JP2014144988A - Ｈｉｖ感染の予防のためのピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防に有用な生物学的組成物の提供
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含んでなり、かつ、適用部位に対し生体接着性であることを特徴とする製薬学的組成物：
【化１】
Figure 2014144988

［式中、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−および−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−を含有する環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルを表す］の化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＨＩＶ感染の予防のためのピリミジン誘導体に関する。特に、本発明は、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の予防、さらに特に膣性交によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のためのピリミジン誘導体の使用に関する。
エイズ（後天性免疫不全症候群）は、世界中で第四の主要な死因であり、そしてアフリカでは第一の死因である。エイズに対する有効な処置もしくはワクチンは依然としてない。
従って、エイズ／ＨＩＶ流行を制御することができるためには、ＨＩＶウイルスの伝染を防ぐことが極めて重要である。
性感染は、ＨＩＶの伝染の一般的な形態である。該性的ＨＩＶ感染は、一貫したそして正しいコンドーム使用により完全に防ぐことができる。しかしながら、コンドーム使用を増大するための徹底的な予防プログラムにもかかわらず、コンドームは、特に第三世界文化において、依然として体系的に使用されず、そしてこれらの文化はエイズ／ＨＩＶ流行により大きく影響を受ける。特に発展途上国において、男性はコンドームを受け入れず、それらを使用することを好まず、そして女性は、いつ、どこでそしてどのようにして性交が行われるかを決定する力を欠くことが多く、そしてそれ故にコンドームの使用を課す立場にないことが多い。
従って、性感染症、特にＨＩＶに対する防御のためのコンドーム使用の代替物は、極めて重要である。
コンドームの有効な代替物は、局所使用のための殺菌薬である。殺菌薬は、伝染が起こる部位に適用した場合に性感染症の伝染を防ぐかもしくは減少することができる化学物質である。
殺菌薬のいくつかの種類は、ＨＩＶ伝染を予防することにおけるそれらの使用に関してすでに評価されている：洗剤−界面活性剤様作用形態を有する製品（例えば、ノノキシノール−９）、しかし、該製品は膣上皮に損傷を与え得る；酸性バッファー；ラクトバシラス；標的細胞へのＨＩＶ結合を妨げる負に荷電した天然物もしくは合成製品（例えば、硫酸化多糖）；ＨＩＶ増殖阻害剤。
本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐための、パートナー間の性交および関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の伝染を防ぐためのピリミジン誘導体の使用に関する。
該ピリミジン化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物においてＨＩＶ複製阻害活性を示す。それらは、特に、突然変異体株、すなわち、当該技術分野で既知である薬剤（１つもしくは複数）に耐性になっている株（薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株）の複製を阻害する向上した能力を特徴とする。
ＨＩＶに感染した温血動物におけるそれらのＨＩＶ複製阻害活性に加えて、該化合物はまた、パートナー間の性交および関連する親密な接触による温血動物における、特にヒトにおけるＨＩＶ感染の伝染を防ぐこともできる。該化合物は、予防的に働く能力を有し、
従って、温血動物が感染することを防ぎ；それらはまた暴露後予防を与えることもでき、パートナー間の性交および関連する親密な接触が行われた後に本発明の化合物を適用する場合に、それらがＨＩＶ感染を依然として防ぐことができることを意味する。さらに、該化合物は、治療的に有効な用量で免疫抑制活性がほとんどもしくは全くない。
本発明の化合物に構造的に関連する化合物は、先行技術において開示されている。
特許文献１および特許文献２は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する置換されたアミノピリミジンを開示する。
特許文献３は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを開示する。
特許文献４は、環状プロテインチロシンキナーゼインヒビターに関する。
特許文献５は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な置換された２−アニリノピリミジンを記述する。
特許文献６は、ベンズアミジン誘導体および抗凝血剤としてのそれらの使用を記述する。
特許文献７は、血管新生と関連する疾患の予防および処置において有用なＫＤＲキナーゼもしくはＦＧＦｒキナーゼインヒビターとして５−シアノ−２−アミノピリミジン誘導体を記述する。
国際公開第９９／５０２５０号パンフレット 国際公開第００／２７８２５号パンフレット 国際公開第９７／１９０６５号パンフレット 国際公開第００／６２７７８号パンフレット 国際公開第９８／４１５１２号パンフレット 米国特許第５，６９１，３６４号明細書 国際公開第００／７８７３１号パンフレット
従って、本発明の一つの態様は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、ここで、該化合物は式
Figure 2014144988
［式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ1は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
各Ｒ2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
Figure 2014144988
の基であり、
ここで、各Ａ1は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり；そして
Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6であり；
Ｘ1は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−もしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
Ｘ2は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ3はＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合している２個の水素原子はＣ1〜4アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；ヒドロキ
シおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ3は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1〜4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1〜4アルカンジイル−であり；
Ｘ2aは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして
Ｘ2bは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
Ｒ5は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルもしくはＣ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
Ｒ6はＣ1〜4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1〜4アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜4アルキル、アリールもしくはアリールＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオ
キシ；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで、上記のＣ1〜6アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−４）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−５）
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ11はシアノ；場合によりＣ1〜4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルカルボニル；Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ12は水素もしくはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであり；
Ｒ15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、またはＲ7であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する。
上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ1〜4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ1〜6アルキルは、Ｃ1〜4アルキルについて定義する基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ2〜6アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ1〜4アルカンジイ
ルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した２価の炭化水素基を定義し；Ｃ3〜7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり；Ｃ2〜6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ2〜6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１個の二重結合を含んでなり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり；芳香族という用語は当業者に周知であり、そして４ｎ＋２個の電子、すなわち、６、１０、１４個などのπ電子を有する（ヒュッケル則）環状共役系を表し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表し、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルなどである。
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環の特定の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニルなどである。
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環の特定の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリルなどである。
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環の特定の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオ
キソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環の特定の例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
上記に用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
例えばＲ9およびＲ10についてのように、置換基が多数の定義のリストから各々独立して選択されることができることを上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、化学的に可能でありそして化学的に安定な分子をもたらす全ての可能な組み合わせが意図される。
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義され；基もしくは基の一部としてのポリハロＣ1〜4アルキルもしくはポリハロＣ1〜6アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ1〜4アルキルもしくはＣ1〜6アルキル、例えば、ハロメチルにおいて定義する基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。ポリハロメチル、ポリハロＣ1〜4アルキルもしくはポリハロＣ1〜6アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
Ｒ7もしくはＲ7aの定義における複素環という用語には、該複素環の可能な異性体の全
てが包含されるものとし、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
Ｒ7もしくはＲ7aの定義における炭素環もしくは複素環は、他に特定されない場合、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができ、もしくは炭素環がナフタレニルである場合、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであることができる。
任意の変記号（例えば、Ｒ7、Ｘ2）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
置換基から環系に引いた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容しうるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で塩基形態を処理することにより都合よく得ることができる。逆に、該塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
「第四級アミン」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。選択の対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｉｃｄ）もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンの各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
特に、ステレオジェン中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンおよびその製造に使用する中間体のいくつかでは、絶対立体化学配置を実験的に決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、第一に単離された立体異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と表す。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」立体異性体は、「Ａ」および「Ｂ」が鏡像異性の関係を有する場合には例えばそれらの旋光性により明らかに特性化することができる。当業者は、例えば、Ｘ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、単離されるそれぞれの第一の画分を「Ａ１」および「Ｂ１」、そして第二のものを「Ａ２」および「Ｂ２」と表す。本発明の化合物およびその化学合成において介在する中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から、最初に例えばキラル酸のような適当な分割剤で該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的もしくは分別結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を例えばアルカリでの処理により対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在する反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語には、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
化合物の興味深い群は、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。
また、化合物の興味深い群は、式
Figure 2014144988
［式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−、−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびＸ1は上記に定義するとおりであり；
ｎ'は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合には、ｎ'はまた４であることもでき；
Ｒ2'はハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
ただし、Ｒ2'はＮＲ1部分に関してパラ位に位置する］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
化合物の別の興味深い群は、式
Figure 2014144988
［式中、
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびＸ1は上記に定義するとおりであり；
ｎ'は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ2'はハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、式
Figure 2014144988
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は上記に定義するとおりであり；
ｎ'は０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ2'はハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
また、特定の化合物は、下記の条件の１つもしくは可能な限りそれ以上が当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である：
ａ）ｍが１、２もしくは３、特に２もしくは３、さらに特に２であり、なおさらに特にｍが２であり、そして該２個のＲ4置換基がＸ1部分に関して２および６位（オルト位）に位置する；
ｂ）ｍが１、２もしくは３であり、そしてＲ3がＸ1部分に関して４位（パラ位）に位置する；
ｃ）Ｘ1が−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−もしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2−である；
ｄ）適用できる場合、ｎ'が０である；
ｅ）適用できる場合、ｎが１であり、そして該Ｒ2置換基がＮＲ1−リンカーに関して４位（パラ位）に位置する；
ｆ）Ｒ2がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
Figure 2014144988
の基であり、
ここで、各Ａ1は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり；そして
Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6である
ｇ）Ｒ2'がハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルである；
ｈ）Ｒ2がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキル、特にシアノである；
ｉ）Ｒ2'がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキル、特にシアノである。
本発明の化合物の好ましい態様には、Ｒ3がＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ2〜6アルキル；ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9aＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ1〜4アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；Ｒ9aがヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシ；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ11）もしくはＲ7を表し、ここで、Ｒ9aの定義における上記のＣ1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ9aがまた、Ｒ10と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物が包含される。
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ3がＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9aＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ1〜4アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；Ｒ9aがヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシ；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ11）もしくはＲ7を表し、ここで、Ｒ9aの定義における上記のＣ1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル
オキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ9aがまた、Ｒ10と一緒になって上記に定義するとおりの式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）もしくは（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、化合物の興味深い群は、Ｒ3が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9aＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ1〜4アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；Ｒ9aが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
化合物の別の興味深い群は、Ｒ3がＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ1〜4アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7である式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、興味深いのは、Ｒ3がＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9aＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ
）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している２個の水素原子は、Ｃ1〜4アルカンジイルで置換される；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；Ｒ9aが上記に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、興味深いのは、Ｒ3がシアノ、ＮＲ9Ｒ10もしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10もしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；シアノで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ヒドロキシおよびシアノもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7である式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
化合物の別の興味深い群は、Ｒ3がＲ7である式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ3がシアノで置換されたＣ1〜6アルキル、特にシアノで置換されたＣ2〜6アルキル、さらに特にシアノで置換されたエチルもしくはプロピル；またはシアノで置換されたＣ2〜6アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。好ましいのは、シアノで置換されたＣ2〜6アルケニルである。
また、化合物の興味深い群は、Ｒ3がシアノおよびＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル、もしくはシアノおよびＲ7で置換されたＣ2〜6アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ3がＲ7で置換されたＣ1〜6アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
さらに、化合物のさらなる興味深い群は、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、化合物の興味深い群は、Ｒ3がヒドロキシおよびシアノもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキルである式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、化合物の興味深い群は、Ｒ2もしくはＲ2'がシアノもしくはアミノカルボニルであり、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物で
ある。
化合物の別の興味深い群は、ｍが２もしくは３であり、そしてＸ1が−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり、特に、Ｘ1が−ＮＲ5−もしくは−Ｏ−である式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である。
また、化合物の興味深い群は、以下の制約の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の化合物である：
ａ）ｎが少なくとも１、特に１であるか；もしくはｎ'が０である；
ｂ）Ｒ2もしくはＲ2'がシアノである；
ｃ）ｍが１、２もしくは３である；
ｄ）Ｒ4がＣ1〜6アルキル、特にメチル；ニトロ；アミノ；ハロ；Ｃ1〜6アルキルオキシもしくはＲ7である；
ｅ）Ｒ3がＲ7、ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1〜4アルキル、シアノで置換されたＣ1〜6アルキル、シアノで２回置換されたＣ1〜6アルキル、ＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ1〜6アルキル、ヒドロキシおよびシアノで置換されたＣ1〜6アルキル、ヒドロキシおよびＲ7で置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル、シアノで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル、Ｒ7で置換されたＣ2〜6アルケニル、シアノで置換されたＣ2〜6アルケニル、シアノで２回置換されたＣ2〜6アルケニル、シアノおよびＲ7で置換されたＣ2〜6アルケニル、シアノおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルで置換されたＣ2〜6アルケニル、シアノおよびハロで置換されたＣ2〜6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ2〜6アルケニル、ハロで置換されたＣ2〜6アルケニル、ハロで２回置換されたＣ2〜6アルケニルもしくはＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ2〜6アルケニルである；
ｆ）Ｘ3が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1〜4アルカンジイル−である；
ｇ）Ｘ1がＮＨもしくはＯである；
ｈ）Ｒ1が水素もしくはＣ1〜4アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）もしくは（Ｉ'"）の好ましい化合物は、化合物１、２５、８４、１３３、１５２、１７９、２３３、２３９、２４７、２４８、２５５（表１、２および３を参照）、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体である。
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に開示されている。それらの製造もまた、そこに記述されている。中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるか、もしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができ、または式（Ｉ）の化合物もしくは記述される中間体のいくつかは、ＷＯ ９９／５０２５０およびＷＯ ００／２７８２５に記述されている方法に従って製造することができる。
本発明はまた、新規な化合物、すなわち、４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）；そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体にも関する。
該新規な化合物は、下記のように製造することができる：
ａ）Ｎ2フロー下でジオキサン（３５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベン
ズアルデヒド（０．０２３３ｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（６０％）（０．０２３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．０２１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５５℃で１２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ出し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 １００；３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる画分をＣＨ3ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．２ｇの中間体１を生成せしめた。
ｂ）Ｎ2フロー下でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．００６５ｍｏｌ）の混合物に５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００６５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体１（０．００４４ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物（１．５ｇ）をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／ＡｃＮＨ4 ５０／５０；１０μｍ）。２つの画分（Ｆ１、Ｆ２）を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇのＦ１および０．４４ｇのＦ２。Ｆ１をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．４ｇの４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物２５５）を生成せしめた。
すでに上記に示すように、式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ"）、（Ｉ'"）の化合物は、特に、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、ＨＩＶに感染した温血動物において抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは、ヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は常に減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した被験体は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含され、痴呆症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置において有用である。式（Ｉ）の化合物のＨＩＶ複製阻害効果は、ＷＯ ２００３／０１６３０６に記述されている。化合物２５５は、ＷＯ ２００３／０１６３０６の項目「Ｃ．薬理学的実施例」下に記述されている試験において試験した場合に９．００のｐＩＣ50値を有する。
今回、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物を処置するために用いることができるだけでなく、それらはまたヒトを包含する温血動物がパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によってＨＩＶに感染することを防ぐために用いることもできることが見出された。従って、すでに上記に示すように、本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物
の使用に、特にＨＩＶ−１感染を防ぐことに、そしてさらに特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、すなわち、１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターへの耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株でのＨＩＶもしくはＨＩＶ−１感染を防ぐことに関する。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明の化合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、そして特に市販用の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を処置を必要とする被験体に投与することを含んでなるパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を予防する方法にも関する。
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣性交、肛門性交、口腔性交および性交渉の相手のＨＩＶ感染流体、特に精液と身体部位との接触を含んでなる。特に、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触という用語は、膣、肛門もしくは口腔性交、さらに特に膣性交に相当する。
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶの伝染の最も原因となると考えられる接触部位は、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部である。
「パートナー」という用語は、上記もしくは下記に記載する場合、相互に性的に活発である、すなわち、相互に性交するかもしくは性行為に関連する相互に親密な接触がある２体もしくはそれ以上の温血動物、特にヒトを定義する。
本発明はまた、組成物が、生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上部、特に膣および口のような、性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
適切な組成物として、例えば、ゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質（ｆｏａｍ）、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬のような膣、直腸、口および皮膚に使用するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与の形態により多種多様な形態をとることができる。例えば、局所経口投与用の組成物を製造することにおいて、懸濁液、エマルジョンおよび溶液の形態のうがい薬のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。また、包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。皮膚投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は、皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えばクリームもしくはゲルとして投与することができる。
投与の部位での製薬学的組成物の滞留時間を増やすために、本発明の組成物に生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、特に生体接着性ポリマーを含むことは好都合であり得る。生体接着剤は、例えば粘膜もしくは皮膚組織のように生きている生物表面に接着する物
質と定義することができる。生体接着剤という用語は、当業者に周知である。従って、本発明はまた、製薬学的組成物が使用の部位に生体接着性であることを特徴とする、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。好ましくは、使用の部位は膣、直腸、口もしくは皮膚であり、最も好ましいのは膣である。
本発明の製薬学的組成物において用いることができる生体接着剤の例は、例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）もしくはポリカーボフィル（例えば、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９４０、ポリカーボフィルＡＡ１）のようなポリアクリル酸誘導体；例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キトサンのようなセルロースエーテル誘導体；例えば、アルギネート、トラガカント、イヌリンのような天然ポリマー；プレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含んでなる。
本発明の態様は、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはアルファ化澱粉を含有するゲルに関する。
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ1〜6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ1〜6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1〜6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコール単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子の形態の本発明の製薬学的組成物に調合することができる。
下記に使用する「固体分散体」という用語は、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような
、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小さな領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特徴を顕著に特徴とする、サイズが小さい、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。
溶液蒸発方法は、下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを、場合により高温で、適切な溶媒に溶解する；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる。
噴霧乾燥技術では、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
固体分散体を製造するための好ましい技術は、下記の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られるブレンドを加熱しそして混合する、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する。
「融解物」および「融解すること」という用語は、広範に解釈されるべきである。これらの用語は、固体状態から液体状態への改変を意味するだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への変化もさすことができ、そしてここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合、一方の成分は融解し、そ
してもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を生成せしめ、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を生成せしめることができる。
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけてもよい。
固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
次に、上記のように製造した粒子を本発明の製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
当業者は、最も適切な溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押し出し機における押し出し速度のような、上記の固体分散体製造技術のパラメーターを最適化することができると理解される。
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖、オリゴ糖および多糖、そのアルギン酸もしくはアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、ゴムアラビカム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されているポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキルもしくはＣ1〜6アルキルオキシカルボニルＣ1〜6アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ1〜3アルキル、ヒドロキシＣ2〜4アルキルもしくはカルボキシＣ1〜2アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
特に有用であるのは、β−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されているようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例示される。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から生成せしめることができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。
置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
ＨＩＶ感染の予防における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日量を決定することができる。正確な投薬量は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物により決まる。
ＨＩＶ感染に対する増大した防御を提供するために、式（Ｉ）の化合物はまた、別のもしくは他の抗レトロウイルス薬と組み合わせることもできる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物も提供する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）のような既知の抗レトロウイルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジドブジン（３'−アジド−３'−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２'，３'−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）もしくはラミブジン（２'−３'−ジデオキシ−３'−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２'，３'−ジデヒドロ−３'−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビルなど；ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２'，３'−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５などのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ホスホネート逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）タイプの化合物、例えば、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；ＴＡＴ−インヒビター（例えばＲＯ−５−３３３５）もしくはＲＥＶインヒビターなどのような、トランス活性化タンパク質のインヒビター；プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−
１７５など；融合インヒビター、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレアなどであることができる。
ウイルス生活環における異なる事象を標的とする他の抗ウイルス薬と本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の予防効果を増強することができる。上記のような組み合わせ治療は、該組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するのでＨＩＶ複製を阻害することにおいて相乗効果を及ぼすことができる。そのような組み合わせの使用は、所望の予防効果に必要とされる既定の従来の抗レトロウイルス薬の投薬量を、該薬剤を単剤療法として投与する場合と比較して減らすことができる。これらの組み合わせは、任意の関連する毒性を最小限に抑えながら、単剤療法への耐性の可能性を減らす。これらの組み合わせはまた、関連する毒性を増加することなしに従来の薬剤の効能を増加することもできる。
別のもしくは他の抗ウイルス薬と本発明の化合物との上記の組み合わせに加えて、本発明の化合物はまた、当該技術分野で既知の殺菌薬と組み合わせ投与することもできる。それらは、病原体（この場合はヒト免疫不全ウイルス）と伝染が起こる部位（例えば膣）との間に防壁を構築することにより感染を阻止することができ；それらは病原体を殺すかもしくは固定することができ；それらは、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば、膣壁の内側を覆う細胞）にウイルスがいったん感染するとそれが複製するのを防ぐことができる。殺菌薬の例は、下記のものである：
ａ）抗体。科学者は、ＨＩＶを中和する抗体を単離しそしてそれらを大量生産する方法を見出している。従って、ＨＩＶ感染を防ぐためにこれらのＨＩＶ抗体を式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせることができる。
ｂ）洗剤および界面活性剤。これらの化合物は、ウイルスの外殻を破壊することができ、そしてそれ故に殺菌薬として有用であり、そしてＨＩＶ感染を防ぐためにそれらを式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせることができる。そのような洗剤および界面活性剤の例は、ノノキシノール−９およびオクトキシノール−９であるが、シャンプー、歯磨き粉および洗浄液において一般に用いられる全ての洗剤および界面活性剤は、同等に適当である。
ｃ）伝染の部位用のコーティング、すなわち、例えばゲルのような、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング。これらの製品は、伝染の部位の内側を覆う細胞（例えば膣の内層）にＨＩＶが入るのを防ぐことができる。例は、ＰＣ−５１５（カラギーナン）、Ｐｒｏ−２０００、デキストリン２硫酸のような硫酸化およびスルホン化ポリマーである。ｄ）ペプチド。ペプチドは、体（例えば、皮膚、舌、腸管）のあらゆる表面の内側を覆う小さなタンパク質分子であり、そしてそれらは接触の数分以内に病原体を殺すことができる。従って、ＨＩＶの潜在的感染部位で使用する場合、ペプチドは病原体が感染を引き起こす前にそれらを絶滅させることができる。
ｅ）特に膣用の、ｐＨ調節剤。これらの化合物は、膣の自然の酸性度を調節し、それをＨＩＶが住み難くする。自然の膣環境は、ＨＩＶが生存するには酸性すぎるが、精液はアルカリ性であり、そして性交中に膣はよりアルカリ性になり、ＨＩＶが生存するのを可能にする。ｐＨ調節化合物を投与することにより、精液により生み出されるアルカリ性環境を相殺することができる。ｐＨ調節剤には、過酸化水素を生成しそしてそれにより膣環境を健全に且つ酸性に保つのに役立つラクトバシラス細菌の使用が包含される。
本発明の組成物において、殺菌薬の上記のカテゴリーの１つもしくはそれ以上もしくは全てを式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなりそして１つもしくはそれ以上の成分（ここで、該成分は、抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ
調節剤から選択される）をさらに含んでなる本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチド、ｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。
本発明はまた、殺精子化合物をさらに含んでなる上記に概説するような製薬学的組成物にも関する。該組成物は、妊娠およびＨＩＶ感染を同時に防ぐことができる。適当な殺精子剤は、例えば、ノノキシノール−９、オクトキシノール−９、メンフェゴール、塩化ベンザルコニウム、Ｎ−ドカサノールである。
本発明は、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、生活環における必須事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスによって引き起こされる感染の予防のための阻害剤として用いることもできる。
以下の表１、２および３は、式（Ｉ）の化合物を記載する。
Figure 2014144988
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薬理学的実施例
Ａ）パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ化合物の能
力を試験するためのインビトロモデル
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染を防ぐ本発明の化合物の能力を示すために、式（Ｉ）の化合物を下記の試験において試験する。未熟単球由来の樹状細胞（ｉｍｍＭＯ−ＤＣ）は、性的ＨＩＶ感染中の初期の標的および免疫応答の重要なイニシエーターである、間質樹状細胞の優れたモデルである。これらのｉｍｍＭＯ−ＤＣを、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるＨＩＶ感染の予防を試験するために「インビトロ」モデルにおいて使用した。
インビトロモデルａ）
モノトロピック（ｍｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを式（Ｉ）の化合物（試験化合物）とプレインキュベーションする。ウイルスおよび試験化合物の混合物に、ｉｍｍＭＯ−ＤＣを加え、そして３７℃で２時間インキュベーションする。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞と培養する（比率 ｉｍｍＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／１０）。試験化合物を再び加え、そして１４日の初代培養中は存在したままであり、その後に細胞を十分に洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激した芽細胞を加える（二次培養、試験化合物は存在しない）。上清を初代および二次培養中にＥＬＩＳＡにおいて分析する。抗ウイルス活性を決定するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定する。さらに、細胞を３週の二次培養後に採取し、そしてＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在について分析して（ＰＣＲ）、殺菌に関して調べ、そしてウイルスレスキューを除く。
インビトロモデルｂ）（２４時間感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を自系Ｔ４細胞と共培養し、そしてＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０-3の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。試験化合物の連続希釈を感染時に加えた。２４時間後に、９６ウェルプレートを３回洗浄し（試験化合物および遊離のウイルスは、洗い流される）、そして培地（試験化合物なしの）を加えた。培地の半分を週に２回新たにした。培養上清を７および１４日の培養後に採取した。１４日後に、培養物を３回洗浄し、そしてＰＨＡ／ＩＬ−２で刺激したＰＢＭＣを二次培養用に加えてウイルスレスキューに関して調べた。二次培養中に、培地の半分を週に２回新たにした（ＩＬ−２培地、試験化合物なしの）。上清を１および２週の二次培養後に採取した。２週の二次培養後に、細胞をまたＰＣＲ分析用にも採取した。
上清を初代および二次培養中にＨＩＶプロウイルスＤＮＡの存在に関してＥＬＩＳＡにおいて分析した。
７日の初代培養後に、１０，０００〜１００ｎＭの間の濃度で化合物２３０ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。７日の初代培養後に、１０，０００〜１０ｎＭの間の濃度で化合物２５５ではＥＬＩＳＡにおいて６カップのうちいずれも陽性反応を示さなかった。
インビトロモデルｃ）（標準感染実験）
単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）にモノトロピックＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを１０-3の感染多重度（ＭＯＩ）で２時間感染させた。感染後に、細胞を６回洗浄し、そして４００．０００細胞／ｍｌで１０％ ＢＣＳに再懸濁した。自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞をＭＯ−ＤＣと同じエラトリエーション（ｅｌｕｔｒａｔｉｏｎ）のリンパ球画分から精製し、そして２Ｘ１０6細胞／ｍｌの濃度で使用した（比率 ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ：１／５）。
式（Ｉ）の化合物（試験化合物）の連続希釈をＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。各実験を９６ウェルプレートにおいて行い、ここで、各カップは、５０μｌのＭＯ−ＤＣ、５０μｌのＣＤ４（＋）Ｔ細胞および１００μｌの試験化合物を含有した
。１４日の間、培養培地の半分を試験化合物と共に、週に２回新たにした。ＨＩＶ抗原の存在に関して１４日の培養後に上清をＥＬＩＳＡにより分析した。抗ウイルス活性を決定するために、初代培養の終わりにウイルス複製の５０％を抑制することができる試験化合物濃度（ＥＣ５０）を測定した。
Ｂ）混合白血球培養（ＭＬＣ）において試験する本発明の化合物の免疫抑制活性
式（Ｉ）の化合物を古典的なＭＬＣにおいてそれらの免疫抑制活性（ＩＳＣ50値と定義する）について試験し、ここで、単球由来の樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を刺激因子としてそして自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を応答因子として用いた。
試験化合物の希釈シリーズをＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物に加えた。５日の培養後に、２０μｌの［メチル−3Ｈ］−チミジンを各ウェルに加え、そして７時間後に培養物を採取した。分析をＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター上で行った。免疫抑制濃度（ＩＳＣ50）は、通常の免疫増殖の５０％を抑制する試験化合物濃度（［メチル−3Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を抑制する試験化合物濃度）と定義する。（標準ＭＬＣアッセイ）
２４時間アッセイでは、試験化合物は、５日の培養期間の最初の２４時間中のみ存在した。２４時間後に、培養物を洗浄し（３回）、そして試験化合物なしの培養培地を加えた。実験設定は、それ以降、上記の標準ＭＬＣアッセイと同様であった。
表４および５は、上記の試験において得られる結果を記載する。これらの結果から、試験した化合物は、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物においてＨＩＶ感染を効果的に阻止すると結論付けることができる。免疫抑制は、かなり高い濃度でのみ見られた。従って、本発明の化合物は、新規な殺菌薬とみなされることができる。
Figure 2014144988
Figure 2014144988
本発明の特徴又は主たる態様は次のとおりである。
態様１： 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩、第四級アミンもしくは立体化学異性体を含んでなり、かつ、適用部位に対し生体接着性であることを特徴とする製薬学的組成物。
Figure 2014144988
上式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
Ｒ1は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
各Ｒ2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合によ
り１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
Figure 2014144988
の基であり、
ここで、各Ａ1は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり；そして
Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6であり；
Ｘ1は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−もしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
Ｘ2は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ3はＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択され、そしてここで同じ炭素原子で結合している２個の水素原子はＣ1〜4アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ3は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1〜4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1〜4アルカンジイル−であり；
Ｘ2aは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして
Ｘ2bは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
Ｒ5は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオ
キシカルボニルもしくはＣ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
Ｒ6はＣ1〜4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1〜4アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜4アルキル、アリールもしくはアリールＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシ；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで、上記のＣ1〜6アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−４）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−５）
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2− （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ11はシアノ；場合によりＣ1〜4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルカルボニル；Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ12は水素もしくはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであり；
Ｒ15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、またはＲ7であり；
ｐは１もしくは２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである。
態様２： 化合物が式
Figure 2014144988
［式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−、−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびＸ1は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ'は０、１、２もしくは３であり、そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合には、ｎ'はまた４であることもでき；
Ｒ2'はハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
ただし、Ｒ2'はＮＲ1部分に関してパラ位に位置する］
で表される態様１に記載の製薬学的組成物。
態様３： 化合物が式
Figure 2014144988
［式中、
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびＸ1は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ'およびＲ2'は請求項３に定義するとおりである］
で表される態様１または２に記載の製薬学的組成物。
態様４： 化合物が式
Figure 2014144988
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は請求項１に定義するとおりであり；
ｎ'およびＲ2'は請求項３に定義するとおりである］
で表される態様１〜３のいずれかに記載の製薬学的組成物。
態様５： Ｒ2'がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルである態様２〜４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
態様６： 化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体から選択される態様１〜５のいずれかに記載の製薬学的組成物。
態様７： 化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）；
４−［［４−［４−［２−シアノエテニル］−２−メチルフェノキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）
から選択される態様６に記載の製薬学的組成物。
態様８： 化合物が
Figure 2014144988
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である態様１に記載の製薬学的組成物。

Claims (8)

  1. 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩、第四級アミンもしくは立体化学異性体を含んでなり、かつ、適用部位に対し生体接着性であることを特徴とする製薬学的組成物。
    Figure 2014144988
     上式中、
    −ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
    −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）
    の２価の基を表し；
    −ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−は式
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；
    −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）
    の２価の基を表し；
    ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
    ｍは１、２、３であり、そして−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−が（ｂ−１）である場合には、ｍはまた４であることもでき；
    Ｒ1は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
    各Ｒ2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
    Figure 2014144988
     の基であり、
    ここで、各Ａ1は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり；そして
    Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6であり；
    Ｘ1は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−もしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
    Ｘ2は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
    Ｒ3はＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択され、そしてここで同じ炭素原子で結合している２個の水素原子はＣ1〜4アルカンジイルで置換される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から選択される第二の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルもしくはＲ7から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ2〜6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1〜4アルキル；Ｒ7もしくは−Ｘ3−Ｒ7であり；
    Ｘ3は−ＮＲ5−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1〜4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1〜4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1〜4アルカンジイル−であり；
    Ｘ2aは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして
    Ｘ2bは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
    Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
    Ｒ5は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルもしくはＣ1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルオキシＣ1〜6アルキルカルボニルであり；
    Ｒ6はＣ1〜4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1〜4アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５
    個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ8は水素、Ｃ1〜4アルキル、アリールもしくはアリールＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルキルオキシ；Ｃ1〜6アルキルカルボニル；Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで、上記のＣ1〜6アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
    Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）
    −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）
    −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−４）
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−５）
    −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2− （ｄ−６）
    ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
    の２価もしくは３価の基を形成することができ；
    Ｒ11はシアノ；場合によりＣ1〜4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルカルボニル；Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニルであり；
    Ｒ12は水素もしくはＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ13およびＲ14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであり；
    Ｒ15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
    Ｒ16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、またはＲ7であり；
    ｐは１もしくは２であり；
    アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフ
    ェニルである。
  2. 適用の部位が膣、直腸、口もしくは皮膚である請求項１に記載の製薬学的組成物。
  3. 膣もしくは口に適用するのに適合した形態である請求項１に記載の製薬学的組成物。
  4. ゲル、ゼリー、クリーム、フィルム、スポンジ、泡状物質、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣使用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬の形態である請求項１に記載の製薬学的組成物。
  5. カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはプレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉を含有するゲルの形態である請求項１に記載の製薬学的組成物。
  6. １つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物をさらに含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載の製薬学的組成物。
  7. 抗体、洗剤もしくは界面活性剤、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング、ペプチドまたはｐＨ調節剤から選択される１つもしくはそれ以上の成分をさらに含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の製薬学的組成物。
  8. 殺精子化合物をさらに含んでなる請求項１〜７のいずれかに記載の製薬学的組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016031651A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
MXPA06001759A (es) * 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
EP1809614B1 (en) 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP4952943B2 (ja) 2004-08-25 2012-06-13 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド ＨＩＶ逆転写酵素のインヒビターとしてのＳ−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリド
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CA2578283A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP4922937B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（４−（（４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンゾニトリルのフマル酸塩
ATE508748T1 (de) * 2004-09-02 2011-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Salz von 4-ää4-ää4-(2-cyanoethenyl)-2,6- dimethylphenylüaminoü-2- pyrimidinylüaminoübenzonitril.
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
MX2007013715A (es) 2005-05-05 2008-01-28 Ardea Biosciences Inc Diaril-purinas, azapurinas y deazapurinas como inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN101410394B (zh) * 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
EP2132211A4 (en) 2006-11-09 2011-12-07 Ardea Biosciences Inc 4-CYANPHENYLAMINO-SUBSTITUTED BICYCLIC AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS AN HIV HEMMER
CL2008000746A1 (es) 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
CN101952274A (zh) * 2007-11-20 2011-01-19 默沙东公司 非核苷逆转录酶抑制剂
KR101291643B1 (ko) 2007-11-27 2013-08-01 아디아 바이오사이언스즈 인크. 신규한 화합물 및 조성물과 사용 방법
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI546290B (zh) 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102440843B1 (ko) 2014-04-01 2022-09-29 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Hiv 역전사효소 억제제의 전구약물
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
US10032464B2 (en) * 2015-11-24 2018-07-24 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
BR112022011917A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503745A (ja) * 1995-04-18 1999-03-30 ザ ブーツ カンパニー ピーエルシー Ｈｉｖ感染症に対する２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾール
JP2002509920A (ja) * 1998-03-27 2002-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体
WO2002070470A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US4952411A (en) 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3310299B2 (ja) 1995-11-23 2002-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL143023A0 (en) 1998-11-10 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
US6472410B1 (en) * 1999-06-11 2002-10-29 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PT1225874E (pt) * 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503745A (ja) * 1995-04-18 1999-03-30 ザ ブーツ カンパニー ピーエルシー Ｈｉｖ感染症に対する２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾール
JP2002509920A (ja) * 1998-03-27 2002-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体
WO2002070470A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016031651A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
JP2016049105A (ja) * 2014-08-29 2016-04-11 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
US10894058B2 (en) 2014-08-29 2021-01-19 Kao Corporation Method for producing solid dispersion containing hardly soluble polyphenol

Also Published As

Publication number Publication date
MY176490A (en) 2020-08-12
NO20054143L (no) 2005-09-06
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US20070021449A1 (en) 2007-01-25
CA2513527C (en) 2012-08-14
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