MXPA06002069A

MXPA06002069A - Derivados de purina que inhiben la replicacion del vih.

Info

Publication number: MXPA06002069A
Application number: MXPA06002069A
Authority: MX
Inventors: Dirk Alfons Leo Vandenput
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2006-05-19
Also published as: BRPI0414791A; AP2006003517A0; AU2004274185B2; CN1856496A; EP1668011A2; EA200600648A1; KR20060121878A; EP1668011B1; CA2535313A1; WO2005028479A2; TW200518758A; DE602004031641D1; NO20061788L; ES2361835T3; US8026245B2; JP2012006945A; JP5506751B2; EA009734B1; US20060293330A1; ATE500254T1

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) para la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de la infeccion por VIH, donde el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (ver formula (I)) un N-oxido, una sal de adicion aceptable para uso farmaceutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquimicamente isomerica del mismo, donde A y B representa cada uno un radical de formula (formula) y donde -C-D- representa un radical bivalente de formula (ver formula) siempre que cuando A representa un radical de formula (a) entonces B representa un radical de formula (b) y cuando A representa un radical de formula (b) entonces B representa un radical de formula (a).

Description

DERIVADOS DE PURI!MA QUE INHIBEN LA REPÜCACION DEL VIH MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de purina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La invención además se refiere a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención además se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH. El documento WO 98/05335 describe derivados de purina 2,6,9-trisustituidos como inhibidores de las quinasas 2 e ???-cc dependientes de ciclinas. El documento WO 01/09134 describe derivados de purina como inhibidores de la tirosina proteína quinasa SYK. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica, potencia farmacológica. Inesperadamente, se ha hallado que los compuestos de la invención tienen una capacidad mejorada de inhibir la replicación del VIH, incluyendo una capacidad mejorada de inhibir la replicación de cepas mutantes, es decir cepas que se han vuelto resistentes a los fármacos conocidos en la técnica (cepas de VIH resistentes a un fármaco o a múltiples fármacos). La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde A y B representa cada uno un radical de fórmula en las cuales el anillo E representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; el anillo F representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R1 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C^Q, alquiloxicarbonilo de C-i-6; alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de Ct_6, alquiloxicarbonilo de C-i-s, alquilcarboniloxi de Ci-ß; o aiquiloxi d-6-alquilcarbonilo C-i-6 sustituido con alquilcarbonilo de Ci-6; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C-i. 4)aminocarbonilo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)am¡nocarboniIo; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; Xi representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -alcanodiil C -4-; -CHOH-; -S-; -S(=0)p-; -X2-alcanodülC -4-; -alcanodiilC1-4-X2-; o -alcanodiilCi-4-X2-aIcanodiilCi-4-; X2 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -CHOH-; -S-; o -S(=0)p-; m representa un entero de valor , 2, 3 ó 4; R3 representa ciano; aminocarbonilo; amino; halo; NHR13; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR 3R14; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C-i.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C1-6-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-B opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R ; -C(=N-0-R )-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; R3a representa halo, ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R1°, -C(=0)-alquilo C1-6, -C(=0)-0-alquilo C1-6, -C(=0)-polihaloalquilo C1-6, -C(=0)-O-polihaloalquilo Ci.6 o R7; X3 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -S-; -S(=0)p-; -X4a-alcanodiil Ci-4-; -alcanodiil Ci-4-X4b-; -a!canodiil Ci-4-X4a-alcanodiil Ci-4-; o -C(=N-OR8)-alcanodiil C1-4-; X4a representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; X4b representa -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; cada R4 independientemente representa hidroxi; halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R a; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de Ci.6; alquiloxicarbonilo de Ci-6; alquilcarboniloxi de Ci-6; carboxilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil examino; polihaloalquilo de Ci.6; polihaloalquiloxi de Ci-6; polihaloalquiltio de C1-6; -S(=0)pR6; -NH-S(=0)pR6; -C(=0)R6; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; NHC(=0)R6; C(=NH)R6; o R7; R4a representa halo, ciano, NR9R10, hidroxi o -C(=0)R6; R5 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de Ci-6; aiquiloxicarbonilo de C^; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C1-6, aiquiloxicarbonilo de Ci-6 o alquilcarboniloxi de C1-6; o alquiloxi Ci-6-alquilcarbonilo C -6 sustituido con aiquiloxicarbonilo de R6 representa alquilo de Ci-6, amino, mono- o di(alquil Ci_4)amino o polihaloalquilo de Ci-4; R7 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricícliclo saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos pueden, siempre que sea posible, estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquil de Ci-6 formilo, alquilcarbonilo de C1-6) cicloalquilo de C3-7l alquiloxi de C^, aiquiloxicarbonilo de C-i-6, alquiltio de d-e, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de CI-6j aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7s-alcanodiil C1-4-; R7a representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterocicio monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocícfico pueden estar opcíonalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de C-i-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo C-i-6, formilo, alquilcarbonilo de C-|,6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de C-i-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, aminocarbonilo, -CH(=N-0-Rs); R8 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4 opcíonalmente sustituido con arilo, o arilo; R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno; hidroxi; alquilo de C-j-6; alquiloxi de C-t-6; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de C-i-6; amino; mono- o di(alquil Ci-6)amino; mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo; -CH(=NR1 i) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de Ci-6 mencionados anteriormente pueden opcional e individualmente estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de Ci-6, hidroxialquiloxi de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-i-6, ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquil Ci_ 4)amino, polihaloalquilo de Ci_4, polihaloalquiloxi de Ci-4l polihaloalquiltio de C1-4, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6J -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, o R7; o Rs y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); 0 =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 representa ciano; alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de Ci-4, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de Ci-4; alquiloxicarbonilo de C -4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1- )aminocarbonilo; R12 representa hidrógeno o alquilo de C1.4; R 3 y R14 cada uno Independientemente representa alquilo de C-i-e opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i. 4)aminocarboniIo; alquenllo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C - 4)aminocarbonilo; R15 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; R 6 representa alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil d^aminocarbonilo; o R7; -C-D- representa un radical bivalente de fórmula -N=CH-NR17- (c-1); o -NR17-CH=N- (c-2); R 7 representa hidrógeno; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, mono-o di(alquil C-t, )aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C -4 o arilo; p representa un entero de valor 1 o 2; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de Ci-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo Ci-6, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ct-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de C1-6> aminocarbonilo, R7 o -X3- 7; siempre que cuando A representa un radical de fórmula (a) entonces B representa un radical de fórmula (b) y cuando A representa un radical de fórmula (b) entonces B representa un radical de fórmula (a). La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en la presente siempre que cuando R2 representa aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-^aminocarbonilo entonces R3 representa ciano; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3b¡ alquiloxi de d-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; -C(=N-0-R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7 o -X3-R7; mientras que R3b representa ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-6, -C(=0)-polihaloalquilo C1-6, -C(=0)-0-polihaloalquilo C1-6 o R7. De este modo, la presente invención además se refiere compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde A y B representa cada uno un radical de fórmula en donde: el anillo E representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; el anillo F representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de Ci-6; alquilo de Ci-6 opc/onalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, alquiloxicarbonilo de C-i-6, alquilcarboniloxi de C-i^; o alquiloxi Ci-6-alquilcarbonilo Ci-6 sustituido con alquilcarbonilo de Ci-ß; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci. 4)aminocarbon¡lo; alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil X1 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -alcanodiil C1- -; -CHOH-; -S-; -S(=0)p-; -X2~alcanodi¡ICi-4-; -alcanod¡ilC1-4-X2-; o -alcanodiilC1.4-X2-alcanodiilC1.4-; X2 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -CHOH-; -S-; o -S(=0)p-; m representa un entero de valor 1 , 2, 3 ó 4; R3 representa ciano; aminocarbonilo; amino; halo; NHR13; NR13R14. _C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR 3R14; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C -6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C-i-e-alquilo de C-1.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C-2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; -C(=N-0-R8)-a(quilo C-i-4; R3a representa halo, ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6) -C(=0)-0-alquilo C1-6, -C(=0)-polihaloalquilo Ci-6, -C(=0)-O-polihaloalquilo Ci-6 o R7; X3 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -S-; -S(=0)p-; -X4a-alcanodiiI C -4-; -alcanodiil Ci- -X b-; -alcanodiil Ci-4-X4a-alcanodiil Ci- -; o -C(=N-OR8)-alcanodiil Ci-4-; X4a representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; X4b representa -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; cada R4 independientemente representa hidroxi; halo, alquilo de C-1.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno Independientemente de R4a, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R a; alquinilo de C2-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de Ci-6; alquiloxicarbonilo de C-i-6; alquilcarboniloxi de Ci-ß; carboxilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(a!quil C -6)amino; polihaloaiquilo de Ci-6; polihaloalquiloxi de Ci_6; polihaloalquiltio de C1-6; -S(=0)pR6; -NH-S(=0)pR6; -C(=0)R6; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; NHC(=0)R6; C(= H)R6; o R7; R4a representa halo, ciano, NR9R10, hidroxi o -C(=0)R6; R5 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de Ci-6; alquiloxicarbonilo de C-i-6; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6 o alquilcarboniloxi de Ci-6," o alquiloxi Ci-6-alquilcarbonilo C-i-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de C-i-6; R6 representa alquilo de C-i-6, amino, mono- o di(alquil C^amino o polihaloaiquilo de Ci-4; R7 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricícliclo saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o triciclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o triciclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o triciclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o triciclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o triciclico aromático; donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos pueden, siempre que sea posible, estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de d-e, aminoalquilo de C-i-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalqu¡lo de C1-6 formilo, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de C-i-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci_6, polihaloalquiloxi de C-?-ß, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alcanodiil C1-4-; R7a representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C-¡.6, aminoalquilo de Ci-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C-i-6, formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C-i-6, polihaloalquiloxi de C- .Q, aminocarbonilo, -CH(=N-0-Rs); R8 representa hidrógeno, alquilo de C- opcionalmente sustituido con arilo, o arilo; R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci-6; alquiloxi de C-i^; alquilcarbonilo de C -6; alquiioxicarbonilo de C -6; amino; mono- o di(alqui¡ Ci-6)amino; mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de C-i-B mencionados anteriormente pueden opcional e individualmente estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de Ci-6, hidroxialquiloxi de Ci-6, carboxilo, alquiioxicarbonilo de d-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihaloalquilo de Ci-4, polihaloalquiloxi de d-4, polihaloalquiltio de C1-4, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, o R7; o R9 y R 0 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12~CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH— CH-CH2- (d-6); 0 =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 representa ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C-i-4; alquiloxicarbonilo de C-¡-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci-4)aminocarboniio; R12 representa hidrógeno o alquilo de C-M; R13 y R 4 cada uno independientemente representa alquilo de C-i. 6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-4)aminocarbonilo; alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil d. 4)aminocarbonilo; R15 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; R16 representa alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci- )aminocarbonilo; o R7; -C-D- representa un radical bivalente de fórmula -N=CH-NR17- (o-1 ); o -NR17-CH=N- (c-2); R17 representa hidrógeno; alquilo de C-¡-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, mono-o di(alquil C-i-4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 o arilo; p representa un entero de valor 1 o 2; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-i-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(aíquil Ci.6)arninoalquilo Ci-6, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquüo de C3-7, alquiloxi de Ci-6l alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, poiihaloalquiio de C1-6, polihaloalquiloxi de C1.6, aminocarbonilo, R7 o - siempre que cuando A representa un radical de fórmula (a) entonces B representa un radical de fórmula (b) y cuando A representa un radical de fórmula (b) entonces B representa un radical de fórmula (a); y siempre que cuando R2 representa aminocarbonilo o mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo entonces R3 representa ciano; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de C -6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3b; alquiloxi de C-i-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi C-i-6-alquilo C-|.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; -C(=N-0-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; representando R3b ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquiIo C1-6, -C(=0)-polihaloalqui!o Ci-6, -C(=0)-0-polihaloalquilo Ci-6 o R7. Como se utiliza anteriormente o en lo sucesivo, alquilo de C-i-4 como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquiio de Ci-3 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C2-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como etilo, propiio, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alcanodiilo de Ci-4 define radicales hidrocarburo bivalentes saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metileno, 1 ,2-etandiilo o ,2-etilideno, 1 ,3-propandiiIo 1 ,3-propilideno, 1 ,4-butandiilo o 1,4-butilideno y similares; cicloalquilo de C3-7 es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, cic!opentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo de C2-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un enlace doble tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo de C2-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un enlace triple tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillo que consiste en 1 , 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto por sólo átomos de carbono y dicho sistema de anillo contiene sólo enlaces simples; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillo que consiste en 1 , 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto por sólo átomos de carbono y comprende al menos un enlace doble siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un carbociclo monocícüco, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1 , 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto por sólo átomos de carbono; el término aromático es bien conocido por un experto en la técnica y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n + 2 electrones, o sea con 6, 10, 14 etc. electrones p (regla de Hückel); un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillo que consiste en 1 , 2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillo sólo enlaces simples; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de aniiio que consiste en 1 , 2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un enlace doble, siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1 , 2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octaniio, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo y similares. Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, bicic!o[4,2,0]octeniio, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1 ,2,3,4,48,9, 9a, 10-octahidro-antracenilo y similares. Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o íricíclicos aromáticos son fenilo, naftalenilo, antracenilo. Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidiniio, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinüo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolüo y similares. Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares. Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, ¡midazolüo, oxazoiilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzctriazo!ilo, purinilo, quino!inilo, isoquinolini!o, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridiniio, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopiraziniio, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinüo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazoiopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazoülo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Según se utilizó en la presente anteriormente, el término (=0) forma un resto carboniio cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.

El término haio es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Según se utiliza anteriormente y de aquí en adelante, polihaioalquilo de C1- o polihaioalquilo de Ci-6 como grupo o parte de un grupo, se define como alquilo de C-i-4 o alquilo de C1-6 mono- o pollhalosustituido, por ejemplo, como metilo mono- o pollhalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; ,1-difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno se une a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaioalquilo de C1-4 o polihaioalquilo de C1-6j éstos pueden ser iguales o diferentes. El término heterociclo en la definición de R7 o R'a incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos por ejemplo pirroliSo comprende 1 H-pirrolilo y 2H-pirrolilo. El carbociclo o heterociclo en la definición de R7 o R7a puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando el heterociclo es ¡midazoiilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-¡midazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser -naftalenilo, 2-naftalenilo y similares. Cuando cualquier variable (por ejemplo R7, 2) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Las líneas trazadas desde los sustituyentes a los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas donde el contraión es aceptable para uso farmacéutico. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son aceptables para uso farmacéutico también pueden encontrar su uso en, por ejemplo, la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico. Todas las sales, sean o no aceptables para uso farmacéutico, están incluidas en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición aceptables para uso farmacéutico como se mencionó anteriormente comprenden las formas de sales de adición con ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estos últimos se pueden obtener de forma conveniente tratando la forma básica con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma básica libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metálica no- tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metii-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse por tratamiento con ácido en la forma ácida libre. El término sal de adición además comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que pueden formar los compuestos de fórmula (l). Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" tal como se utiliza en la presente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) pueden formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Además se pueden utilizar oíros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones aceptables para uso farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio iónico. Las formas N-óxido de los presentes compuestos incluyen los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido. Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (l) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereroquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros quirales y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza en la presente, define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. A menos que se indique o mencione lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica como también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y con mayor preferencia menos de 1 % de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis- o trans-. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están obviamente comprendidas dentro del alcance de esta invención. Siempre que se utilice en la presente o de aquí en adelante, los sustituyentes se pueden seleccionar cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones tales como por ejemplo para R9 y R10, todas las combinaciones posibles que son químicamente posibles y que conducen a moléculas químicamente estables. Algunos de los compuestos de fórmula (I) además pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas si bien no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención incluye los siguientes compuestos.

Siempre que se utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de fórmula (I)" o cualquier subgrupo de los mismos, tales como compuestos de fórmula (l-A), (l-A-1), (l-A-2), (l-B), (l-B-1), (l-B-2, (l-C) o (l-D), incluyen además sus formas /V-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son los compuestos de fórmula (I) que son esteroquímicamente puros. Una primera modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D, y m son como se definieron anteriormente en la presente. Una segunda modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (l-A) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R , R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D y m son como se definieron anteriormente en la presente. Una tercera modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de formula (l-A) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3 R4, el anillo E, el anillo F, C y D son como se definieron anteriormente en la presente. Una cuarta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R\ R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D y m son como se definieron anteriormente en la presente. Una quinta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (l-B) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D y m son como se definieron anteriormente en la presente. Una sexta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (l-B) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C y D son como se definieron anteriormente en la presente. Una séptima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde A y B son como se definieron anteriormente en la presente y donde R1 a representa alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, mono-o di(alquil C -4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1. 4 o arilo. Una octava modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula un N-óx¡do, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde A y B son como se definieron anteriormente en la presente y donde R17a representa alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, mono-o di(alquil C -4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C-i. 4 o arilo. Una novena modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I), (l-A), (l-A-1), (l-A-2), (l-B), (l-B-1), (l-B-2), (l-C) o (l-D) donde dei anillo E representa fenilo. Una décima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I), (l-A), (l-A-1), (l-A-2), (l-B), (l-B-1), (l-B-2), (l-C) o (l-D) donde el anillo F representa fenilo. Una undécima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I), (l-A), (l-A-1), (l-A-2), (l-B), (l-B-1), (l-B-2), i (l-C) o (l-D) donde el anillo E y el anillo F representan fenilo. Una duodécima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde R3 representa ciano; aminocarbonilo; amino; halo; NHR13; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR13R14; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de C-t-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C-i-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi C-i-6-a!quilo C 6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; o -C(=N-0-R8)-alquilo C1-4; R3a representa halo, ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R1°, -C(=0)-alquilo Ci-6, -C(=0)-0-alquilo Ci.e, -C(=0)-polihaloalquilo Ci-6, -C(=0)-O-polihaloalquilo Ci-e; cada R4 independientemente representa hidroxi; halo, alquilo de C1-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C1-6; alquiloxicarbonilo de Ci-6; alquilcarboniloxi de Ci-6! carboxilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil examino; polihaloalquilo de Ci-ß; polihaloalquiloxi de d-e; polihaloalquiltio de C1-6; -S(=0)pR6; -NH-S(=0)pR6; -C(=0)R6; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; NHC(=0)R6; C(=NH)R6; R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-6; alquiloxi de C-j-e; alquilcarbonilo de C -6; alquiloxicarbonilo de C-j-6; amino; mono- o di(alquil Ci-6)amino; mono- o di(alquil o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de C-i-6 mencionados anteriormente pueden opcional e individualmente estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de d-6, hidroxialquiloxi de Ci-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C-i-4)amino, polihaloalquilo de Ci-4, polihaloalquiloxi de Ci-4l polihaloalquiltio de C1-4, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)Re, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); o =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R16 representa alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; arüo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de C-i-6, mono o di(a!qui¡ Ci-6)aminoalquilo C1-6, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiitio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci_6, polihaioalquiloxi de C -6, aminocarbonilo. Una decimotercera modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo como se definió anteriormente en la presente en donde e! anillo E representa fenilo; el anillo F representa fenilo; R1 representa hidrógeno o alquilo de Ci-6; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquilo de C-i-6, sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(Ci- alquilo)aminocarbonilo; o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; en particular ciano; alquilo de C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(a!quil d-4)aminocarboniIo; o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; más en particular R2 representa ciano o aminocarbonilo; más en particular R2 representa ciano; Xi representa -NR5-; -0-; -C(=0); -alcanodül C1-4-; -CHOH-; -S-; o -S(=0)p-; en particular Xi representa -NR5-; -O- o -S-; m representa un entero de valor 1 , 2 o 3; en particular 2; R3 representa ciano; aminocarbonilo; amino; halo; NHR 3; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR 3R14; -C(=0)-R15; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustiíuyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C-i-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi Ci-6-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; o alquinilo de C2-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; en particular R3 representa ciano; aminocarbonilo; alquilo de C -6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; o alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; R3a representa halo, ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo 01-6, -C(=0)-0-alquilo C1-6, -C(=0)-polihaloaIquilo C -6, o -C(=0)-0-pol¡haloalquilo C-i-6,' en particular R representa ciano o aminocarbonilo; cada R4 independientemente representa hidroxi; halo; alquilo de Ci-6 opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; alquenilo de C2-6 opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; alquinilo de C2-6 opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de Ci-6; alquiloxicarbonilo de C-i-6; alquilcarboniloxi de C -6; carboxilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)am¡no; polihaloalquilo de Ci-6; polihaloalquiloxi de C -6; polihaloalquiitio de Ci-6; -S(=0)pRs; -NH-S(=0)pR6; o -C(=0)R6; en particular R4 representa halo; alquilo de C1-6; alquiloxi de C-¡-6; ciano; amino; polihaloalquilo de C-i-6; o polihaloalquiloxi de C-i-6; R4a representa halo, ciano, NR9R10, hidroxi o -C(=0)R6; R5 representa hidrógeno o alquilo de C-i-6; R9 y R10 cada uno independientemente representan hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci-6; alquiloxi de C1-6; alquilcarbonilo de Ci-6; alquiloxicarbonilo de Ci-6; amino; mono- o di(Ci-6alquilo)amino; o mono- o di(Ci-6alquilo)aminocarbonilo; donde cada uno de los grupos alquilo de C1-6 anteriormente mencionados pueden opcional e individualmente estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de C-i-6, hidroxialquiloxi de Ci-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de Ci-6, ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquil C^ )amino, polihaloalquilo de C1.4, polihaloalquiloxi de Ci-4, polihaloalquiitio de C1-4l -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, 0 R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- . (d-4); -CH2-CH2-NR 2-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); o =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); en particular R9 y R 0 cada uno independientemente representa hidrógeno; hidroxi; alquilo de C-i-6 o alquiloxi de C1-6; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C -6, hidroxialquilo de Ci-6) aminoalqüilo de Ci-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalqui!o Ci-6, alquilcarbonilo de C -6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, aíquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, o aminocarbonilo. Una decimocuarta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismo como se definió anteriormente en la presente, donde siempre que los sustituyentes estén presentes, m es 1 , 2 o 3; en particular 2. Una decimoquinta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente, donde R es hidrógeno o alquilo de Ci_6; en particular hidrógeno. Una decimosexta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde X representa -NR5-; -0-; -C(=0)-; -alcanodiil C1-4; -CHOH-; -S-; o -S(=0)p-; en particular Xi -NR5-; -O-; o -S-; mientras que R5 representa hidrógeno o alquilo de C-i-6. Una decimoséptima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde m es 2 y R3 representa ciano; alquilo de C-|_6 opcionalmente sustituido con ciano; alquiloxi de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o -C(=0)-NR9R10. Una decimoctava modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de formula (I) según se definió anteriormente donde R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(Ci-4alquilo)aminocarbonilo; alquilo de C-1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-4)aminocarboni!o; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di (alquil C1-4)am¡nocarbonilo; o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo. Una decimonovena modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) según se definió anteriormente donde R2 representa ciano o aminocarbonilo; en particular ciano. Una vigésima modalidad interesante de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula ( ) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infección por VIH, donde el compuesto de fórmula ( ) es un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de ad acéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde -a1=a2-C(R2)=a3-a4= representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2)=CH-CH= (a-D -N=CH-C(R2)=CH-CH= (a-2) -CH=N-C(R2)=CH-CH= (a-3): -N=CH-C(R2)=N-CH= (a-4); -N=CH-C(R2)=CH-N= (a-5); -CH=N-C(R2)=N-CH= (a-6): -N=N-C(R2)=CH-CH= (a-7); -b1=b2-b3=b4- representa un radica! bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1 ) -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); o -N=N-CH=CH- (b-5); -C-D- representa un radical bivalente de fórmula -N=CH-NR17- (c-1 ); o -NR17-CH=ÍM- (c-2); m representa un entero de valor 1 , 2, 3 y en caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1 ), entonces m puede ser además 4; R representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de d-6; alquiloxicarbonilo de C-i-e; alquilo de C -6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6; alquilcarboniloxi de C -6; o alquiloxi Ci-6-alquilcarbonilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de C1-6; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alqueniio de C2-e sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C1- )aminocarbonilo; Xi representa -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, alcanodiilo de C1-4, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-, -X2-alcanodii'[ C -4- o -alcanodiil C1-4-X2-; X2 representa -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S- R3 representa NHR13; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=O)NR 3R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; ciano; halo; alquilo de C1-6; polihaioalquilo de Ci_6; alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)alquilo de C -6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo d-6 o R7; alquiloxi de C -6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo Ci-6 o R7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo Ci-6 o R7; -C(=N-O-R8)-aIquiio Ci-4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR5-, - H-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-, X4b-alcanodii! Ci-4-, -alcanodiil C-i- -X4a-, -alcanodiil C1-4-X4b-alcanodiil C1-4, -C(=N-OR8)-alcanodül C1-4; mientras que X4a es -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-; y X4b es -NH-NH-, -N=N-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-; cada R4 es independientemente representa halo, hidroxi, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_7, alquiloxi de C-i-6, hidroxialquilo de C -6, aminoaiquilo de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, aminocarbonilo, mono- o di(alquil Ci-4)aminocarboniIo, alquiloxicarbonilo de CI-6j alquilcarbonilo de Ci-6, formilo, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o R7; R5 es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de Ci-6; alquiloxicarbonilo de C1-6>" alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, alquiloxicarbonilo de C -6 o alquilcarboniloxi de d-6; o alquiloxi Ci-6-alquiicarbonilo d-e sustituido con alquiloxicarbonilo de Ci-6; R6 es alquilo de Ci-4, amino, mono- o di(Ci-4alquilo)amino o polihaloalquilo de Ci-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico, tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de d.6, aminoalquilo de C-i-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo C-i-6, formilo, alquilcarbonilo de C1-6l cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C -6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci.6) aminocarbonilo, -CH(=N-0-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alcanodiil C1-4-; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico, tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno, dos, tres, cuatro o cinco susíituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de Ci-6, mono o di(alquil Ci^aminoalquilo Ci-6, formilo, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3_7, alquiloxi de C -6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de C-1-6, aminocarbonilo, o -CH(=N-0- R8); R8 es hidrógeno, alquiltio de C1-4 opcionalmente sustituido con arilo, o arilo; R9 y R10 cada uno independientemente son hidrógeno; alquilo de Ci-6; alquilcarbonilo de Ci-6; alquiloxicarbonilo de d-6; amino; mono-o di(alquil Ci-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de C-i-s anteriormente mencionados pueden opcional e individualmente estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de C1-6, hidroxialquiloxi de C-i-6, carboxilo, alquilcarbonilo de C^e, ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihaloalquilo de Ci-4l polihaloalquiloxi de C1-4, polihaloalquiltio de C1-4, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -C(=0)R6 -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, R7, o R9 y R1Q pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); - -CH2-CH2-NR 2-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); o =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R 1 representa ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de C-M, ciano, amino, mono- o di(alquil examino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C1-4; alquiloxicarbonilo de Ci-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C -4)aminocarbonilo; R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4; R13 y R14 cada uno independientemente representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)am¡nocarbonilo; aiquinüo de C2-6 opcionaimente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; R 5 representa alquilo de Ci-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; R16 representa alquilo de C -6 opcionaimente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(Ci-4 alquilo)aminocarbonilo; o R7; R17 representa hidrógeno; alquilo de C-i-6; o alquilo de C1-6 sustituido con arilo; p es 1 o 2; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquiio de Ci-6, aminoalquilo de C-i-e, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo C-|.6) alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7! alquiloxi de ??-d, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de C1-6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7. Una vigésimo primera modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (G) como se definió anteriormente en la presente siempre que cuando R2 representa aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci.4)aminocarbon¡lo entonces R3 representa -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; ciano; alquilo de C -6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R1°, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; a!quiloxi Ci-6-a!qui!o C-i-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquiloxi de C -5 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R1°, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-0-R8)-alquilo Ci-4; R7 o -X3-R7. Una vigésimo segunda modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente invención donde R3 es R7, NR13R14, -C(=0)R15, -CH=N-NH-C(=0)R16, -C(=0)NHR13, -C(=0)NR13R14, -C(=N-OR8)-alquilo C1-4, alquilo de Ci-6 sustituido con ciano, alquilo de C1-6 sustituido dos veces con ciano, alquilo de C1-6 sustituido con NR9R10, alquilo de C-i-6 sustituido con hidroxi y ciano, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxi y R7 alquiloxi Ci-6-alquilo C-t-6, alquiloxi Ci-e-alquilo Ci_6 sustituido con ciano, alquenilo de C2-e sustituido con R7, alquenilo de C2-6 sustituido ciano, alquenilo de C2-6 sustituido dos veces con ciano, alquenilo de C2-6 sustituido con ciano y R7, alquenilo de C2-6 sustituido con ciano y -(C=0)-alquilo C-i-6, alquenilo de C2-6 sustituido con ciano y halo, alquenilo de C2-6 sustituido con -C(=0)- NR9R10, alquenilo de C2-6 sustituido con halo, alquenilo de C2-6 sustituido dos veces con halo o alquenilo de C2-6 sustituido con NR9R10 Una vigésimo tercera modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde R3 es ciano; aminocarbonilo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquiloxi de C-1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; alqueniio de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo. Una vigésimo cuarta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde R3 representa ciano; alquilo de C-i-6; alquilo de C-i-6 sustituido con ciano; alquiloxi de opcionalmente sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o -C(=0)-NR9R10; Una vigésimo quinta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde m es 2 y cada R4 independientemente representa halo, alquilo de Ci-6 o alquiloxi de Ci-6. Una vigésimo sexta modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde R17 representa hidrógeno.

Una vigésimo séptima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la presente donde R17 representa alquilo de d.6 o alquilo de d-6 sustituido con hidroxi, ciano o arilo. Una vigésimo octava modalidad interesante de la presente invención son ios compuestos de fórmula (!) o cualquier subgrupo de los mismos como se definió anteriormente en la presente donde el anillo F es fenilo 2,4,6-trisustituido. Una vigésimo novena modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ¡os mismos como se definió anteriormente en la presente donde se aplican las siguientes definiciones: el anillo E representa fenilo; el anillo F representa fenilo; m es 2; R1 representa hidrógeno; R2 representa ciano, aminocarbonilo o alquilo de Ci-e en particular ciano o alquilo de C-i-6; más en particular ciano; R3 representa ciano; alquilo de C1-6; alquilo de C-i-e sustituido con ciano; alquiloxi de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquenílo de C2-6 sustituido con ciano o -C(=0)-NR9R10; cada R4 independientemente representa halo, alquilo de Ci-6 o alquiloxi de C-i-6; X representa -NR5- o -O-; R5 representa hidrógeno; R9 y R10 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de C-i-6; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); R17 es hidrógeno; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci- o arilo; arilq es fenilo sustituido con alquiloxi de Ci-6. Una trigésima modalidad interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (l-A) o (l-B) como se definió anteriormente en la presente donde se aplican las siguientes definiciones: R1 es hidrógeno: R2 es ciano o aminocarbonilo, en particular ciano; R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano: alquiloxi de C^e opcionalmente sustituido con ciano; ciano; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano; R4 es alquilo de C1-6, halo, alquiloxi de Ci-6,' XT es NH o O; el anillo E es fenilo; el anillo F es fenilo; m es 2. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos 13, 26, 19, 54, 55, 45, 46, 72, 64, 53, 62, 52, 48, 50, 63, 49, 34, 2, 6, 31 , 32, 73, 70, y 47 (ver cuadros 1 , 2, 3 y 4), sus N-óxidos, sales de adición aceptables para uso farmacéutico, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. En general, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R17 representa alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con arilo, estando dicho R17 representado por R17b, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-a) ox (l-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (ll-a) o (ll-b) donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, con un intermediario de fórmula (III) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 y similares, un ligando adecuado, tal como por ejemplo una mezcla de (+) y (-)2,2-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-b¡naftilo, una base adecuada, tal como por ejemplo CS2CO3 o Na3P04, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o dioxano. compuestos de fórmula ( -a) o (1-b) se pueden preparar además haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (ll'-a) o (ll'-b) donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, con un intermediario de fórmula (??G) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 y similares, un ligando adecuado, tal como por ejemplo una mezcla de (+) y (-) 2,2'- bis(difenilofosfino)-1 ,1 '-binaftiIo, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs2C03 o Na3P04, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o dioxano.

(???') (H-b) (l-b) Los compuestos de fórmula (I) además se pueden preparar convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con las reacciones de transformación conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación, en general, se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de potasio, peróxido de sodio; peróxidos orgánicos apropiados pueden incluir ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, por ejemplo ter-butil hidroperóxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano y mezclas de tales solventes. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 comprende ciano, se puede convertir en un compuesto de fórmula (!) en el cual R3 comprende aminocarbonilo, mediante reacción con HCOOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 comprende ciano, además se puede convertir nuevamente en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 comprende tetrazoliio, mediante reacción con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio y W,N-d¡metilacetamida. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 comprenden aminocarbonilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 comprende ciano, en presencia de un agente deshidratante adecuado. La deshidratación se puede llevar a cabo de acuerdo con metodologías bien conocidas por la persona capacitada en la técnica, tal como las descritas en "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & sons, Inc, 1999, p 1983-1985, la cual se incorpora a la presente como referencia. En la citada referencia se enumeran diferentes reactivos adecuados, tales como por ejemplo SOCI2, HOS02NH2, CIS02NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P205, (Ph3P03SCF3)03SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2) 2-cloro-1 ,3,2dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-dihidro-1 ,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3l P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-tricIoro-1 ,3,5-triazinaI NaCI.AICI3, HN(siMe2)3, N(SiMe2) , LiAIH4 y similares. Todos los reactivos enumerados en dicha publicación se incorporan a la presente como referencia. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa alquenllo de C2-6 opcionalmente sustituido, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa alquilo de C -6 opcionalmente sustituido, por reducción en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metano!. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa CH(OH)-R16, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa C(=0)-R16 mediante reacción con reactivo de Jones en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa C(=0)-CH2-R16a, donde R16a representa ciano, aminocarbonilo o mono- di(alquil C^ 4)aminocarbonilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa C(CI)=CH-R 6a mediante reacción con POCI3. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa un carbociclo monocíciico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíciico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; cada uno de los sistemas anulares está sustituido con formilo se puede convertir en compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; cada uno de los sistemas anulares está sustituido con CH(=N-0-R8) mediante reacción con NH2OR8 en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similares. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; cada uno de los sistemas anulares está sustituido con CH(=N-0-R8) se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; cada uno de los sistemas anulares está sustituido con CN por reacción con una carbodiimida en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 representa nitro, se pueden convertir en un compuestos de fórmula (I) en el cual R4 es amino, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Níquel Raney, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 es alquilo de C1-6, mediante reacción con un agente alquilante adecuado, tal como por ejemplo yodo-alquilo de C-i.6, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Compuestos de fórmula (l-a) o (l-b) se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R 7 representa hidrógeno, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-c) y (l-d) mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético. (l-a) (l-c) (l-b) (l-d) Compuestos de fórmula (l-c) se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R17 representa alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano o alquiloxicarbonilo de Ci- , estando dicho R17 representado por la fórmula R17c y estando dicho compuesto representado por la fórmula (l-e), mediante la reacción con un intermediario de fórmula R17°-W2, donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo bromo, yodo y similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. (l-c) (l-e) Compuestos de fórmula (l-e) en los cuales R 7c representa alquilo de C-i-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de C -4, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-e- ), se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R 7 representa aminocarbonilo-alquilo de Ci-6, estando dicho compuesto representado por la fórmula (l-f), mediante reacción con NH3 en presencia de un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol. Compuestos de fórmula (I-e-1) además se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R 7 representa hidroxialquilo de C1.6, estando dicho compuesto representado por la fórmula (l-g), mediante reacción con NaBH4 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, un alcohol, por ejemplo etanol. alcanodülo de C1 fi O O— alquilo de C,_4 (l-e-1 ) d-f) 1-6 (l-e-1 ) (i-g) Compuestos de fórmula (l-f) se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual R17 representa ciano-alquilo de Ci-6, estando dicho compuesto representado por la fórmula (l-h), mediante reacción con POCI3 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. 1-6 (l-f) (l-h) Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas puras estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como técnicas de cristalización o cromatográficas selectivas, por ejemplo, distribución de contra corriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; separando luego físicamente mezclas de sales o compuestos diastereoméricos, mediante, por ejemplo, técnicas cromatográficas o de cristalización, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos en los correspondientes enantiómeros. Las formas puras estereoquímicamente isoméricas se pueden obtener además a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas de los intermediarios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que interviene ocurran estereoespecíficamente. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios involucra cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o algunos de los compuestos de fórmula (I) o los intermediarios descritos se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 99/50250, WO 00/27825 y WO03/016306.

Se pueden preparar intermediarios de fórmula (ll-a) o (ll-b) haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-a) o (IV-b) donde Wi es según se definió anteriormente, con un intermediario de fórmula (?? ) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo 2-butanol, una mezcla de un alcohol y agua, por ejemplo EtOH y agua, o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, KOíen3u, colidina.

(III1) (IV-b) (ll-b) Los intermediarios de fórmula (ll-a) o (ll-b) donde R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido con aminocarbonilo, se pueden convertir en un intermediario de fórmula (ll-a) o (ll-b) donde R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, en presencia de POCI3. Los intermediarios de fórmula (ll-a) y (ll-b) donde B representa un radical de fórmula (b) y donde Xi representa NR5, estando dichos intermediarios representados mediante la fórmula (ll-a-1) y (ll-b-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-a) o (IV-b) con un intermediario de fórmula (V) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, t-amilOH o ,2-dimetoxietano, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2C03.

Los intermediarios de fórmula (ll'-a)y (ll'-b) donde A representa un radical de fórmula (a) donde R representa hidrógeno, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (ll'-a-1) y (ll'-b-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (Vl-a) o (Vl-b) con un intermediario de fórmula (VI1) donde W-ia representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo yodo, cloro y similares, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como por ejemplo una mezcla de (+) y (-) 2,2'-b¡s(difenilofosfino)-1 ,1'-binaftilo, una base adecuada, tal como por ejemplo CS2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o dioxano.

(Vl-a) (ir-a-1) (Vl-b) (íi'-b-i) Los intermediarios de fórmula (IV-a) y (IV-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VII) donde Wi es como se definió anteriormente en la presente, con un intermediario de fórmula (VIII) donde W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, yodo y similares, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo ?/,/V-dimetilformamida o acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3.

(VII) (IV-a) (IV-b) Los intermediarios de fórmula (Vl-a) y (Vl-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IX) con un intermediario de fórmula (VIII) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-d¡metilformamida o acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3. (IX) < ^ ( ^) Los intermediarios de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (X) con anhídrido trifluoroacético en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1 ,2-dimetoxietano.

(X) (V) Los intermediarios de fórmula (III) o (lll(') donde A respectivamente B representa un radical de fórmula (b) donde R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido, estando dicho R3 representado por alquenilo de C2-e-R3a y estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XI), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XII) donde W4 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo bromo y similares, con un intermediario de fórmula (XIII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como por ejemplo tr¡s(2-metilfenil)fosfina, una base adecuada, tal como por ejemplo ?/,/V-dietiIetanamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo MeCN. ( ii) (xi) Los intermediarios de fórmula (XI) en los cuales R3a representa - C(=0)-NH2, se pueden convertir en un intermediario de fórmula (XI) en el cual R3a representa CN mediante reacción con POCI3, opcionalmente en presencia de dicíoro metano. Los intermediarios de fórmula (XI) en los cuales R3 representa aiquenilo de C2-6-CN, se pueden convertir en un intermediario de fórmula (XI) en el cual R3 representa alquilo de C2-6-CN mediante reacción con H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. Los intermediarios de fórmula (XI) en los cuales R3 representa halo, se pueden convertir en un intermediario de fórmula (XI) en el cual R3 representa C(=0)-CH3, mediante reacción con n-butilviniléter, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1 ,3-bis(difenilofosfino)propano, una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo ?/,/V-dimetilformamida y H20. Los intermediarios de fórmula (XI) en los cuales R3 representa C(=0)H respectivamente C(=0)-CH3, se pueden convertir en un Intermediarlo de fórmula (XI) en el cual R3 representa CH=CH-CN respectivamente C(CH3)=CH-CN, mediante reacción con el díetil éster del ácido cianometilfosfónico en presencia de un alcoholato adecuado, tal como por ejemplo metanolato de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Los intermediarios de fórmula (XII) donde W4 representa bromo, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (Xll-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIV) con Br2 en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un solvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, (XIV) (xn-a) Los intermediarios de fórmula (III) o (?? ) donde A respectivamente B representa un radical de fórmula (b) donde Xi representa NH, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XV), se pueden preparar reduciendo un intermediario de fórmula (XV) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo Fe, en presencia de NH4CI, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo una mezcla alcohol/agua, por ejemplo MeOH/l-kO (1:2).

(XV) (XV) Los intermediarios de fórmula (XV) donde R representa alquiloxi de C-i-6 sustituido, estando dicho R3 representado por R3a-alquiloxi de C-i-6, y estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVI) con un intermediario de fórmula (XVII) donde W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como Nal, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetona.

(KVO (XV'-a) Los intermediarios de fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) con NaNC>3 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo MeS03H.

(XVIII) (XVI) Los intermediarios de fórmula (III) o (?? ) donde A respectivamente B representa un radical de fórmula (b) donde X1 representa O, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XIX), se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de fórmula (XX) donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -Si(CH3)2C(CH3)3 o los grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" de T Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), en presencia de ácido 4-metilbencensulfónico y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metano!.

(XX) (XIX) Los intermediarios de fórmula (XX) en los cuales R3 representa CH=CH-CN respectivamente C(CH3)=CH-CN, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XX-a) respectivamente (XX-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXI-a) respectivamente (XXI-b) con el éster dietílico del ácido cianometilfosfónico en presencia de un alcoholato adecuado, tal como por ejemplo metanolato de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

(XXI-a) (XX-a) (XXI-b) x-b Los intermediarios de fórmula (XXI-a) respectivamente (XXI-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXII) con un intermediario de fórmula (XXIII) donde W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, y P es como se definió anteriormente en la presente, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo W./V-dimetilformamida, y una base adecuada tal como por ejemplo diisopropiletanamida.

(XXII-a) (XXIII) (XXI-a) (XXII-b) (XXIII) (XXI-b) Los expertos en la técnica sabrán apreciar que en los procesos descritos anteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser bloqueados por grupos protectores. Los grupos funcionales que se desean proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupo trialquilsililo (por ejemplo fer-butildimetilsililo, íer-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen íer-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de Ci-6 o ésteres de bencilo.

La protección y desprotección de grupo funcionales puede tener lugar antes o después de un paso de reacción. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Síntesis" 2da. edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos muestran propiedades anti-retrovirales (propiedades de inhibición de la transcriptasa inversa), en particular con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), el cual es el agente etiológico del síndrome de Deficiencia Humana Adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un constante descenso en la cantidad de células T-4, las cuales además se comportan anormalmente. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado de VIH usualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cáncer. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por la desmielinización progresiva, dando por resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH además se ha asociado con la neuropatía periférica, linfoadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con SIDA (ARC). Los presentes compuestos además muestran actividad contra las cepas de VIH resistentes a un fármaco o a múltiples fármacos, en particular ias cepas de VIH-1 resistentes a un fármaco o múltiples fármacos, más en particular los presentes compuestos muestran actividad contra las cepas de VIH, especialmente cepas VIH-1 , que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica. Los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica son los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa diferentes a los compuestos presentes y en particular los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos además tienen poca o ninguna afinidad de unión a la glicoproteína ácida a-1 humana; la glicoproteína ácida - humana no afecta o sólo afecta débilmente la actividad anti-VIH de los presentes compuestos. Debido a sus propiedades anti-retrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH- , los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición aceptables para uso farmacéutico, aminas cuaternarias o formas esíereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de mamíferos de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente las afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfoadenopatía generalizada progresiva (PGL), como también enfermedades del sistema nervioso central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden utilizar como medicamentos contra las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con VIH de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición aceptables para uso farmacéutico, aminas cuaternarias o formas estereoquímicameníe isoméricas de los mismos, se pueden utilizar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por VIH. En vista de la utilidad de los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, se provee un método para el tratamiento de mamíferos de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de, o un método para prevenir a animales de sangre caliente incluyendo seres humanos, de sufrir de infecciones virales, especialmente infecciones por VIH.

Dicho método comprende la administración, preferentemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, un N-óxido, una sal de adición establecida para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una posible forma estereosiomérica de los mismos, a mamíferos de sangre caliente, incluyendo seres humanos. La presente invención además provee composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, un N-óxido, sal de adición aceptable para uso farmacéutico, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isomérica del mismo, y un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en varias fórmulas farmacéuticas a los fines de su administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistemática de fármacos. Para preparar las formulaciones de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular opcionalmente en forma de sal de adición, como componente activo se combina en forma completa con un vehículo, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de presentación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se prefieren en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente para administración por vía oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representas las formas unitarias de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en su mayor parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Además se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se puede emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Además se incluyen preparaciones en forma sólida con la intención de convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente que favorece la penetración y/o agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos activos no introducen un efecto significativo sobre la piel. Dichos activos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden se útiles para preparar las composiciones deseadas, Estas composiciones pueden administrarse en varias formas, por ejemplo, en forma de parche transdérmico, en forma de aplicación puntual (stop-on) en forma de ungüento. Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración mediante esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los compuestos. Para contribuir a la solubilidad de los compuestos de fórmula (!) o cualquier subgrupo de los mismos, se puede incluir ingredientes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, en las composiciones. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, ?- ciclodextrinas o éteres y sus mezclas de éteres donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina se sustituye con alquilo de Ci-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado al azar; hidroxialquilo de Ci-6, particularmente hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de C-i. 6, particularmente carboximetilo o carboxi-etilo; alquilcarbonilo de Ci-e, particularmente acetilo. De especial interés como agentes complejantes y/o solubilizantes son ß-CD, ß-CD metilados al azar, 2, 6-dimeti!^-CD, 2- hidroxietil- -CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxipropil^-CD y (2-carboximetoxi)propil^-CD, y en particular 2-hidroxipropil-p-CD (2-??-ß-??). El término mezcla de éteres denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxi pro pilo e hidroxietilo. La sustitución molar promedio (M.S) se utiliza como medida de calidad promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglücosa. El grado de sustitución promedio (D.S) se refiere a la cantidad de hídroxílos sustituidos por la unidad de anhidroglücosa. El valor M.S. y D.S. se puede determinar mediante técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se puede obtener valores levemente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferentemente, según se midió mediante espectrometría de masa, la M.S varía de 0.125 a 10 y el D.S. varía de 0.125 a 3. Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y uno o más polímeros solubles en agua apropiados aceptables para uso farmacéutico. El término "una dispersión sólida" utilizado de aquí en adelante define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en caso el compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y el polímero soluble en agua, en donde un componente se dispersa en forma más o menos uniforme a través del otro u otros componentes (según sea apropiado se incluyen agentes de formulación aceptables para uso farmacéutico, en general conocidos en la técnica, tales como plastif ¡cantes, conservadores y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en toda la extensión o consiste en una frase según lo definido en termo-dinámica, tal dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes de las mismas son usualmente fácilmente biodisponibles a los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja probablemente puede explicarse por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menos a la requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina. El término "una dispersión sólida" además comprende dispersiones que son menos homogéneas en su extensión que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son químicas y físicamente uniformes en su expresión o comprenden más de una frase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" además se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones donde el compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo, o amorfo, polímero soluble en agua cristalino o microcristalino, o ambos, se dispersan más o menos en forma uniforme en otra fase que comprende un polímero soluble en agua, o un compuesto de fórmula (í) o cualquier subgrupo del mismo, o una solución sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier grupo del mismo y un polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas en forma distintiva por alguna característica física, pequeña en tamaño, y distribuida en formula uniforme y aleatoria a través de la dispersión sólida. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión por fusión, secado por aspersión y solución -evaporación. El proceso solución-evaporación comprende los siguientes pasos: a) disolver el compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y el polímero soluble en agua en un solvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas; b) calentar la solución que resulta del punto a), opcionalmente bajo vacío, hasta que se evapore el solvente. Una solución además puede verterse en una amplia superficie para formar una película delgada, y evaporar el solvente de la misma. En la técnica del secado por aspersión, los dos componentes además se disuelven en un solvente apropiado y una solución resultante luego se asperja a través de la boquilla del secador por aspersión seguido de la evaporación del solvente de las gotitas resultantes a temperatura elevadas. La técnica preferida para prepara las dispersiones sólidas es el proceso de extracción por fusión que comprende los siguientes pasos: a) mezclar un compuesto de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos y un polímero soluble en agua apropiado, b) opciona!mente mezclar aditivos con la mezcla obtenida de ese modo, c) calentar y mezclar la mezcla obtenida de este modo hasta que se obtenga una mezcla fundida homogénea, d) forzar la mezcla fundida obtenida en ese modo a través de una o más boquillas; y e) enfriar la mezcla fundida hasta que solidifique. Los términos "fundidos" y "que funde" deben interpretarse ampliamente. Estos términos no sólo significan la modificación de un estado sólido a un estado líquido, pero además pueden referirse a una transición a un estado vitreo o un estado gomoso, y en el cual es posible para un compuesto de la mezcla embeberse uno en otro en forma más o menos homogénea. En casos particulares, un componente fundirá y el otro u otros componentes se disolverán en el fundido formando de este modo una solución, que al enfriarse puede formar una solución sólida con propiedades de disolución ventajosas.

Después de preparar las dispersiones sólidas como se describe en la presente anteriormente, los productos obtenidos opcionalmente se pueden moler y tamizar. El producto de dispersión sólida puede molerse en partículas con un tamaño de partículas inferior a 600 m, preferentemente inferior a 400 µ?? y más preferentemente inferior a 125 µ??. Las partículas preparadas según se describió en la presente pueden formularse entonces mediante técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como comprimidos y cápsulas. Se apreciará que una persona experta en la técnica podrá optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersión sólida descritas anteriormente, tales como el solvente más apropiado, la temperatura de trabajo, la clase de aparato que se utiliza, la proporción de secado por aspersión, la proporción de rendimiento en extrusor de fusión. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s más preferentemente de 1 a 700 mPa.s y con mayor preferencia de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sus sales de metal alcalino y amonio, carrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantano, ácidos poliacrílicos y sus sales, ácidos polimetacríücos y sus sales, copolímeros de metacrilaío, alcohol polivinílico, polivinilpírrodona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etiieno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil meíicelulosas. Además se pueden utilizar uno o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente según se describe en O 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrimas sustituidas y no sustituidas aceptables para uso farmacéutico conocidas en la técnica, más particularmente a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados aceptables para uso farmacéutico. Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden utilizar para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen poliésteres en la Patente Estadounidense 3,459,731. Otras ciclodextrinas sustituidas son éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de las ciclodextrinas se reemplazan con alquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C-i-6, carboxialquilo de Ci_e o alquiloxicarbonilo de Ci-6-alqu¡!o de Ci-6 o sus mezclas de éteres. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina se reemplaza con alquilo de Ci-3, hidroxialquilo de C2-4 o carboxialquilo de C-i-2 o más en particular con metilo, etilo, hidrixietilo, hidroxipropilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo. De particular utilidad son los éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo dimetil ß-ciclodextrina según se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8. p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil ß-ciclodextril e hidroxietil ß-ciclodextrina, sirven de ejemplos. Tal alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0.125 a 3, por ejemplo aproximadamente 0.3 a 2. Tal hidroxipropil cicíodextrina puede formarse por ejemplo por reacción entre ia ß-cicíodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor de S de aproximadamente 0.125 a 10, por ejemplo aproximadamente 0.3 a 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es el de las sulfobutilciclodextrinas. La relación entre el compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse las relaciones 1/100 a 100/1. Las relaciones entre los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y la cicíodextrina varían desde aproximadamente 1/10 a 10/1. Las relaciones más interesantes varían desde aproximadamente 1/5 a 5/1. Además pueden ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos en la forma de nanopartículas que tiene un modificador de superficies adsorbidos sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a las superficie del compuesto de la fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto. Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferentemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no-iónicos y aniónicos. Aún otra forma interesante de formular los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos involucra una composición farmacéutica por la cual los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los mismos se incorporan en polímeros hidrófilos y se aplican a esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, dando de este modo una composición que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y opcionalmente una capa de recubrimiento sellada. Los materiales adecuados para usar como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean aceptables para uso farmacéutico y tengan dimensiones apropiadas y de firmeza. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y sus derivados. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos marcados o recubrimientos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, oleas, supositorios y soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples segregados. Los experimentos en el tratamiento de la identificación por VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados presentados aquí. En general, se contempla que una cantidad diaria efectiva seria desde 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de componentes activos por forma de dosificación unitaria. La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, utilizado, la afección particular a ser tratada, la severidad de la afección a tratar, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular como también otra medicación que el individuo puede estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede disminuir o incrementar según la respuesta del sujeto tratado y/o según la evolución del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, las escalas de cantidad diaria efectiva mencionada en ¡a presente son solo guías y no tiene intención de limitar el alcance o uso de la invención en ningún caso. Los presentes compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. Además se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos se pueden utilizar en vacunas y métodos para proteger individuos contra infecciones virales durante un período extenso de tiempo. Los compuestos se pueden emplear en tales vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de manera uniforme con la utilización convencional de inhibidores de transcriptasa inversa uniforme. De este modo, los compuestos se pueden combinar con adyuvantes aceptables para uso farmacéutico empleados en vacunas y administrados en cantidades efectivas para uso profiláctico para proteger individuos durante un periodo extenso de tiempo contra la infección por VIH. Además, la combinación de un compuesto anti-retroviral y un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos se pueden utilizar como medicamento. De este modo, la presente invención además se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, y (b) otro compuesto anti-retroviral, en forma de una preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación con vehículos aceptables para uso farmacéutico. Dichos otros compuestos anti-retrovirales pueden ser compuestos anti-retrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano, (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono formiato trisódico); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxiinosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2', 3'-didehidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como nevírapina (H-ciclopropil-S. I-dihidro^-metil-eH-dipirido-tS^-b^'.S'-eltl .^diazepin-B-ona), efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimeiiifenil3amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo, y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa tipo fosfonato, por ejemplo tenofovir y similares; compuestos del tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4, 5, 1-jk][1 , 4]-benzodiazepin-2(1 H)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4, 5, 6, 7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-buteniI)imidazo-[4, 5, 1-jk][1 , 4]benzodiazepin-2(1 H)-tiona; compuestos del tipo oc-APA (a-anilino fenil acetamida), por ejemplo a-[(2-nitrofenil)amino]-2, 6-diclorobencen-acetamida y similares; inhibidores de proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores TAT, por ejemplo RO-5-3335 o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de fusión, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor de CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de la ¡ntegrasa viral; inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; inhibidores de la ribonucleótido reductasa, por ejemplo hidroxiurea y similares. Al administrar los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que apunta a diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos se puede potenciar. Las terapias de combinación según se las describió anteriormente ejercen un efecto sinérgico al inhibir la replicación del VIH porque cada componente de la combinación actúa sobre un lugar diferente de la replicación del VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosificación de un agente anti-reíroviral convencional que se requerirá para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de la terapia anti-retroviral simple convencional a la vez que no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de un solo agente, reduciendo al mínimo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones además pueden incrementar la eficiencia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con agentes ¡nmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo del ¡nterferón alfa anti-humano, interferón alfa, interleucina 2, meíionina encefaima, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores de canales NMDA, por ejemplo memantina para prevenir o combatir la infección y enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con las infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo demencia. Un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos además se pude combinar con otro compuesto de fórmula (l) o cualquier subgrupo de los mismos. Si bien la presente invención se focaliza en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos además se pueden utilizar como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo vital. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

Parte experimental De aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DME" se define como 1 ,2-dimetoxietano, "THF" se define como tetrahidrofurano, "BINAP" se define como una mezcla de (+) y (-) [1,1'-binaftalen]-2,2'-diilbis(difenilfosfina), "TFA" se define como ácido trifluoracético, "TFAA" se define como anhídrido trifluoroacético, "DCE" se define como ,2-dicloroetano y "DIPEA" se define como diisopropiletanamina.

A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 Se disolvió 2-metoxi-6-metilbencenamina (12.12 g) en 100 mi de MeOH y 10 mi de HOAc. La temperatura se bajó a 0°C. Se agregó una solución de 14.12 g de ?G2 en 50 mi de MeOH con cuidadoso control de la temperatura. Después de la adición, los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en 300 mi de dietiléter y 100 mi de NaOH 2M. Las capas se separaron. La capa etérea se secó (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtró y se concentró. Rendimiento: 18.68 g del intermediario 1 (4-bromo-2-metox¡-6-metilbencenarnina) (98%). b) Preparación del intermediario 2 Se colocaron 0.1 eq de Pd(Oac)2 (1.23 g), 0.3 eq de tris(2-metilfenil)fosfina (5.0 g), 1 .5 eq de Et3N (8.31 g), 4-bromo-2-metox¡-6-metilbencenamina (intermediario 1) (1 1.83 g) y 2-propenamida (1.5 e1., 5.84 g) en 150 mi de MeCN y N2 se burbujeó a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. Entonces se montó estrictamente un enfriador en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 20°C y se diluyó con 700 mi de CH2CI2 y se lavó con aHCOs saturado acuoso (2 x 100 mi) y se secó con salmuera y Na2SO_i.

El residuo se trituró en ¡Pr20, se filtró y se secó al aire. Rendimiento: 11.65 g del intermediario 2 (99%). c) Preparación del intermediario 3 Se disolvió el intermediario 2 (11.65 g) en 50 mi de POCI3 a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C y se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se agregó gota a gota hasta 500 mi de diísopropíí éter. El precipitado se filtró, el residuo se agregó hasta 350 mi de EtOAc y 250 mi de NaHC03 (saturado). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 150 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 9.55 g del intermediario 3 (85%).

EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 4 Se colocaron 0.1 eq (335 mg) de Pd(OAc)2, 0.2 eq (908 mg) de tris(2-metilfenil)fosfina, 1.5 eq (3.11 ml) de Et3N, 4-bromo-2,6-dimetilfenol(3.00 g) y N,N-dimetil-2-propenamida (1.5 eq., 2.31 ml) en 100 ml de MeCN y N2 se burbujeó a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. Entonces se montó estrictamente un enfriador en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 20°C y se diluyó con 500 ml de CH2CI2 y se lavó con NaHCC>3 saturado acuoso (2 x 100 ml) y se secó con salmuera y Na2S04. El residuo se sónico en iPr20 y se filtró. Rendimiento: 2.26 g del intermediario 4 (69%).

EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 6 El intermediari reparado de acuerdo con A1b) (6.81 g) se disolvió en 26 mi de POCI3 a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C y se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a 500 mi de diisopropii éter. El precipitado se filtró, el residuo se agregó a 250 mi de EtOAc y 150 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 100 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 5.37 g del intermediario 6 (87%). b) Preparación del intermediario 7 Hidrogenación a P = P° utilizando 0.05 eq (0.88 g) de 5% Pd/C en 200 mi de EtOH con 1.40 gramos del intermediario 6. Después de 4 horas, el Pd/C se filtró y el filtrado se evaporó y se destiló con 50 mi de EtOAc y con 50 mi de CH2CI2. Rendimiento: 1.35 g del intermediario 7 (93%).

EJEMPLO A4 Preparación del intermediario 8 El intermediario 3 (3.81 g) se suspendió en 100 mi del 1,2-dimetoxietano (DME) a 0°C y se agitó vigorosamente. A 0°C, se agregó gota a gota una solución de TFAA (2.0 eq., 8.48 g) en DME. Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 20°C y se controló mediante TLC. La reacción se templó agregando 400 mi de NaHCO3 (saturado) (acuoso). Se agregó EtOAc (200 mi) a la mezcla de reacción templada. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (100 mi) una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado y Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 5.77 g del intermediario 8 (98%).

EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 9 Se disolvió 3,5-dimetilfenol (50 g) en 200 mi de eS03H y se enfrió hasta 0°C. Se agregó en porciones a 0°C 1 eq (34.8 g) de NaN03.

Después de 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en 4 litros de H20 helada bajo agitación vigorosa. El agua se decantó. El residuo se disolvió en 400 mi de AtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2x200 mi), se secó usando salmuera y Na2S04, y se purificó usando una mezcla de EtOAc y n-heptano (4:1) en gel de sílice. Rendimiento: 7.86 g del intermediario 9 (11%). b) Preparación del intermediario 10 El intermediario 9 (1.40 g) se disolvió en 40 mi de acetona. A continuación, se agregaron K2C03 (2.0 eq., 2.31 g) y Nal (0.1 eq., 126 mg), seguido de CICH2CN (1.5 eq., 0.95 g). Después de completar la reacción (CG), la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 100 mi de EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHCC>3 saturado acuoso (2x200 mi), se secó usando salmuera y Na2S04. Rendimiento: 1.91 g del intermediario 10 (99%). c) Preparación del intermediario 11 Se disolvieron 5 eq. (1.30 g) de NH4CI en 20 mi de H20 y se agregaron 3 eq (0.81 g) de Fe. El intermediario 10 (1.00 g) se disolvió en 40 mi de MeOH. La solución se agregó a la solución acuosa. La reacción se agitó a 50°C y se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se filtró caliente. El filtrado se vertió en 200 mi de EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2x200 mi), se secó usando salmuera y Na2S04. Rendimiento: 0.92 g del intermediario 1 (100%).

EJEMPLO A6-1 a) Preparación del intermediario 12 Se disolvió 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído (2.00 g) y DIPEA (2.0 eq., 2.84 g) en 25 mi de DMF. Una solución de cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (1.1 eq., 1.82 g) en 10 mi de DMF se agregó gota a gota. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en 150 mi de agua, seguido de extracción con etil éter (2x100 mi). La capa orgánica se secó (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtró y se concentró. Rendimiento: 2.91 g del intermediario 12 (97%). b) Preparación del intermediario 13 y 14 Intermediario 13 Intermediario 14 Se suspendió NaOMe (2.0 eq., 0.73 g) en 20 mi de THF. Una solución del intermediario 12 (2.00 g) en 10 mi de THF se agregó gota a gota. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó gota a gota una solución del éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (1.0 eq., 1.20 g). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se templó agregando HCl 0.5 M hasta que el pH estuvo por debajo de 1. La mezcla de reacción templada se extrajo con 150 mi de EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y a2S04), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en etil éter (50 mi). Al agregar heptano, el producto principal de la reacción (el trans-isómero, intermediario 13) precipitó. El licor madre contenía el isómero cis- y el isómero trans-. Rendimiento: 0.58 g del intermediario 3 (27%). c) Preparación del intermediario 15 El intermediario 3 (580 mg) se disolvió en 15 mi de MeOH. Se agregó ácido p-toluensulfónico (0.05 eq., 20 mg). Después de 40 horas a 60°C, se completó la desprotección. La mezcla de reacción se vertió en 50 mi de agua y se extrajo con 150 mi de EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con 50ml de NaHCOs (saturado) (acuoso), sé secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 0.33 g del intermediario 15 (89%).

EJEMPLO A6-2 a) Preparación de intermediario 41 Se disolvieron 4-bromo-2,6-dimetilaniIina (4.0 gramos), n-butii vinil éter (3.0 eq., 6.0 gramos), 2C03 (1.2 eq., 3.32 gramos), Pd(OAc)2 0.03eq., 135 mg) y 1 ,3-bis(d¡feniIfosfino)propano (0.66 eq., 0.54 gramos) en 25 mi de D F y 3 mi de H20 y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. Después de 24 horas a 80°C, se agregaron iguales cantidades de paladio y 1 ,3-bis(d¡fenilfosfino)propano. A continuación, la mezcla de reacción se mantuvo a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en 50 mi de Et20 y se agregó 50 mi de HCI 1N. Después de agitar durante 1 hora, la capa acuosa ácida se alcalinizó con NaOH 2N. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de Et20 una vez más. Las capas de Et20- combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 2.72 gramos del intermediario 41.

Preparación del intermediario 42 y 43 Intermediario 42 Intermediario 43 Se disolvió NaO E (3.0 eq., 0.33 g) en 20 mi de MeOH. Se agregó en una porción el intermediario 41 (0.33 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó gota a gota éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (1.5 eq., 0.53 g). Después de agitar durante 3 días a 20°C, se agregó gota a gota otra porción de éster dietílico del ácido cianometil fosfónico (1.5 eq., 0.53 g). Después de agitar durante 4 días a 20°C, se agrego gota a gota otra porción de éster dietílico del ácido cianometil fosfónico (1.5 eq., 0.53 g), seguido de NaOMe (1.5 eq., 0.17 g). Después de un total de 7 días, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en 150 mi de EtOAc y 100 mi de NaHC03 acuoso (saturado). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. La separación por cromatografía instantánea usando n-heptano/EtOAc 4:1 dio el intermediario 42 y 0.24 g (65%) del intermediario 43 (E).

EJEMPLO A7-1 Preparación del intermediario 33 y 40 Intermediario 33 Intermediario 40 Se disolvieron en 200 mi de eCN 2,6-dicloropurina (5.0 gramos), yoduro de metilo (1.1 eq., 1.81 mi) y K2CO3 (1.2 eq., 4.39 gramos). Después de agitar durante 70 horas a 20°C, el MeCN se evaporó. Ambos isómeros se separaron por cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH (90/10). Rendimiento: 3.55 g (66%) del intermediario 33 y 1.61 g (30%) del intermediario 40.

EJEMPLO A7-2 Preparación del intermediario 16 y 17 Intermediario 16 Intermediario 17 Se mezclaron con K2CO3 (1.0 eq., 15 g) 2,6-dicloro-1/- -purina (18.32 g) y cloruro de p-metoxibencilo (1.0 eq., 15.72 g) en 100 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se controló mediante TLC. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en 500 mi de EtOAc y 0.1 M NaOH (100 mi). Las capas se separaron. La capa de EtOAc se lavó con NaOH 0.1 M (2x100 mi), se secó (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando n-heptano/EtOAc (1/1) como el eluyente. La primera fracción dio 14.39 g del intermediario 16, la segunda fracción dio 8.54 g del intermediario 17.

EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 8 El intermediario 8 (preparado de acuerdo con A4) (2.32 g) y el intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7-2) (1.0 eq., 2.52 g) se mezclaron con K2C03 (3.0 eq., 3.38 g) en 50 mi de DME. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 300 mi de EtOAc y 100 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 100 mi de EtOAc una vez, a continuación dos veces con 150 mi de CH2CI2. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. Las capas de CH2CI2 combinadas se secaron (NaCI (saturado) y a2S04), se filtraron y se combinaron con el residuo de los lavados de EtOAc. El residuo se purificó por trituración con 100 mi de etanol. Rendimiento: 2.69 g del intermediario 18 (72%). b) Preparación del intermediario 20 1 g) (preparado de acuerdo con A4) y el intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7) (1.0 eq., 2.52 g).) se mezclaron con K2C03 (3.0 eq; 3.38 g)) en 100 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se disolvió en 400 mi de EtOAc y 100 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con 100 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por trituración con etanol. Rendimiento: 0.24 del intermediario 20 (54%). (preparado de acuerdo con A4) y el intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7) (I .O.eq., 2.52 g)). Se mezclaron con K2C03 (3.0 eq., 3.38 g)) en 15 mi de t-amil-OH. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 200 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/ eOCHkCHsOMe (2/3) como eluyente. Rendimiento: 0.10 g del intermediario 22 (20%).

EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 23 El intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7) (50 mg) y el intermediario 7 (preparado de acuerdo con A3b) (5 eq., 144 mg) se disolvieron en EtOH y agua (3:1, 4 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 100 mi de EtOAc y 50 mi de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con HCl 1 (2x50 mi), 50 mi de NaHCO3 (saturado) (acuoso), se secaron (NaCI(saturado) y Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/EtOAc (1/1) como eluyente. Rendimiento: 0.04 g del intermediario 23 (49%). b) Preparación del intermediario 24 El intermediario 17 (preparado de acuerdo con A7-2) (150 mg) y 4-etoxi-2,6-dimetilbencenamina (5 eq., 241 mg) se disolvieron en EtOH y agua (3:1, 8 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 150 mi de EtOAc y 50 mi de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con HCI 1 M (2x50 mi), 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso), se secaron (NaCI (saturado) y a2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/MeOChfeCHaOMe (2/3) como eluyente. Rendimiento: 0.15 g del intermediario 24 (63%).

EJEMPLO A10 a) Preparación del intermediario 26 El intermediario 25 de acuerdo con A2) (113 mg) se suspendió en 10 mi de THF a 20°C y se agregó KOtBu agitado (1.0 eq., 60 mg) en forma inmediata. Después de agitar durante 30 minutos a 20°C, se agregó gota a gota una solución del intermediario 17 (preparado de acuerdo con A7-2) (1.0 eq., 150 mg) en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a 20°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 15 mi de CH2CI2 y 5 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/MeOCH2CH2OMe (2/3) como eluyente. Rendimiento: 0.14 g del intermediario 26 (46%).

El intermediario 27 (preparado de acuerdo con A2) (84.5 mg) se suspendió en 10 m! de THF a 20°C y se agregó KOtBu agitado (1.0 eq., 36.3 mg) en forma inmediata. Después de agitar durante 30 minutos a 20°C, se agregó gota a gota una solución del intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7-2) (1.0 eq., 100 mg) en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a 20°C y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se disolvió en 100 mi de EtOAc y 50 mi de NaHCÜ3 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con diisopropil éter, se filtró y se secó al aire. Rendimiento: 0.17 g del intermediario 28 (96%). c) Preparación del intermediario 29 Se mezclaron con K2CO3 (3.0 eq., 402 mg) 4-hidroxi-3,5- dimetilbenzonitrilo (143 mg) y el intermediario 16 (preparado de cuerdo con A7-2) (1.0 eq., 300 mg) en 10 mi de 2-BuOH. La mezcla de reacción se agitó a 100°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Los solventes orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en 100 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. La capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por trituración con 10 mi de etanol. Rendimiento: 0.26 g del intermediario 29 (64%).

EJEMPLO A11 Preparación del intermediario 31 El intermedia (PreParado de acuerdo con A10a) se disolvió en 3 mi de POCI3 a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C y se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a 200 mi de diisopropil éter. El precipitado se filtró y se disolvió en 200 mi de EtOAc y 200 mi de NaHCO3 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 0.08 g del intermediario 31 (87%).

EJEMPLO A12 Preparación del intermediario 32 El intermediario 16 (preparado de acuerdo con A7-2) (3.09 gramos), 4-cianoanilina (1.3 eq., 1.54 gramos) y collidina (2.3 eq. 3.03 mi) se disolvieron en EtOH y agua (3:1, 150 mi). La mezcla de reacción se agitó a 85°C y se controló mediante TLC y LC/MS. Después de 150 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró. Rendimiento: 1.84 g del intermediario 32(47%).

EJEMPLO A13 a. Preparación del intermediario 34 y 35 Intermediario 34 Intermediario 35 Se disolvieron 2-amino-6-cloropurina (5.88 gramos), yoduro de metilo (1.0 eq., 2.39 mi) y K2C03 (1.0 eq., 4.88 gramos) en 100 mi de DMF. Después de agitar durante 20 horas a 20°C, el material sólido se filtró y la DMF se evaporó. El residuo se utilizó para cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH (95/5). Rendimiento: 2.77 gr (43%) del intermediario 34 y una fracción mezclada. Esta fracción mezclada se utilizó para cromatografía instantánes usando CH2CI2/MeOH 95/5, se elevó lentamente a 9/1. Rendimiento: 0.39 gramos (6%) del intermediario 34 y 0.60 g (9%) del intermediario 35. Rendimiento total del intermediario 34: 3.16 g (49%), rendimiento total del intermediario 35:0.60 g (9%). b) Preparación del intermediario 36 El intermediario 34 (preparado de acuerdo con A 3.a) (370 mg), 4-yodobenzonitrilo (1.3 eq, 600 mg), Pd(OAc)2 (0.15 eq., 68 mg) y BINAP (0.3 eq., 380 mg) se mezclaron con CS2CO3 (1.4 eq, 920 mg) en 35 mi de dioxano y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 95°C en un recipiente de reacción sellado durante 48 horas y se controló mediante TLC y LC/MS. Entonces el dioxano se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH 99/1. Rendimiento: 151 mg del intermediario 36 (26%).

EJEMPLO A14 a. Preparación del intermediario 37 y 38 Intermediario 37 Intermediario 38 Se disolvieron 2-amino-6-cloropurina (5.47 gramos), cloruro de p-metoxibencilo (1.0 eq., 5.05 gramos) y K2C03 (1.1 eq., 4.90 gramos) en 75 mi de DMF. Después de agitar durante 20 horas a 20°C, el material sólido se filtró y la DMF se evaporó. Ambos isómeros se separaron por trituración con EtOAc. Rendimiento: 6.73 gramos (72%) del intermediario 37 y 0.48 gramos (5%) del intermediario 38. b. Preparación del intermediario 39 El intermediario 37 (preparado de acuerdo con A14.a) (1.86 gramos), 4-bromobenzonitrilo (1.3 eq., 1.52 gramos), Pd(OAc)2 (0.03 eq., 43 mg) y BINAP (0.06 eq., 240 mg) se mezclaron con Cs2C03 (1.4 eq., 2.93 gramos) en 370 mi de tolueno y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C en un recipiente de reacción sellado durante 80 horas y se controló mediante TLC y LC/MS. Entonces el tolueno se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando CH2Cl2/MeOH (97.5/2.5). Rendimiento: 0.67 gramos del intermediario 39 (27%).

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a. Preparación del compuesto 1 El intermediario 26 (preparado de acuerdo con A10a) (117 mg), 4-cianoanilina (1.5 eq., 48 mg), Pd(OAc)2 (0.06 eq., 6.1 mg) y BINAP (0.12 eq., 34 mg) se mezclaron con CS2CO3 (1.2 eq., 107 mg) en 20 mi de tolueno y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C en un recipiente de reacción sellado y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se disolvió en 150 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/MeOCHfeChkOMe (2/3) como eluyente.

Rendimiento: 0.11 g del compuesto (82%). b) Preparación del compuesto 2 El intermediario 18 (preparado de acuerdo con A8a) (2.69 g), 4-cianoanilina (1.5 eq., 1.03 g), Pd (OAc)2 (0.05 eq., 66 mg) y BINAP (0.10 eq., 363 mg) se mezclaron con Cs2C03 (1.2 eq., 2.47 g) en 75 mi de tolueno y se burbujeó argón a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C en un recipiente de reacción sellado y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se filtró. El residuo se lavó una vez con 25 mi de tolueno y se disolvió en 300 mi de EtOAc y 100 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa de EtOAc se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 50 mi de CH2Cl2/MeOH (25:1), seguido de la adición de 500 mi de diisopropil éter. El precipitado se filtró y se secó al aire. Rendimiento: 2.05 g del compuesto 2 (65%). c) Preparación del compuesto 3 El intermediario 20 (preparado de acuerdo con A8b) (242 mg), 4-cianoanilina (1.5 eq., 96 mg), Pd2(dba)3 (0.03 eq., 15 mg) y BINAP (0.06 eq., 20 mg) se mezclaron con CS2CO3 (1.2 eq., 212 mg) en 20 mi de tolueno y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 80°C en un recipiente de reacción sellado y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se disolvió en 150 mi de EtOAc y 50 mi de NaHCC>3 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/MeOCH2CH2OMe (2/3) como eluyente. Rendimiento: 0.13g del compuesto 3 (46%). d) Preparación del compuesto 4 El intermediario 31 (preparado de acuerdo con A11 ) (80 mg), 4-cianoanilina (1 .5 eq., 32 mg), Pd2(dba)3 (0.07 eq.; 12 mg) y BINAP (0.14 eq.; 16 mg) se mezclaron con Cs2C03 (1.2 eq.) en 20 mi de toíueno y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 80°C en un recipiente de reacción sellado y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se disolvió en 150 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa soluble se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando n-heptano/MeOCH2CH2QMe (2/3) como eluyente. Rendimiento: 0.08 g de compuesto 4 (84%). e) Preparación del compuesto 73 El intermediario 32 (preparado de acuerdo con A12) (150 mg), el intermediario 6 (preparado de acuerdo con A3.a) (1.5 eq., 99 mg), Pd(OAc)2 (0.07 eq., 6 mg) y BINAP (0.14 eq., 33 mg) se mezclaron con Cs2C03 (1.2 eq. 50 mg) en 15 mi de tolueno y se burbujeó N2 a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80°C en un recipiente de reacción sellado y se controló mediante TLC y LC/ S. La mezcla de reacción se disolvió en 150 mi de EtOAc y 50 mi de NaHC03 (saturado) (acuoso). Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 50 mi de EtOAc una vez. Las capas de EtOAc combinadas se secaron (NaCI (saturado) y Na2SC ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CH2CI2/MeOH (95/5) como eluyente. Rendimiento: 0.12 g de compuesto 73 (59%). f) Preparación del compuesto 57 El intermediario 36 (40 mg) (preparado de acuerdo con A 3.b), el intermediario 43 (1.3 eq., 34 mg) (preparado de acuerdo con A6-1.b), Pd(OAc)2 (0.20 eq., 6.3 mg) y BINAP (0.40 eq., 35 mg) se mezclaron con CS2CO3 (1.3 eq, 60 mg) en 25 mi de dioxano y se burbujeó argón a través de la suspensión durante al menos 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 95°C en un recipiente de reacción sellado. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se utilizó para cromatografía instantánea usando CH2CI2/MeOH 99:1. Rendimiento: 23 mg del compuesto 57 (38%).

EJEMPLO B2 a) Preparación del compuesto 5 El compuesto 1 ( 00 mg) se disolvió en 2 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a 40°C y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mi de CH2CI2 y se agregó gota a gota a una solución acuosa concentrada de K2C03 (200 mi), controlado el pH continuamente. Se agregó CH2CI2 (100 mi) extra para disolver todo el materia!. Las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó (NaCl (saturado) y NaaSO- , se filtró y se concentró hasta alrededor de 5 mi. El precipitado sólido se filtró y se lavó una vez con 5 mi de CH2CI2. Rendimiento: 0.01 g de compuesto 5 (15%). b) Preparación del compuesto 6 El compuesto 2 (1.79 g) se disolvió en 8 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a 60°C y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución 2M acuosa de NaOH (400 mi), controlando el pH continuamente. Se agregó EtOAc (800 mi) para disolver todo el material. Las capas se separaron. La capa de EtOAc se secó (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando ChbCb/MeOH (95/5) como eluyente. El producto se aisló por trituración con 500 mi de diisopropil éter. El precipitado se filtró y se secó al aire. Rendimiento: 0.71 g de compuesto 6 (51%). c) Preparación del compuesto 70 El compuesto 73 (preparado de acuerdo con B1.e) (10.8 mg) se disolvió en 2 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a 60°C y se controló mediante TLC y LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mi de CH2CI2 y se agregó gota a gota a una solución acuosa concentrada de K2C03 (200 ml), controlando el pH continuamente. Se agregó CH2CI2 extra (100 mi) para disolver todo el material. Las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtró y se concentró hasta alrededor de 5 ml y se purificó mediante TLC preparativa usando CHbCl/MeOH (95/5) como eluyente. Rendimiento: 0.034 g de compuesto 70 (44%).

EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 49 El compuesto 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (30 mg) se disolvió en 20 mi de MeCN, y se agregaron yoduro de isopropilo (1.0 eq., 12 mg) y K2C03 (3 eq, 29 mg). Se agitó durante 17 días a 20°C. El MeCN se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CH2CI2/MeOH (9/1) como eluyente. Rendimiento: 12 mg de compuesto 49 (34%). b) Preparación del compuesto 60 El compuesto 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (30 mg) se disolvió en 20 mi de MeCN, y se agregaron yodo acetonitrilo (1.0 eq.) y K2C03 (3 eq, 29 mg). Se agitó durante 17 días a 20°C. El MeCN se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CH2Cl2/MeOH (9/1) como eluyente. Rendimiento: compuesto 60 (52%). c) Preparación del compuesto 48 El compuesto 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (30 mg) se disolvió en 20 mi de MeCN, y se agregaron yoduro de etilo (1.0 eq.) y K2C03 (3 eq, 29 mg). Se agitó durante 17 días a 20°C. El MeCN se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CHbCb/MeOH (9/1) como eluyente. Rendimiento compuesto 48 (67%).

EJEMPLO B4 a) Preparación del compuesto 75 El compuesto final 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (214 mg) se disolvió en 60 mi de MeCN y se agregaron acetato de 2-bromo metilo (1.0 eq., 48 microlitro) y K2C03 (3 eq, 210 mg). Se agitó durante 100 horas a 20°C. El MeCN se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando CH2CI2/MeOH: 99/1 a 96/4 como eluyente en gradiente. Rendimiento: 139 mg del compuesto 75 (56%). b. Preparación del compuesto 50 El compuesto 75 (preparado de acuerdo con B4a) (50 mg) se disolvió en 10 mi de THF y 50 mi de EtOH y se agregaron 3 porciones de 0.20 gramo de NaBH4 inicialmente y cada media hora. Se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 N, con aHCOs saturado acuoso y se secó (NaCI (saturado) y Na2S04), se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CH2CI2/MeOH (95/5) como eluyente. Rendimiento: 15 mg de compuesto 50 (32%) EJEMPLO B5 a. Preparación del compuesto 51 El compuesto 75 (preparado de acuerdo con B4a) (15 mg) se disolvió en 2 mi de THF y NH3 7 N en MeOH (1 mi) se agregó. Se agitó durante 100 horas a 20°C. Los solventes se evaporaron y el residuo se agitó en /-Pr2O y se filtró. Rendimiento: 15 mg de compuesto 51 (99%). b. Preparación del compuesto 52 El compuesto 51 (preparado de acuerdo con B5.a) (27 mg) se disolvió en 2 mi de THF y se agregó POCI3 (4 mi). Se agitó durante 120 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluyó con /-Pr2O; se formó un aceite sobre el fondo del matraz. El /-Pr2 se decantó y el aceite se agitó con NaOH 2N y EtOAc. La fracción de EtOAc se secó (NaCI (saturado) y Na2SO4), se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa usando CH2CI2/MeOH (95/5) como eluyente. Rendimiento: 15 mg de compuesto 52 (60%). Los cuadros 1 a 4 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. 131 CUADRO 3 CUADRO 4 C. Datos analíticos El cuadro 5 enumera los datos de H RMN para los compuestos de la fórmula (I). Se registraron todos los espectros (300 MHz) en DMSO-d6, a menos que se especifique lo contrario. Los desplazamientos (d) son en ppm, relativos al TMS. Entre paréntesis se indica la cantidad de H's, la forma del pico y el acoplamiento (J) en Hz. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: s:singulete, bs: singulete ancho, ds: singulete doble, d: doblete, dd: doblete doble, t: triplete, dt: triplete doble, q: cuarteto, dq: cuarteto doble, h: hepteto, m: multiplete. CUADRO 5 Cto. Resultados de RMN No. 67 d = 13.23 (1, bs), 8.23 (1 , s), 7.61 (2, d, 9), 7.60 (2, s), 7.50 (1, d, 15), 7.40 (2, d, 9), 7.23 (1, d, 15), 2.96 33.20 (5, ds), 2.11 (6, s) 54 d = 12.70 (1, bs), 9.46 (2, bs), 7.98 (1, s), 7.79 (1, bs), 7.50-7.75 (4, m), 7.39 (2, d, 9), 6.59 (1, d, 17), 2.24 (3, s) 55 d = 12.74 (1, bs), 9.77 (1 , bs), 9.51 (1 , bs), 7.99 (1, bs), 7.95 (2, s), 7.60-7.80 (3, m), 7.42 (2, d, 9), 6.72 (1, d, 17) 45 5 = 9.53 (1 , bs), 9.13 (1, bs), 7.95 (1, s), 7.66 (2, d, 8), 7.31 (2, d, 8), 6.97 (2, s), 3.69 (3, s), 2.33 (3, s), 2.10 (6, s) 44 d = 9.41 (1 , bs), 8.44(1, bs), 8.12 (1, bs), 7.69 (1, d, 17), 17.50-7.60 (4, m), 7.28 (2, d, 9), 6.51 (1, d, 17), 4.10 (3, S), 2.21 (6, S) 70 d = 12.55 (1, bs), 9.99 (1, bs), 8.44 (1 , bs), 8.00 (2, bs), 7.90 (1, bs), 7.62 (1, d, 17), 7.44 (2, s), 7.44 (2, bs), 6.41 (1, d, 17), 2.18 (6, s) 73 d = 10.06 (1, bs), 8.60 (1, bs), 8.03 (1, s), 7.89 (2, bs), 7.64 (1, d, 17), 7.47 (2, s), 7.40 (2, bs), 7.23 (2, d, 9), 6.89 (2, d, 9), 6.44 (1, d, 17), 5.15 (2, bs), 3.73 (3, s), 2.16 (6, s) 47 d = 9.58 (1 , bs), 9.37 (1, bs), 7.97 (1, s), 7.60-7.70 (3, m), 7.48 (2, s), 7.33 (2, d, 9), 6.47 (1, d, 17), 3.70 (3, s), 2.17 (6, s) 53 d = 12.65 (1, bs), 9.46 (1, bs), 9.24 (1, bs), 7.96 (1, bs), 7.60-7.80 (3, m), 7.52 (1, s), 7.30-7.48 (3, m), 6.69 (1 , d, 17), 3.77 (3, s) 46 d = 9.61 (1 , bs), 9.51 (1, bs), 7.99 (1, s), 7.69 (2, s), 7.64 (2, d, 8), 7.38 (2, d, 8), 3.70 (3, s), 2.20 (6, s) 63 d = 12.61 (1, bs), 9.41 (1, bs), 8.93 (1, bs), 7.94 (1, s), 7.70 (2, d, 8), 7.30-7.50 (3, m), 7.05 (2, s), 3.70 (3, S), 2.20 (6, s) 43 d = 9.49 (1, bs), 9.04 (1, bs), 8.08 (1, S), 7.70 (2, d, 8), 7.36-7.50 (3, m), 7.31 (2, d, 9), 7.05 (1, s), 7.04 (1, s), 6.92 (2, d, 9), 5.25 (2, s), 3.71 (3, s), 3.70 (3, s), 2.20 (6, s) 62 d = 12.69 (1, bs), 9.41 (1 , bs), 9.25 (1, bs), 7.97 (1 , s), 7.69 (2, d, 8), 7.30-7.45 (3, m), 7.28 (2, s), 2.19 O. m) 42 d = 9.49 (1 , bs), 9.35 (1 , bs), 8.10 (1, S), 7.69 (2, d, 8), 7.30-7.45 (5, m), 7.27 (2, s), 6.92 (2, d, 9), 5.25 (2, s), 3.72 (3, s), 2.13 (9, s) 71 d = 10.00 (1 , bs), 7.80-8.50 (4, m), 7.20-7.40 (4, m), 6.95 (2, s), 6.88 (2, d, 8), 5.15 (2, bs), 3.73 (3, s), 2.32 (3, s), 2.10 (6, s) 6.1 d = 12.66 (1, bs), 9.43 (1 , bs), 9.27 (1, bs), 7.96 (1, s), 7.70 (2, d, 8), 7.50 (2, s), 7.39 (2, d, 8), 7.27 (1 , s), 2.19 (6, s), 2.17 (3, s) Cto. Resultados de RMN No. 41 d = 9.50 (1 , bs), 9.36 (1, bs), 8.10 (1, s), 7.70 (2, d, 8), 7.49 (2, s), 7.40 (2, d, 8), 7.33 (2, d, 9), 7.27 (1, s), 6.92 (2, d, 9), 5.25 (2, s), 3.72 (3, s), 2.18 (5, s), 2.16 (3, s) 69 d = 12.60 (1, bs), 10.04 (1, bs), 8.59 (1, bs), 8.01 (2, d, 8), 7.93 (1, s), 7.62 (2, s), 7.52 (2, d, 8), 2.20 (6, s) 72 d = 10.11 (1 , bs), 8.75 (1 , bs), 8.05 (1 , s), 7.89 (2, d, 8), 7.66 (2, s), 7.45 (2, d, 8), 7.22 (2, d, 9), 6.89 (2, d, 9), 5.15 (2, S), 3.73 (3, s), 2.18 (6, s) 64 d = 9.58 (1 , bs), 9.34 (1, bs), 7.97 (1, s), 7.65 (2, d, 8), 7.43 (1, s), 7.33 (2, d, 8), 7.29 (2, s), 3.70 (3, s), 2.18 (9, s) 51 d = 9.53 (1 , bs), 9.08(1, bs), 7.92 (1, s), 7.60-7.70 (4, m), 7.00-7.40 (5, m), 6.57 (1, d, 17), 4.75 (2, s), 4.75 (2, S), 3.73 (3, s), 2.20 (3, s) 52 d = 9.66 (1 , bs), 9.26 (1, bs), 8.05 (1, S), 7.60-7.75 (3, m), 7.00-7.40 (4, m), 6.58 (1, d, 17), 5.36 (2, s), 3.72 (3, s), 2.19 (3, s) 50 d = 9.53 (1 , bs), 9.06 (1, bs), 7.94 (1, s), 7.60-7.75 (3, m), 7.25-7.40 (3, m), 7.22 (1, s), 6.57 (1, d, 16), 5.01 (1, t, 5), 4.14 (2, t, 5), 3.70-3.80 (5, m), 2.19 (3, s) 48 d = 9.54 (1 , bs), 9.06 (1, bs), 8.02 (1, s), 7.60-7.75 (3, m), 7.25-7.40 (3, m), 7.21 (1, s), 6.57 (1, d, 17), 4.13 (2, q, 7), 3.72 (3, s), 2.18 (3, s), 1.43 (3, t, 7) 49 d = 9.49 (1 , bs), 9.05 (1, bs), 8.10 (1, s), 7.60-7.75 (3, m), 7.25-7.40 (3, m), 7.21 (1, s), 6.56 (1 , d, 17), 4.67 (1, fl, 7), 3.72 (3, s), 2. 9 (3, s), 1.55 (6, d, 7) 56 d = 12.66 (1, bs), 9.41 (1 , bs), 9.26 (1, bs), 7.96 (1, bs), 7.71 (2, d, 8), 7.46 (2, s), 7.38 (2, d, 8), 6.14 (1, s), 2.46 (3, s), 2.20 (6, s) 40 d = 9.48 (1 , bs), 9.35 (1, bs), 8.11 (1, bs), 7.71 (2, d, 8), 7.45 (2, s), 7.39 (2, d, 8), 7.34 (2, d, 9), 6.92 (2, d, 9), 6.14 (1, s) 5.25 (2, s), 3.71 (3, s), 2.46 (3, s), 2.18 (6, s), 58 d = 12.65 (1 , bs), 9.42 (1 , bs), 9.26 (1, bs), 7.96 (1, bs), 7.67 (2, d, 8), 7.42 (2, s), 7.35 (2, d, 8), 6.03 (1, s), 2.90 (2, q, 8), 2.20 (6, s), 1.12 (3, t, 8) 57 d = 9.56 (1, bs), 9.34 (1, bs), 7.97 (1, bs), 9.67 (2, d, 8), 7.47 (2, s), 7.33 (2, d, 8), 6.15 (1, s), 3.70 (3, s), 2.47 (3, s), 2.19 (6, s) 59 d = 9.59 (1 , bs), 9.34 (1, bs), 7.97 (1, bs), 7.64 (2, d, 8), 7.43 (2, s), 7.31 (2, d, 8), 6.03 (1, s), 3.70 (3, s), 2.91 (2, q, 8), 2.19 (6, s), 1.12 (3, t, 8) 65 d = 2.64 (1, bs), 9.43 (1, bs), 9.20 (1 , bs), 7.96 (1, bs), 7.67 (2, d, 8), 7.36 (2, d, 8), 7.10 (2, s), 2.37 (3, s), 2.19 (6, s), 1.89 (3, s). 66 d = 9.59 (1, bs), 9.28 (1, bs), 7.97 (1, bs), 7.64 (2, d, 8), 7.32 (2, d, 8), 7.11 (2, s), 3.70 (3, s), 2.38 (3, s), 2.18 (6, s), 1.88 (3, s) Cto. Resultados de RMN No. 68 d = 9.22 (2, bs), 7.92 (1 , s), 7.45-7.70 (9, m), 7.01 (1, d, 16), 3.69 (3, s), 2.18 (6, s) 60 d = 9.67 (1, bs), 9.52 (1, bs), 8.08 (1, bs), 7.67 (2, d, 8), 7.44 (2, s), 7.33 (2, d, 8), 6.04 (1, s), 5.37 (2, s), 2.91 (2, q, 8), 2.20 (6, s), 1.12 (3, t, 8) 1 d = 9.81 (H, bs), 8.66 (H, s), 7.57 (2H, d, 8), 7.54 (2H, s), 7.43-7.50 (H, m), 7.36 (2H, d, 8), 7.20 (2H, d, 8), 7.16 (H, d, 16), 6.90 (2H, d, 8), 5.57 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.57 & 3.45 (2H, dq, 7), 3.15 & 2.93 (3H, ds), 1.89 (6H, s), 1.17& 1.07 (3H, dt, 7) 2 d = 9.50 (H, bs), 9.07 (H, bs), 8.08 (H, bs), 7.70 (2H, d, 9), 7.65 (H, d, 17), 7.40 (2H, d, 9), 7.91 (2H, d, 8), 7.30 (H, s), 7.20 (H, s), 6.91 (2H, d, 8), 6.55 (H, d, 17), 5.25 (2H, s), 3.71 (6H, s), 2.18 (3H, s) 3 d = 9.52 (H, bs), 9.40 (H, bs), 8.12 (H, bs), 7.60-7.80 3H, m), 7.48 (2H, s), 7.30-7.43 (4H, m), 6.93 (2H, d, 8), 6.47 (H, d, 17), 5.26 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.17 (6H, s) 4 (CDC13) d = 8.08 (H, s) 7.51 (2H, d, 9), 7.39, (H, d, 17), 7.35 (2H, d, 9), 7.24 (2H, s), 7.20 (H, bs) 7.14 (2H, d, 9), 6.87 (2H, d, 9), 5.89 (H, d, 17), 5.51 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.97 (6H, s) 5 d = 13.15 (H, bs), 93.86 (H, s), 8.23 (H, s), 7.59 (2H, s), 7.58 (2H, d, 8), 7.41-7.53 H, m) 7.37 (2H, d, 8), 7.18 (H, d, 15), 3.59 & 3.42 (2H, dq, 7), 3.16 & 2.93 (3H, ds), 2.11 (6H, S), 1.18 & 1.08 (3H, dt, 7) 6 d = 12.61 (H, bs), 9.42 (H, bs), 8.95 (H, bs), 8.95 (H, bs), 7.95 (H, bs), 7.71 (2H, d, 9), 7.65 (H, d, 17), 7.39 (2H, d, 9), 7.30 (H, s), 7.21 (H, s), 6.55 (H, d, 17), 3.73 (3H, s), 2.19 (3H, s) 7 (CDC13) d = 7.79 (1, s) 7.35-7.50 (4, m), 7.31 (2H, d, 9), 7.17 (1 , bs), 6.97 (2, s), 6.91 (2, d, 9), 5.27 (2, s), 3.81 (3, s), 2.38 (3, s), 2.13 (6, s) 8 d = 9.47 (1, bs), 9.17 (1, bs), 8.10 (1, bs), 7.72 (2, d, 8), 7.30-7.45 (4, m), 6.90-7.00 (4, m), 6.90-7.00 (4, m), 5.25 (2, s), 3.72 (3, s), 2.31 (3, s), 2.10 (6, s) 9 (CDC13) d = 7.59 (1 , bs) 7.52 (2, d, 8), 7.35 (2, d, 8), 7.27 (2, d, 9), 7.16 (2, s), 7.03 (1, bs), 6.93 (1, bs), 6.88 (2, d, 9), 5.21 (2, s), 3.79 (3, s), 2.25 (6, S), 1.38 (9, s) 10 (CDC13) d = 7.55-7.65 (3, m) 7.42 (2, d, 8), 7.26 (2, d, 9), 7.08 (1, bs), 6.89 (2, d, 9), 6.81 (1 , bs), 6.25 (2, s), 5.21 (2, S), 3.89 (3, s), 3.80 (3, s), 3.76 (6, s) 11 (CDC13) d = 7.83 (1, s), 7.45-7.55 (6, m), 7.32 (2, d, 9), 7.10 (1, bs), 6.92 (2, d, 9), 5.30 (2, s), 3.81 (3, s), 2.20 (6, s) 12 (CDC13) d = 7.50-7.55 (3, m), 7.40-7.50 (4, m), 7.20-7.35 (3, m), 7.06 (1, bs), 6.94 (2, d, 9), 5.25 (2, s), 3.81 (3, S), 2.29 (6, s) Ció. Resultados de RMN No. 13 (CDC13) d = 8.19 (1 , bs), 7.82 (1 , s), 7.54 (2, d, 8), 7.41 (2, d, 8), 7.20-7.30 (3, m), 7.04 (2, s), 6.88 (2, d, 9), 5.21 (2, s), 3.79 (3, s), 2.97 (2, t, 6), 2.69 (2, t, 6), 2.16 (6, s) 14 d = 9.59 (1, bs), 9.54 (1, bs), 8.12 (1, bs), 7.60-7.80 (5, m), 7.30-7.45 (4, m), 6.92 (2, d, 9), 6.59 (1, d, 1 ), 5.26 (2, s), 3.71 (3, s), 2.23 (3, s) 15 (CDC13) d = 7.68 (1 , d, 15), 7.64 (1 , s), 7.56 (2, d, 8), 7.39 (2, d, B), 7.35 (2, s), 7.31 (2, d, 9), 7.08 (2, bs), 6.85-6.95 (3, m), 5.24 (2, s), 3.81 (3, s), 3.22 (3, s), 3.10 (3, s), 2.28 (6, s) 16 (CDC13) d = 7.81 (1 , S) 7.74 (1, d, 17), 7.40-7.50 (4, m), 7.27-7.35 (4, m), 7.16 (1 , bs), 6.92 (2, d, 9), 6.85 (1 , d, 17), 5.28 (2, s), 3.81 (3, s), 3.76 (8, bs), 2.18 (6, s) 17 d = 9.58 (1, bs) 7.95 (2, d, 8), 7.40-7.65 (6, m), 7.29 (1, d, 17), 7.12 (2, d, 9), 6.96 (2, d, 9), 5.28 (1, s), 5.02 (2, s), 3.79 (3, s), 3.50-3.78 (8, m), 2.31 (6, s) 18 8= 9.44 (1, bs), 8.36 (1 , s), 7.88 (1, bs), 7.53 (2, d, 8), 7.28 (2, d, 8), 7.11 (2, d, 9), 6.92 (2, d, 9), 6.74 (2, s), 5.70 (2, s), 4.06 (2, q, 7), 3.71 {3, s), 1.89 (6, s), 1.36 (3, t, 7) 19 (CDCI3) 5= 7.99 (1 , bs), 7.54 (2, d, 8), 7.45 (1, d, 17), 7.30-7.40 (4, m), 7.13 (1 , bs), 6.87 (2, d, 9), 6.78 (2, s), 5.94 (1, d, 17), 5.50 (2, s), 3.80 (3, s), 3.77 (6, s) 20 8= 9.83 (1, bs), 8.68 (1, s), 7.61 (2, d, 8), 7.51 (1 , bs), 7.35-7.50 (5, m), 7.21 (2, d, 9), 7.11 (1, bs), 6.91 (2, d, 9), 6.62 (1, d, 17), 5.58 (2, s), 3.71 (3, S), 1.89 (6, s) 21 (CDCI3) d= 8.07 (1 , S), 7.68 (1 , d, 17), 7.46 (2, d, 8), 7.30-7.36 (4, m), 7.24 (1 , bs), 7.16 (2, d, 9), 6.85- 6.95 (3, m), 5.52 (2, s), 3.80 (3, s), 3.23 (3, s), 3.10 (3, s), 1.98 (6, s) 3 a= 9.85 (1, bs), 8.20 (1 , bs), 7.62 (2, d, 8), 7.42 (2, d, 8), 7.03 (2, s), 2.34 (3, s), 2.04 (6, s) 4 S= 12.64 (1, bs), 9.39 (1, bs), 9.07 (1, bs), 7.96 (1, bs), 7.72 (2, d, 8), 7.38 (2, d, 8), 6.98 (2, s), 2.31 (3, s), 2.12 (6, s) 5 S= 12.65 (1, bs), 9.43 (1, bs), 9.04 (1, bs), 8.03 (1, s), 7.73 (2, d, 8), 7.39 (2, d, 8), 6.77 (2, s), 3.79 (3, S), 2.14 (6, s) 6 6= 12.50 (1, bs), 9.39 (1, bs), 8.37 (1, bs), 7.93 (1, bs), 7.76 (2, d, 8), 7.43 (2, d, 8), 6.38 (2, s), 3.86 (3, s), 3.69 (6, s) 7 8= 12.64 (1 , bs), 9.42 (1, bs), 9.09 (1, bs), 7.97 (1, bs), 7.69 (2, d, 8), 7.35 (2, d, 8), 7.18 (2, s), 2.15 (6, s), 1.34 (9, s) Cto. Resultados de RMN No. 28 d= 13.24 (1 , bs), 9.90 (1, bs), 8.27 (1, s), 7.80 (2, s), 7.60 (2, d, 8), 7.48 (2, d, 8), 2.14 (6, s) 29 8= 12.73 (1, bs), 9.47 (2, bs), 8.01 (1, s), 7.65-7.75 (4, m), 7.44 (2, d, 8), 2.21 (6, s) 30 d= 12.73 (1, bs), 9.41 (1, bs), 9.02 (1, bs), 8.03 (1, bs), 7.69 (2, d, 8), 7.36 (2, d, 8), 6.73 (2, s), 4.06 (2, q, 7), 2.12 (6, s), 1.36 (3, t, 7) 31 d= 12.61 (1 , bs), 9.40 (1, bs), 9.06 (1, bs), 7.95 (1, bs), 7.69 (2, d, 8), 7.39 (2, d, 8), 6.90 (2, s), 5.20 (2, S), 2.16 (6, S) 32 d= 12.65 (1 , bs), 9.42 (1 , bs), 9.12 (1, bs), 7.97 (1, s), 7.71 (2, d, 8), 7.41 (2, d, 8), 7.10 (2, s), 2.88 (4, s), 2.15 (6, s) 33 d= 13.21 (1 , bs), 9.88 (1, bs), 8.25 (1, s), 7.70 (1, d, 17), 7.60 (2, d, 9), 7.56 (2, s), 7.42 (2, d, 9), 6.49 (1, d, 17), 2.11 (6, s) 34 d= 12.66 (1 , bs), 9.42 (1 , bs), 9.28 (1, bs), 7.96 (1, s), 7.60-7.75 (3, m), 7.47 (2, s), 7.37 (2, d, 9), 6.46 (1, d, 18), 2.18 (6, s) 35 6= 13.15 (1 , bs), 9.88 (1 , bs), 8.24 (1, bs), 7.71 (1, d, 17), 7.62 (2, d, 8), 7.45 (2, d, 8), 7.23 (2, s), 6.66 (1, d, 17), 3.75 (6, s) 36 d= 13.10 (1, bs), 9.84 (1, bs), 8.22 (1, s), 7.30-7.80 (8, m), 7.12 (1, bs), 6.65 81 , d, 17), 2.11 (6, s) 37 d= 12.64 (1 , bs), 9.41 (1, bs), 9.23 (1, bs), 7.96 (1, s), 7.69 (2, d, 8), 7.51 (2, s), 7.46 (1 , d, 15), 7.35 (2, d, 8), 7.20 (1 , d, 15), 3.19 (3, s), 2.95 (3, s), 2.19 (6, s) 38 6= 12.64 (1 , bs), 9.42 (1 , bs), 9.23 (1, bs), 7.96 (1, bs), 7.67 (2, d, 8), 7.40-7.60 (3, m), 7.34 (2, d, 8), 7.26 (1, d, 15), 3.50-3.78 (8, m), 2.18 (6, s) 39 d= 13.19 (1 , bs), 9.89 (1 , bs), 8.25 (1 , s), 7.45-7.65 (5, m), 7.39 (2, d, 9), 7.29 (1, d, 17), 3.60-3.80 (8, m), 2.11 (6, s) D. Ejemplo farmacológico La actividad in vitro de los presentes compuestos se examinó usando uno de los siguientes métodos de ensayo rápidos, sensibles y automatizados.

Método A Una línea celular T4 transformada por el VIH-1 , MT-4j que se demostró previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cáncer, 36, 445-45 , 985) muy susceptible y permeable a la infección por VIH, sirvió como línea celular blanco. La inhibición del efecto citopático inducido por VIH se utilizó como punto final. La viabilidad tanto de las células infectadas por VIH como de las falsamente infectadas se determinó en forma espectrofotométrica mediante la reducción ¡n situ del bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-d¡feniltetrazolio (MTT). La concentración citotóxica del 50% (CCso en M) se definió como la concentración del compuesto que redujo la absorbancia de la muestra control falsamente infectada en un 50%. El porcentaje de protección logrado por el compuesto en las células infectadas por VIH se calculó con la siguiente fórmula: (ODT)VIH-(ODc)VIH Expresada en %, (ODc)MOCK-(ODC)VIH en la cual (ODt)VIH es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de ensayo en células infectadas por VIH; (ODC)VIH es la densidad óptica medida para el control de células infectadas por VIH no tratadas; (ODC)MOCK es la densidad óptica medida para el control de células falsamente infectadas no tratadas; todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que consiguió el 50% de protección de acuerdo con la fórmula anterior se definió como la concentración efectiva del 50% (EC5o en M). La relación entre CC50 y EC50 se definió como el índice de selectividad (SI).

Método B Una línea celular T4 transformada por el VIH-1, MT-4, que se demostró previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cáncer, 36, 445-451 , 1995) muy susceptible y permeable a la infección por VIH, sirvió como línea celular blanco. En estas células, modificadas genéticamente con GFP (y un promotor específico de VIH), se midió fluorométricamente la infección por VIH en curso. La citotoxicidad se midió en las mismas células, pero modificadas genéticamente con GFP bajo un promotor constitucional. La infección (o su inhibición) de las células infectadas por VIH y la fluorescencia de las células falsamente infectadas se evalúa a través de la señal fluorescente de GFP generada por las dos líneas celulares mencionadas anteriormente. La concentración efectiva del 50% (EC5o en µ?) se definió como la concentración del compuesto que redujo la fluorescencia de las células infectadas por el VIH en un 50%. La concentración citotóxica del 50% (CC5o en µ?) se definió como la concentración del compuesto que redujo la fluorescencia de las células falsamente infectadas en un 50%. La relación entre CC50 y EC50 se definió como el índice de selectividad (SI). Se demostró que los compuestos de fórmula (I) inhiben el VIH-1 en forma eficaz. Los valores de EC5o, CC5o y SI particulares se enumeran en el cuadro 6 a continuación. E! cuadro 6 enumera los valores de pECso (-logECso), pCC5o (-logCC5o) y pSI (pCC5o-pEC50) para los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto con valor EC50 de 10"9M, es decir pEC5o=9, y un valor CC5o de 10~¾ es decir pCC50=5, tiene un SI de 10"5M/10"9M= 10.000, es decir un pSI de 5-9=-4. CUADRO 6 Cto. No. ECso (M) pCC50 pSI Método 25 8.5 <4.5 <-4 A 23 8.2 <4.6 <-3.6 A 28 9.0 <4.6 <-4.4 A 24 8.4 4.3 -4.1 A 21 8.4 4.8 -3.6 B 4 8.4 5.0 -3.4 B 20 8.4 5.2 -3.2 B 33 8.5 5.0 -3.5 B 13 8.2 5.2 -3.1 B 32 8.3 4.8 -3.5 B 26 9.3 5.0 -4.3 B 19 9.2 <4.6 <-4.6 B 3 8.5 5.9 -2.6 B 34 8.5 4.8 -3.7 B 35 8.4 4.9 -3.5 B 29 8.7 4.9 -3.8 B 37 8.1 5.4 -2.7 B 30 8.8 4.8 -4.0 B 1 8.4 <4.6 <-3.8 B 2 9.0 5.3 -3.7 B 5 8.5 5.3 -3.2 B 6 9.0 6.1 -2.9 B 31 9.3 <4.6 <-4.7 B 14 8.3 5.5 -2.8 B 54 8.7 5.5 3.2 B 55 8.6 5.6 3.0 B 45 9.2 <4.6 >4.6 B 46 9.4 <4.6 >4.8 B 72 8.5 <4.6 >3.9 B 64 9.3 <4.6 >4.7 B 53 8.7 6.1 2.6 B 42 8.0 <4.6 >3.4 B 62 8.6 <4.6 >4.0 B 43 8.0 <4.6 >3.4 B 52 9.3 5.7 3.6 B 48 9.2 <4.6 >4.6 B 50 9.2 5.8 3.4 B 63 8.4 5.1 3.3 B

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde A y B representa cada uno un radical de fórmula en donde el anillo E representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; el anillo F representa fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R1 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C -6; alquiloxicarbonilo de C1-6; alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquilcarboniloxi de Ci-6, o alquiloxi Ci-6 alquilcarbonilo C-i-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de C-i-s; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C-i^aminocarbonilo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)amínocarbonilo; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C -4)aminocarbonilo; o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; X-i representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -alcanodiilo de C -; -CHOH-; -S-; -S(=0)p-; -X2-alcanodiil Ci- -; -alcanodiil C^-X2-: o -alcanodiil Ci-4-X2-alcanodiil C-M-; X2 representa -NR5-, -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -CHOH-; -S-; o -S(=0)p-; m representa un entero de valor 1 , 2, 3 ó 4; R3 representa ciano; aminocarbonilo; amino; halo; NHR 3; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR13R14; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi Ci-6-alquiloCi-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; -C(=N-0-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; R3a representa halo, ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquiloC1.6, -C(=0)-0-alquiloCi-6, -C(=0)-polihaloalquilo Ci-6, -C(=0)-0-polihaloalquilo Ci-6 o R7; X3 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-, -C(=0)-; -S-; -S(=0)p-; -X a-alcanodiilo C^; -alcanodiil C1. 4-X b-; -alcanodiil Ci-4-X4a-alcanodiilo Ci-4; o -C(=N-OR8)-alcanodiilo C- ; X4a representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; X4b representa -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -S-; o -S(=0)p-; cada R4 independientemente representa hidroxi; halo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R a; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R4a; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C-i-6; alquiloxicarbonilo de Ci-ß; alquilcarboniloxi de Ci-6; carboxilo, formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil examino; polihaloalquilo de Ci-6; polihaloalquiloxi de C1-6; polihaloalquitio de Ci-6; -S(=0)pR6; -NH-S(=0)pR6; -C(=0)R6; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; NHC(=0)R6; C(=NH)R6; o R7; R4a representa halo, ciano, NR9R10, hidroxi o -C(=0)R6; R5 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de Ci-e; alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de Ci-6 o alquilcarboniloxi de Ci-6; o alquiloxiCi-6 alquilcarbonilo Ci-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de Ci-e; R6 representa alquilo de C^, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o polihaloalquilo de Ci-4; R7 representa un carbocicio monocíclico, bicíciico o tricíciico saturado; un carbocicio monocíclico, bicíciico o tricíciico parcialmente saturado; un carbocicio monocíclico, bicíciico o tricíciico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíciico o tricíciico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíciico o tricíciico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíciico o tricíciico aromático; donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede, siempre que sea posible, estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de C-i-e, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo Ci.6l formilo, alquilcarbonilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1-s, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquíloxi de Ci.6l amínocarbonilo, -CH(=N-0-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alcanodiilo C-u; R7a representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado; o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático; donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo d Ci.6, mono o di(alquil C-|. 6)aminoalquilo Ci-6, formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C-i-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6> polihaloalquíloxi de C-i-6, amínocarbonilo, -CH(=N-0-R8); R8 representa hidrógeno, alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido con arilo, o arilo; R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci_6; alquiloxi de C1-s; alquilcarbonilo de C1-5; alquiloxicarbonilo de Ci-6", amino; mono- o d¡(alquil Ci-6)amino; mono- o d¡(alquil C1-6)am¡nocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de Ci-6 mencionados anteriormente puede opcional e individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de C1-6, hidroxialquiloxi de C-i„5, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-i-6, ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihaloalquilo de C -4, polihaloalquiloxi de C-i-4, polihaloalquiltio de C-i. 4, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, o R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula --CH2-CH2-C-H2-CH2- (d-1); — CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); — CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3); — C H2-CH2-S-CH2_C H2- (d-4); -CH2-CH2-NR 2-CH2-CH2- (d-5); — CH2-CH=CH-CH2- (d-6); 0 =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 representa ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de Ci-4, ciano, amino, mono- o di(alquil examino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de Ci-4; alquiloxicarbonilo de C-i-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci.4)aminocarbonilo; R 2 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R13 y R14 cada uno independientemente representa alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci^)aminocarbonilo; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono-o di(aíquií Ci-4)aminocarbonilo; alquinilo de C2-6, opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci- )aminocarbonilo; R15 representa alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; R16 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci.4)aminocarboniIo; o R7; -C-D- representa un radical bivalente de fórmula -N=CH-NR17- (c-1); o NR 7-CH=N- (c-2); R 7 representa hidrógeno; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil Ci.4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 O arilo; p representa un entero de valor 1 ó 2; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de C1-6) mono o di(alquil C-|.6> alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de C-i-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de 01-6, polihaloalquiloxi de Ci.6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7; siempre que cuando A representa un radical de fórmula (a) entonces B representa un radical de fórmula (b) y cuando A representa un radical de fórmula (b) entonces B representa un radical de fórmula (a).

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cuando R2 representa aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci.4)am¡nocarbonilo entonces R3 representa ciano; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16, alquilo de C1.6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3 ; alquiloxi de C-¡-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquiloxi C -6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a¡ alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; alquinilo de' C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R3a; -C(=N-0-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; R3 representa ciano, hidroxi, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci_6, -C(=0)-polihaloalquilo Ci-6, -C(=0)-0-pol¡haloalquilo Ci-6 o R7.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D y m son según lo definido en la reivindicación 1.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (l-A) tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C y D son según lo definido en la reivindicación 1.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R1, R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C, D y m son según lo definido en la reivindicación 1.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (l-B) tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde R , R2, R3, R4, el anillo E, el anillo F, C y D son según lo definido en la reivindicación 1.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado además porque el anillo E es fenilo.

8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque el anillo F es fenilo.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde -a1=a2-C(R2)=a3-a4= representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2)=CH-CH= (a-D; -N=CH-C(R2)=CH-CH= (a-2); -CH=N-C(R )=CH-CH= (a-3); -N=CH-C(R2)=N-CH= (a-4); -N=CH-C(R )=CH-N= (a-5); -CH=N-C(R2)=N-CH= (a-6); o -N=N-C(R2)=CH-CH= (a-7); -b =b -b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); o -N=N-CH=CH- (b-5); -C-D- representa un radical bivalente de fórmula -N=CH-NR17- (c-1); o -NR17-CH=N- (c-2); m representa un entero de valor 1, 2, 3 y en caso de que -b =b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m además puede ser 4; R1 representa hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1.6; alquiloxicarbonilo de C1-6; alquilo de C-i-e opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquilcarboniloxi de C-i-e, o alquiloxi Ci-6 alquilcarbonilo Ci-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de Ci-ß; R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci^aminocarbonilo; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil alquenilo de C2- 6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- di(alquil d-4)aminocarbonilo; X1 representa -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=0)-; -CHOH-; -S-; -S(=0)p-; R3 representa NHR 3; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR13R14; -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R16; ciano, halo; alquilo de C1-6; polihaloalquilo de C-i-e; alquilo de C1.6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-alquilo d-6 o R7; alquilo de C1-6; sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-5 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquiloxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; -C(=N-0-R8)- alquil C1-4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR5-; -NH-NH-; -N=N-; -O-, -C(=0)-; -S-; -S(=0)p-; -X4a-alcanodiilo Ci-4; -alcanodiil -alcanodiil Ci_4-X4a-alcanodiilo C1-4; -C(=N-OR8)-alcanodiilo C1-4; siendo X4a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-; y siendo X4b -NH-NH-, -N=N-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-; cada R4 independientemente representa, halo, hidroxi, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de 03.7, alquiloxi de C1.6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, amínocarbonilo, mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquilcarbonilo de Ci.6, formilo, amino, mono-, o di(alquil examino o R7; R5 es hidrógeno, arilo; formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, alquiloxicarbonilo de C-i-6; alquilo de Ci-s opcionalmente sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, alquiloxicarbonilo de d-6 o alquilcarboniloxi de Ci-6; o alquiloxi 01-6 alquilcarbonilo Ci_6 sustituido con alquiloxicarbonilo de C-i-6; R6 es alquilo de Ci-4, amino, mono- o di(alquil C1- )amino o polihaloalquilo de C-M; Rr representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado, o aromático; donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede, siempre que sea posible, estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxilaquilo de d-6, aminoalquilo de Ci-6, mono o di(alquil Ci.6)aminoalquilo C-i-6, formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de C-i-6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de d-6, aminocarbonilo, -CH(=N-0-R8), R7A, -X3-R7A o R7a-alcanodiilo C1-4; R7A representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado, o aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado, o aromático; donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C -Sl hidroxialquilo de C-i-6, aminoalquilo de d-6> mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo d_6, formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C -6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ci-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, aminocarbonilo, -CH(=N-0-R8); R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con arilo, o arilo; R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo de C-|.6; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de Ci.6; amino; mono- o di(alquil C^amino; mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de Ci-e mencionados anteriormente puede opcional e individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi de C-i-e, hidroxialquiloxi de C-i-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-i-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihaloalquilo de C -4, polihaloalquiloxi de d- , polihaloalquiltio de d- , -S(=0)PR6, -NH-S(=0)PR6, -C(=0)R6, NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, - NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- (d-2); -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR 2-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); 0 =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 representa ciano; alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de Ci-4, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C«; alquiloxicarbonilo de C1-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; R 2 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; R 3 y R14 cada uno independientemente representa alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C -4)aminocarbonilo; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono-0 di(alquil d-^aminocarbonilo; alquilo de C2-6, opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; R15 representa alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci- )aminocarbonilo; R16 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-4)aminocarbonilo; o R7; R17 representa hidrógeno; alquilo de C1.6; o alquilo de C1-6 sustituido con arilo; p es 1 ó 2; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de haio, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Cis, aminoalquilo de C-i-6, mono o di(alquil Ci^aminoalquilo C-i-6, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de C-t-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de C-i-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de Ci-6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7; siempre que cuando R2 representa aminocarbonilo o mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo entonces R3 representa -C(=0)-R15; -CH=N-NH-C(=0)-R 6; ciano, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; alquilo de C-i-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyante seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquil C1.6 o R7; alquiloxi Ci-6 alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo Ci-6 o R7; alquiloxi de C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C-i-e o R7; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo C-,.5 o R7; -C(=N-0-R8)-alquilo C -4; R7 o -X3-R7.

10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R2 representa ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquilo de C-i-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil Ci-4)aminocarbonilo; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-4)aminocarbonilo; o alquinilo de C2-s sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(alquil C-i-4)aminocarbonilo.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque R2 representa ciano o aminocarbonilo.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 , caracterizado además porque R3 es ciano; aminocarbonilo; alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquiloxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque m es 2; R representa hidrógeno; R2 representa ciano, aminocarbonilo o alquilo de C-i. ß; R3 representa ciano, alquilo de Ci^; alquilo de Ci-6 sustituido con ciano; alquiloxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o -C(=0)-NR9R10; cada R4 independientemente representa halo, alquilo de C1.6 o alquiloxi de C1-6; Xi representa -NR5- u -O-; R6 representa hidrógeno; R9 y R10 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci„6; o R9 y R 0 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-0-CH2CH2-(d-3); R17 es hidrógeno; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 o arilo; arilo es fenilo sustituido con alquiloxi de C-|.6.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de i62 i63 un N-óxido, una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para uso como medicamento.

16.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14.

17. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 se mezcla íntimamente con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

18. - El procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque a) se hace reaccionar un intermediario de fórmula (ll-a) o (ll-b) con un intermediario de fórmula (III) en presencia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, (III) (U-b) (l-b) representando Wi un grupo saliente adecuado, representando R17 alquilo de C-i-s opcionalmente sustituido con arilo, y definiéndose A y B como en la reivindicación 2; b) se hace reaccionar un intermediario de fórmula (?G-a) o (H'b) con un intermediario de fórmula (??G) en presencia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, (???') (ll-b) (l-b) representando Wi un grupo saliente adecuado, representado R alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con arilo, y definiéndose A y B como en la reivindicación 2; c) se convierte un compuesto de fórmula (l-a) o (Ib) con un compuesto de fórmula (l-c) y (l-d) mediante reacción con un ácido adecuado, (l-b) (l-d) representando R 7b alquilo de Ci.e opcionalmente sustituido con arilo, y definiéndose A y B como en la reivindicación 2; b) se convierte un compuesto de fórmula (l-c) en un compuesto de fórmula (l-e) por reacción con un intermediario de fórmula R17o-W2 en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, (l-c) (l-e) representando W2 un grupo saliente adecuado, representando R17c alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano o alquiloxicarbonilo de C1-4, y definiéndose A y B como en la reivindicación 2; e) se convierte un compuesto de fórmula (l-e-1) en un compuesto de fórmula (l-f), por reacción con NH3 en presencia de un solvente adecuado. (l-e-1) (l-f) definiéndose A y B como en la reivindicación 2; f) se convierte un compuesto de fórmula (l-e-1) en un compuesto de fórmula (l-g), por reacción con NaBH4 en presencia de un solvente adecuado, (l-e-1 ) (l-g) definiéndose A y B como en la reivindicación 2; g) se convierte un compuesto de fórmula (l-f) en un compuesto de fórmula (l-h), por reacción con POCI3 en presencia de un solvente adecuado, (l-f) d-h) definiéndose A y B como en la reivindicación 2; o, si se desea, se convierten además compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica; o además, si se desea, se convierten los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o por el contrario, se convierte la forma de sal de adición con ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; o, si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas, formas N-óxido o aminas cuaternarias.

19.- Un producto que contiene (a) un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicacionesl a 14, y (b) otro compuesto anti-retroviral, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la infección por VIH. 20 - Una composición farmacéuticamente que comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y como ingredientes activos (a) un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y (b) otro compuesto anti-retroviral.