NO334178B1 - Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang, og farmasøytisk sammensetning omfattende samme forbindelse. - Google Patents

Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang, og farmasøytisk sammensetning omfattende samme forbindelse. Download PDF

Info

Publication number
NO334178B1
NO334178B1 NO20054143A NO20054143A NO334178B1 NO 334178 B1 NO334178 B1 NO 334178B1 NO 20054143 A NO20054143 A NO 20054143A NO 20054143 A NO20054143 A NO 20054143A NO 334178 B1 NO334178 B1 NO 334178B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
cyano
substituted
amino
6alkyl
Prior art date
Application number
NO20054143A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054143D0 (no
NO20054143L (no
Inventor
Jan Heeres
Jerome Emile Georges Guillemont
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Hendrik Maarten Vinkers
Frederik Frans Desire Daeyaert
Paulus Joannes Lewi
Paul Adriaan Jan Janssen
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334178(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20054143D0 publication Critical patent/NO20054143D0/no
Publication of NO20054143L publication Critical patent/NO20054143L/no
Publication of NO334178B1 publication Critical patent/NO334178B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinderivater for forhindringen av HIV-infeksjon. Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av pyrimidinderivater for fremstillingen av et medikament for forhindringen av HIV (humant immunsviktvirus)-infeksjon via seksuell omgang og beslektet intimkontakt mellom partnere, mer spesielt forhindringen av HIV-infeksjon via vaginal sex.
AIDS (ervervet immunsviktsyndrom) er den fjerde viktigst årsak til død over hele verden og dødsårsak nummer én i Afrika. Det er fremdeles ingen effektiv behandling eller vaksine mot AIDS.
Derfor, for å være i stand til å kontrollere AIDS/HIV-epidemien, er det av den størs-te viktighet å forhindre overføringen av HIV-viruset.
Seksuell overføring er den alminnelige måte for overføring av HIV. Den seksuelle HIV-overføring kan fullstendig avverges ved konsekvent og korrekt kondombruk. Imidlertid, til tross for intensive forebyggende programmer for å øke kondombruk, anvendes kondomer fremdeles ikke systematisk, spesielt i kulturer i den tredje verden og disse kulturer er tungt angrepet av AIDS/HIV-epidemien. Spesielt i utvik-lingslandene aksepterer ikke menn kondomer, liker ikke å bruke dem og kvinner mangler ofte myndighet til å bestemme når, hvor og hvordan seksuell omgang skal skje og er derfor ofte ikke i stilling til å påtvinge anvendelsen av kondomer.
Derfor er alternativer til kondombruk for beskyttelsen mot seksuelt overførte infeksjoner, spesielt HIV, avgjørende.
Et virkningsfullt alternativ til kondomer er mikrobicider for topisk bruk. Et mikrobicid er en kjemisk entitet som kan forhindre eller redusere overføring av seksuelt overførte infeksjoner når applisert på stedet hvor overføringen skjer.
Flere kategorier av mikrobicider har allerede blitt vurdert for sin anvendelse i å forhindre HIV-overføring: produkter som haren detergent-surfaktantligende virk-ningsmåte (f.eks. nonoksynol-9), men produktene kan forårsake skade på det vaginale epitel; syrebuffere; Lactobacilli; negativt ladede naturlige eller syntetiske produkter som hindrer HIV-binding til målceller (f.eks. sulfaterte polysakkarider); HIV- multiplikasjonshemmende midler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av pyrimidinderivater for å forhindre HIV-infeksjon, for å forhindre overføringen av HIV-infeksjon via seksuell omgang og beslektet intim kontakt mellom partnere.
Pyrimidinforbindelsene foreviser HIV-replikasjonshemmende aktivitet i Hiv-smittede varmblodige dyr. De er spesielt kjennetegnet ved en forbedret evne til å hemme replikasjonen av mutante stammer, dvs. stammer som har blitt resistente mot kjent(e) legemiddel(er) i faget (legemiddel- eller multi legemiddel resistente HIV-stammer).
I tillegg til deres HIV-replikasjonshemmende aktivitet i HIV-smittede varmblodige dyr er forbindelsene også i stand til å forhindre overføringen av HIV-infeksjon hos varmblodige dyr, spesielt hos mennesker, via seksuell omgang og beslektet intim kontakt mellom partnere. Forbindelsene har evnen til å virke profylaktisk, å således forebygge at de varmblodige dyr bli smittet; de er også i stand til å sørge for posteksponeringsbeskyttelse, som betyr at når de foreliggende forbindelser appliseres etter at den seksuelle omgang og beslektet intim kontakt mellom partnere har skjedd, er de fremdeles i stand til å forhindre HIV-infeksjon. Videre har forbindelsene liten eller ingen immunsuppresiv aktivitet ved en terapeutisk effektive dose.
Forbindelser strukturelt beslektet med de foreliggende forbindelser er beskrevet i den tidligere teknikk.
WO 99/50250 og WO 00/27825 beskriver substituerte aminopyrimidiner som har HIV-replikasjonshemmende egenskaper.
WO 97/19065 beskriver substituerte 2-anilinopyrimidiner nyttige som proteinkina-seinhibitorer.
WO 00/62778 vedrører cykliske proteintyrosinkinaseinhibitorer.
WO 98/41512 beskriver substituerte 2-anilinopyrimidiner nyttige som proteinkina-seinhibitorer.
US 5 691 364 beskriver benzamidinderivater og deres anvendelse som antikoagule-rende midler.
WO 00/78731 beskriver 5-cyano-2-aminopyrimidinderivater som KDR-kinase- eller FGFr-kinaseinhibitorer nyttige i profylaksen og behandlingen av sykdommer assosiert med angiogenese.
Sammenfatningsvis er oppfinnelsen slik som definert i de vedføyde krav. En inter essant gruppe av forbindelser som kan anvendes for forhindringen av HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere, er:
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori
-a<1>=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel
-b<1>=b<2->b<3>=b<4->representerer et bivalent radikal med formel n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og i tilfelle -a<1>=a2-a<3>=a<4->er (a-1), så kan n også være 5; m er 1, 2, 3 og i tilfellet -b<1>=b<2->b3=b4- er (b-1), så kan m også være 4; R<1>er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkyl substituert med formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl; hver R2 er uavhengig er hydroksy, halo, Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, C3.7cykloalkyl, C2.6alkenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2-6alkynyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyltio, - S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, - C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R<6>,-C(=NH)R<6>eller et radikal med formel
hvori hver Ai uavhengig er N, CH eller CR<6>; og
A2er NH, O, S eller NR<6>;
X1er -NR<5->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, Ci-4alkandiyl, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-
, -X2-Ci-4alkandiyl- eller -Ci-4alkandiyl-X2-;
X2er -NR<5->, -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-;
R3 er NHR<13>; NR<13>R<14>; -C(=0)-NHR<13>; -C(=0)-NR13R14;-C(=0)-R<15>;-CH=N-NH-C(=0)-R<16>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR9R10,-C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci.6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R7 og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det samme karbonatom er erstattet av Ci-4alkandiyl; Ci-6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R10, -C(=0)-Ci-6alkyl ellerR<7>;
C^alkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>; C2-6a"<enyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>;
C2-6a'kynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-d.6alkyl eller
R<7>;-C(=N-0-R<8>)-Ci.4alkyl;R<7>eller -X3-R<7>;
X3er -NR<5->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-, -X2-Ci-4alkandiyl-
, -Ci-4alkandiyl-X2a-, -Ci-4alkandiyl-X2b-Ci-
4alkandiyl, -C(=N-OR<8>)-Ci_4alkandiyl-;
med X2asom er -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-; og
med X2bsom er -NH-NH-, -N=N-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-;
R4 er halo, hydroksy, Ci-6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, cyano, nitro, polyha-loCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyloksy, aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyl, formyl, amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller R<7>;
R<5>er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl;
Ci-6alkyl substituert med formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl eller Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl substituert med
Ci-6alkyloksykarbonyl;
R6 er C1.4alkyl, amino, mono- eller di(C1.4alkyl)amino eller polyhaloC^alkyl;
R7 er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet, delvis mettet eller aromatisk karbocykel eller en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet, delvis mettet eller aromatisk heterocykel, hvori hvert av de karbocykliske eller heterocykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, merkapto, Ci-6alkyl, hy-droksyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, for myl, Ci-6alkylkarbonyl, C3-7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltio, cyano, nitro, polyhaloCi.6alkyl, polyhaloCi.6alkyloksy, aminokarbonyl, -CH(=N-0-R<8>), R<7a>, -X3-R<7a>eller R<7a->Ci-4alkyl;
R<7a>er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet, delvis mettet eller aromatisk karbocykel eller en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet, delvis mettet eller aromatisk heterocykel, hvori hvert av de karbocykliske eller heterocykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, merkapto, Ci-6alkyl, hy-droksyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, formyl, Ci-6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltio, cyano, nitro, polyhaloCi-6alkyl, polyhaloCi.6alkyloksy, aminokarbonyl, -CH(=N-0-R<8>);
R<8>er hydrogen, C1.4alkyl, aryl eller arylC^alkyl;
R9 ogR<10>er hver uavhengig hydrogen; hydroksy; Ci-6alkyl; Ci.6alkyloksy;
Ci-6a I kyl karbonyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino;
mono- eller di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl; -CH(=NR11) eller R<7>, hvori hver av de førnevnte d-6alkylgrupper kan eventuelt og hver individuelt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci.6alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, karboksyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloksy, polyhalometyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -
C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R<6>,-C(=NH)R<6>,R<7>;eller
R9 og R<10>kan tas sammen for å danne et bivalent eller trivalent radikal med formel
R<11>er cyano; Ci_4alkyl eventuelt substituert med Ci.4alkyloksy, cyano, amino,
mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller aminokarbonyl; Ci-4a I kyl karbonyl; Ci-4aIkyloksykarbonyl; aminokarbonyl; mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl;
R<12>er hydrogen eller Ci-4alkyl;
R<13>og R<14>er hver uavhengig Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl, C2.6alkenyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl,
C2.6alkynyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl;
R<15>er Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl;
R<16>er Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl, eller R<7>;
p er 1 eller 2;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, merkapto, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, C3-7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltio, cyano, nitro, polyhaloCi-6alkyl, polyhaloCi-6alkyloksy, aminokarbonyl, R<7>eller-X3-R<7>.
Som anvendt i det foregående eller heretter definerer Ci.4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettet hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl; Ci-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettet hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppen definert for Ci.4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; C2-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettet hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-4alkandiyl definerer rettkjedede eller forgrenede mettet bivalent hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som metylen, 1,2-etandiyl eller 1,2-etyliden, 1,3-propandiyl eller 1,3-propyliden, 1,4-butandiyl eller 1,4-butyliden og lignende; C3.7cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C2-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding slik som etenyl, propenyl, bute-nyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2.6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbin-ding slik som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer, nevnte ringsystem er sammensatt av bare karbonatomer og ringsystemet inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer, ringsystemet er sammensatt av bare karbonatomer og omfatter minst én dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer, ringsystemet er sammensatt av bare karbonatomer; begrepet aromatisk er velkjent for en fagmann og angir cyklisk konjugerte systemer med 4n + 2 elektroner, det vil si med 6, 10, 14 etc. n-elektroner (Huckels regel); en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer og som omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, nevnte ringsystem inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer og som omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, og minst én dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer og som omfatter minst ett heteroatom valgt fra 0, N eller S.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede karbocykler er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bi-cyklo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, dekahydronaftalenyl, tetradeka-hydroantracenyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede karbocykler er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklo-heptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, okta-hydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-antracenyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske karbocykler er fenyl, naftalenyl, antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede heterocyk-ler er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetra-hydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, hek-sahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede he-terocykler er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, indolinyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske hetero-cykler er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetra-zolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, iso-benzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, ben- zoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzo-pyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolopyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolopyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyr-rolopyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolopyri-midinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazo-pyrimidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolopyrida-zinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolopyrida-zinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolopyrida-zinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotriazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotriazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl og lignende.
Som anvendt i det foregående danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom, en sulfoksidenhet når bundet til et svovelatom og en sulfonylen-het når to av begrepene er bundet til et svovelatom.
Når anvendt i det foregående eller heretter, at substituenter kan være valgt hver uavhengig fra en list av mange definisjoner, slik som for eksempel for R<9>ogR<10>, er alle mulige kombinasjoner ment som er kjemisk mulige og som fører til kjemisk stabile molekyler.
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og heretter, er polyhalometyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono- eller polyhalosubstituert metyl, spesielt metyl med ett eller flere fluorato-mer, for eksempel, difluormetyl eller trifluormetyl; polyhaloCi-4alkyl eller polyha-loCi-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, er definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci-4alkyl eller Ci-6alkyl, for eksempel, gruppene definert i halometyl, 1,1-difluoretyl og lignende. I tilfelle mer enn ett halogenatom er bundet til en al-kylgruppe innenfor definisjonen av polyhalometyl, polyhaloCi-4alkyl eller polyhaloCi.6alkyl, kan de være de samme eller forskjellige.
Begrepet heterocykel i definisjonen av R<7>eller R<7a>er ment å inkludere alle de mulige isomere former av heterocyklene, for eksempel, omfatter pyrrolyl lW-pyrrolyl og 2/Y-pyrrolyl.
Karbocyklen eller heterocyklen i definisjonen av R<7>eller R<7a>kan være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Således, for eksempel, når heterocyklen er imidazolyl, kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende, eller når karbocyklen er naftalenyl, kan den være 1-naftalenyl, 2-naftalenyl og lignende.
Når enhver variabel (f.eks. R<7>, X2) forekommer mer enn én gang i enhver bestand-del, er hver definisjon uavhengig.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til enhver av de passende ringatomer.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (I) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det overstående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, for eksempel, hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpe-tersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddiksyre, pro-pansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. li-tium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slik som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropyla-min, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol-, hydrabaminsaltene, og salter med ami-nosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsforme-ne som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt i det foregående definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne ved reak-sjon mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) og et passende kva-terniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, aryl-halid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater, og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ione-bytterharpikser.
/V-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I) hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkal-te /V-oksid.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. /V-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere ut-gangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkali metall eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkanosyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, al-kylhydroperoksider, f.eks. tert. butyl hyd roperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I) og deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I), og deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angi-velse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur samt hver av de individuelle isomere former med formel (I) og deres /V-oksider, salter, solvater eller kvaternære aminer hovedsaklig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isomerer. Således, når en forbindelse med formel (I) er spesifisert for eksempel som (E), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (Z)-isomeren.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på biva-lente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten c/s- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E (entgegen) eller Z (zusam-men) stereokjemi ved dobbeltbindingen. Begrepene cis, trans, R, S, E og Z er vel-kjente for en fagmann.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
For noen av forbindelsene med formel (I), deres /V-oksider, salter, solvater eller kvaternære aminer og intermediatene anvendt i fremstillingen derav, ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller er den stereoisomere form som først ble isolert angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-stereoisomere former være entydigkarakterisert vedfor eksempel sin optiske rotasjon i tilfelle "A" og "B" har et enantiomert forhold. En fagmann er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelses ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. I tilfelle "A" og "B" er stereoisomere blandinger kan de separeres ytterligere hvorved de respektive første fraksjoner isolert er betegnet "Al" og "Bl" og de andre som "A2" og "B2", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
Rene stereokjemisk isomere former av de foreliggende forbindelser og intermediatene som komme imellom i den kjemiske syntese derav, kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og deretter fysisk separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv eller fraksjonen krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer, for eksempel ved behandling med alkali. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesi-fikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi som anvender en kiral stasjonær fase.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sin tautomere form. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når anvendt heretter, er begrepet "forbindelser med formel (I)" ment å også inkludere deres /V-oksidformer, deres salter, deres kvaternære aminer og deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) som er stereokjemisk rene.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I)
hvori -a<1>=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-(a-1).
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) som har formelen
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, de kvaternære aminer eller de stereokjemisk isomere former derav, hvori -a<1>=a<2->a3=a<4->, -b<1>=b<2->b3=b<4->,R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, m og Xi er som definert i det overstående;
n' er 0, 1, 2 eller 3 og i tilfelle -a1=a2-a3=a4- er (a-1), så kan n' også være 4; R2' er halo, Ci-6alkyl, trihalometyl, cyano, aminokarbonyl, Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl;
forutsatt at R<2>' er plassert i para-stillingen med hensyn på NR^enheten.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) som har formelen
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, de kvaternære aminer eller de stereokjemisk isomere former derav, hvori -b<1>=b<2->b3=b<4->,R1,R2,R3,R<4>, m og Xi er som definert i det overstående;
n' er 0, 1, 2, 3 eller 4;
R2' er halo, Ci.6alkyl, trihalometyl, cyano, aminokarbonyl, Ci.6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl.
Enda en ytterligere interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) som har formelen
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, de kvaternære aminer eller de stereokjemisk isomere former derav, hvori
R<1>,R2, R<3>, R4 og Xi er som definert i det overstående;
n' er 0, 1, 2, 3 eller 4;
R2' er halo, Ci.6alkyl, trihalometyl, cyano, aminokarbonyl, Ci.6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl.
Også spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori én eller hvor mulig flere av de følgende betingelser gjelder: a) m er 1, 2 eller 3, spesielt 2 eller 3, mer spesielt 2, enda mer spesielt er m 2 og de to R<4->substituenter er plassert i stilling 2 og 6 (ortho-stilling) med hensyn på Xi-enheten; b) m er 1, 2 eller 3 og R3 er plassert i stilling 4 (para-stilling) med hensyn på Xi-enheten;
c) Xi er -NR<5->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, Ci-4alkandiyl, -CHOH-, -S(=0)p-
, -X2-Ci-4alkandiyl- eller -Ci-4alkandiyl-X2-;
d) hvor passende er n' 0; e) hvor passende er n 1 og R<2->substituenten er plassert i stilling 4 (para-stilling) med hensyn på NRMinkeren; f) R<2>er hydroksy, halo, Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, C3-7cykloalkyl, C2.6alkenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2.6alkynyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyltio, - S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R6,-C(=NH)R6 eller et radikal med formel
hvori hver Ai uavhengig er N, CH eller CR<6>; og
A2er NH, O, S eller NR<6>; g) R<2>' er halo, Ci-6alkyl, trihalometyl, cyano, Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl; h) R<2>er cyano, aminokarbonyl eller Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl, spesielt cyano;
i) R2 er cyano, aminokarbonyl eller Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl, spesielt cyano.
En foretrukket utførelsesform av de foreliggende forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I), (F), (I") eller (F") hvori R<3>er NHR<13>; NR13R1<4>; -C(=0)-NHR<13>;
-C(=0)-NR<13>R<14>; -C(=0)-R<15>; -CH=N-NH-C(=0)-R<16>; C2.6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl; Ci-6alkyl substituert med NR<9>R<10>, -C(=0)-
NR9aR<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7; Ci-6alkyl substituert med to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci.6alkyl eller R<7>og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det samme karbonatom er erstattet av Ci.4alkandiyl; Ci.6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-
NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R7; c^alkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci.6alkyl eller R7; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7; -C(=N-0-R8)-Ci-4alkyl; R7 eller - X3-R7; med R<9a>som representerer hydroksy; Ci-6alkyl; Ci.6alkyloksy; Ci.6alkylkarbonyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; amino; mono- eller di(Ci.6alkyl)amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, -CH(=NR<11>) eller R<7>, hvori hver av de ovennevnte Ci-6alkylgrupper i definisjonen av R<9a>kan eventuelt og hver individuelt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci.6alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, karboksyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloksy, polyhalometyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -
C(=0)R6,-NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6,-C( = NH)R6,R7;R<9a>kan også tas sammen med R<10>for å danne et bivalent eller trivalent radikal med formel (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) eller (d-7) som definert i det overstående.
En ytterligere interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (F), (F') eller (F") hvori R3 er NHR13;NR13R<14>; -C(=0)-NHR<13>; -C(=0)-NR13R14;- C(=0)-R15;-CH<=>N-NH-C(=0)-R<16>; Ci-6alkyl substituert med NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9aR10,
-C(=0)-Ci-6alkyl eller R7; Ci-6alkyl substituert med to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci.6alkyl eller R<7>; Ci-6a I kyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR9R1<0>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7 og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det samme karbonatom er erstattet av Ci-4alkandiyl; Ci-6alkyl substituert
med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-
NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>; c^alkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, NR9R10,-C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; -C(=N-0-R<8>)-Ci-4alkyl; R7 eller -X3-R<7>; med R<9a>som representerer hydroksy; Ci-6alkyl; Ci.6alkyloksy; Ci.6alkylkarbonyl; Ci.6alkyloksykarbonyl; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, -CH(=NR11) eller R<7>, hvori hver av de ovennevnte Ci-6alkylgrupper i definisjonen av R<9a>kan eventuelt og hver individuelt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, karboksyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloksy, polyhalometyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, - C(=0)R6,-NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6,-C( = NH)R6,R7;R<9a>kan også tas sammen med R<10>for å danne et bivalent eller trivalent radikal med formel (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) eller (d-7) som definert i det overstående.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), {!'), (I") eller (I"') hvori R<3>er -CH=N-NH-C(=0)-R<16>; Ci-6alkyl substituert medNR9R<10>, -C(=0)-NR<9a>R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci.6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det sammen karbonatom er erstattet av Ci.4alkandiyl; Ci.6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano, NR<9>R<10>, - C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>;Ci-galkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; -C(=N-0-R<8>)-Ci-4alkyl; R7 eller - X3-R<7>; med R<9a>som definert i det overstående.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvoriR<3>er NHR<13>, NR13R14, -C(=0)-R<15>, Ci-6alkyl substituert med én
eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-
NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci_6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7 og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det sammen karbonatom er erstattet av Ci.4alkandiyl; Ci.6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; c^alkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R1<0>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; -C(=N-0-R<8>)-Ci-4alkyl; R<7>eller - X3-R<7>.
Også interessante er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori R<3>er Ci-6alkyl substituert med NR<9>R<10>, -C(=O)-NR9aR10;-C(=0)-d-6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-
NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl ellerR7 og hvori 2 hydrogenatomer bundet ved det sammen karbonatom er erstattet av Ci-4alkandiyl; d-6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-d-6alkyl eller R<7>;d^alkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,
NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-d-6alkyl eller R<7>; -C(=N-0-R<8>)-d-4alkyl; R<7>eller - X3-R<7>; med R<9a>som definert i det overstående.
Også interessante er de forbindelser med formel (I), (I');(I") eller (I'") hvori R<3>er d-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R<10>ellerR<7>; Ci-6alkyloksyCi-6alkyl substituert med cyano; d-6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano ellerR7;-C(=N-0-R<8>)-d-4alkyl;R<7>eller -X3-R<7>.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori R<3>erR<7>.
Enda en annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori R3 er Ci-6alkyl substituert med cyano, spesielt C2-6alkyl substituert med cyano, mer spesielt etyl eller propyl substituert med cyano; eller C2.6alkenyl substituert med cyano. Foretrukket er C2.6alkenyl substituert med cyano.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori R<3>er Ci-6alkyl substituert med cyano og R<7>, eller C2.6alkenyl substituert med cyano og R<7>.
En ytterligere interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") hvori R<3>er Ci-6alkyl substituert med R<7>.
Enda en ytterligere interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (10, (I") eller (I"0 hvori R<3>er -C(=N-0-R<8>)-C!.4alkyl.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (10, (I") eller {!'") hvori R<3>er Ci-6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano eller R<7>.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (10, (I") eller (I"0 hvori R<2>eller R2' er cyano eller aminokarbonyl og R<1>er hydrogen.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (10, (I'0 eller (I"0 hvori m er 2 eller 3 og Xi er -NR<5->, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S--S(=0)p-, spesielt hvori X±er -NR<5->, eller -0-.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I), (10, (I") eller (I"0 hvori én eller flere, fortrinnsvis alle de følgende begrensninger gjelder: a) n er minst 1, spesielt 1; eller n' er 0; b) R<2>eller R<2>' er cyano; c) m er 1, 2 eller 3; d) R<4>er Ci-6alkyl, spesielt metyl; nitro; amino; halo; Ci-6alkyloksy eller R<7>; e) R<3>erR<7>, NR13R<14>, -C(=0)R<15>, -CH = N-NH-C(=0)R16, -C(=0)NHR<13>, -C(=0)NR1<3>R<14>, -C(=N-OR<8>)-Ci.4alkyl, Ci-6alkyl substituert med cyano, Ci.6alkyl substituert to ganger med cyano, Ci-6alkyl substituert med NR<9>R<10>, Ci-6alkyl substituert med hydroksy og cyano, Ci-6alkyl substituert med hydroksy og R<7>, Ci-6alkyloksy Ci.6alkyl, Ci.6alkyloksy Ci.6alkyl substituert med cyano, C2.6alkenyl substituert med R<7>, C2-6alkenyl substituert med cyano, C2.6alkenyl substituert to ganger med cyano, C2.6alkenyl substituert med cyano og R<7>, C2.6alkenyl substituert med cyano og -C(=0)-Ci-6alkyl, C2.6alkenyl substituert med cyano og halo, C2.6alkenyl substituert med -C(=0)-NR<9>R<10>, C2.6alkenyl substituert med halo, C2.6alkenyl substituert to ganger med halo eller C2.6alkenyl substituert medNR<9>R<10>; f) X3er -C(=0)-, -CH2-C(=0)-, eller -C(=N-OR<8>)-Ci-4alkandiyl-; g) Xi er NH eller O;
h) R<1>er hydrogen eller Ci-4alkyl.
Foretrukne forbindelser med formel (I), (I'), (I") eller (I'") er forbindelse 1, 25, 84,
133, 152, 179, 233, 239, 247, 248, 255 (se tabell 1, 2 og 3), deres /V-oksider, far-masøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) er beskrevet i WO 2003/016306. Deres fremstilling er også beskrevet deri. Noen av intermediatene og utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ifølge kjente prosedyrer i faget eller noen av forbindelsene med formel (I) eller de beskrevne intermediater kan fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i WO 99/50250 og WO 00/27825.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en ny forbindelse, dvs. 4-[[4-[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E) (forbindelse 255); et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.
Den nye forbindelse kan fremstilles som følger:
a) NaH (60 %) (0,0233 mol) ble satt til en blanding av 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzaldehyd (0,0233 mol) i dioksan (35 ml) under N2-strøm. Blandingen ble om-rørt i 5 minutter, l-metyl-2-pyrrolidinon (35 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. 4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,0212 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 155 °C i 12 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, vasket flere ganger med H20, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2100; 35-70 |xm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Den oppnådde fraksjon ble krystallisert fra CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,2 g av intermediat 1.
b) Kalium-tert.-butoksid (0,0065 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en blanding av cyanometylfosfonsyredietylester (0,0065 mol) i tetrahydrofuran (20 ml)
under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av intermediat 1 (0,0044 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,8 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet (1,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH3CN/AcNH450/50; 10 pm). To fraksjoner (Fl, F2) ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Utbytte: 0,47 g av Fl og 0,44 g av F2. Fl ble krystallisert fra diiso-propyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,4 g 4-[[4-[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E) (forbindelse 255).
Som allerede indikert over viser forbindelsene med formel (I), (F), (F'), (F") antiretrovirale egenskaper (revers transkriptasehemmende egenskaper) i HIV-smittede varmblodige dyr, spesielt mot humant immunsviktvirus (HIV), som er det etiologis-ke middel av ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) hos mennesker. HIV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T-4-celler og ødelegger dem eller endrer deres norma-le funksjon, spesielt koordinasjonen av immunsystemet. Som et resultat har en smittet pasient et stadig minskende antall T-4-celler, som dessuten oppfører seg anormalt. Således er det immunologiske forsvarssystem ute av stand til å bekjem-pe infeksjoner og neoplasmer og det HIV-smittede individ dør vanligvis av opportu-nistiske infeksjoner slik som lungebetennelse, eller av cancere. Andre tilstander assosiert med HIV-infeksjon inkluderer trombocytopeni, Kaposis sarkom og infeksjon i sentralnervesystemet kjennetegnet ved progressiv demyelinering, som resul-terer i demens og symptomer slik som, progressiv dysartri, ataksi og forvirring. HIV-infeksjon har videre også blitt assosiert med perifer nevropati, progressiv ge-neralisert lymfadenopati (PGL) og AIDS-relatert kompleks (ARC).
På grunn av deres antiretrovirale egenskaper, spesielt deres anti-HIV-egenskaper, spesielt deres anti-HIV-l-aktivitet, er forbindelsene med formel (I), deres N- oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav, nyttige i behandlingen av individer smittet med HIV. Den HIV-replikasjonshemmende effekt av forbindelsene med formel (I) er beskrevet i WO 2003/016306. Forbindelse 255 har en pIC50-verdi på 9,00 når testet i testen beskrevet under overskriften "C. Farmakologisk eksempel" i WO 2003/016306.
Det har nå blitt funnet at forbindelsene med formel (I) ikke bare kan anvendes for å behandle HIV-smittede varmblodige dyr, men at de også kan anvendes for å forhindre at varmblodige dyr, inklusive mennesker, blir HIV-smittet via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere. Således, som allerede indikert over vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for forhindringen av HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere, spesielt for å forhindre HIV-l-infeksjon og videre spesielt for å forhindre HIV- eller HIV-1-infeksjon med (multi) legemiddelresistente HIV-stammer, dvs. HIV-stammer, spesielt HIV-l-stammer, som har ervervet resistens mot én eller flere kjente ikke-nukleoside revers transkriptaseinhibitorer i faget. Kjente ikke-nukleoside revers transkriptaseinhibitorer i faget er de ikke-nukleoside revers transkriptaseinhibitorer andre enn de foreliggende forbindelser og spesielt kommersielle ikke-nukleoside revers transkriptaseinhibitorer.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere omfattende å administrere til et individ som trenger det en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Begrepet seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere omfatter vaginal sex, anal sex, oral sex og kontakt av kroppssteder med HIV-infiserte fluid fra seksualpartner, spesielt sæd. Spesielt betegner begrepet seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere vaginal, anal eller oral sex, mer spesielt vaginal sex.
Kontaktstedene antatt å være mest ansvarlig for overføringen av HIV via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere er kjønnsorganene, rektum, munnen, hendene, lavere abdomen, øvre lår.
Begrepet "partnere" som nevnt i det foregående eller heretter definerer to eller flere varmblodige dyr, spesielt mennesker, som er seksuelt aktive med hverandre, dvs. som har seksuell omgang med hverandre eller som har intim kontakt med hverandre relatert til seksuelle aktiviteter.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)karakterisert vedat sammensetningen er i en form tilpasset for å bli applisert på stedet hvor den seksuelle omgang eller den beslektede intime kontakt skjer, slik som kjønnsorganene, rektum, munnen, hendene, lavere abdomen, øvre lår, spesielt vagina og munnen.
Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for å bli applisert til vagina, rektum, munnen og huden slik som for eksempel geler, geler, kremer, salver, filmer, svamper, skum, intravaginale ringer, livmorhetter, suppositorier for rektal eller vaginal applikasjon, vaginale eller rektale eller bukkale tabletter, munnvann.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av administrasjonsfor-men. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene for topisk oral administrasjon, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som munnvann i form av en suspensjon, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av tabletter. Også inkludert er preparater i fast form som er ment og omdannes, kort tid før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene egnet for kutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke intro-duserer en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administra-sjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som en krem eller gel.
For å øke oppholdstiden til den farmasøytiske sammensetning på administrasjonsstedet, kan det være fordelaktig å inkludere i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse et bioadhesiv, spesielt en bioadhesiv polymer. Et bioadhesiv kan defineres som et materiale som adherer til en levende biologisk overflate slik som for eksempel en slimhinne eller hudvev. Begrepet bioadhesiv er velkjent for fag- mannen. Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)karakterisertved at den farmasøytiske sammensetning er bioadhesiv til applikasjonsstedet. Fortrinnsvis er applikasjonsstedet vagina, rektum, munnen eller huden, mest foretrukket er vagina.
Eksempler på bioadhesiver som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter polyakrylsyrederivater, slik som for eksempel carbopol eller polycarbophil, f.eks. carbopol 934P, carbopol 940, polycarbophil AA1; celluloseeterderivater slik som for eksempel hydroksypropylmetylcellu-lose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulo-se, kitosan; naturlige polymerer slik som for eksempel alginater, tragant, inulin; pregelatinisert stivelse.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører en gel inneholdende carbopol, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose eller pregelatinisert stivelse.
For å hjelpe på løselighet av forbindelsene med formel (I) kan passende ingredien-ser, f.eks. cyklodekstriner, inkluderes i sammensetningene. Passende cyklodekstriner er a-, p-, y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvori én eller flere av hydroksygruppene på anhydroglukoseenhetene i cyklodekstrinet er substituert med Ci_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert p-CD; hydroksyCi_6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyCi-salkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl. Spesielt nevneverdig som komplekseringsmidler og/eller løselig-hetsformidlere er p-CD, vilkårlig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksypropyl-p-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).
Begrepet blandet eter angir cyklodekstrinderivater hvori minst to cyklodekstrin-hydroksygrupper er foreteret med forskjellige grupper slik som, for eksempel, hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittelige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittelige antall mol alkoksyenheter per mol anhydroglukose. Den gjennomsnittelige substitusjonsgrad (D.S.) referer til det gjennomsnittelige antall subs tituerte hydroksyler per anhydroglukoseenhet. M.S.- og D.S.-verdien kan bestem-mes ved forskjellige analytiske teknikker slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan lett forskjellige verdier oppnås for ett gitt cyklodekstrinderi-vat. Fortrinnsvis, som målt ved massespektrometri, strekker M.S. seg fra 0,125 til 10 og D.S. strekker seg fra 0,125 til 3.
Forbindelsene med formel (I) kan formuleres i de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse i form av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende en forbindelse med formel (I) og én eller flere passende farmasøytiske akseptable vannløselige polymerer.
Begrepet "en fast dispersjon" anvendt heretter definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformig tilstand) omfattende minst to komponenter, in casu forbindelsen med formel (I) og den vannløselige polymer, hvori én komponent er dispergert mer eller mindre jevnt helt igjennom den andre komponent eller komponenter (i tilfelle ytterligere farmasøytisk akseptable formulerings-midler, generelt kjent i faget, er inkludert, slik som myknere, konserveringsmidler og lignende). Når dispersjonen av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent helt igjennom eller består av én fase som definert i termodynamikk, vil en slik fast dispersjon bli kalt "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis er lett biotilgjeng-elige for organismene til hvilke de administreres. Denne fordel kan sannsynligvis forklares ved lettheten med hvilken de faste løsninger kan danne flytende løsninger når kontaktet med et flytende medium slik som de gastrointestinale safter. Lettheten av oppløsning kan tilskrives i det minste delvis til det faktum at energien nød-vendig for oppløsning av komponentene fra en fast løsning er mindre enn den nød-vendig for oppløsningen av komponenter fra en krystallinsk eller mikrokrystallinsk fast fase.
Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene helt igjennom enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysisk uni-forme helt igjennom eller omfatter mer enn én fase. For eksempel vedrører begrepet "en fast dispersjon" også et system som har domener eller små områder hvori amorf, mikrokrystallinsk eller krystallinsk forbindelse med formel (I), eller amorf, mikrokrystallinsk eller krystallinsk vannløselig polymer, eller begge, er dispergert mer eller mindre jevnt i en annen fase omfattende vannløselig polymer, eller forbindelse med formel (I), eller en fast løsning omfattende forbindelse med formel (I) og vannløselig polymer. Domenene er områder innenfor den faste dispersjon ut-pregede ved noen fysiske trekk, små i størrelse, og jevnt og vilkårlig fordelt helt igjennom den faste dispersjon.
Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner inklusive smelte-ekstrusjon, spraytørking og løsningsfordampning.
Løsningsfordampningsprosessen omfatter de følgende trinn:
a) å løse forbindelsen med formel (I) og den vannløselige polymer i et passende løsningsmiddel, eventuelt ved hevede temperaturer; b) å varme løsningen resulterende under punkt a), eventuelt under vakuum, inntil løsningsmidlet er fordampet. Løsningen kan også helles på en stor overflate for
således å danne en tynn film, og fordampning av løsningsmidlet derfra.
I spraytørkingsteknikken løses de to komponenter også i et passende løsningsmid-del og den resulterende løsning sprayes deretter gjennom dysen i en spraytørker etterfulgt av fordamping av løsningsmidlet fra de resulterende små dråper ved hevede temperaturer.
Den foretrukne teknikk for fremstilling av faste dispersjoner er smelteekstrusjons-prosessen omfattende de følgende trinn: a) å blande en forbindelse med formel (I) og en passende vannløselig polymer,
b) eventuelt å blande additiver med den således oppnådde blanding,
c) å varme og kompoundere den således oppnådde blanding inntil man oppnår en homogen smelte,
d) å drive den således oppnådde smelte gjennom én eller flere dyser; og
e) avkjøle smeiten inntil den stivner.
Begrepene "smelte" og "smelting" bør fortolkes bredt. Disse begreper betyr ikke
bare endringen fra en fast tilstand til en flytende tilstand, men kan også referere til en overgang til en glassaktig tilstand eller en gummiaktig tilstand, og hvor det er mulig for én komponent i blandingen å bli innesluttet mer eller mindre homogent i den andre. I spesielle tilfeller vil én komponent smelte og de(n) andre komponent(er) vil løse seg i smeiten å således danne en løsning, som ved avkjøling kan danne en fast løsning som har fordelaktige oppløsningsegenskaper.
Etter fremstilling av de faste dispersjoner som beskrevet i det overstående kan de oppnådde produkter eventuelt males og siktes.
Det faste dispersjonsprodukt kan males eller pulveriseres til partikler med en par-ti kkelstørrelse på mindre enn 600 |i.m, fortrinnsvis mindre enn 400 |xm og mest foretrukket mindre enn 125^m.
Partiklene fremstilt som beskrevet i det overstående kan deretter formuleres ved konvensjonelle teknikker til de farmasøytiske doseringsformer av den foreliggende oppfinnelse.
Det vil bli verdsatt at en fagmann vil være i stand til å optimalisere parameterne i de faste dispersjonsfremstillingsteknikker beskrevet over, slik som det mest passende løsningsmiddel, driftstemperaturen, apparattypen som anvendes, spraytør-kingshastigheten, gjennomstrømmingshastigheten i smelteekstruderen
De vannløselige polymerer i partiklene er polymerer som har en tilsynelatende vis-kositet, når løst ved 20 °C i en vandig løsning ved 2 % (vekt/volum), på 1 til 5000 mPa.s mer foretrukket på 1 til 700 mPa.s, og mest foretrukket på 1 til 100 mPa.s. For eksempel inkluderer passende vannløselige polymerer alkylcelluloser, hydrok-syalkylcelluloser, hydroksyalkylalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser, alkalime-tallsalterav karboksyalkylcelluloser, karboksyalkylalkylcelluloser, karboksyalkylcel-luloseestere, stivelser, pektiner, kitinderivater, di-, oligo- og polysakkarider slik som trehalose, alginsyre eller alkalimetall- og ammoniumsalter derav, karra-geenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi, polyakrylsyrer og saltene derav, polymetakrylsyrer og saltene derav, metakrylat-kopolymerer, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, kombinasjoner av polyvinylalkohol og polyvinylpyrrolidon, polyalkylenoksider og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid. Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetylcelluloser.
Også ett eller flere cyklodekstriner kan anvendes som vannløselig polymer i fremstillingen av de ovennevnte partikler som er brakt for dagen i WO 97/18839. Cyk-lodekstrinene inkluderer de farmasøytisk akseptable usubstituerte og substituerte cyklodekstriner kjent i faget, mer spesielt a-, p- eller y-cyklodekstriner eller de far-masøytisk akseptable derivater derav.
Substituerte cyklodekstriner som kan anvendes for å fremstille de over beskrevne partikler inkluderer polyetere beskrevet i U.S. patent 3 459 731. Ytterligere substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet i én eller flere cyklodekstrin-hydroksygrupper er erstattet av Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller blandede etere derav. Spesielt er slike substituerte cyklodekstriner etere hvori hydrogenet i én eller flere cyklodekstrin-hydroksygrupper er erstattet av Ci-3alkyl, hydroksyC2-4alkyl eller karboksyCi-2alkyl eller mer spesielt med metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksy propyl, hydroksybutyl, karboksymetyl eller karboksyetyl.
Av spesiell anvendbarhet er p-cyklodekstrineterne, f.eks. dimetyl-p-cyklodekstrin som beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9, nr. 8, s. 577-578 av M. Nogradi (1984) og polyetere, f.eks. hydroksypropyl-p-cyklodekstrin og hydroksy etyl-p-cyklodekstrin, som er eksempler. En slik alkyleter kan være en metyleter med en substitusjonsgrad på ca 0,125 til 3, f.eks. ca 0,3 til 2. Et slikt hydroksypropylcyklo-dekstrin kan for eksempel dannes fra reaksjonen mellom p-cyklodekstrin og propylenoksid og kan ha en MS-verdi på ca 0,125 til 10, f.eks. ca 0,3 til 3.
En annen type substituerte cyklodekstriner er sulfobutylcyklodekstriner.
Forholdet av forbindelsen med formel (I) til den vannløselige polymer kan variere vidt. For eksempel kan forhold på 1/100 til 100/1 anvendes. Interessante forhold av forbindelsen med formel (I) til cyklodekstrin strekker seg fra ca 1/10 til 10/1. Mer interessante forhold strekker seg fra ca 1/5 til 5/1.
De med ferdigheter i forhindringen av HIV-infeksjon kunne bestemme den effektive daglige mengde fra testresultatene presentert her. Den eksakte dosering avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) anvendt.
For å sørge for en økt beskyttelse mot HIV-infeksjon kan forbindelsene med formel (I) også kombineres med et annet eller andre antiretrovirale midler. Således til-veiebringer den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning iføl-ge oppfinnelsen omfattende en forbindelse med formel (I) og videre omfattende ett eller flere ytterligere antiretrovirale forbindelser. Den foreliggende oppfinnelse ved-rører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett
eller flere ytterligere antiretrovirale forbindelser, som et kombinert preparat for
samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i HIV-infeksjonsbeskyttelse. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. De andre antiretrovirale forbindelser kan være kjente antiretrovirale forbindelser slik som suramin, pentamidin, tymopentin, castanospermin,
dekstran (dekstransulfat), foscamet-natrium (trinatriumfosfonoformat); nukleoside reverse transkriptaseinhibitorer, f.eks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymidin, AZT),
didanosin (2',3'-dideoksyinosin; ddl), zalcitabin (dideoksycytidin, ddC) eller lamiv-udin (2'-3'-dideoksy-3'-tiacytidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidin, d4T), abakavirog lignende; ikke-nukleoside reverse transkriptaseinhibitorer slik som nevirapin (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido-[3,2-b : 2',3'-e][l,4]diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin, TMC-120, TMC-125 og lignende; fos-fonat reverse transkriptaseinhibitorer, f.eks. tenofovir og lignende; forbindelser av TIBO-typen (tetrahydro-imidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(l/-/)-on og -tion) f.eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lW)-tion; forbindelser av a-APA-typen (a-anilinofenylacetamid) f.eks. a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-diklorbenzen-acetamid og lignende; inhibitorer av transaktiverende proteiner, slik som TAT-inhibitorer, f.eks. RO-5-3335, eller REV-inhibitorer, og lignende; proteaseinhibitorer f. eks. indi-navir, ritonavir, sakinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 og lignende; fusjonsinhibitorer, f.eks. T-20, T-1249 og lignende; CXCR4-reseptorantagonister, f.eks. AMD-3100 og lignende; inhibitorer av den virale integrase; nukleotidlignende reverse transkriptaseinhibitorer, f.eks. tenofovir og lignende; ribonukleotidereduktaseinhibitorer, f.eks. hydroksyurea og lignende.
Ved å administrere forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse med andre anti-virale midler som er rettet inn mot forskjellige hendelser i den virale livssyklus, kan den profylaktiske effekt av disse forbindelser forsterkes. Kombinasjonsterapier som beskrevet over kan utøve en synergistisk effekt i hemming av HIV-replikasjon fordi hver komponent i kombinasjonen virker på et forskjellig sted i HIV-replikasjon. Anvendelsen av slike kombinasjoner kan redusere doseringen av et gitt konvensjo-nelt antiretroviralt middel som ville være nødvendig for en ønsket profylaktisk effekt sammenlignet med når dette middel administreres som en monoterapi. Disse kombinasjoner reduserer mulig resistens på enkeltmiddelterapier, samtidig som de minimaliserer enhver assosiert toksisitet. Disse kombinasjoner kan også øke virk-ningen av det konvensjonelle middel uten å øke den assosierte toksisitet.
I tillegg til den over beskrevne kombinasjon av de foreliggende forbindelser med et annet eller andre antiretrovirale midler kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse også administreres i kombinasjon med kjente mikrobicider i faget. De kan blokkere infeksjonen ved å skape en barriere mellom patogenet, i dette tilfelle det humane immunsviktvirus, og stedet ved hvilket overføring vil skje, f.eks. vagina; de kan drepe eller immobilisere patogenet; de kan forhindre et virus fra replikasjon så snart det har infisert cellene som kler stedet for overføring, f.eks. cellene som kler den vaginale vegg. Eksempler på mikrobicider er
a) antistoffer. Forskere har funnet måter å isolere antistoffer som motvirker HIV og masseprodusere dem. Derfor kan disse HIV-antistoffer kombineres med de
foreliggende forbindelser med formel (I) for å forhindre HIV-infeksjon.
b) Detergenter og surfaktanter. Disse forbindelser er i stand til å bryte ned vimse-nes yrte skall og er derfor nyttige som mikrobicid og de kan kombineres med de
foreliggende forbindelser med formel (I) for å forhindre HIV-infeksjon. Eksempler på slike detergenter og surfaktanter er nonoksynol-9 og oktoksynol-9, men
alle detergenter og surfaktanter som vanligvis anvendes i sjampoer, tannkremer
og vaskeløsninger, kontaktlinseløsninger er like passende.
c) Belegg for overføringsstedet, dvs. belegg for stedet for administrasjon av den farmasøytiske sammensetning, slik som for eksempel geler. Disse produkter
kan forhindre HIV fra å trenge inn i cellene som kler overføringsstedet, f.eks. den vaginale kledning. Eksempler er sulfaterte og sulfonerte polymerer slik som
PC-515 (karrageenan), Pro-2000, dekstrin 2-sulfat.
d) Peptider. Peptider er små proteinmolekyler som kler hver overflate i kroppen, f.eks. hud, tunge, intestinalt system, og de kan drepe patogener inne minutter
med kontakt. Således kan peptider hvis de appliseres på stedet for mulig HIV-overføring drepe patogenene før de forårsaker infeksjon.
e) pH-regulatorer, spesielt for vagina. Disse forbindelser regulerer den naturlige surhet i vagina og gjør den ugjestfri for HIV. Det naturlige vaginale miljø er for surt for HIV til å overleve, men sædvæske er alkalisk og vagina blir mer alkalisk under samleie, hvilket tillater HIV å overleve. Ved å administrere pH-regulerende forbindelser kan det alkaliske miljø som skapes av sædvæske bli motvirket. pH-regulatorer omfatter anvendelsen av Lactobacillus bakterier som produserer hydrogenperoksid og derved hjelper til å holde det vaginale miljø friskt og surt. I sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan ett eller flere eller alle de over listede kategorier av mikrobicider kombineres med en forbindelse med formel (I). Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning i henhold til oppfinnelsen omfattende en forbindelse med formel (I) og videre omfattende én eller flere komponenter hvori komponentene er valgt fra antistoffer, detergenter eller surfaktanter, belegg for administrasjonsstedet av den farma-søytisk sammensetning, peptider, pH-regulatorer. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) én eller flere komponenter valgt fra antistoffer, detergenter eller surfaktanter, belegg for administrasjonsstedet av den farmasøytiske sammensetning, peptider, pH-regulatorer, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i HIV-infeksjonsforebygging. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning som
skissert i det overstående ytterligere omfattende en spermicidal forbindelse. Sammensetningene er i stand til å på samme tid forhindre befruktning og HIV-infeksjon. Passende spermicider er for eksempel nonoksynol-9, oktoksynol-9, menfegol, ben-zalkoniumklorid, N-dokasanol.
Selv om den foreliggende oppfinnelse fokuserer på anvendelsen av de foreliggende forbindelser for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere, kan de foreliggende forbindelser også anvendes som hemmende midler for forhindringen av infeksjoner forårsaket av andre viruser som avhenger av lignende reverse transkriptaser for obligatorisk hendelser i deres livssyklus.
De følgende tabeller 1, 2 og 3 list forbindelser med formel (I).
Farmakologisk eksempel
\) In wtro-modeller for å teste forbindelsenes evne til å forhindre HIV- infeksion via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere.
For å demonstrere evnen til de foreliggende forbindelser til å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere, testes forbindelsene med formel (I) i den følgende test. Umoden monocytt avledede dendritiske celler (immMO-DC) representerer en god modell for interstitielle dendritiske celler, som er tidlige mål under seksuell HIV-overføring og viktige initiatorer i immunresponsen. Disse immMO-DC ble anvendt i "in vitro"-modeller for å teste forhindringen av HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere.
In wtno- modell a)
Den monotropiske HIV-stamme Ba-L preinkuberes med forbindelsen med formel (I)
(testforbindelse). Til blandingen av virus og testforbindelse tilsettes immMO-DC og inkuberes i 2 timer ved 37 °C. Etter infeksjon vaskes celler 6 ganger og dyrkes med autologe CD4(+) T-celler (forhold immMO-DC/ CD4(+) T : 1/10). Testforbindelse tilsettes igjen og forblir til stede i løpet av 14 dager med primær kultur, hvoretter celler vaskes utførlig og PHA/IL-2 stimulerte blåster tilsettes (sekundær kultur, ingen testforbindelse til stede). Supernatanter analyseres i ELISA under primær og sekundær kultur. For å bestemme antiviral aktivitet måles konsentrasjonen av testforbindelse i stand til å undertrykke 50 % av den virale replikasjon ved slutten av de primære kulturer (EC50). I tillegg høstes celler etter 3 uker med sekundær kultur og analyseres for tilstedeværelsen av HIV proviral DNA (PCR), for å sjekke for sterilisering og utelukke viral redning.
In wtno- modell b) ( 24 time infeksionseksperiment)
Monocyttavledede dendritiske celler (MO-DC) ble samdyrket med autologe T4-celler og infisert med HIV-stamme Ba-L ved en infeksjonsmultiplisitet (MOI) på IO"<3>. En seriell fortynning av testforbindelse ble tilsatt ved tiden for infeksjon. Etter 24 ti mer ble 96-brønns plater vasket 3 ganger (testforbindelse og fritt virus vasket bort) og medium (uten testforbindelse) ble tilsatt. Halvparten av mediet ble oppfriske to ganger i uken. Kultursupernatanter ble høstet etter 7 og 14 dager i kultur. Etter 14 dager ble kulturer vasket 3 ganger og PHA/IL-2 stimulerte PBMC ble tilsatt for en sekundær kultur for å sjekke for viral redning. Under sekundær kultur ble halvparten av mediet oppfrisket to ganger i uken (IL-2-medium, uten testforbindelse). Supernatanter ble høstet etter 1 og 2 uker i sekundær kultur. Etter 2 uker i sekundær kultur ble celler også høstet for PCR-analyse.
Supernatanter ble analysert i ELISA for nærværet av HIV proviral DNA under primær og sekundær kultur.
Etter 7 dager i primær kultur, testet ingen av 6 kopper positivt i ELISA for forbindelse 230 for konsentrasjoner som strakk seg 10.000 til 100 nM. Etter 7 dager med primær kultur, testet ingen av 6 kopper positivt i ELISA for forbindelse 255 for konsentrasjoner som strakk seg fra 10.000 til 10 nM.
In wtro- modell c) ( standard infeksionseksperiment)
Monocyttavledede dendritiske celler (MO-DC) ble infisert i 2 timer med den monotropiske HIV-stamme Ba-L ved en infeksjonsmultiplisitet (MOI) på IO"<3>. Etter infeksjon ble celler vasket 6 ganger og resuspendert i 10 % BCS ved 400.000 celler/ml. Autologe CD4(+) T-celler ble renset ut av lymfocyttfraksjonen av den samme slem-ming (elutration) som MO-DC og anvendt ved en konsentrasjon på 2X IO<6>celler/ml ((forhold MO-DC/CD4(+) T : 1/5).
En seriell fortynning av en forbindelse med formel (I) (testforbindelse) ble tilsatt til MO-DC/ CD4(+) T-celle samkulturer. Hver eksperiment ble gjort i 96-brønns plater, hvor hver kopp inneholdt 50 ul MO-DC, 50 ul CD4(+) T-celler og 100 ul testforbindelse. Halvparten av næringsmediet, med testforbindelse, ble oppfriske to ganger i uken, i løpet av 14 dager. Supernatanter ble analysert med ELISA etter 14 dager i kultur for nærværet av HIV-antigener. For å bestemme antiviral aktivitet ble konsentrasjonen av testforbindelse i stand til å undertrykke 50 % av den virale replikasjon ved slutten av de primære kulturer (EC50) målt.
B) Immunsuppresiv aktivitet av de foreliggende forbindelser testet i blandet levkocvtt-kultur ( MLC)
Forbindelsene med formel (I) ble testet for sin immunundertrykkende aktivitet (definert som ISC50-verdi) i en klassisk MLC hvor monocyttavledede dendritiske celler (MO-DC) ble anvendt som stimulatorer og allogene CD4(+) T-celler som respondere. En fortynningsserie av testforbindelse ble satt til MO-DC/ CD4(+) T-celle samkulture-ne. Etter 5 dager i kultur ble 20 |xl [metyl-<3>H]-tymidin tilsatt til hver brønn og kulturer ble høstet etter 7 timer. Analyse ble gjort på en Topcount-scintillator. Den immunundertrykkende konsentrasjon (ISC50) er definert som konsentrasjonen av testforbindelse som hemmer 50 % av normal immunproliferasjon (konsentrasjon av testforbindelse som hemmer 50 % av [metyl-<3>H]-tymidin inkorporering), (standard MLC-assay)
For 24 timerassayet var testforbindelsen bare til stede under de første 24 timer av den 5-dager lange dyrkningsperiode. Etter 24 timer ble kulturene vasket (tre ganger) og næringsmedium uten forbindelse ble tilsatt. Det eksperimentelle oppsett var fra da av lignende standard MLC-assayet beskrevet over.
Tabell 4 og 5 lister resultatene oppnådd i de over indikerte tester. Fra disse resulta-ter kan det konkluderes med at de testede forbindelser effektivt blokkerer HIV-infeksjon i MO-DC/ CD4(+) T-celle samkulturer. Immunsuppresjon ble bare funnet ved mye høyere konsentrasjoner. Derfor kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse anses som nye mikrobicider.

Claims (13)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forhindringen av HIV-infeksjon via seksuell omgang eller beslektet intim kontakt mellom partnere, hvori medikamentet er i en form tilpasset å bli påført vaginalt, og hvor forbindelsen har formelen
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori m er 1, 2 eller 3; R<1>er hydrogen; R2' er cyano eller aminokarbonyl; Xi er -NR<5->eller -0-; X2er -C(=0)-; R<3>er NHR<13>; NR<13>R<14>; -C(=0)-NHR<13>; -C(=0)-NR13R14;-C(=0)-R<15>;-CH=N-NH- C(=0)-R<16>; C2-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl; Ci-6alkyl substituert med NR<9>R<10>, -C(=O)-NR9aR10;-C(=0)-Ci_6alkyl ellerR<7>;Ci-6alkyl substituert med to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R<7>; Ci-6alkyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci-6alkyl eller R7 og hvori 2 hydrogenatomer bundet på det samme karbonatom er erstattet med Ci-4alkandiyl; Ci-6alkyl substituert med hydroksy og en andre substituent valgt fra cyano,NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-Ci.6alkyl eller<R7>; Ci.galkyloksyC^alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-d-6alkyl eller R<7>; C2-6alkenyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano,NR9R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-d-6alkyl eller R<7>; C2-6alkynyl substituert med én eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR9R<10>, -C(=0)-d-6alkyl eller R<7>; -C(=N-0-R8)-d-4alkyl;R<7>eller -X3-R<7>; X3er -C(=0)-; -X2-d-4alkandiyl- eller -C(=N-OR<8>)-d-4alkandiyl-; R4 er halo, hydroksy, Ci-6alkyl, C3-7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, cyano, nitro, poly- haloCi.6alkyl, polyhaloCi.6alkyloksy, aminokarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyl, formyl, amino, mono- eller di(Ci.4alkyl)amino eller R<7>; R<5>er hydrogen; R6 er C1.4alkyl, amino, mono- eller di(C1.4alkyl)amino eller polyhaloC^alkyl; R<7>ercyklopropyl, cykloheksyl, fenyl, naftalenyl, pyrrolidinyl, tiazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,3-benzodioksolyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, triazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzotienyl; hvor hvert av nevnte ringsystemer eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter, hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, merkapto, Ci-6alkyl, hydroksy Ci-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, formyl, Ci-6a I kyl karbonyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltio, cyano, aminokarbonyl, -CH(=N-0-R<8>), R7a eller R<7a->Ci_4alkyl); R<7a>er pyridyl, pyrimidinyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci-6alkylkarbonyl; R<8>er hydrogen, C^alkyl, aryl eller arylC^alkyl; R9 og R<10>er hver uavhengig hydrogen; hydroksy; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksy; Ci.6a I kyl karbonyl; Ci.6alkyloksykarbonyl; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; mono- eller di(Ci.6alkyl)aminokarbonyl; -CH(=NR<n>) eller R<7>, hvori hver av de ovennevnte Ci-6alkylgrupper kan eventuelt og hver individuelt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci.6alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, karboksyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloksy, polyhalometyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, - C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R<6>,-C(=NH)R<6>,R<7>;eller R9 ogR<10>kan tas sammen for å danne et bivalent radikal med formel
R<9a>er hydroksy; Ci-6alkyl; Ci-6alkyloksy; d-6a I kyl karbonyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, -CH(=NR11) eller R<7>, hvori hver av de ovennevnte Ci-6alkylgrupper i definisjonen av R<9a>kan eventuelt og hver individuelt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, karboksyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloksy, polyhalometyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, - C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R6,-C( = NH)R6, R<7>; og hvoriR9a også kan tas sammen med R<10>for å danne et bivalent radikal med formel (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5) eller (d-6) som indikert for R<9>ogR<10>; R<11>er cyano; R<12>er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<13>og R<14>er hver uavhengig Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller amino karbonyl, C2.6alkenyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl, C2.6alkynyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl; R<15>er Ci-6alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl; R<16>er Ci-6alkyl eventuelt substituert med cyano eller aminokarbonyl, eller R<7>; p er 1 eller 2; aryl er fenyl eller fenyl substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, merkapto, Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, ami-noCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, C3-7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyltio, cyano, nitro, polyhaloCi.6alkyl, polyhaloCi.6alkyloksy, aminokarbonyl, R<7>eller -X3-R<7>.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; 4-[[4-[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[4-[2-cyanoetenyl]-2-metylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril (E); 4-[[4-[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E); 4-[[4-[4-[2-cyanoetenyl]-2-metylfenoksy]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E).
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori den seksuelle omgang er vaginal sex.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av krav 1 og 2-4, eller forbindelse ifølge krav 1, hvori medikamentet eller forbindelsen er i form av en gel, gelé, krem, salve, film, svamp, skum, intravaginal ring, livmorhette, suppositorie for vaginal anvendelse, vaginal tablett.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2 til 5, hvori HIV-infeksjonen er en multi legemiddelresistens HIV-infeksjon.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen (I'") som angitt i krav 1, karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen er bioadhesiv til applikasjonsstedet som er vagina.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse (I'") som angitt i krav 1, karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetning er en gel, gelé, krem, film, svamp, skum, intravaginal ring, livmorhette, suppositorie for vaginal applikasjon, vaginal tablett.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetning er i form av en gel inneholdende carbopol, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose eller pregelatinisert stivelse.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 9, ytterligere omfattende én eller flere ytterligere antiretrovirale forbindelser.
11. Farmasøytiske sammensetning ifølge et hvilket som helst av kraven 7 til 10, ytterligere omfattende én eller flere komponenter valgt fra et antistoff, en detergent eller surfaktant, et belegg for administrasjonsstedet av den farmasøytiske sammensetning, et peptid eller en pH-regulator.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 11, ytterligere omfattende en spermicidal forbindelse.
13. Forbindelse med formel (I"') som definert i krav 1, hvori forbindelsen er et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.
NO20054143A 2003-02-07 2005-09-06 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang, og farmasøytisk sammensetning omfattende samme forbindelse. NO334178B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0301291 2003-02-07
PCT/EP2004/001011 WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-02-04 Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054143D0 NO20054143D0 (no) 2005-09-06
NO20054143L NO20054143L (no) 2005-09-06
NO334178B1 true NO334178B1 (no) 2014-01-06

Family

ID=32842658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054143A NO334178B1 (no) 2003-02-07 2005-09-06 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang, og farmasøytisk sammensetning omfattende samme forbindelse.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070021449A1 (no)
EP (1) EP1597237B1 (no)
JP (2) JP5602333B2 (no)
KR (2) KR20110132482A (no)
CN (2) CN102151270A (no)
AP (1) AP2065A (no)
AU (1) AU2004210081B2 (no)
BR (1) BRPI0407329A (no)
CA (1) CA2513527C (no)
CL (1) CL2004000192A1 (no)
EA (1) EA011164B1 (no)
ES (1) ES2598404T3 (no)
HR (1) HRP20050688B1 (no)
IL (1) IL170114A (no)
MX (1) MXPA05008364A (no)
MY (1) MY176490A (no)
NO (1) NO334178B1 (no)
NZ (1) NZ541902A (no)
PL (1) PL227577B1 (no)
UA (1) UA80601C2 (no)
WO (1) WO2004069812A1 (no)
ZA (1) ZA200506253B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN103169708B (zh) 2002-07-29 2018-02-02 里格尔药品股份有限公司 用2,4‑嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
KR20110132482A (ko) 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
RS53109B (en) 2003-07-30 2014-06-30 Rigel Pharmaceuticals Inc. 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES
DK1660458T3 (da) * 2003-08-15 2012-05-07 Irm Llc 2, 4-pyrimidindiaminer egnede i behandling af neoplastiske sygdomme, in-flammatoriske lidelser og lidelser i immunsystemet.
WO2005096784A2 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
AU2005276974B2 (en) 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
RS52632B (en) 2004-08-25 2013-06-28 Ardea Biosciences Inc. S-TRIAZOLYL ALFA-MERCAPTOACETANILIDE AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
EA013686B1 (ru) * 2004-09-02 2010-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гидрохлорид 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
US20090215804A1 (en) * 2004-09-02 2009-08-27 Paul Theodoor Agnes Stevens Fumarate of 4- [[4- [[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
AU2006244195B2 (en) 2005-05-05 2012-03-15 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of HIV
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
DK2004641T3 (da) * 2006-03-30 2011-01-24 Tibotec Pharm Ltd HIV-inhiberende 5-(hydroxymethylen og aminomethylen) substituerede pyrimidiner
MX2009005009A (es) 2006-11-09 2009-09-22 Ardea Biosciences Inc Compuestos heterociclicos biciclicos 4-cianofenilamino sustituidos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana.
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
UA97834C2 (ru) 2007-04-18 2012-03-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток
WO2009067166A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SG183721A1 (en) 2007-11-27 2012-09-27 Ardea Biosciences Inc Novel compounds and compositions and methods of use
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
CA2866852C (en) 2012-03-15 2020-12-29 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9108927B2 (en) 2012-03-15 2015-08-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10004740B2 (en) 2014-04-01 2018-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of HIV reverse transcriptase inhibitors
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
WO2016031651A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
WO2017139001A2 (en) * 2015-11-24 2017-08-17 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CA3132832A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Howard E. Gendelman Antiviral prodrugs and formulations thereof
KR20220119653A (ko) 2019-12-20 2022-08-30 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US4952411A (en) 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9507883D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Retroscreen Ltd Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU751573C (en) * 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
CZ301367B6 (cs) 1998-11-10 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a lécivo pro lécení HIV na jeho bázi
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU5328500A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU775360B2 (en) * 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6995283B2 (en) * 2001-03-02 2006-02-07 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
KR20110132482A (ko) 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
MY176490A (en) 2020-08-12
AP2065A (en) 2009-11-26
JP5799133B2 (ja) 2015-10-21
AU2004210081A1 (en) 2004-08-19
KR20050102094A (ko) 2005-10-25
CA2513527A1 (en) 2004-08-19
JP5602333B2 (ja) 2014-10-08
US8828982B2 (en) 2014-09-09
WO2004069812A1 (en) 2004-08-19
NO20054143D0 (no) 2005-09-06
CN102151270A (zh) 2011-08-17
PL378144A1 (pl) 2006-03-06
MXPA05008364A (es) 2005-11-04
KR20110132482A (ko) 2011-12-07
NZ541902A (en) 2008-12-24
UA80601C2 (en) 2007-10-10
NO20054143L (no) 2005-09-06
ES2598404T3 (es) 2017-01-27
EA011164B1 (ru) 2009-02-27
JP2006516591A (ja) 2006-07-06
EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
BRPI0407329A (pt) 2006-01-10
HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
HRP20050688B1 (hr) 2017-03-24
CL2004000192A1 (es) 2005-03-18
CN1747937A (zh) 2006-03-15
US20070021449A1 (en) 2007-01-25
PL227577B1 (pl) 2017-12-29
ZA200506253B (en) 2008-05-28
EP1597237B1 (en) 2016-07-27
CA2513527C (en) 2012-08-14
AP2005003366A0 (en) 2005-09-30
US20100034810A1 (en) 2010-02-11
JP2014144988A (ja) 2014-08-14
IL170114A (en) 2011-09-27
KR101185048B1 (ko) 2012-09-21
EP1597237A1 (en) 2005-11-23
AU2004210081B2 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334178B1 (no) Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for å forhindre HIV-infeksjon via seksuell omgang, og farmasøytisk sammensetning omfattende samme forbindelse.
JP4586013B2 (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するピリミジンおよびトリアジン
AU2004213173B2 (en) HIV inhibiting 1,2,4-triazines
JP5031564B2 (ja) Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
ES2508766T3 (es) Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH
AU2005288864B2 (en) HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
AU2002329238C1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
RU2403244C2 (ru) Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
JP2011513317A (ja) Ｈｉｖ感染を防止するための予防薬としてのｃｃｒ５アンタゴニストおよびｈｉｖの伝播を抑制する方法
WO2016049595A1 (en) Heteroaryl inhibitors of pde4
WO2020221894A1 (en) Antiviral compounds
ES2365015T3 (es) Pirimidinas sustituidas con indano que inhiben la replicación del vih.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired