물로서 질, 성기, 구강 및 피부에 일반적으로 사용되는 모든 조성물, 예를 들어 젤, 젤리, 크림, 연고, 필름제, 스폰지제, 포움제, 질내 링, 자궁경부용 캡, 직장 또는 질 적용용 좌제, 질 또는 직장 또는 구강용 정제, 구강 세척제가 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 염 형태의 치료적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 예를 들어, 조성물을 국소적 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들어, 현탁제, 유제 및 용액제 형태의 구강 세척제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 사용직전에 액체형 제제로 전환시키고자 하는 고형 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 적합한 습윤제를 포함한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 크림 또는 젤로 투여될 수 있다.
투여 부위에서 약제학적 조성물의 체류 시간을 증가시키기 위하여, 본 발명의 조성물에 생체결합제, 특히 생체결합성 폴리머를 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 생체결합제는 생물학적 생체 표면, 예를 들어 점막 또는 피부 조직에 접착하는 물질로 정의될 수 있다. 용어 생체결합제는 당업자들에게 널리 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 포함하고, 적용 부위에 생체결합성인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 적용 부위는 질, 직장, 구강 또는 피부이며, 질이 가장 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 생체결합제의 예로 폴리아크릴산 유도체, 예를 들어 카보폴(carbopol) 또는 폴리카보필(polycarbophil), 예컨대 carbopol 934P, carbopol 940P, polycarbophil AA1; 셀룰로즈 에테르 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 키토산; 천연 폴리머, 예컨대 알기네이트, 트라가칸드, 이눌린, 예비젤라틴화 전분이 포함된다.
본 발명의 일례는 카보폴, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 또는 예비젤라틴화 전분을 함유하는 젤에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합 에테르(여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코스 단위중에 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸에 의해 치환된다)이다. 특히 복합화제 및/또는 가용화제로 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시프로필-β-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β -CD)가 주목할만하다.
용어 혼합 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 의미한다.
평균 몰 치환도(M.S.)가 무수 글루코스 1 몰당 알콕시 단위의 평균 몰수의 척도로 사용된다. 평균 치환도(D.S.)는 무수 글루코스 1 단위당 치환된 하이드록실의 평균 수를 의미한다. M.S. 및 D.S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면, 핵자기공명(NMR), 질량분광법(MS) 및 적외선 분광법(IR)에 의해 측정할 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대해 약간 상이한 값을 얻을 수 있다. 바람직하게, 질량분광법에 의해 측정된 바 M.S.는 0.125 내지 10이고, D.S.는 0.125 내지 3이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 입자 형태의 본 발명의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
이하 사용되는 용어 "고체 분산물"은 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(당업계에 일반적으로 공지된 약제학적으로 허용되는 추가의 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제 등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 분산액에서 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일 또는 균질하거나, 열역학에서 정의된 바와 같은 하나의 상으로 구성된 경우, 이러한 고체 분산액을 이하 "고용액"으로 지칭할 것이다. 고용액은 이들 성분이 투여될 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 그의 장점은 언급된 고용액이 위장액과 같은 액상 매질과 접촉시에 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있는 현상으로 설명될 수 있을 것이다. 용이한 용해성은 적어도 고용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정성 또는 마이크로결정성 고체상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 사실에 일부 기인할 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 또한 고용액보다 전체적으로 덜 균질한 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 전체적으로 물리화학적으로 균일하지 않거나 복수개의 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산물"은 또한 무정형, 마이크로결정성 또는 결정성의 일반식 (I)의 화합물, 또는 무정형, 미세결정성 또는 결정성의 수용성 폴리머, 또는 이 둘 모두가 수용성 폴리머, 또는 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고용액을 포함하는 또 다른 상에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 영역을 갖는 시스템에 적용된다. 이때 도메인은 일부 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고 크기가 작으며 고체 분산물을 통해 무작위적으로 균일하게 분산되어 있는 고체 분산물내 영역이다.
고체 분산물을 제조하는데 용융-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying) 및 용액-증발을 포함한 다양한 기술이 존재한다.
용액-증발 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 임의로 승온에서 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 적절한 용매중에 용해시키고:
b) a)에서 생성된 용액을 임의로 진공하에 용매가 증발될 때까지 가열한다. 또한, 용액을 넓은 표면에 부어 박막(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시키고, 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후, 생성된 소적(droplets)으로부터 용액을 승온에서 증발시킨다.
고형 분산물을 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 용융-압출법이다:
a) 일반식 (I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로, 상기 수득한 혼합물과 첨가제를 혼화한 후,
c) 상기 수득한 혼화물을 균질한 용융물로 될 때까지 가열, 배합하며,
d) 상기 수득한 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 포싱(forcing)시키고;
e) 용융물이 고형화될 때까지 냉각한다.
용어 "용융물" 및 "용융화"는 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상으로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 의미하며, 이중에서 혼합물의 한 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특정의 경우, 한 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고체 분산물을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로 밀링 및 체질(sieving)할 수 있다.
고체 분산물 제품은 600 ㎛ 미만, 바람직하게 400 ㎛ 미만, 가장 바람직하게 125 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자로 밀링되거나 분쇄될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 본 발명의 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다.
당업자들은 당연히 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 분무-건조 속도, 용융 압출기에서의 배출 속도와 같이 상술된 고체 분산물 제조 기술의 파라미터를 최적화할 수 있을 것이다.
입자중 수용성 폴리머는 20 ℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000 mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700 mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈의 알칼리 금속염, 카복시알킬알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고- 및 폴리사카라이드, 예를 들면 트레할로스, 그의 알긴산 또는 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸드, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물, 폴리알킬렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 코폴리머를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 기술된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 폴리머로 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 당업계에 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
상술된 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 제 3,459,731호에 기술된어 있는 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹에 있는 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬로 대체된 예테르 또는 그의 혼합 에테르이다. 특히 이와 같은 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹에 있는 수소가 C1-3알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 대체된 에테르이다.
유용한 것은 β-사이클로덱스트린 에테르, 예를 들어 M. Nogradi에 의한 문헌 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p 577-578, (1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예컨대 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르는 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고, 약 0.125 내지 10, 예를 들어 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
다른 형태의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
일반식 (I)의 화합물 대 수용성 폴리머의 비는 매우 광범위할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1의 비가 적용될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물 대 사이클로덱스트린의 관심의 대상이 되는 범위는 약 1/10 내지 10/1 범위이다. 더욱 바람직한 비는 약 1/5 내지 5/1 범위이다.
당업자들은 HIV-감염을 예방하는데 본 원에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있다. 정확한 용량은 사용된 일반식 (I)의 특정 화합물에 따라 다르다.
HIV 감염에 대한 보호 효과를 증가시키기 위하여, 일반식 (I)의 화합물은 또한 또 하나 또는 다른 항레트로바이러스제와 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 추가로 하나 이상의 추가의 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 보호하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (a) 일반식 (I)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 추가의 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제안에 배합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스퍼민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카넷-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 예를 들어 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(2',3'-디데옥시이노신, ddI), 잘시타빈(디데옥시사이티딘, ddC), 라미부딘(2'-3'-디데옥시-3'-티아사이티딘, 3TC), 스타부딘(2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르 등; 비뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 예를 들어 네비라핀(11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 에파비렌즈, 델라비르딘, TMC-120, TMC-125 등; 포스포네이트 역전사효소 저해제, 예를 들어 테노포비르 등; TIBO(테트라하이드로-이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형의 화합물, 예를 들어 (S)-8-클로로-4,5,6-7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드) 형의 화합물, 예를 들어 α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠아세트아미드 등; 트랜스활성화 단백질 저해제, 예를 들어 TAT-저해제, 예컨대 RO-5-3335 또는 REV 저해제 등; 프로테아제 저해제, 예를 들어 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-126, BMS-232632, VX-175 등; 융합 저해제, 예를 들어 T-20, T-1249 등; CXCR4 수용체 길항제, 예를 들어 AMD-3100 등; 바이러스 인테그라제의 저해제; 뉴클레오타이드성 역전사효소 저해제, 예를 들어 테노포비르 등; 리보뉴클레오타이드 리덕타제 저해제, 예를 들어 하이드록시우레아 등과 같은 공지된 항레트로바이러스성 화합물일 수 있다.
바이러스 라이프 사이클에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하여, 화합물의 치료적 효능을 강화시킬 수 있다. 배합물의 각 성분은 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하기 때문에 상술된 병용 치료는 HIV 복제 저해에 상승 효과를 발휘하게 된다. 상기 병용 요법을 사용하는 것이 단일 요법으로 약제를 투여하는 경우와 비교하여 목적하는 예방 효과를 위해 요구되는 주어진 통상의 항레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 병용 요법은 관련된 독성을 최소화하면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 효능을 저하시킬 수 있다. 이들 병용 요법은 또한 관련 독성을 증가시키지 않으면서 통상의 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.
상기 언급된 또 하나 또는 다른 항레트로바이러스제와 본 발명의 화합물의 배합제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 당업계에 공지된 살미생물제와 함께 투여될 수 있다. 이들은 인간 면역결핍 바이러스의 경우 병원균과 매개가 일어날 부위, 예를 들어 질 사이에 장벽을 형성하여 감염을 봉쇄할 수 있으며; 병원균을 죽이거나, 무력화시킬 수 있으며; 매개 부위 라인의 세포, 예를 들어 질벽 라인의 세포를 감염시킨 경우 바이러스 복제를 방지할 수 있다.
살미생물제의 예에는 다음과 같은 것이 있다:
a) 항체. 과학자들은 HIV를 방해하는 항체를 분리해내고 이를 다량 제조하는 방법을 찾았다. 따라서, 이들 HIV 항체를 본 발명의 일반식 (I)의 화합물과 배합하여 HIV 감염을 방지할 수 있다.
b) 세정제 및 계면활성제. 이들 화합물은 바이러스 외벽을 붕괴할 수 있기 때문에 살미생물제로 유용하고, 이들을 본 발명의 일반식 (I)의 화합물과 배합하여 HIV 감염을 방지할 수 있다. 이러한 세정제 및 계면활성제의 예에는 노녹시놀-9 및 옥토시놀-9가 있으나, 샴푸, 치약, 세정액 및 콘택트렌즈 용액에 통상 사용되는 모든 세정제 및 계면활성제도 마찬가지로 적합하다.
c) 매개 부위용 코팅, 즉 예를 들어 젤과 같은 약제학적 조성물의 투여 부위용 코팅. 이들 제품은 세포가 매개 부위, 예를 들어 질 라이닝으로 침입하는 것을 방지할 수 있다. 이들의 예에는 황산화 및 설폰화 폴리머, 예컨대 PC-515(카가게난), Pro-2000, 덱스트린 2 설페이트가 있다.
d) 펩타이드. 펩타이드는 몸체, 예를 들어 피부, 혀, 장관의 모든 표면 라인의 소형 단백질 분자로서 접촉시 수분내에 병원균을 죽일 수 있다. 따라서, HIV 전파 가능성 부위에 적용하는 경우, 펩타이드는 감염을 야기하기 전에 병원균을 죽일 수 있다.
e) 특히 질용 pH 조절제. 이들 화합물은 질의 자연 산도를 조절하여 HIV를 허용할 수 없게 만든다. 자연 질 환경은 HIV가 생존하기에 너무 산성이나, 정액은 알칼리이어서 성교시에 질은 HIV가 생존할 수 있는 정도로 더 알칼리성으로 변한다. pH 조절 화합물을 투여하여 정액에 의해 형성되는 알칼리 환경을 방해할 수 있다. pH 조절제는 과산화수소를 생성하는 락토바실러스(Lactobacillus) 박테리아의 사용을 포함하여 질 환경이 건강하고 산성으로 유지되도록 돕는다.
본 발명의 조성물에서, 상술된 범주의 살미생물제중 하나 이상 또는 전부가 일반식 (I)의 화합물과 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 추가로 항체, 세정제 또는 계면활성제, 약제학적 조성물 투여 부위용 코팅, 펩타이드 및 pH 조절제중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 보호하기 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합제로서 (a) 일반식 (I)의 화합물 및 (b) 추가로 항체, 세정제 또는 계면활성제, 약제학적 조성물 투여 부위용 코팅, 펩타이드 및 pH 조절제중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제안에 배합될 수 있다.
본 발명은 또한 살정자 화합물을 추가로 포함하는 상술된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 HIV 개시 및 감염을 동시에 방지할 수 있다. 적합한 살정자제는 예를 들어 노녹시놀-9, 옥토시놀-9, 멘페골, 벤잘코늄 클로라이드, N-도카산올이다.
본 발명이 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염을 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대해 집중적으로 다루었더라도, 본 발명의 화합물은 또한 라이프 사이클에서 필수적인 이벤트에 있어서 유사한 역전사효소에 따라 달라지는 다른 바이러스에 의해 야기된 감염을 예방하기 위한 저해제로도 사용될 수 있다.
하기 표 1, 2 및 3에 일반식 (I)의 화합물을 나타내었다.
표 1
Figure 112005041131818-pct00010
Figure 112005041131818-pct00011
Figure 112005041131818-pct00012
Figure 112005041131818-pct00013
Figure 112005041131818-pct00014
Figure 112005041131818-pct00015
Figure 112005041131818-pct00016
Figure 112005041131818-pct00017
* (MH+)는 양성자화 화합물의 질량을 의미하고; 4극 분석기와 함께 전기분무 프로브가 장착된 MicroMass 분광기로 측정되었다.
표 2
Figure 112005041131818-pct00018
Figure 112005041131818-pct00019
Figure 112005041131818-pct00020
Figure 112005041131818-pct00021
* (MH+)는 양성자화 화합물의 질량을 의미하고; 4극 분석기와 함께 전기분무 프로브가 장착된 MicroMass 분광기로 측정되었다.
표 3
Figure 112005041131818-pct00022
Figure 112005041131818-pct00023
C. 약리학적 실시예
A) 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염을 예방하는 화합물의 활성을 시험하기 위한 시험관내 모델
성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염을 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 입증하기 위하여, 일반식 (I)의 화합물을 다음과 같이 시험하였다. 미숙 단핵세포 유래의 가지세포(immMO-DC)는 섹스에 의한 HIV 매개동안 초기 표적 및 면역 반응의 중요한 개시제인 사이질 가지세포의 우수 모델이다. 이들 immMO-DC가 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염을 예방하기 위한 시험에 "시험관내" 모델로 사용되었다.
시험관내 모델 a)
모노트로픽(monotropic) HIV 균주 Ba-L을 일반식 (I)의 화합물(시험 화합물)과 예비인큐베이션하였다. 바이러스와 시험 화합물의 혼합물에 immMO-DC를 가하고, 37 ℃에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 감염후, 세포를 6회 세척하고, 자가 CD4(+) T 세포(비율 - immMO-DC/CD4(+) T: 1/10)와 배양하였다. 시험 화합물을 다시 가하고, 14 일간의 일차 배양기동안 유지시킨 후, 세포를 철저히 세척하여 PHA/IL-2 자극 모세포(blast)를 가하였다(이차 배양, 시험 화합물은 존재하지 않음). 일차 및 이차 배양동안 상등액을 ELISA로 분석하였다. 항바이러스 활성을 결정하기 위하여, 일차 배양 종료시에 바이러스 복제를 50% 억제할 수 있는 시험 화합물의 농도(EC50)를 측정하였다. 또한, 3 주의 이차 배양후 세포를 수거하여 HIV 프로바이러스 DNA (PCR) 존재유무를 분석하여 멸균 여부를 조사하고 구조된 바이러스를 배제하였다.
시험관내 모델 b) (24 시간 감염 실험)
단핵세포 유래의 가지세포(MO-DC)를 자가 T4 세포와 공배양하고, HIV 균주 Ba-L로 10-3의 감염 다중도(MOI)로 감염시켰다. 감염 시점에 시험 화합물의 일련의 희석액을 가하였다. 24 시간후, 96-웰 플레이트를 3 회 세척하고(시험 화합물 및 유리된 바이러스를 세척하여 제거), 배지(시험 화합물 비함유)를 첨가하였다. 배지의 반을 주 2회 새로이 갈아 넣었다. 배양 7 및 14 일후 배양 상등액을 수거하였다. 14 일후, 배양액을 3 회 세척하고, PHA/IL-2 자극 PBMC를 첨가하여 이차 배양하여 구조된 바이러스를 조사하였다. 이차 배양동안, 배지의 반을 주 2회 새로이 갈아 넣었다(IL-2 배지, 시험 화합물 비함유). 1 및 2 주간의 이차 배양후 상등액을 수거하였다. 2 주간의 이차 배양후, 세포를 PCR 분석용으로 수거하였다. 일차 및 이차 배양동안 상등액을 ELISA로 HIV 프로바이러스 DNA 존재유무에 대해 분석하였다.
7 일간의 일차 배양후, ELISA에서 10,000 내지 100 nM의 농도 범위의 화합물 230에 대해 6 컵중 어느 것도 양성이 아닌 것으로 시험되었다. 7 일간의 일차 배양후, ELISA에서 10,000 내지 100 nM의 농도 범위의 화합물 255에 대해 6 컵중 어느 것도 양성이 아닌 것으로 시험되었다.
시험관내 모델 c) (표준 감염 실험)
단핵세포 유래의 가지세포(MO-DC)를 HIV 균주 Ba-L로 10-3의 감염 다중도(MOI)로 2 시간동안 감염시켰다. 감염후, 세포를 6 회 세척하고, 10% BCS에 400.000 세포/㎖로 재현탁시켰다. MO-DC와 동일한 림프구 용출 분획으로부터 자가 CD4(+) T 세포를 정제하고, 2 × 106 세포/㎖(비율 - MO-DC/CD4(+) T: 1/5)의 농도로 사용하였다. 일반식 (I)의 화합물(시험 화합물)의 일련의 희석액을 MO-DC/CD4(+) T 세포 공배양액에 가하였다. 각 실험을 96-웰 플레이트에서 행하고, 이때 각 컵은 MO-DC 50 ㎕, CD4(+) T 세포 50 ㎕ 및 시험 화합물 100 ㎕를 함유한다. 14 일동안, 시험 화합물을 함유한 배양 배지의 반을 주 2회 새로이 갈아 넣었다. 14 일간의 배양후 상등액을 ELISA에 의해 HIV 항원 존재유무에 대해 분석하였다. 항바이러스 활성을 결정하기 위하여, 일차 배양 종료시에 바이러스 복제를 50% 억제할 수 있는 시험 화합물의 농도(EC50)를 측정하였다.
B) 혼합 백혈구 배양(MLC)으로 시험된 본 발명의 화합물의 면역 억제 활성
단핵세포 유래의 가지세포(MO-DC)가 자극제로 사용되고 동종이형 CD4(+) T 세포가 반응제로 사용되는 종래의 MLC로 면역 억제 활성(ISC50 값으로 정의)에 대해 일반식 (I)의 화합물을 시험하였다.
시험 화합물의 일련의 희석액을 MO-DC/CD4(+) T 세포 공배양액에 가하였다. 배양 5 일후, 각 웰에 [메틸-3H]-티미딘 20 ㎕를 가하고, 7 시간후 배양물을 회수하였다. 탑카운트 섬광 계수기(Topcount scintillation counter)로 분석하였다. 정상적인 면역 증식을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도를 면역 억제 농도(ISC50)로 하였다([메틸-3H]-티미딘 혼입을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도). (표준 MLC 어세이).
24 시간의 어세이에서, 시험 화합물은 5 일간의 배양 기간중에 처음 24 시간동안만 존재하였다. 24 시간후, 배양물을 세척하고(3 회), 배양 배지를 화합물 없이 가하였다. 그로부터 상술된 표준 MLC 어세이와 유사하게 실험을 셋업(set-up)하였다.
표 4 및 5에 상술된 시험으로부터 얻은 결과를 나타내었다. 이들 결과로부터, MO-DC/CD4(+) T 세포 공배양에서 시험 화합물이 HIV 감염을 효율적으로 봉쇄한다고 결론지을 수 있다. 아주 높은 농도에서만 면역 억제가 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신규 살미생물제인 것으로 판단될 수 있다.
표 4
Figure 112005041131818-pct00024
표 5
Figure 112005041131818-pct00025

Claims (34)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체를 포함하며 성교 또는 관련된 파트너간의 친밀한 접촉이 일어나는 질에 적용되는, 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염의 전파를 예방하기 위한 살미생물 약제:
    Figure 112012048028717-pct00047
    상기 식에서,
    X1이 NH 또는 O이고;
    R3가 -CH=CH-CN, -CH2-CH2-CN, CH=C(CH3)-CN 또는
    Figure 112012048028717-pct00048
    이고;
    R4a가 H 또는 CH3이고;
    R4b가 H, CH3, 이소프로필 또는 브로모(Br)이며, 단, R4a및 R4b는 동시에 수소일 수는 없다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
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  6. 삭제
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  8. 제 1 항에 있어서, R3가 -CH=CH-CN임을 특징으로 하는 약제.
  9. 제 1 항에 있어서, R3가 -CH2-CH2-CN임을 특징으로 하는 약제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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  17. 제 1항에 있어서,
    4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2-메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사급 아민 또는 입체화학적 이성체중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물을 포함하는 약제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E);
    4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E); 및
    4-[[4-[4-(2-시아노에테닐)-2-메틸페녹시]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E)중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물을 포함하는 약제.
  19. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 성교가 질 섹스임을 특징으로 하는 약제.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 1 항에 있어서, 젤, 젤리, 크림, 연고, 필름제, 스폰지제, 포움제, 질내 링, 자궁경부용 캡, 질 적용용 좌제 또는 질 적용용 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제.
  24. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, HIV 감염이 다중약물 내성 HIV 감염임을 특징으로 하는 약제.
  25. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항, 제8항, 제9항, 제17항 또는 제18항에 정의된 화합물을 포함하며, 적용 부위인 질에 생체결합성임을 특징으로 하는, 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염의 전파를 예방하기 위한 살미생물 약제학적 조성물.
  26. 삭제
  27. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항, 제8항, 제9항, 제17항 또는 제18항에 정의된 화합물을 포함하며, 질에 적용되는 형태인 것을 특징으로 하는, 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염의 전파를 예방하기 위한 살미생물 약제학적 조성물.
  28. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 17 항 또는 제 18 항에 정의된 화합물을 포함하며, 젤, 젤리, 크림, 필름제, 스폰지제, 포움제, 질내 링, 자궁경부용 캡, 질 적용용 좌제 또는 질 적용용 정제임을 특징으로 하는, 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염의 전파를 예방하기 위한 살미생물 약제학적 조성물.
  29. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 17 항 또는 제 18 항에 정의된 화합물을 포함하며, 질에 적용되는 카보폴(carbopol), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 또는 예비젤라틴화 전분을 함유한 젤 형태임을 특징으로 하는, 성교 또는 관련된 파트너 간의 친밀한 접촉을 통한 HIV 감염의 전파를 예방하기 위한 살미생물 약제학적 조성물.
  30. 제 25 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항레트로바이러스 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 25 항에 있어서, 항체, 세정제 또는 계면활성제, 약제학적 조성물의 투여 부위용 코팅, 펩타이드 및 pH 조절제중에서 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제 25 항에 있어서, 살정자성 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
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