JP2003535828A - Ｈｉｖ複製阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ_1-6アルキルである時はＹが水素もしくはＣ_1-6アルキルであると仮定して、式（Ｉ）のＨＩＶ複製阻害剤、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態、医薬としてのそれらの使用、それらの調製法およびそれらを含んで成る製薬学的組成物、に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の複製阻害特性を有する置換アミノ
ピリミジンもしくはトリアジン誘導体に関する。それはまた、医薬としてのそれ
らの使用、それらの製法およびそれらを含んで成る製薬学的組成物に関する。

【０００２】 ［発明の背景］ 国際公開第９９／５０２５０号および第００／２７８２５号パンフレットはＨ
ＩＶ複製阻害特性を有する置換アミノピリミジン誘導体を開示している。欧州特
許第０，８３４，５０７号明細書、国際公開第９９／５０２５６号および第００
／２７８２８号パンフレットはＨＩＶ複製阻害特性を有する置換アミノトリアジ
ン誘導体を開示している。国際公開第９５／１０５０６号パンフレットはＣＲＦ
［Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ（コルチコ
トロピン放出因子）］受容体において拮抗作用を有するＮ−アルキル−Ｎ−アリ
ール−ピリミジンアミンに関する。前記化合物は精神障害および神経学的疾患に
治療的効果を有することが請求されている。欧州特許第０，２７０，１１１号明
細書は殺カビ作用を有するピリミジン誘導体につき記載している。本発明の化合
物はそれらの構造およびそれらの改善されたＨＩＶ複製阻害特性により先行技術
の化合物と異なる。

【０００３】 本発明は式（Ｉ）

【０００４】

【化１６】

【０００５】 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよ
び立体化学的異性体形態に関し、 式中、 −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）、 の２価の基を表わし、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、そして−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が（ａ
−１）である場合は、ｎはまた５であることができ、 Ｒ¹は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_{1- 6} アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシ
Ｃ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ²はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によって
は１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、場合
によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルキニ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シ
アノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロ
メチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｎ
Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶または式

【０００６】

【化１７】

【０００７】 ［ここでＡ₁はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ⁶であり、Ａ₂はＮＨ、Ｏ、
ＳもしくはＮＲ⁶である］ の基であり、 ＬはＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロア
ルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ ・Ｃ_3-7シクロアルキル、 ・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリ
ハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択され
た１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル
、 ・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここ
で、前記芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ²に定義された置換基からそれ
ぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ
る］、 から独立に選別された１もしくは２置換基で置換されることができるか、または Ｌが−Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁴であり、ここで ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルであり Ｒ³もしくはＲ⁴はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環はそれぞれ、場合によって
は、Ｒ²に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もし
くは５置換基で置換されることができ、そして Ｘ¹もしくはＸ²はそれぞれ独立に−ＮＲ⁷−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−
Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_p−であり、 Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、ハロ、シア
ノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、メルカプトＣ_1-6アルキル、アミ
ノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、
アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）_p、Ｃ_1-6アル
キルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ
ニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6 アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ_{2- 6} アルキニル、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ_1-6アルキル、Ｈ
ｅｔまたは、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置換さ
れることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、を表わし、 ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によ
っては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルケニル、場合によっては
１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（
Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメ
チルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ⁸またはアリールを表わし、 Ｒ⁵は水素もしくは式

【０００８】

【化１８】

【０００９】 ［ここでＡ₁はＣＨ₂もしくはＯである］ の基であり、 Ｒ⁶はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
であり、 Ｒ⁷は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アミノカルボニル、Ｃ_1-6
アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_1-6 アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル；であり、 Ｒ⁸はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
であり、 ｐは１もしくは２であり、 アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ポリハロＣ_{1- 6} アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択さ
れた１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテ
トラゾリル、前記の式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロキシ
で置換されたイソオキサゾリジニル、、イソオキサゾリジノンまたは式

【００１０】

【化１９】

【００１１】 ［ここで Ａ₂はＯ、ＣＨ₂もしくは直接結合であり、 Ａ₃はＣＨ₂もしくはＮＨであり、 Ａ₄はＣＨ₂もしくは直接結合であるか、または Ａ₃−Ａ₄がＣＨ＝ＣＨを表わし、 Ｒ⁹は水素もしくはＣ_1-4アミノカルボニルである］ の基である、 だだし、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ_1-6アル
キルである時はＹが水素もしくはＣ_1-6アルキルであると仮定される。

【００１２】 以上もしくは以下で使用される、基もしくは基の一部としてのＣ_1-4アルキル
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等のような１〜４炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、基もしくは基の
一部としてのＣ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルに対して定義された基およびペン
チル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖飽和炭化水素を表わし、基もしくは基の一部としてのＣ_1-10アルキル
は、Ｃ_1-6アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、２−メチル−ヘプチル、３−エチル−ヘプチル等のような１〜１０炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、Ｃ_1-4アルカンジ
イルはメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−
プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１、４−ブタンジイルもしくは
１，４−ブチリデン等のような１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽
和２価炭化水素基を表わし、Ｃ_3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、Ｃ_2-6 アルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等
のような二重結合を含む２〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を
表わし、Ｃ_2-10アルケニルはＣ_2-6アルケニルに対して定義された基およびヘプ
テニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等のような二重結合を含む２〜１０炭
素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｃ_2-6アルキニルはエチ
ニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような３重結合を含
む２〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｃ_2-10アルキ
ニルはＣ_2-6アルキニルに対して定義された基およびヘプチニル、オクチニル、
ノニニル、デシニル等のような３重結合を含む２〜１０炭素原子を有する直鎖お
よび分枝鎖炭化水素基を表わす。

【００１３】 本明細書で前記に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニ
ル基を形成し、イオウ原子に結合されるとスルホキシド基を形成し、そして前記
用語の２個がイオウ原子に結合されると、スルホニル基を形成する。

【００１４】 ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。以上およ
び以下に使用される、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−も
しくはポリハロ置換メチル、とりわけ１個以上のフルオロ原子をもつメチル、例
えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表わし、基もしくは基の
一部としてのポリハロＣ_1-6アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換_1-6アルキ
ル、例えば、ハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等に定義された基を表わ
す。２個以上のハロゲン原子がポリハロメチルもしくはポリハロＣ_1-6アルキル
の定義内のアルキル基に結合されている場合には、それらは同一であるかもしく
は異なることができる。

【００１５】 ＨｅｔはＨｅｔの定義内に言及された複素環の可能な異性体形態すべてを含む
ことを意味し、例えば、イミダゾリルはまた２Ｈ−イミダゾリルをも含む。

【００１６】 Ｈｅｔ基は別記されていない限り、適当な場合には、あらゆる環炭素もしくは
ヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残り部分に結合させることができる。従って
、例えば、複素環がイミダゾリルである時は、それは１−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができる。

【００１７】 ある可変体（例えば、アリール、Ｒ²、等）がある成分中に二度以上起こる時
は各定義は独立している。

【００１８】 置換基から環系中に引かれた線は結合が適当な環原子のいずれかに結合される
ことができることを意味する。

【００１９】 治療的使用のための、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容でき
るものである。しかし、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例え
ば、製薬学的に許容できる化合物の調製もしくは精製における使用を見いだすこ
とができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲
内に含まれる。

【００２０】 前記の製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することがで
きる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んで成ることを意味する。後者は塩
基形態を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等、硫酸
、硝酸、リン酸等；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２
−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロシキ安息香酸等の酸、のような
適当な酸と処理することにより便利に得ることができる。反対に、塩形態はアル
カリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。

【００２１】 酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基との処理に
より、それらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化させ
ることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび
アルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プ
ロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン
、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２
−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミ
ン塩のような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、並びに例
えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んで成る。反対に、塩
形態を酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。付加塩の用語は
また、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含
んで成る。これらの形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。

【００２２】 前記に使用された「第四級アミン」の用語は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の
化合物の塩基性窒素と、例えば、場合によっては置換されたアルキルハロゲン化
物、アリールハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物、例えば、ヨ
ウ化メチルもしくはヨウ化ベンジル、のような適当な四級化剤との間の反応によ
り形成することができる。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスル
ホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような良好な離脱基を
もつその他の反応物もまた使用することができる。第四級アミンは正に帯電した
窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロ酢酸および酢酸を含む。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用
して導入することができる。

【００２３】 幾つかの式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミ
ンおよび立体化学的異性体形態は１種以上のキラル中心を含み、立体化学的異性
体形態として存在することができることは認められるであろう。

【００２４】 前記に使用された用語の「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ）の化合物および
それらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導
体が有することができるすべての可能な立体異性体形態を表わす。別に言及もし
くは記載されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態
の混合物を表わし、前記混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーお
よびエナンチオマー並びに式（Ｉ）の個別の各異性体形態およびそれらのＮ−オ
キシド、塩、溶媒和もしくは実質的に遊離の、すなわち１０％未満、好ましくは
、５％未満、とりわけ２％未満そしてもっとも好ましくは、１％未満のその他の
異性体を含む、第四級アミン、を含む。とりわけ、ステレオジェン中心はＲ−も
しくはＳ−配置をもつことができ、すなわち２価の環式（部分的）飽和基上の置
換基はシス−もしくはトランス−配置のいずれかをもつことができる。二重結合
を包含する化合物は前記二重結合にＥもしくはＺ−立体化学をもつことができる
。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに、本発明の範囲内に包含
されることが意図される。

【００２５】 本発明のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキ
シドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。

【００２６】 幾つかの式（Ｉ）の化合物はそれらの互変異性体形態で存在することもできる
。これらの形態は前記の式中に明白には記載されてはいないが、本発明の範囲内
に包含されることを意図する。

【００２７】 用語「式（Ｉ）の化合物」は以下に使用されるときは常に、それらのＮ−オキ
シド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体
形態をも含むことを意味する。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉ
）の化合物である。

【００２８】 興味深い化合物の群は式

【００２９】

【化２０】

【００３０】 を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、
第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であり、 式中、 −ｂ¹＝ｂ²−Ｃ（Ｒ^2a）＝ｂ³−ｂ⁴＝が式 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−２）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−３）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−４）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｂ−５）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−６）、 −Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−７）、 の２価の基を表わし、 ｑは０、１、２であるか、または可能な場合はｑは３もしくは４であり、 Ｒ¹は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_{1- 6} アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシ
Ｃ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ^2aはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボ
ニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカル
ボニルで置換されたＣ_1-6アルキル、シアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、また
はシアノで置換されたＣ_2-6アルキニルであり、 Ｒ²はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によって
は１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、場合
によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルキニ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シ
アノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロ
メチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｎ
Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶または式

【００３１】

【化２１】

【００３２】 ［ここで各Ａ₁は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ⁶であり、Ａ₂はＮＨ、Ｏ、Ｓもし
くはＮＲ⁶である］ の基であり、 ＬはＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロア
ルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ ・Ｃ_3-7シクロアルキル、 ・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリ
ハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択され
た１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル
、 ・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここ
で、前記芳香環がそれぞれ、場合によっては、Ｒ²に定義された置換基からそれ
ぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ
る］、 から独立に選択された１もしくは２置換基で置換されることができ、または Ｌが−Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁴であり、ここで ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルであり Ｒ³もしくはＲ⁴はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環がそれぞれ、場合によって
は、Ｒ²に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もし
くは５置換基で置換されることができ、そして Ｘ¹もしくはＸ²はそれぞれ独立に−ＮＲ⁷−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−
Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_p−であり、 Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、ハロ、シア
ノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、メルカプトＣ_1-6アルキル、アミ
ノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、
アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）_p、Ｃ_1-6アル
キルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ
ニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6 アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ_{2- 6} アルキニル、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ_1-6アルキル、Ｈ
ｅｔまたは、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置換さ
れることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、を表わし、 ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によ
っては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルケニル、場合によっては
１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（
Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメ
チルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ⁸またはアリールを表わし、 Ｒ⁵は水素もしくは式

【００３３】

【化２２】

【００３４】 ［ここでＡ₁はＣＨ₂もしくはＯである］ の基であり、 Ｒ⁶はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
であり、 Ｒ⁷は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アミノカルボニル、Ｃ_1-6
アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_1-6 アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニルであり、 Ｒ⁸はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
であり、 ｐは１もしくは２であり、 アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ポリハロＣ_{1- 6} アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択さ
れた１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテ
トラゾリル、前記の式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロキシ
で置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンもしくは式

【００３５】

【化２３】

【００３６】 ［ここで Ａ₂はＯ、ＣＨ₂もしくは直接結合であり、 Ａ₃はＣＨ₂もしくはＮＨであり、 Ａ₄はＣＨ₂もしくは直接結合であるか、または Ａ₃−Ａ₄がＣＨ＝ＣＨを表わし、 Ｒ⁹は水素もしくはＣ_1-4アミノカルボニルである］ の基、である、 だだし、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ_1-6アル
キルである時はＹが水素もしくはＣ_1-6アルキルであると仮定される。

【００３７】 もう１種の興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カ
ルボキシル、ホルミル、シアノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、メル
カプトＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキ
ル）アミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキ
ル）アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アルキルオキ
シで置換されることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）_p、Ｃ_1-6アルキルカル
ボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルケニ
ルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ_2-6アルキ
ニル、ヒドロキシポリハロＣ_1-6アルキル、またはＨｅｔである、式（Ｉ）もし
くは（Ｉ’）の化合物である。

【００３８】 更に興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキ
シル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アル
キルオキシで置換されることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシカルボニル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルオキシア
ミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−
１）もしくは（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイ
ミノで置換されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオ
キサゾリジニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化
合物である。

【００３９】 更に興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキ
シル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アル
キルオキシで置換されることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ_2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6
アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基、
イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル
、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾ
リジノンである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。

【００４０】 また更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’
）の化合物である。

【００４１】 更にもう１つの興味深い化合物の群は、ＺがＮである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ
’）の化合物である。

【００４２】 更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ_1-6アルキ
ル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、各水素原子は場
合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニル、イミダゾリルである、式（Ｉ）もしくは式（
Ｉ’）の化合物である。

【００４３】 更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ_1-6アルキ
ル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、各水素原子が場
合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキル、、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、イミダゾリルである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。

【００４４】 またもう一つの興味深い化合物の群は、ＺがＮであり、Ｑがシアノ、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルフヒドリル、Ｃ_1-6アルキ
ルＳ（＝Ｏ）、アミノカルボニル、ハロ、Ｃ_2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしく
は（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換
されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジ
ニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物であ
る。

【００４５】 更に興味深い化合物の群は、ＺがＮであり、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6
アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルフヒドリル、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ
）、アミノカルボニル、Ｃ_2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_{1- 6} アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基
、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリ
ル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサ
ゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。

【００４６】 またもう１種の興味深い化合物の群は、ＬがＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニ
ル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルであり、ここで前記の基がそれぞ
れ、Ｃ_3-7シクロアルキル；それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルか
らそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリ
ルもしくはイソインドリル；以下の芳香環がそれぞれ、場合によっては、Ｒ²に
定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、、４もしくは５置
換基で置換されることができるフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
もしくはピリダジニル；から独立に選択された１もしくは２置換基で置換される
ことができるか、またはＬが−Ｘ¹−Ｒ³である、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）化
合物である。

【００４７】 更にもう一つの興味深い化合物の群は、Ｙがヒドロキシ、ハロ、Ｃ_3-7シクロ
アルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルケニ
ル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルキニル、シ
アノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチ
ルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁸またはアリールである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’
）の化合物である。

【００４８】 更に興味深い化合物の群は、−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−（ａ−１）もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）を表わす式（
Ｉ）の化合物である。

【００４９】 更に興味深い化合物の群は、−ｂ¹＝ｂ²−Ｃ（Ｒ^2a）＝ｂ³−ｂ⁴＝が式−ＣＨ
＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）もしくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）
＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−３）を表わす式（Ｉ’）の化合物である。

【００５０】 更にもう一つの興味深い化合物の群は、Ｌが−Ｘ¹−Ｒ³であり、ここでＲ³が
、その置換基がそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノもしくはＣ_{1- 4} アルキルから選択される２，４，６−三置換フェニルである、式（Ｉ）もしく
は（Ｉ’）の化合物である。

【００５１】 具体的な化合物はピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基もしく
は４−アミノカルボニル−アニリノ基である式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物
である。

【００５２】 好ましい化合物は、ピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基であ
り、Ｌが−Ｘ−Ｒ³であり、そこでＲ³が２，４，６−三置換フェニルであり、Ｚ
がＮもしくはＣ−Ｙであり、そこでＹがハロもしくは水素であり、Ｑがヒドロキ
シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6ア
ルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボ
ニル、シアノまたはＨｅｔである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。

【００５３】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の好ましい化合物は ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−
６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［６−クロロ−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）］−
１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［６−トリフルオロメチル−２−（４−シアノフェニルアミノ）］−
４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、 ６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド、 ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−
６−メトキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−
６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、 ５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−
トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、 それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体
化学的異性体形態から選択される。

【００５４】 概括的に、式（Ｉ）の化合物は、そのＷ₁が例えば、ハロゲン、ヒドロシキ、
トリフラート、トシレート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチ
ルスルホニル等のような適当な離脱基である式（II）の中間体を、式（III）の
アミノ誘導体と、溶媒を含まない条件下で、もしくは例えば、水、エタノール、
１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、１，４−ジ
オキサン、１，２−ジメトキシ−エタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル、トルエン等のような適当な
溶媒中で、場合によっては例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のよう
な反応−不活性雰囲気下で、場合によっては例えば、ジエチルエーテル中１Ｎの
塩酸等のような適当な酸もしくはＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン、Ｎａ
Ｉ、ＢｕＯＨのような適当な塩基の存在下で、そして場合によっては例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適当な触媒の存在下で
、反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の
範囲の温度で実施することができる。

【００５５】

【化２４】

【００５６】 あるいはまた、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＬがＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アル
ケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルを表わし、ここで前記の基が
Ｃ_3-7シクロアルキル；それぞれ場合によっては、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポ
リハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルからそれ
ぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもし
くはイソインドリル；後記の芳香環がそれぞれ場合によってはＲ²に定義された
置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換さ
れることができるフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピ
リダジニルから独立に選択された１もしくは２置換基で置換されることができ、
前記のＬがＬ_aにより表わされ、前記の化合物が式（Ｉ−ａ）により表わされる
］はまた、式（III）の中間体を式（IV)の中間体および式（Ｖ）の中間体と、マ
グネシウムの存在下で、ジエチルエーテル、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ ，Ｎ ，−ジエチルエタンアミンのような適当な溶媒の存在下で反応させることに
より調製することができる。

【００５７】

【化２５】

【００５８】 以上および以下の調製において、反応生成物は反応溶媒から単離し、必要な場
合は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、摩砕およびクロマトグラフィーのような当
該技術分野で一般に知られた方法に従い更に精製することができる。

【００５９】 Ｌが式−ＮＲ⁷−Ｒ³の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｂ）
により表わされる］はＷ₂が例えばハロゲンもしくはトリフラートのような適当
な離脱基である式（ＶＩ）の中間体を式（ＶII）の中間体と、溶媒を含まない条
件下もしくは、例えば、エタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ，
−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル等のような適当な溶媒
中で、例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲
気下で、そして場合によっては例えば、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩酸等のよう
な適当な酸もしくは、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩
基の存在下で反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と
２５０℃の範囲の温度で実施することができる。

【００６０】

【化２６】

【００６１】 Ｌが式Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁴である式（Ｉ）の化合物［前記Ｌ
はＬ_bにより表わされ、前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表わされる］はＷ₂が例
えば、ハロゲンもしくはトリフラートのような適当な離脱基である式（ＶＩ）の
中間体を式（ＶIII）の中間体と、例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、１
，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、アセトン／水等のような適当な溶媒中で、例えば、酸素
を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、そして例え
ば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ，−ジイソ
プロピルエタンアミン等のような適当な塩基の存在下で反応させることにより調
製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実施すること
ができる。

【００６２】

【化２７】

【００６３】 Ｑが式（ｅ−１）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｄ）に
より表わされる］は式（ＩＸ−ａ）の中間体を，Ｗ₃がハロゲン、例えば、クロ
ロ、ブロモ等のような適当な離脱基を表わす式（Ｘ）の中間体と反応させること
により調製することができる。

【００６４】

【化２８】

【００６５】 Ｑが式（ｅ−２）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｅ）に
より表わされる］は式（ＩＸ−ｂ）の中間体を例えば、酢酸無水物のような適当
な炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の存在下で、酢酸ナ
トリウムのような適当な塩基の存在下で環化させることにより調製することがで
きる。

【００６６】

【化２９】

【００６７】 Ａ₃がＮＨであり、Ａ₄が直接結合である式（Ｉ−ｅ）の化合物［前記化合物は
式（Ｉ−ｅ−１）により表わされる］は式（ＩＸ−ｃ）の中間体を例えば、二塩
化カルボニルのような炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
）と、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより
調製することができる。

【００６８】

【化３０】

【００６９】 Ｑがイソオキサゾリジノンである式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｆ
）により表わされる］は式（ＩＸ−ｄ）の中間体を、Ｗ₄がハロゲン、例えば、
クロロ、ブロモ等のような適当な離脱基を表わすＷ₄−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｗ₄と、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基、お
よびテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調
製することができる。

【００７０】

【化３１】

【００７１】 ＺがＮである式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｇ）により表わされる
］は式（ＸＸIII）の中間体を式（ＸＸＩＶ）の中間体および式（ＸＸＶ）の中
間体と、例えば酢酸ナトリウムもしくはＮａ₂ＣＯ₃のような適当な塩基、および
アセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製するこ
とができる。

【００７２】

【化３２】

【００７３】 式（Ｉ）の化合物は更に、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で知られた基の転
化反応に従って相互に転化させることにより調製することができる。

【００７４】 式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技
術分野で知られた手法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることがで
きる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ）の出発材料を適当な有機もしくは
無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化
物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例
えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り、適当な有機過酸化物は
例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキ
ソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸
、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ．
ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキソ酸を含んで成ることができる。適
当な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えば、エタノール等、炭化水素、例
えば、トルエン、ケトン、例えば、２−ブタノン、水素化炭化水素、例えば、ジ
クロロメタン、およびこれらの溶媒の混合物である。

【００７５】 例えば、Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物は、Ｑがシアノである式（Ｉ）の化
合物に、場合によっては例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムのような適当な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−アニリンもしくは１
−メチル−２−ピロリジノンのような適当な溶媒の存在下で、シアン化ナトリウ
ムもしくはシアン化銅（Ｉ）のような適当なシアノ導入剤との反応により転化さ
せることができる。Ｑがシアノである式（Ｉ）の化合物は更に、塩酸のような適
当な酸の存在下でのＨＣＯＯＨとの反応によりＱがアミノカルボニルである式（
Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱおよびＲ²が双方ともシアノである
式（Ｉ）の化合物は、塩酸のような適当な酸の存在下でＨＣＯＯＨとの反応によ
りＱおよびＲ²が双方ともアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化させ
ることができる。Ｑがシアノである式（Ｉ）の化合物はまた更に、塩化アンモニ
ウムおよびＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアセタミドの存在下でアジ化ナトリウムと
の反応によりＱがテトラゾリルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができ
る。

【００７６】 Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、１，４−ジオキサンのよう
な適当な溶媒の存在下で硫化二ナトリウムとの反応によりＱがメルカプトである
式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

【００７７】 Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ，Ｎ，−ジメチルスルホキシドの
ような適当な溶媒の存在下でアルカリ金属−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、例えばナトリ
ウム−Ｓ−Ｃ_1-6アルキルのような適当な試薬との反応によりＱがＣ_1-6アルキル
チオである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。式（Ｉ）の後者の化合
物は更に、アルコール、例えば、エタノールのような適当な溶媒の存在下で、過
酸化物、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような適当な酸化剤
との反応によりＱがＣ_1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物に転
化させることができる。

【００７８】 Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、アルコール、例えば、メタノールの
ような適当な溶媒の存在下で、例えば、ＬｉＯＣ_1-6アルキルとの反応によりＱ
がＣ_1-6アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

【００７９】 Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジメチルスルホ
キシド、のような適当な反応−不活性溶媒中で、適当なカルボン酸エステル、例
えば、酢酸ナトリウムとの反応により、次いで得られた反応生成物をピリジンの
ような適当な塩基および塩化アセチルと処理することにより、Ｑがヒドロキシで
ある式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

【００８０】 Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｑがイミダゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、式（ｃ）の基、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、場合によってはヒドロシキで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサ
ゾリジノンを表わす式（Ｉ）の化合物に、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、例えば、１，４−ジオキ
サン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な溶媒の存在下で、Ｈ−Ｑ_bとの反応により転化させることができ、こ
こで前記Ｑは−Ｑ_bにより表わされる。

【００８１】 Ｑがクロロである式（Ｉ）の化合物は適当な溶媒、例えば、スルホランの存在
下で、例えばフッ化カリウムのような適当なフッ化物塩との反応によりＱがフル
オロである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

【００８２】 ＱがＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、例えば
、トリブロモボランのような適当な薬剤、および塩化メチレンのような適当な溶
媒の存在下でエーテルを還元することにより、ＱがヒドロキシＣ_1-6アルキルを
表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱがヒドロシキＣ_1-6アル
キルを表わす式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒およ
び例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、例
えば、ＳＯＣｌ₂のような適当なハロ導入剤との反応により、ＱがハロＣ_1-6アル
キルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱがハロＣ_1-6アル
キルを表わす式（Ｉ）の化合物は、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミン
のような適当なアミンとの反応により、Ｑがモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル
）アミノＣ_1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

【００８３】 ＱがＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物は、場合によ
っては例えば、塩酸のような適当な酸の存在下で、アルコール、例えば、メタノ
ール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミンのような適
当な溶媒の存在下でアンモニア、ＮＨ₂（Ｃ_1-4アルキル）、ＡｌＣＨ₃［Ｎ（Ｃ_{1 -4} アルキル）₂］Ｃｌのような適当な薬剤との反応により、Ｑがアミノカルボニ
ルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニルを表わす式（Ｉ
）の化合物に転化させることができる。ＱがＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを
表わす式（Ｉ）の化合物はまた、例えばアルコール、例えばメタノール、および
水のような適当な溶媒の存在下で、例えばＬｉＯＨ等のような適当な塩基との反
応により、Ｑがカルボキシルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができ
る。

【００８４】 Ｑがカルボキシルを表わす式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＣｌ₂および例えばＮ，
Ｎ，−ジメチルホルムアミドおよび水のような適当な溶媒の存在下で、アンモニ
ア、塩化アンモニウム、ＮＨ₂（Ｃ_1-4アルキル）、ＡｌＣＨ₃［Ｎ（Ｃ_1-4アルキ
ル）₂］Ｃｌのような適当な薬剤との反応により、Ｑがアミノカルボニルまたは
モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合
物に転化させることができる。

【００８５】 Ｑが式（ｅ−２）の基であり、Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルカルボニルである式（Ｉ）
の化合物は，アルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で、Ｑ
が式（ｅ−２）の基であり、Ｒ⁹が水素である式（Ｉ）の化合物に転化させるこ
とができる。

【００８６】 Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリ
ル、クロロホルムのような適当な溶媒の存在下で、場合によってはＮ，Ｎ，−ジ
エチルエタンアミンのような適当な塩基もしくは、例えば酢酸のような適当な酸
の存在下で、例えば、Ｂｒ₂もしくは１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１
，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス［テトラフルオロボレー
ト］のような適当なハロゲン化剤との反応により、Ｙがハロである化合物に転化
させることができる。同様なタイプの反応をＲ²としてハロ原子を導入するため
に使用することができる。

【００８７】 本発明の幾つかの式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は非対称炭素原子を
含むことができる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学異性体形態は
当該技術分野で知られた手法の適用により得ることができる。例えば、ジアステ
レオ異性体は選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、
液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができ
る。エナンチオマーは最初に例えば、キラル酸のような適当な分離剤で前記ラセ
ミ混合物をジアステレオマーの塩もしくは化合物の混合物に転化させ、次にジア
ステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を例えば、選択的結晶化もしくはク
ロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー等の方法により物理的に
分離し、最後に前記の分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する
エナンチオマーに転化させることにより、ラセミ混合物から得ることができる。
純粋に立体化学的異性体形態はまた、介入する反応が立体特異的に起こると仮定
すると、適当な中間体および出発材料の純粋に立体化学的異性体形態から得るこ
とができる。

【００８８】 式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替法は液体
クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィー
に関する。

【００８９】 幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、購入することができる
かまたは当該技術分野で知られた手法に従い調製することができるかまたは幾つ
かの式（Ｉ）の化合物もしくは前記の中間体は欧州特許第０８３４５０７号明細
書、国際公開第９９／５０２５０号、第９９／５０２５６号、第００／２７８２
５号および第００／２７８２８号パンフレットに記載の手法に従い調製すること
ができる。

【００９０】 Ｌが−Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁴であり、前記のＬが−Ｌ_bにより
表わされ、前記の中間体が式（II−ａ）により表わされる式（II）の中間体は例
えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、アセトン等のような適当な溶媒
の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンもしくはＮ，Ｎ，−ジイ
ソプロピルエタンアミン、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＩ等のような適当な塩基の存在下で、
各Ｗ¹が前記に定義のとおりである式（ＩＶ）の中間体を式（ＶIII）の中間体と
反応させることにより調製することができる。

【００９１】

【化３３】

【００９２】 ＱがＨｅｔである式（II）の中間体［前記中間体は式（II−ｂ）により表わさ
れる］は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドのような適当な溶媒および、
例えば炭酸二カリウムのような適当な塩基の存在下で、Ｗ¹が前記に定義のとお
りである式（II−ｃ）の中間体をＨ−Ｈｅｔと反応させることにより調製するこ
とができる。

【００９３】

【化３４】

【００９４】 式（ＶＩ）の中間体は、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のような適当な溶媒の存在下で、例えば、ジエチ
ルエーテル中１Ｎ塩酸のような適当な酸もしくは例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエ
タンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ₂が例えば、ハロゲンのような適
当な離脱基である式（ＩＶ−ａ）の中間体を式（III）の中間体と反応させるこ
とにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実
施することができる。

【００９５】

【化３５】

【００９６】 あるいはまた、式（ＶＩ）の中間体は、Ｗ₂が離脱基を表わし、Ｒが離脱基導
入剤の残り部分を表わす式（ＸＩ）の離脱基導入剤と式（ＸII）の中間体を反応
させることにより調製することができ、ここで式（ＸＩ）の適当な離脱基導入剤
の例はオキシ塩化リンである。反応は例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは
窒素のような反応−不活性雰囲気下で、２０℃と１５０℃の範囲の温度で実施す
ることができる。

【００９７】

【化３６】

【００９８】 式（ＸII）の中間体は式（ＸIII）の中間体もしくはその官能性誘導体を式（I
II）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は溶媒を
含まない条件下、または例えば酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反
応−不活性雰囲気下で、例えばジグリム、テトラリン等のような適当な溶媒中で
、そして場合によっては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のような
塩基の存在下で実施することができる。この反応は１００℃と２５０℃の範囲の
温度で実施することができる。

【００９９】

【化３７】

【０１００】 式（ＸII）の中間体はまた、アルコール、例えばエタノール等のような適当な
溶媒中で、例えばエトキシド等のような適当な塩基の存在下で、例えば、酸素を
含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、Ｗ₃が例えば
Ｃ_1-6アルキルオキシのような適当な離脱基であり、ＺおよびＱが式（Ｉ）の化
合物に対して定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の中間体を、式（ＸＶ）の中
間体と反応させることにより調製することができる。この反応は２０℃と１２５
℃の範囲の温度で実施することができる。

【０１０１】

【化３８】

【０１０２】 ＺがＣ−Ｙであり、Ｙが臭素もしくはクロロ原子である式（ＶＩ）の中間体［
前記中間体は式（ＶＩ−ａ）により表わされる］の調製の便利な方法は、例えば
、クロロホルム、四塩化炭素等のような反応−不活性溶媒中でＮ−ブロモスクシ
ンイミドもしくはＮ−クロロスクシンイミドを使用して、Ｗ₂が前記に定義のと
おりである式（ＸＶＩ）の中間体への臭素もしくはクロロ原子の導入を伴なう。
この反応は２０℃と１２５℃の範囲の温度で実施することができる。

【０１０３】

【化３９】

【０１０４】 ＺがＮである式（ＩＸ−ａ）の中間体［前記中間体は式（ＩＸ−ａ−１）によ
り表わされる］は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒
中で、式（ＸＶII）の中間体を、Ｗ₅が例えば、フェノキシのような適当な離脱
基である式（ＸＶIII）の中間体と反応させることにより、調製することができ
る。

【０１０５】

【化４０】

【０１０６】 式（ＸＶIII）の中間体は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような
適当な溶媒の存在下で、例えば酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反
応−不活性雰囲気下で、好ましくは高温で、式（ＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸ）
の中間体と反応させることにより調製することができる。

【０１０７】

【化４１】

【０１０８】 −Ａ₃−Ａ₄−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす式（ＩＸ−ｂ）の中間体［前記中間体
は式（ＩＸ−ｂ−１）により表わされる］は、例えばテトラヒドロフランのよう
な適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体を２，５−フランジオンと反応
させることにより調製することができる。

【０１０９】

【化４２】

【０１１０】 式（ＩＸ−ｃ）の中間体は例えば、ピリジンもしくはアルカノール、例えばエ
タノール等のような適当な溶媒、および例えば水酸化ナトリウムのような適当な
塩基の存在下で式（Ｉ−ｇ）の化合物を式（ＸＸII）の中間体と反応させること
により調製することができる。

【０１１１】

【化４３】

【０１１２】 式（ＸＸIII）の中間体は、塩酸等のような適当な酸および例えばジオキサン
のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を加水分解することに
より調製することができる。

【０１１３】

【化４４】

【０１１４】 式（ＸＸＶＩ）の中間体はジヨード−メタンの存在下で、Ｋ₂ＣＯ₃のような適
当な塩基および例えば２−プロパノンのような適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＶ
II）の中間体を環化することにより調製することができる。

【０１１５】

【化４５】

【０１１６】 式（ＸＸＶII）の中間体は、例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下
で式（III）の中間体をホスホル（イソチオシアナチジン）酸、ジフェニルエス
テルと反応させることにより調製することができる。

【０１１７】

【化４６】

【０１１８】 前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、立体異性体形態の混合物として
、とりわけエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それを
当該技術分野で知られた分離法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ
）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー
の塩形態に転化させることができる。前記のジアステレオマー塩形態を次に、例
えば選択的もしくは分別晶出により分離され、エナンチオマーはアルカリにより
そこから放出される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の分離の代替法は
キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴なう。前記の純粋な立体化
学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こると仮定すると、適当な出発材
料の相当する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。好ましく
は、特異的立体異性体を所望する場合は、前記の化合物は立体特異的調製法によ
り合成されるであろう。これらの方法は有利には、エナンチオマーとして純粋な
出発材料を使用するであろう。

【０１１９】 前記の方法において中間体化合物の官能基を保護基によりブロックする必要が
あるかも知れないことが当業者により認められるであろう。

【０１２０】 保護することが所望される官能基はヒドロシキ、アミノおよびカルボン酸を含
む。ヒドロシキに適する保護基はトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシ
ッリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノに適した保護基
はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルを含む
。カルボン酸に適した保護基はＣ_1-6アルキルもしくはベンジルエステルを含む
。

【０１２１】 官能基の保護および脱保護は反応段階の前もしくは後に実施することができる
。

【０１２２】 保護基の使用はＪ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９
７３）により編集された’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ
ＷＧｒｅｅｎｅ＆Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ（１９９１）に完全に説明されている。

【０１２３】 式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、とりわけヒトにおける後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して、
抗レトロウィルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウィルスはヒトＴ
−４細胞に選択的に感染し、それらを破壊もしくはそれらの正常機能、特に免疫
系の調整を変化させる。その結果、感染患者はＴ−４細胞数の継続的減少をもた
らし、それが更に異常な動態を示す。従って、免疫学的防御系は感染症および新
生物と戦うことができず、ＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような日和見感染症に
よりもしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状は血小板減少症
、カポジ肉腫並びに、痴呆および、進行性構語障害、運動失調および見当識障害
のような症状をもたらす進行性痴呆を特徴とする中枢神経系の感染を含む。ＨＩ
Ｖ感染は更にまた、末梢神経障害、進行性全身リンパ節症（ＰＧＬ）およびＡＩ
ＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）と関連付けられてきた。

【０１２４】 本化合物はまた、多剤耐性ＨＩＶ株、とりわけ多剤耐性ＨＩＶ−１株に対する
活性を示し、更にとりわけ本化合物は当該技術分野で知られた非−ヌクレオシド
逆転写酵素阻害剤に獲得耐性を有するＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性
を示す。当該技術分野で知られた非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は本発明の
化合物以外の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本発明の化合物はまた
、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性をもたない。

【０１２５】 それらの抗レトロウィルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの
抗−ＨＩＶ−１活性により、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、それらのＮ−
オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよびそれらの立体化学
的異性体形態は、ＨＩＶに感染された個体の処置にそしてこれらの感染症の予防
に有用である。概して、本発明の化合物は、その存在が酵素の逆転写酵素により
媒介されるかもしくはそれに依存するウィルスに感染した温血動物の処置に有用
であることができる。本発明の化合物で予防もしくは処置することができる症状
、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウィルスと関連した症状は、ＡＩＤＳ、Ａ
ＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節症（ＰＧＬ）、並びに、例
えば、ＨＩＶ媒介の痴呆および多発性硬化症のような、レトロウィルスにより惹
起される慢性ＣＮＳ疾患を含む。

【０１２６】 従って、本発明の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループを前記の症状
に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用もしくは処
置法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１と関連する症
状を抑制するための有効量のＨＩＶ感染被検者に対する全身投与を含んで成る。
とりわけ、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物はＨＩＶ感染症の処置もしくは予
防のための医薬の製造に使用することができる。

【０１２７】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の有用性を考察すると、ウィルス感染症、
特にＨＩＶ感染症を罹患している、ヒトを含む温血動物を処置する方法もしくは
それらを罹患することから、ヒトを含む温血動物を予防する方法が提供される。
前記の方法は、ヒトを含む温血動物に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合
物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンお
よびそれらの可能な立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んで成る。

【０１２８】 本発明はまた、治療的に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および製
薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る、ウィルス感染症を処置す
るための組成物を提供する。

【０１２９】 本発明の化合物およびそれらのあらゆるサブグループは投与の目的のための様
々な製薬学的形態に調製することができる。適当な組成物として、全身投与剤に
通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成
物を調製するために、有効成分として、場合によっては付加塩形態の有効量の具
体的な化合物を製薬学的に許容できる担体と均一な混合物に混合し、その担体は
投与に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる。これらの製
薬学的組成物は特に経口、直腸内、皮下もしくは非経口注射による投与に適した
単位投与形態にあることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する
場合に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体
調製物の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製
薬学的媒質のいずれか、もしくは末剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には
、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担
体を使用することができる。それらの投与の容易なために、錠剤およびカプセル
剤がもっとも有利な経口投与単位形態を表わし、その場合は明らかに固形の製薬
学的担体を使用する。非経口組成物に対しては、担体は、例えば溶解度を補助す
るための他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分は滅菌水を含
んで成るであろう。例えば、担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは生
理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる
。その場合、適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液
もまた調製することができる。使用直前に液体形態の調製物に転化させることを
意図された固体形態の調製物も含まれる。皮下投与に適した組成物中では、担体
は、場合によってはその添加剤が皮膚に有意な有害効果をもたらさない少量の割
合のあらゆる性状の適した添加剤と組み合わせた浸透促進剤および／もしくは適
した湿潤剤を含んで成る。前記添加剤は皮膚に対する投与を容易にし、そして／
もしくは所望の組成物調製の補助をすることができる。これらの組成物は様々な
方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与
することができる。本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技
術分野で使用された方法および調製物により吸入もしくはガス注入により投与す
ることができる。従って、概括的に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥
粉末の形態で肺に投与することができる。液剤、懸濁剤もしくは乾燥末剤の経口
もしくは鼻からの吸入もしくはガス注入による配達のために開発されたあらゆる
システムが本発明の化合物の投与に適する。

【０１３０】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の溶解度を補助するために、適当な成分、
例えば、シクロデキストリンを組成物中に含むことができる。適したシクロデキ
ストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリンまたは、シクロデキストリンの
アンヒドログルコース単位の１個以上のヒドロキシ基がＣ_1-6アルキル、特にメ
チル、エチルもしくはイソプロピルで置換された、例えば、ランダムにメチル化
されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキ
シ−プロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカル
ボキシメチルもしくはカルボキシ−エチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、特にア
セチル；で置換された、それらのエーテルおよび混合エーテルである。錯体形成
剤および／もしくは可溶化剤として特に注目に値するものは、β−ＣＤ、ランダ
ムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエ
チル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−
γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤおよびとりわけ
２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。

【０１３１】 混合エーテルの用語は、少なくとも２種のシクロデキストリンのヒドロシキ基
が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロシキエチルのような、異なる基で
エーテル化しているシクロデキストリン誘導体を意味する。

【０１３２】 平均分子置換（Ｍ．Ｓ．）はアンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ
単位の平均モル数の指標として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒド
ログルコース単位当たりの置換ヒドロシキルの平均数を表わす。Ｍ．Ｓ．および
Ｄ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光分析（ＭＳ）および赤外線分光分
析（ＩＲ）のような様々な分析法により決定することができる。使用される方法
に応じて、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体に対して僅かに異なる値
を得る可能性がある。好ましくは、質量分光分析により測定されたＭ．Ｓ．は０
．１２５〜１０の範囲にあり、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲にある。

【０１３３】 経口もしくは直腸内投与に適した他の組成物は式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化
合物および１種以上の適当な製薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含んで成る
固体の分散物より成る粒子を含んで成る。

【０１３４】 以下に使用される「固体の分散物」の用語は、１種の成分が他の１種もしくは
複数の成分（可塑化剤、保存剤等のような、当該技術分野で一般に知られた追加
的製薬学的に許容できる調製剤が含まれる場合）中に多少とも均一に分散されて
いる、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および水溶性ポリマーの場合には少な
くとも２成分を含んで成る固体状態（液体もしくは気体状態に対して）の系を意
味する。成分の前記分散物が、系が全体に化学的および物理的に均一もしくは均
質であるかまたは熱−力学に定義されたような１相より成るものである時には、
これらの固体分散物は「固溶体」と呼ばれるであろう。固溶体は、その中の成分
が通常それらが投与される生物に容易に生物学的に利用可能であるために好まし
い物理系である。この利点は恐らく、前記固溶体が胃腸液のような液体媒質と接
触する時に、液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができ
る。溶解の容易さは少なくとも一部は固溶体からの成分の溶解に要するエネルギ
ーが結晶もしくは微細結晶の固相からの成分の溶解に要するものより小さい事実
に起因させることができる。

【０１３５】 「固体分散物」の用語はまた、固溶体より全体に均質でない分散物を含んで成
る。これらの分散物は全体に、化学的および物理的に均質でなく、２相以上を含
んで成る。例えば、「固体分散物」の用語はまた、非晶質、微細結晶もしくは晶
質の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または非晶質、微細結晶もしくは晶質
の水溶性ポリマー、または双方が水溶性ポリマー、あるいは式（Ｉ）もしくは（
Ｉ’）の化合物を含んで成るもう１種の相、または式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の
化合物および水溶性ポリマーを含んで成る固溶体中に多少とも均一に分散されて
いるドメインもしくは小領域を有する系に関する。前記ドメインは何か物理的特
徴により明白に表わされた、サイズの小さいそして固体分散物中に均一に、ラン
ダムに分布された固体分散物内の領域である。

【０１３６】 固体分散物の調製のためには、溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶液−蒸発
を含む様々な方法が存在する。

【０１３７】 溶液−蒸発法は以下の段階を含んで成る、 ａ）場合によっては高温で、適当な溶媒中に式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物
および水溶性ポリマーを溶解すること、 ｂ）点ａ）下で生成された溶液を、場合によっては真空下で、溶媒が蒸発するま
で加熱すること。溶液はまた、薄膜を形成して、それから溶媒を蒸発させるよう
に大きい表面積上に注入することもできる。

【０１３８】 噴霧−乾燥法においては、２成分をまた、適当な溶媒に溶解し、次に生成され
溶液を噴霧乾燥機のノズルをとおして噴霧し、次に生成された液滴から高温で溶
媒を蒸発させる。

【０１３９】 固体分散物を調製するための好ましい方法は、以下の段階を含んで成る溶融−
押し出し法である。 ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および適当な水溶性ポリマーを混合する
、 ｂ）場合によってはこのように得た混合物と添加剤を混合する、 ｃ）均質な溶融物を得るまでこのように得た混合物を加熱および配合する、 ｄ）このように得た溶融物を１個以上のノズルをとおして押し出し、そして ｅ）それが固化するまで溶融物を冷却する。

【０１４０】 「溶融物」および「溶融」の用語は広範に解釈するべきである。これらの用語
は固体状態から液体状態への変化を意味するのみならずまた、ガラス状もしくは
ゴム状への変換をも意味し、そこでは混合物の１成分が他方中に多少とも均一に
埋封されることが可能である。具体的な場合には、１成分が溶融して、１種もし
くは複数の他方の成分が溶融物中に溶解して、溶液を形成し、それが冷却時に、
有利な溶解特性を有する固溶体を形成することができる。

【０１４１】 前記のように固体分散物を調製後に、得られた生成物を場合によっては微粉砕
し、ふるうことができる。

【０１４２】 固体分散生成物は６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そしてもっと
も好ましくは１２５μｍ未満の粉末度をもつ粒子に微粉砕もしくは摩砕すること
ができる。

【０１４３】 次に前記のように調製した粒子を通常の方法により錠剤およびカプセル剤のよ
うな製薬学的投与形態に調製することができる。

【０１４４】 当業者はもっとも適した溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速
度、溶融−押し出し機中の処理速度のような前記の固体分散物の調製法のパラメ
ーターを最適化することができることは認められよう。

【０１４５】 粒子中の水溶性ポリマーは２０℃で２％（ｗ／ｖ）の水溶液に溶解した時に、
１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは、１〜７００ｍＰａ．ｓ、そしてもっ
とも好ましくは、１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度をもつポリマーである。
例えば、適した水溶性ポリマーはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセル
ロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロー
ス、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアル
キルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン
、キチン誘導体、ジ−、オリゴ−および、トレハロースのような多糖類、アルギ
ン酸もしくはそれらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラ
クトマンナン、トラガカンス、アガ−アガ、アラビアゴム、グアゴムおよびキサ
ンタンゴム、ポリアクリル酸およびそれらの塩、ポリメタクリル酸およびそれら
の塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール
およびポリビニルピロリドンの組み合わせ物、ポリアルキレン酸化物およびエチ
レン酸化物とプロピレン酸化物のコポリマーを含む。好ましい水溶性ポリマーは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【０１４６】 更に、国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示のように、前記の粒
子の調製における水溶性ポリマーとして１種以上のシクロデキストリンを使用す
ることができる。前記シクロデキストリンは当該技術分野で知られた製薬学的に
許容できる未置換および置換シクロデキストリン、より具体的にはα、βもしく
はγシクロデキストリンまたはそれらの製薬学的に許容できる誘導体を含む。

【０１４７】 前記の粒子を調製するために使用することができる置換シクロデキストリンは
米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載のポリエーテルを含む。更なる置
換シクロデキストリンは、１個以上のシクロデキストリンのヒドロシキ基の水素
がＣ_1-6アルキル、ヒドロシキＣ_1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6アルキルまた
はＣ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルにより置換されたエーテルまた
はそれらの混合エーテルである。とりわけこのような置換シクロデキストリンは
、１個以上のシクロデキストリンのヒドロシキ基の水素がＣ_1-3アルキル、ヒド
ロシキＣ_2-4アルキルまたはカルボキシＣ_1-2アルキルまたは更にとりわけメチル
、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボ
キシ−メチルもしくはカルボキシエチルにより置き換えられたエーテルである。

【０１４８】 特に有用なものは、例えば、Ｍ．Ｎａｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８
中に記載のようなβ−シクロデキストリンエーテル、例えば、ジメチル−β−シ
クロデキストリンおよび、ポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリンおよびヒドロシキエチルβ−シクロデキストリンである。これら
のアルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば、約０．３〜２の置換度をもつ
メチルエーテルであることができる。このようなヒドロシキプロピルシクロデキ
ストリンは例えば、β−シクロデキストリンおよび酸化プロピレン間の反応から
形成することができ、約０．１２５〜１０、例えば、約０．３〜３のＭＳ値をも
つことができる。

【０１４９】 もう１種のタイプの置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリ
ンである。

【０１５０】 水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の比率は広範に変
動させることができる。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用すること
ができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の興
味深い比率は約１／１０〜１０／１の範囲内にある。より興味深い比率は約１／
５〜５／１の範囲内にある。

【０１５１】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粉末度を
維持するのに十分な量でその表面上に吸着された表面修飾剤を有するナノ粒子の
形態に調製することは更に好都合であることができる。有用な表面修飾剤は、式
（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の表面に物理的に付着するが前記化合物に化学
的には結合しないものを含むと考えられる。

【０１５２】 適した表面修飾剤は好ましくは、既知の有機および無機の製薬学的賦形剤から
選択することができる。これらの賦形剤は様々なポリマー、低分子量のオリゴマ
ー、天然の製品および界面活性剤を含む。好ましい表面修飾剤は非イオンおよび
アニオンの界面活性剤を含む。

【０１５３】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物を調製するための更にもう１種の興味深い
方法は式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物が親水性ポリマー中に取り込まれ、こ
の混合物を多数の小ビーズ上の被膜として適用し、それにより好都合に製造する
ことができ、経口投与のための製薬学的投与形態を調製するのに適した組成物を
与える、製薬学的組成物に関与する。

【０１５４】 前記ビーズは中心の、丸いもしくは球形の芯、親水性ポリマーの被膜および式
（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および場合によってはシール−被膜層を含んで
成る。

【０１５５】 ビーズの芯としての使用に適した材料は、前記材料が製薬学的に許容でき、適
当なディメンションおよび堅さを有すると仮定すると、多様である。これらの材
料の例はポリマー、無機物質、有機物質および糖類およびそれらの誘導体である
。

【０１５６】 投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投
与量形態に調製することは特に有利である。本明細書で使用される単位投与形態
は単位投与量として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は要求され
る製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決
められた量の有効成分を含有する。これらの単位投与形態の例は錠剤（刻み目付
きもしくはコート錠を含む）、カプセル剤、ピル、末剤分包、ウェファー剤、座
薬、注射液もしくは懸濁液等、およびそれらの分割された複数物である。

【０１５７】 ＨＩＶ−感染症の処置における当業者は本明細書に提示された試験結果から有
効な１日量を決定することができるであろう。概括的に、有効１日量は０．０１
ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｇ体重、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇ体重であろうことが推定される。必要量を１日に適当な間隔をおいて２、
３、４もしくは５以上の分服量として投与することが適当であるかも知れない。
前記の分服量を、例えば、１単位投与形態当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとり
わけ５〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として処方することができる
。

【０１５８】 正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される具体的な
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状
の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体症状並びに個体が摂取し
ているかも知れない他の投薬に依存する。更に、前記の有効１日量は処置される
被検者の反応に応じ、そして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価に
応じて、減少もしくは増加することができる。従って、前記の有効１日量の範囲
は指針のみであって、どんな程度にも本発明の使用範囲を制約する意図はない。

【０１５９】 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の本発明の化合物はウィルス感染症の処置のために
、単独で、もしくは抗ウィルス剤、抗生物質、免疫モジュレーターもしくはワク
チンのような他の治療剤との併用で使用することができる。それらはまた、ウィ
ルス感染症の予防のために、単独でもしくは他の予防剤との併用で使用すること
ができる。本発明の化合物はワクチン中に、そして長期間にわたりウィルス感染
症に対して個体を防護するための方法に使用することができる。ワクチン中の逆
転写酵素阻害剤の通常の使用と同様な方法で、プロドラッグを単独でもしくは本
発明の他の化合物と併用してもしくは他の抗ウィルス剤と併用して、これらのワ
クチン中に使用することができる。従って、本発明の化合物は、ワクチン中に通
常使用される製薬学的に許容できる補助剤と組み合わせ、ＨＩＶ感染症に対して
長期間にわたり個体を防護するための予防的有効量で投与することができる。

【０１６０】 更に、抗レトロウィルス化合物と式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の組み合
わせ物も医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗−ＨＩＶ
処置における同時の、個別のもしくは連続的使用のための組み合わせ調製物とし
て、（ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロ
ウィルス化合物を含む製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と
一緒に単一の調製物中に合わせることができる。前記の他の抗レトロウィルス化
合物はスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキスト
ラン（硫酸デキストラン）、ホスカーネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナト
リウム）のような既知の抗レトロウィルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素阻害
剤、例えば、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、
ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデ
オキシシチジン、ｄｄＣ）、もしくはラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３
’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デ
オキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル等；ネビラピン（１１−シクロプロピル
−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’
−ｅ］［１，４］ジアセピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、Ｔ
ＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５等のような非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジ
アゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）−タイプの化合物、例えば、（Ｓ）
−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル
−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイ
プの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロ
ロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−阻害剤、例えば、ＲＯ−５−３３３５、
もしくはＲＥＶ阻害剤等のようなトランス−作用因子阻害剤；プロテアーゼ阻害
剤、例えば、インジナビル、リトナビル、サクイナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−
３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２
６３２、ＶＸ−１７５等；融合阻害剤、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＡＭ
Ｄ−３１００等；ウィルスインテグラーゼの阻害剤；ヌクレオチド逆転写酵素阻
害剤、例えば、テノホビル等；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば、ヒド
ロキシ尿素等；であることができる。ウィルスの生命周期における異なる事象を
標的とする他の抗ウィルス剤とともに本発明の化合物を投与することにより、こ
れらの化合物の治療的効果を増強することができる。前記のような併用治療は、
組み合わせ物の各成分がＨＩＶ複製の異なるサイトに作用するので、ＨＩＶ複製
の阻害に相乗的効果を与える。これらの組み合わせ物の使用は、所望の治療的も
しくは予防的効果に対して要するであろう与えられた通常の抗レトロウィルス剤
の用量を、その薬剤が単独治療として投与される時に比較して、減少することが
できる。これらの組み合わせ物は薬剤の抗ウィルス作用を妨げずに、通常の単一
の抗レトロウィルス治療の副作用を減少もしくは排除することができる。これら
の組み合わせ物はあらゆる関連の毒性を最少にしながら、単剤治療に対する耐性
の可能性を減少する。これらの組み合わせ物はまた、関連の毒性を増加すること
なしに、通常の薬剤の効果を増加させることができる。本発明の化合物はまた、
ＡＩＤＳおよびＡＲＣのような、ＨＩＶ感染症と関連した感染症および疾患もし
くは疾患の症状、例えば、痴呆を予防もしくは抑制するために、免疫修飾剤、例
えば、レバミソール、ブロピリミン、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、
インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファアリン
、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン等；抗生物質、
例えば、ペンタミジンイセチオレート等；もしくはコリン作用剤、例えば、タク
リン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン等；と併用して投与すること
ができる。式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物はまた、もう１種の式（Ｉ）もし
くは（Ｉ’）の化合物と組み合わせることもできる。

【０１６１】 本発明はＨＩＶ感染症を予防もしくは処置するための本発明の化合物の使用に
焦点を当てているが、本発明の化合物はまたそれらの生活環中の必須の事象に対
する類似の逆転写酵素に依存する他のウィルスの阻害剤としても使用することが
できる。

【０１６２】 以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図される。以下において、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを
意味する。

【０１６３】

【実施例】

下記に使用される、ＤＭＦはＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを表わし、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフランを表わし、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表
わす。中間体化合物の調製 （実施例Ａ１） ａ）アルゴン流下の反応。４−アミノベンゾニトリル（０．０２１０モル）およ
びジフェニルＮ−シアノ−カルボイミデート（０．０２１０モル）の混合物（２
５ｍｌのＤＭＦ中）を１１０℃で２０時間撹拌した。水を添加し、生成された沈
殿物を濾取すると褐色がかった固体を与えた。この画分をＣＨ₃ＣＮから再結晶
した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−シ
アノフェニル）−カルバムイミデート（中間体１）１．６７ｇ（３０％）。 ｂ）アルゴン流下の反応。中間体（１）（０．００６３４モル）を２，６−ジク
ロロベンゼンエタンイミダミド（０．００６３４モル）の溶液（１３ｍｌのＤＭ
Ｆ中）に添加した。反応混合物を室温で３日間、次に６０℃で２日間撹拌した。
水を添加し、生成された沈殿物を濾取すると、純粋な白色固体を与えた。この画
分をＣＨ₃ＣＮ（５００ｍｌ）中で還流し、冷却し、沈殿物を濾取、乾燥した。
収量：４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１
，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体２）１．５
８ｇ（６７％）（ｍｐ．２７８〜２７９℃）。 （実施例Ａ２） ａ）中間体（３）の調製

【０１６４】

【化４７】

【０１６５】 アルゴン雰囲気下の反応。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン
（０．０７４４０モル）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を合わせ、−７５℃に冷却
した。次に、４−アミノベンゾニトリル（０．０７４４０モル）を添加し、溶液
を４時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミン（０．０７４４０モ
ル）を滴下し、反応混合物を放置して緩徐に室温に暖め、３日間撹拌した。１，
４−ジオキサン（１００ｍｌ）添加後、生成された沈殿物を濾取し、ＴＨＦで洗
浄し、乾燥した。収量：中間体（３）１２．７４ｇ。 ｂ）中間体（９）の調製

【０１６６】

【化４８】

【０１６７】 ２−クロロ−４−クロロ−ピリミジン−６−カルボキシメチルエステル１．６
ｇ（７．７３ミリモル）および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリ
ル１．１９ｇ（１．０５当量）をアセトン２０ｍｌに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃１．２８
ｇ（１．２当量）およびＮａＩ５８ｍｇ（５モル％）を添加した。反応物を２０
℃で１晩撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、濾取した。アセトンを
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃／Ｈ₂Ｏの１／１水溶
液で洗浄した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ
た。残留物をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、生成物を濾取し、ジイソプロ
ピルエーテル溶液を０℃に冷却し、更なる生成物を濾取し、乾燥した。収量：中
間体（９）２．１６ｇ（８８％）。 （実施例Ａ３） 中間体（４）の調製

【０１６８】

【化４９】

【０１６９】 ａ）エタノール（１４０ｍｌ）をナトリウム上で乾燥し、蒸留した。エタノール
およびナトリウム（０．０６１１モル）を合わせ、均質になるまで撹拌した。Ｎ −（４−シアノフェニル）−グアニジン一塩酸塩（０．０５９９５モル）および
４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル（０．０５９９５モル）を添加した。
混合物を５時間撹拌、還流し、室温に冷却した。混合物を水（４５０ｍｌ）およ
びＨＯＡｃ（５０ｍｌ）の混合物中に注入した。混合物を３時間撹拌し、濾過し
、水で洗浄し、空気乾燥すると、白色固体１０．９５ｇを与えた。固体を９５℃
で０．２ｍｍＨｇで１晩乾燥した。収量：中間体（４）１０．１９ｇ（６６．４
％）（２６４〜２６５℃）。 ｂ）中間体（５）の調製

【０１７０】

【化５０】

【０１７１】 中間体（４）（０．０２３４モル）をＰＯＣｌ₃（３０ｍｌ）中で２０分間撹
拌、還流した。混合物を氷上に注入し、濾取すると、オフホワイト固体１０．０
９ｇを与えた。サンプルを０．２ｍｍＨｇで８０℃で１６時間乾燥した。収量：
中間体（５）６．２７ｇ（９７．６％）（１７４〜１７６℃）。 （実施例Ａ４） 中間体（６）の調製

【０１７２】

【化５１】

【０１７３】 ２，４−ジクロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］ピリミジン
（２ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（２ミリモル）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセ
トアミド（２０ｍｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（３．６モル）を合わせた。反応混合物を
５℃で５日間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）に、次に酢酸エチル（
５０ｍｌ）に注入した。層を分離した。有機層を生理食塩水（５０ｍｌ）で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲル
６０カラム（０〜２０％ヘキサン中酢酸エチル）からの勾配溶離により精製した
。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。白色固体をエタノールから再結晶し
た。収量：中間体（６）０．１５ｇ（ｍｐ．：１６７〜１６９℃）。 （実施例Ａ５） 中間体（７）の調製

【０１７４】

【化５２】

【０１７５】 ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（０．００１３モル）を沸騰ＥｔＯＨ（５０
ｍｌ）中に溶解し、次に、ＮａＯＨ（０．００１３モル）、ピリジン（０．００
１３モル）および化合物（１）（０．００１３モル）を添加した。混合物を６時
間還流した。得られた白色固体を吸引分離し、沸騰メタノールおよびジオキサン
中に入れ、乾燥した。収量：中間体（７）０．４８ｇ（ｍｐ．：１４９．５〜２
５２℃）。 （実施例Ａ６） 中間体（８）の調製

【０１７６】

【化５３】

【０１７７】 ２，５−フランジオン（３ミリモル）を４−［［４−［（２，６−ジクロロフ
ェニル）メチル］−６−ヒドラジノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミ
ノ］ベンゾニトリル（Ａ）（２ミリモル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）に添加
した。ＴＨＦ溶液を室温で約２時間撹拌した。（Ａ）の、中間体（８）への１０
０％転化がＨＰＬＣにより証明された。次にＴＨＦを真空除去した。粗生成物を
無水エタノール（３０ｍｌ）に添加し、この不均質混合物を約５分間還流した。
固体を濾取し、熱クロロホルム（約２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。収量：中間
体（８）０．６ｇ（ｍｐ．：２２９〜２３１℃） （実施例Ａ７） ａ）中間体（１０）の調製

【０１７８】

【化５４】

【０１７９】 ホスホル（イソチオシアナチジン）酸、ジフェニルエステル（０．１５５モル
）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中に撹拌した。３−（トリフルオロメチル）−ベ
ンゼンアミン（０．１５５モル）を滴下し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。
混合物を水中に注入し、この混合物を１５分間撹拌した。層を分離した。有機層
を水で洗浄し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエ
ーテル下で摩砕し、濾取し、乾燥した。収量：中間体（１０）４５ｇ（６４％）
。 ｂ）中間体（１１）の調製

【０１８０】

【化５５】

【０１８１】 中間体（１０）（０．０９９５モル）およびＫ₂ＣＯ₃（０．４モル）の混合物
（５００ｍｌの２−プロパノン中）を室温で撹拌した。ジヨード−メタン（０．
２モル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。混合物を濾取し、濾液を蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９９／１０）上カ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ
た。収量：中間体（１１）４２．３ｇ（９１．６％）。 ｃ）中間体（１２）の調製

【０１８２】

【化５６】

【０１８３】 中間体（１１）（０．０６９モル）の混合物（３００ｍｌのＨＣｌ３６％およ
び３００ｍｌのジオキサン中）を４０℃で１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留
物をＣＨ₃ＣＮ下で摩砕し、濾取し、乾燥した。収量：中間体（１２）１３．８
ｇ（８６．２％）。最終化合物の調製 （実施例Ｂ１） ａ−１）２，４−ジクロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１
，３，５−トリアジン（０．７１モル）をトルエン（２２００ｍｌ）中に撹拌す
ると白色懸濁液（Ｉ）を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミン（１２４ｍｌ）を４−アミノベンゾニトリル（０．７１モル）の懸
濁液（２２００ｍｌのＴＨＦ中）に添加すると、溶液（II）を与えた。溶液（II
）を２４〜２８℃（水浴）で１０５分間にわたり（Ｉ）に滴下した。生成された
反応混合物を室温で１晩撹拌した。水（２リッター）を添加した。分離した有機
層を水（１．５リッター）で２回洗浄し、溶媒の一部を蒸発させた。生成物を晶
出させ、濾取し、乾燥した（真空、４０℃、２０時間）。収量：４−［［４−ク
ロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン
−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル２３５．４ｇ（８５％）（化合物１）（２
４３〜２４４℃）。 ａ−２）化合物６９の調製

【０１８４】

【化５７】

【０１８５】 アルゴン流下の反応。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン（０．００７１４モル）を２−クロロ−６−メチルベンゼンアミン（０．
００７１４モル）の溶液（２０ｍｌの１，４−ジオキサン中）に添加した。中間
体（３）（０．００７１４モル）の溶液（５ｍｌの１，４−ジオキサン中）を添
加した。反応混合物を２４時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂ を添加した。有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、生成された沈殿物を濾
取した。収量：０．５６ｇの化合物６９（２１．１％、白色固体）。 ａ−３）化合物７０の調製

【０１８６】

【化５８】

【０１８７】 Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７５
２モル）を中間体（３）（０．００７５２モル）（１５０ｍｌの１，４−ジオキ
サン中）にアルゴン下で添加した。２，６−ジクロロベンゼンチオール（０．０
０７５２モル）をこの混合物に添加し、次に、室温で１６時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ₃および生理食塩水で洗浄
し、次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾取し、濾液を蒸発させた。この画分をＣＨ₃
ＣＮ（２５０ｍｌ）から再結晶した。再結晶からの濾液を約５０ｍｌに濃縮し、
冷却し、濾取した。収量：０．８５ｇの化合物７０（２８％、白色固体、更なる
精製なしに次の反応段階に使用された）（２６８〜２６９℃）。 ａ−４）化合物２４の調製

【０１８８】

【化５９】

【０１８９】 磁気撹拌および冷却を伴なう２５ｍｌフラスコ中の

【０１９０】

【化６０】

【０１９１】 （１．９ミリモル）およびブロモアニリン（４．７４ミリモル）（２．５当量）
にエタノール（５ｍｌ）を添加した。混合物を２４時間還流した。溶媒を蒸発さ
せた。残留物をエーテル５ｍｌおよびＨ₂Ｏ５ｍｌに溶解した。層を分離した。
水層をエーテルで３回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。収量：１．
２ｇの化合物２４。 ｂ）アルゴン雰囲気下での反応。少量の２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロ
ロ−ベンゼン（４０ｍｌのジエチルエーテル中）をＭｇ（０．０８１３モル）（
８０ｍｌのジエチルエーテル中）に添加した。グリニヤールが形成し始めると、
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロ−ベンゼン（０．０８１３モル）の溶
液（４０ｍｌのジエチルエーテル中）を溶液の還流を維持する速度で添加した。
溶液を室温で２時間撹拌し、次に０℃で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−
トリアジン（０．０５３１モル）の溶液（８０ｍｌのベンゼン中）に添加した。
生成された溶液を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌し、次に４−アミノベン
ゾニトリル（０．０５４２モル）（１００ｍｌの１，４−ジオキサン中）を添加
した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタン
アミン（０．０５４２モル）を添加し、反応混合物を室温で更に撹拌した。反応
混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、生理食塩水で洗浄し（３×
）、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で処
理し、生成された沈殿物を濾取した。収量：画分１を６．９９ｇ（オフホワイト
の固体）。その後の濾過からの沈殿物の回収は：１．８０ｇの画分２および１．
３０ｇの画分３を与えた。画分３をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、濾取し、乾燥した。収量：画分４の
１．４７ｇ。

【０１９２】 画分１、２および４を合わせ、ＣＨ₃ＣＮ（６００ｍｌ）で処理した。溶媒を
蒸発させ、残留物を８０℃で２．０ｍｍＨｇで１６時間真空乾燥した。残留物を
ＣＨ₃ＣＮ（３００ｍｌ）で処理し、濾取し、乾燥した（２×）。生成物を１０
０℃で０．２ｍｍＨｇで１６時間真空乾燥した。収量：４−［［４−クロロ−６
−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル］アミノ］ベンゾニトリル２．８７ｇ（１４．３％）；（化合物１）（ｍｐ．
：２４３〜２４４℃）。 ｃ）化合物７１の調製

【０１９３】

【化６１】

【０１９４】 中間体（９）

【０１９５】

【化６２】

【０１９６】 （（Ａ２ｂ）に従って調製）（０．００７３７モル）、 ４−アミノベンゾニトリル（０．０１５１１モル）および１−メチル−２−ピロ
リジノン（５ｍｌ）をアルゴン下の圧力容器中に添加した。混合物を１２５〜１
３０℃で７時間加熱し、熱を除去した。水、次にエーテルを添加した。混合物を
撹拌し、濾過した。濾液を６時間撹拌し、濾過した。濾液を再濾過した。この濾
液を蒸発させ、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。このサンプルを分取ＨＰＬＣ（水中
０．１％のトリフルオロ酢酸およびＣＨ₃ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸の勾
配）により精製した。収量：化合物７１を０．２０ｇ（白色粉末）（ｍｐ．：２
５８〜２５９℃）。 ｄ）化合物３９の調製

【０１９７】

【化６３】

【０１９８】

【化６４】

【０１９９】 、４−アミノベンゾニトリルおよび２−メチル−２−プロパノー ルの溶液（無水ジオキサン中）に触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄を添加した。２−クロロ−４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−
６−（１−イミダゾリル）−ピリミジンが完全に消費されるまで、溶液を撹拌し
ながら１００℃に加熱した。次に溶液を室温に冷却し、エーテル（３０ｍｌ）中
に取り込み、生理食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に粗生成物を１５％ＨＣｌ中に懸濁させ、固
体を濾取した。粗生成物をシリカゲル６０カラム（０〜２５％ヘキサン中アセト
ン）からの勾配溶離により精製した。収量：化合物３９（ｍｐ．：２７５〜２８
５℃）。 ｅ）化合物４３の調製

【０２００】

【化６５】

【０２０１】 化合物１（０．００１モル）およびＯ−２−プロペニル−ヒドロキシルアミン
（０．００２２モル）を封入可能な試験管中の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に
溶解し、３ＭのＮａＯＨ（０．００２モル）を添加した。試験管をアルゴンでフ
ラッシュし、封印し、９５℃に２時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を強い窒素
流下で６０℃で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を
回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４３の０．３３０ｇ（７７．３％、白
色固体）（ｍｐ．：２２５〜２２７℃）。 （実施例Ｂ２） ａ）化合物２の調製

【０２０２】

【化６６】

【０２０３】 ＮａＨ（０．００１２０モル）を、アルゴン下のフラスコ中で中間体（５）（
０．００１０９モル）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０
．００１２０モル）、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および１−メチル−２−
ピロリジノン（１５ｍｌ）の溶液に添加した。気体発生終結後、反応物を１３５
〜１４０℃の油浴中で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリルを添
加し、沈殿物を濾取し、冷却ＣＨ₃ＣＮで洗浄すると３．９５ｇの画分１を与え
た。濾液を濾過すると、０．４６ｇの画分２を与えた。固体を合わせ、０と１％
のメタノール：塩化メチレンで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ
ると、白色固体３．２５ｇを与えた。この固体を還流ＣＨ₃ＣＮ中で撹拌し、濾
取すると、化合物（２）２．５６ｇ（ｍｐ．：２０３〜２０４℃）を与えた。 ｂ）化合物７２の調製

【０２０４】

【化６７】

【０２０５】 ２，４，６−トリクロロフェノール（０．００７５モル）の溶液（３５ｍｌの
無水ＴＨＦ中）を透明なＮａＨ（０．００７５モル）の懸濁液（５ｍｌの無水Ｔ
ＨＦ中）に３０分間にわたり滴下した。３０分間の撹拌（いくらかの泡立ち）後
、混合物は透明な溶液になり、中間体（３）（０．００７６モル）を一度に添加
し、次に更なるＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加した。不均質な混合物を週末中撹拌し
た。更なるＮａＨ（０．０９ｇ）を一度に添加し、反応混合物を１８時間撹拌し
た。反応物を２５０ｍｌの氷中に注入することにより、クエンチした。沈殿物が
形成した。試料および濾液を酢酸エチルで処理し、層を分離した。水溶液のｐＨ
を１ＭのＮａＯＨで調整し、再抽出を実施した。次に塩基性水画分を更に酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾取し、溶媒を真空
蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。純粋な２画分群を回収した。適当
な２−追加画分を合わせるとオフホワイトの固体０．２８ｇを与え、それをジエ
チルエーテル下で摩砕し、次に乾燥した。適当な１−追加画分を合わせ、必要な
場合には酢酸エチルから再結晶した。得られた残留物をクロマトグラフィーによ
り精製した。収量：１．２８ｇの化合物７２（ｍｐ．：２３８〜２３９℃）。 ｃ）化合物６０の調製

【０２０６】

【化６８】

【０２０７】 ＮａＯＨ（０．００３６モル）を４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニ
トリルの溶液（３．６ｍｌのアセトン中）に添加した。生成物

【０２０８】

【化６９】

【０２０９】 をアセトン／Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）に懸濁させた。４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
チルベンゾニトリルの溶液を懸濁液に添加し、実験室温度で１晩混合した。反応
混合物を水で１００ｍｌに希釈し、酢酸により中和した。粗生成物を濾過分離し
、空気乾燥し、クロロホルムから結晶化させた。収量：１．０４ｇの化合物６０
（９２％）（ｍｐ．：２６０〜２６５℃）。 （実施例Ｂ３） 化合物３の調製

【０２１０】

【化７０】

【０２１１】 アルゴン下での圧力フラスコ中の反応。中間体（５）（０．００３６４モル）
、２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（０．００４０１モル
）、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４
０１モル）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物（３ｍｌの
１，４−ジオキサン中）を１４０℃の油浴中で３日間加熱した。熱を１６０〜１
６５℃に上昇させ、混合物を２日間加熱した。熱を１８０〜１８５℃に上昇させ
、混合物を４日間加熱した。混合物をＨ₂Ｏ中に注入し、抽出し（Ｅｔ₂Ｏ）、生
理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると、淡黄色の固体１．５
５ｇを生成した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中で音波処理し、濾過し、ＣＨ₃ＣＮから再
結晶すると、化合物（３）０．３２ｇ（２２．１％）（ｍｐ．：２１３〜２１４
℃）を与えた。 （実施例Ｂ４） 化合物４の調製

【０２１２】

【化７１】

【０２１３】 １，４−ジオキサン−２，６−ジオン（０．０６７モル）および４−［［４−
アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１３５モル）をフラスコに添
加し、撹拌しながら油浴中で加熱すると透明な溶液を与えた。反応物は１５分で
１６５℃に達し、３５分間１６５℃で維持した。次に反応混合物を油浴から取り
出し、室温に冷却し、次にすべての固体物質を破壊するための音波処理を使用し
て、冷水とジエチルエーテルの間で処理した。混合物を分離漏斗に移し、かなり
の不溶性物質を与えた。混合物を吸引濾過し（白色粉末０．３３ｇを回収）、濾
液を漏斗に返した。ｐＨを約３．０から中性にもたらすまで、Ｅｔ₂Ｏを蒸留水
で洗浄した。混合物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥すると、抽出によりふわふわした白色
ワックス０．２４ｇを与えた。すべての物質を再度合わせて、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＣＮおよびＣＨ₂Ｃｌ₂２５０ｍｌの前駆実施を使用するシリカゲル上にコート
された溶媒によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を
９５：５のＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ、次に９０：１０に変更した。所望の画分を回
収し、溶媒を蒸発させた。残留物をもう１度再結晶した。収量：化合物（４）０
．０９０ｇ（１４．２％）（ｍｐ．：２６８〜２６９℃）。 （実施例Ｂ５） ａ）化合物５の調製

【０２１４】

【化７２】

【０２１５】 化合物（１）（０．００７６８モル）、ＮａＣＮ（０．００９７１モル）およ
びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２４７モル）の混合物（蒸留したての２００ｍｌの Ｎ，Ｎ ，−ジメチルアセトアミド中）を１２０℃で４０分間撹拌した。反応混合
物を冷却し、氷−冷水中に注入し、生成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾
燥（真空）した。次に幾らかの不純物をジエチルエーテルによる２回の抽出によ
り除去した。この画分（２．７０ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
（溶離剤：１００／０〜９０／１０のＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／飽和ＮＨ₃）に
より精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（５）１
．７ｇ（ｍｐ．：２２１〜２３０℃）。 ｂ）化合物４０の調製

【０２１６】

【化７３】

【０２１７】 化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）を磁気撹拌機上で撹拌しながらＨＣＯＯＨ
（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次にＨＣｌガス流を反応混合物に１時間通気した
。混合物を２０時間撹拌した。生成物を水中に反応混合物を注入することにより
沈殿させた。次に沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。収
量：４．１０ｇの化合物４０（８９．３％）（ｍｐ．：２８７〜２９５℃）。 ｃ）化合物４２の調製

【０２１８】

【化７４】

【０２１９】 化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）（０．００１５モル）、ＮａＮ₃（０．０
３０モル）、ＮＨ₄Ｃｌ（０．０３０モル）およびＮ，Ｎ，−ジメチルアセトア
セトアミド（１５ｍｌ）を合わせた。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。
混合物を５％ＨＣｌ１５０ｍｌ中に注入した。粗生成物を濾取し、冷水で洗浄し
、乾燥した。生成物を氷酢酸から再結晶した。収量：０．６７ｇの化合物４２（
９６％）（ｍｐ．：２４９〜２５２℃）。 ｄ）化合物３８の調製

【０２２０】

【化７５】

【０２２１】 化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）（５．２４ミリモル）を磁気撹拌機上で撹
拌しながらＨＣＯＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁させた。次にＨＣｌガス流を反応混
合物中に通気した。４５分後に混合物を水中に注入した。次に沈殿固体を濾取し
、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。粗生成物（１．９１ｇ）をアセトニト
リルから再結晶した。収量：１．５３ｇの化合物３８（７３．１％）（ｍｐ．：
２６２〜２６３℃）。 ｅ）化合物３３の調製

【０２２２】

【化７６】

【０２２３】 磁気撹拌および冷却装置の付いた２５ｍｌのフラスコ中で、化合物３２（Ｂ１
ｃ）に従って調製）（０．４７ミリモル）およびＣｕＣＮ（２当量）を１−メチ
ル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中に注入した。反応混合物を１５０℃に１晩（
１８時間）加熱した。冷却後に、混合物を冷Ｈ₂Ｏ（８ｍｌ）で希釈し、３０分
間氷浴中に入れた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、注意して摩砕し、再度
濾取した。収量：２０８ｍｇの化合物３３（ｍｐ．：２４９〜２５１℃）。 （実施例Ｂ６） 化合物６の調製

【０２２４】

【化７７】

【０２２５】 アルゴン雰囲気下の反応。硫化ナトリウム（０．０１０２４モル）を化合物（
１）（０．００５１２モル）（１００ｍｌの１，４−ジオキサン中）に添加した
。反応混合物を室温で３日間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
溶解し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および生理食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、白色固
体２．４９ｇを与えた。この画分をアセトニトリルから１度再結晶すると０．５
８ｇの画分１を与えた。濾液を濃縮した。濃縮物を冷却し、濾取すると、０．５
９ｇの画分２を与えた。画分１および２を合わせ、シリカゲル上カラムクロマト
グラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０、９９／１そして９８
／２）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセ
トニトリルから再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した（０．２ｍｍＨｇ、８０
℃、１６時間）。収量：化合物（６）０．７６ｇ（３８．３％）（ｍｐ．：２５
４〜２５５℃）。 （実施例Ｂ７） ａ）化合物７の調製

【０２２６】

【化７８】

【０２２７】 アルゴン雰囲気下の反応。化合物（１）（０．００２５６モル）およびＮａＳ
ＣＨ₃（０．００２６９モル）の混合物（１０ｍｌのジメチルスルホキシド中）
を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。
分離された有機層を生理食塩水で洗浄し、炭酸カリウムとともに乾燥し、濾取し
、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから晶出し、次にアセトニトリルから
再結晶した。サンプルを８０℃で、０．２ｍｍＨｇで、１６時間乾燥した。収量
：化合物（７）０．７０ｇ（６８．０％）（ｍｐ．：１８４〜１８５℃）。 ｂ）化合物８の調製

【０２２８】

【化７９】

【０２２９】 アルゴン雰囲気下の反応。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００
３７３モル）を化合物（７）（０．００２４９モル）の溶液（１５０ｍｌのエタ
ノール中）に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、氷水６００ｍｌ中
に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、生理食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、濾取し、溶媒を蒸発させると、オフホワイト固体を与えた。固体を２％メタ
ノール：塩化メチレン（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾取した。濾液をシリカゲル上
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０、９９
／１そして９８／２）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させる
と、生成物０．３９ｇを与えた。この画分をメタノールから再結晶した。沈殿物
を濾取し、乾燥した。サンプルを８０℃で、０．２ｍｍＨｇで、１６時間乾燥し
た。収量：化合物（８）０．２０ｇ（１９．２％）（ｍｐ．：２１９〜２２１℃
）。 （実施例Ｂ８） 化合物９の調製

【０２３０】

【化８０】

【０２３１】 化合物（１）（０．０２０５モル）の懸濁液（２０ｍｌのメタノール中）をＬ
ｉＯＣＨ₃（０．００２１モル）で１度に処理し、不均質な反応混合物を２８時
間室温で激しく撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、氷冷１ＭのＨＣｌで
処理した。層を分離し、酸性の水相をエーテルで更に４回抽出した。合わせたエ
ーテル層をＭｇＳＯ₄／Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾取し、濾液を蒸発させた。残
留物をアセトニトリルから２回再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：
化合物（９）０．４３ｇ（５４．３％）（ｍｐ．：１９８〜１９９℃）。 （実施例Ｂ９） 化合物１０の調製

【０２３２】

【化８１】

【０２３３】 酢酸ナトリウム（０．００４６３モル）を化合物（１）（０．００１５３モル
）の溶液（１５ｍｌのジメチルスルホキシド中）に添加し、混合物を室温で７２
時間撹拌した。反応混合物を氷水のスラリー１００ｍｌ中に注入し、それが膨大
な沈殿物を形成させ、混合物を冷蔵庫内に１晩置いた。沈殿物を濾取し、冷水で
ていねいに洗浄し、次に乾燥すると白色固体１．１７ｇを与えた。この物質を粉
砕し、次にエーテルで摩砕すると白色粉末０．５３ｇを与えた。この物質の半量
（０．２６ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．０７ｍｌ、
０．０００９８モル）で１度に処理した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、
次に真空濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液間で抽出した。膨大な固
体はどちらの画分にも不溶性であった。３相混合物を吸引濾取し、回収固体を水
でていねいに洗浄し、次に空気乾燥した。収量：化合物（１０）０．１９ｇ（ｍ
ｐ．＞３００℃）。 （実施例Ｂ１０） ａ）化合物１１の調製

【０２３４】

【化８２】

【０２３５】 化合物（１）（０．０００７５モル）および４−イソオキサゾリジノールＨＣ
ｌ（０．０００８モル）を封管中の１，４−ジオキサン中（３ｍｌ）に溶解し、
３ＭのＮａＯＨ（０．００１８モル）を添加した。管を窒素でフラッシュし、シ
ールし、９０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン（５ｍｌ）およ
びメタノール（２ｍｌ）を添加し、管を激しく震盪し、底の層（水層）をピペッ
トで除去した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、管を遠心分離した。上澄み液
を分離し、５０℃で一定の窒素流下で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより
精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（１１）０．
１６０ｇ（４９．７％）（ｍｐ．１７５℃）。 ｂ）化合物４６の調製

【０２３６】

【化８３】

【０２３７】 化合物１（０．００２モル）、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．００４
モル）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．００
４モル）を合わせた。反応混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。混合物を冷水
中に注入した。生成物を濾取し、熱水で洗浄し、乾燥した。生成物をテトラヒド
ロフラン／ｎ−ヘプタン混合物から晶出した。収量：０．７９ｇの化合物４６（
９０％）（ｍｐ．：３０２〜３０４℃）。 （実施例Ｂ１１） ａ）化合物１２の調製

【０２３８】

【化８４】

【０２３９】 Ｂｒ₂（０．１２５２３モル）を化合物（２）（０．００４７５モル）および
ＴＨＦ（５５ｍｌ）の溶液に添加した。９時間後、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンア
ミン（１．３２ｍｌ）、Ｂｒ₂（０．２２ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水
（１０ｍｌ）を添加し、均質な透明な溶液を１晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を
添加し、混合物を抽出し（エーテル）、洗浄し（水、生理食塩水）、乾燥した（
Ｋ₂ＣＯ₃）。水相を洗浄した（エーテル）。エーテル相を洗浄した（生理食塩水
）。有機相を合わせ、蒸発させると白色固体３．７５ｇを生成した。固体をＣＨ₃ ＣＮ中で再結晶し、８０℃で１６時間、０．２ｍｍＨｇで乾燥すると化合物（
１２）２．１９ｇ（８９％）（ｍｐ．１９８〜１９９℃）を生成した。 ｂ）化合物１３の調製

【０２４０】

【化８５】

【０２４１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＢＢｒ₃（０．０１８２５モル）をアルゴン下で、−７８℃でド
ライアイス／２−プロパノール浴中の化合物（１２）（０．００３３２モル）（
１６ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中）に５分間にわたり滴下した。混合物を−７８℃で２０
分間撹拌した。浴を氷水浴に取り替え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。水お
よびＣＨ₂Ｃｌ₂を溶液が均質になるまで添加した。有機相を分離し、乾燥した（
Ｋ₂ＣＯ₃）。短路シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤５％メタ
ノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂）によりオフホワイト固体１．７１ｇを生成した。固体をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂中に取り、洗浄し（ＮａＨＣＯ₃）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ
た。残留物を２−プロパノール（２５０ｍｌ）中で再結晶すると化合物（１３）
１．１４ｇ（７１．７％）（２７９〜２８１℃）を与えた。固体を８０℃で０．
２ｍｍＨｇで４時間乾燥した。 ｃ）化合物７３の調製

【０２４２】

【化８６】

【０２４３】 ＳＯＣｌ₂（０．００１５７モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に添加し、アルゴン下
の氷浴中で冷却した。化合物１３（Ｂ１１ｂ）に従って調製）（０．００１３モ
ル）およびＮ，Ｎ，−ジエチルエタンアミン（０．００１３モル）をＴＨＦ（１
０ｍｌ）に添加した。氷が融解して、反応物が室温に復帰するまで反応物を撹拌
した。ＳＯＣｌ₂（０．１００ｍｌ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した
。更にＳＯＣｌ₂（０．０５ｍｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。混
合物を濾取し、白色固体をＴＨＦで濯いだ。濾液を蒸発した。収量：０．６００
ｇ化合物７３（９７．９％、淡黄色固体）（ｍｐ．：２３８〜２４０℃）。 ｄ）化合物７４の調製

【０２４４】

【化８７】

【０２４５】 化合物７３（Ｂ１１ｃ）に従って調製）（０．０００４１６モル）を密閉フラ
スコ中のメチルアミン（０．００８モル）に溶解し、室温で４０時間撹拌した。
溶媒および過剰アミンを蒸発させた。生成された固体を酢酸エチル中に取り、Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液および生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
、蒸発すると黄色固体０．１２３ｇを与えた。その物質をエタノールから再結晶
した（３×）。固体を還流トルエンとともに１晩真空乾燥した。収量：０．０２
５ｇ化合物７４（１３％、黄橙色固体）（ｍｐ．：２２３〜２２４℃）。 （実施例Ｂ１２）

【０２４６】

【化８８】

【０２４７】 の調製

【０２４８】

【化８９】

【０２４９】 （０．０００６３９モル）（化合物１４）（実施例Ｂ１１ｂ）に従って調製）、
アセトニトリル（１０ｍｌ）およびＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）を含有する、アルゴ
ン下のフラスコに、１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、１−
（クロロメチル）−４−フルオロ−、ビス［テトラフルオロボレート（１−）］
（０．０００６３９モル）を添加した。反応混合物を１５．５時間還流し、蒸発
させ、塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、濾取し、炭酸カリウムで乾燥し、
蒸発させた。Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＬＣ上でのクロマトグラフィーにより化
合物（１５）０．００１７ｇ（０．５％）（２４０〜２４１℃）および化合物（
１６）０．００９７ｇ（２．６％）（ｍｐ．：２５０〜２５１℃）を与えた。 （実施例Ｂ１３） 化合物３７の調製

【０２５０】

【化９０】

【０２５１】 二塩化ペンタンジオイル（２４ミリモル）を中間体（２）（６．４ミリモル）
の撹拌、還流溶液（１００ｍｌのジオキサン中）に添加した（分割して）。中間
体（２）の化合物（３７）への転化はＨＰＬＣによりモニターされた。反応混合
物を濾過し、ジオキサンを真空除去した。得られた残留物をメタノール（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、吸引回収した。この固体をメタノール（１０００ｍｌ）からの緩
徐な結晶化により精製した。収量：化合物（３７）１．０９ｇ（３６．５％）（
ｍｐ．：２７８〜２８２℃）。 （実施例Ｂ１４） 化合物３６の調製

【０２５２】

【化９１】

【０２５３】

【化９２】

【０２５４】 （中間体８）（２．５ミリモル）を酢酸ナトリウム（０．３ｇ）の懸濁液（１２
ｍｌの無水酢酸中）に添加した。混合物を５５℃で３０分間撹拌した。反応物を
ＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物をメタノール溶液（８ｍｌ）中に注入
し、２０分間撹拌した。沈殿固体を吸引回収し、メタノール（３ｍｌ）で洗浄し
、乾燥した。粗生成物をＣＨＣｌ₃（７０ｍｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ₃溶液を濾
過し、蒸留により濃縮した。ヘプタン（３０ｍｌ）を濃縮ＣＨＣｌ₃溶液（２０
ｍｌ）に添加した。沈殿固体を吸引回収し、乾燥した。この固体を最後に熱メタ
ノール（２×１０ｍｌ）および熱アセトン（１×３ｍｌ）で洗浄することにより
精製した。固体を吸引回収し、乾燥した。収量：０．１８ｇの化合物３６（１６
％）。 （実施例Ｂ１５） 化合物４９の調製

【０２５５】

【化９３】

【０２５６】 化合物１（０．００５１２モル）をスルホラン（９０ｍｌ）（乾燥、蒸留）に
溶解した。ＫＦ（０．０１４５５モル）（燃焼したて）を９０℃で添加した。反
応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。８．５時間後、混合物を実験室温度に冷
却し、蒸留水５００ｍｌ中に十分混合しながら注入した。沈殿物を濾取し、水５
００ｍｌと混合し、懸濁液を音波処理し、濾取した。この手順をもう１度繰り返
した。最後に固体を水１５０ｍｌで洗浄し、７０℃の真空乾燥機中で乾燥した。
収量：１．８７ｇの化合物４９（白色固体）（ｍｐ．：１９９〜２０１℃）。 （実施例Ｂ１６） ａ）化合物６２の調製

【０２５７】

【化９４】

【０２５８】 ２−Ｎ−（４−シアノアニリン）−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルアニリ
ン）ピリミジン−６−カルボン酸１．００グラム（２．６７ミリモル）をＭｅＯ
Ｈ１０ｍｌに溶解し、炭酸ジメチル１．１３ｍｌ（５当量）および濃Ｈ₂ＳＯ₄４
０滴を添加した。反応混合物を６５℃で１週間撹拌した。その後、反応物をＮａ
ＨＣＯ₃飽和水溶液でクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させた。生成物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／酢酸エチル）により精製すると
、５７９ｍｇの化合物６２（５６％）を与えた。 ｂ）化合物６１の調製

【０２５９】

【化９５】

【０２６０】 化合物６２の８０ｍｇ（０．２０６ミリモル）（Ｂ１６ａ）に従って調製）を
無水ＴＨＦ１．５ｍｌに溶解し、ＮＨ₃の７Ｎメタノール溶液１．５ｍｌを添加
した。混合物を２０℃で１晩撹拌した。その後、生成物を濾取し、ＴＨＦで洗浄
し、乾燥すると、７４ｍｇの化合物６１（９６％）を与えた。 ｃ）化合物６３の調製

【０２６１】

【化９６】

【０２６２】 ８０ｍｇの化合物６２（０．１９７ミリモル）（Ｂ１６ａ）に従って調製）を
４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ１／１に溶解し、１３３ｍｇ（１０当量）のＨ₂ＮＭ
ｅ．ＨＣｌおよびＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン０．５ｍｌ（１５当量
）を添加した。反応物を２０℃で１晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残留
物を酢酸エチル中に取り、０．５ＮのＫＨＳＯ₄水溶液（２×）および生理食塩
水で継続して洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタ
ン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、
６０ｍｇの化合物６３（７５％）を与えた。 ｄ）化合物６６の調製

【０２６３】

【化９７】

【０２６４】 ５０ｍｇ（０．１２３ミリモル）の化合物６２（（Ｂ１６ａ）に従って調製）
を無水ＴＨＦ３ｍｌ中に溶解し、

【０２６５】

【化９８】

【０２６６】 ０．２００ｍｌ（１．２５当量）（ヘキサン／トルエン中０．７６Ｍ）を添加し
た。混合物を２０℃で１晩撹拌し、

【０２６７】

【化９９】

【０２６８】 ０．０５０ｍｌを添加し、混合物をもう１晩撹拌した。その後、ＴＨＦを蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および生理食塩水で
連続して洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／
ジイソプロピルエーテル１／１中で撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、４４
ｍｇの化合物６６（８５％）を与えた。 （実施例Ｂ１７） 化合物４１の調製

【０２６９】

【化１００】

【０２７０】 Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ₂の溶液（約２０％のジオキサン中）２０ｍｌを７５℃に暖め
た。中間体７（Ａ５に従って調製）を４．５時間にわたり、少量ずつ添加した。
反応混合物中のＣ（＝Ｏ）Ｃｌ₂含量をチェックし（アニリン）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
ｌ₂溶液の添加により過剰を維持した。ジオキサンを蒸発乾燥し、黄色固体をア
セトンで処理した。得られた白色固体を濾取し、メタノールから再結晶した。収
量：０．８７ｇの化合物４１（３９．３％）（ｍｐ．：１９２〜１９５℃）。 （実施例Ｂ１８） 化合物３５の調製

【０２７１】

【化１０１】

【０２７２】 ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（９ミリ
モル）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、冷却した（−１２℃）。Ｃ
ｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（１０．５ミリモル）（１５ｍｌのＴＨＦ中）を前
に調製した混合物中に約１５分間にわたり滴下した。溶媒を減圧下蒸留により除
去した。粗生成物の一部をシリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセ
トン９５：５）にかけた。得られた固体をクロロホルム−ヘプタン混合物（２５
％クロロホルム）から再結晶した。収量：０．１ｇの化合物３５（２．５％、白
色固体）（ｍｐ．：１６８〜１７３℃）。 （実施例Ｂ１９） 化合物３４の調製

【０２７３】

【化１０２】

【０２７４】 化合物４７（Ｂ１４に従って調製）（０．４ミリモル）の混合物（５０ｍｌの
メタノール中）を５．５時間還流、撹拌した。化合物４７の化合物３４への転化
はＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を蒸留、濃縮した。沈殿固体を吸引
回収し、乾燥した。収量：１０２ｍｇの化合物３４（５５％、白色固体）（ｍｐ
．：１５５〜１５７℃）。 （実施例Ｂ２０） ａ）化合物５２の調製

【０２７５】

【化１０３】

【０２７６】 中間体（９）５００ｍｇ（１．５７ミリモル）、５−アミノ−２−メトキシ−
ピリジン５８６ｍｇ（３当量）およびＮａＩ４７ｍｇ（０．２モル％）を１，２
−ジメトキシ−エタン１０ｍｌに溶解し、６０℃で３日間撹拌した。次に混合物
を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＫＨＳＯ₄水溶液（２×）および生理食塩水
で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶
離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１を使用するシリカのカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、３０６ｍｇの化合物５２（４８％）を得た。 ｂ）化合物５６の調製

【０２７７】

【化１０４】

【０２７８】 １００ｍｇ（０．２４７ミリモル）の化合物５２をＴＨＦ２．５ｍｌに溶解し
、０℃に冷却した。７ＮのメタノールＮＨ₃溶液２．５ｍｌを添加した。混合物
を±４℃のクーラー中で１晩撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで
希釈し、蒸発させた。更にジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を冷却した
。生成物を濾取すると、９３ｍｇ（９６％）の化合物５６を与えた。 ｃ）化合物５４の調製

【０２７９】

【化１０５】

【０２８０】 ８０ｍｇ（０．１９７ミリモル）の化合物５２、Ｈ₂ＮＭｅ．ＨＣｌ１３３ｍ
ｇ（１０当量）およびＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン０．５ｍｌ（１５
当量）を４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ１／１に溶解し、２０℃で１晩撹拌した。そ
の後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、０．５ＮのＫＨＳＯ₄（
２×）および生理食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた
。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を
濾取し、乾燥すると、６０ｍｇ（７５％）の化合物５４を与えた。 ｄ）化合物６５の調製

【０２８１】

【化１０６】

【０２８２】 ５０ｍｇ（０．１２３ミリモル）の化合物５２を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、

【０２８３】

【化１０７】

【０２８４】 ２００μｌ（１．２５当量）（ヘキサン／トルエン中０．７６Ｍ） を添加した。混合物を２０℃で１晩撹拌した。

【０２８５】

【化１０８】

【０２８６】 ５０μｌを添加し、もう１晩撹拌を継続した。次にＴＨＦを蒸発させ、残留物を
酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および生理食塩水で連続して洗浄し
、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピル
エーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、４４ｍｇ（８５％）
の化合物６５を与えた。 ｅ）化合物９５の調製

【０２８７】

【化１０９】

【０２８８】 ３１ｍｇ（０．０７６５ミリモル）の化合物５２をＢｒ₂の０．１Ｎ溶液（酢
酸中）０．７３ｍｌ（０．９５当量）中に溶解した。２０℃で１晩撹拌後、溶媒
を蒸発させ、気体発生が終結するまで、残留物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ₃飽和
水溶液中に撹拌した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸
発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／４を使用するシ
リカ分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主要バンドを薄層クロマトグ
ラフィープレートから剥離し、抽出した。抽出物を蒸発させ、乾燥すると２１ｍ
ｇ（５８％）の化合物９５を与えた。 ｆ）化合物５５の調製

【０２８９】

【化１１０】

【０２９０】 ２０ｍｇ（０．０４９４ミリモル）の化合物５２をＨ₂Ｏ２ｍｌ中に懸濁させ
、Ｂｒ₂２３ｍｇ（３当量）を添加した。混合物を６０℃で１晩撹拌した。次に
混合物を２０℃に冷却し、濾去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタン１／２を使用するシリカ分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主
バンドを薄層クロマトグラフィープレートから剥離し、抽出した。抽出物を蒸発
させ、乾燥すると、１０ｍｇの化合物５５（３６％）を与えた。 ｇ）化合物５３の調製

【０２９１】

【化１１１】

【０２９２】 １００ｍｇ（０．２４７ミリモル）の化合物５２をＭｅＯＨ７．５ｍｌ中に溶
解し、ＬｉＯＨの０．４Ｎ水溶液１．７５ｍｌを添加した。混合物を２０℃で４
時間撹拌した。次にアンバーライトのイオン交換物質（Ｈ⁺−形）を添加し、Ｍ
ｅＯＨ２ｍｌを添加した。溶液が中性になった時に、アンバーライトを濾去し、
ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、濾取、乾燥
すると、８０ｍｇ（８３％）の化合物５３を与えた。 （実施例Ｂ２１） ａ）化合物５０の調製

【０２９３】

【化１１２】

【０２９４】 ２−クロロ−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルアニリニル）−ピリミジン−
６−カルボキシメチルエステル２００ｍｇ（０．６５４ミリモル）（Ａ２ａ）に
従って調製）および５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン２４４ｍｇ（３当量）
をｎ−ＢｕＯＨ２ｍｌに溶解し、Ｈ₂Ｏ２ｍｌおよび３７％ＨＣｌ水溶液３滴を
添加した。反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物
を１５ｍｌのＨ₂Ｏ／１５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に撹拌し、固体物質を濾取した。
残留物をＨ₂Ｏ、ジエチルエーテルおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄すると、１２７ｍｇ
（５１％）の化合物５０を与えた。 ｂ）化合物５１の調製

【０２９５】

【化１１３】

【０２９６】 ６０ｍｇ（０．１５８ミリモル）の化合物５０を無水ＤＭＦ中に懸濁させ、Ｓ
ＯＣｌ₂５８μＬｌ（５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１晩撹拌し、
過剰なＳＯＣｌ₂を蒸発により除去した。ＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、３７℃の
ＮＨ₄ＯＨ２ｍｌを添加した。反応混合物を０℃１時間撹拌した。次に溶媒を蒸
発させ、残留物をＭｅＯＨ中で２時間撹拌し、濾取し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄しすると、３０ｍｇ（５０％）の化合物５１を与えた。 （実施例Ｂ２２） ａ）化合物９６の調製

【０２９７】

【化１１４】

【０２９８】 Ｂ１６ａ）に従って調製された６０ｍｇ（０．１５５ミリモル）の化合物６２
を０．１ＮのＢｒ₂溶液（酢酸中）１．７ｍｌ（１．１当量）中に溶解した。１
時間後、溶媒を蒸発させ、気体発生が終結するまで残留物を酢酸エチル／ＮａＨ
ＣＯ₃飽和水溶液中に撹拌した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタンでストリップし、ｎ−ヘプタン／ジ
イソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、７２ｍ
ｇ（１００％）の化合物９６を与えた。 ｂ）化合物９８の調製

【０２９９】

【化１１５】

【０３００】 １０５ｍｇ（０．２２５ミリモル）の化合物９６をＭｅＯＨ２ｍｌおよびＮＨ₃ の７Ｎ溶液（ＭｅＯＨ中）に添加した。反応物を２０℃で週末中撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂でストリップし、ジイソプロピルエーテル中
に撹拌し、濾取すると、６４ｍｇ（６３％）の化合物９８を与えた。 （実施例Ｂ２３） 化合物９３の調製

【０３０１】

【化１１６】

【０３０２】 中間体１２（０．０００２８モル）および塩化ベンゼンアセチル（０．０００
２８モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）を氷浴上で冷却しながら撹
拌した。酢酸ナトリウム（０．０００８４モル）を添加し、混合物を氷浴上で３
０分間撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。メチルカルバムイミドチオエート（０
．０００５６モル）を添加した。Ｎａ₂ＣＯ₃（０．００１１モル）を添加し、混
合物を８０℃で１晩撹拌し、次に室温に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）を添
加した。水（２ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｘｔｒ
ｅｌｕｔをとおして濾取し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上ＨＰＬＣ
（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０）により精製した。生成物画分
を回収し、溶媒を蒸発させると、化合物９３を与えた。

【０３０３】 以下の表は前記の実施例の１つ（実施例番号）に従って調製された式（Ｉ）の
化合物を挙げる。

【０３０４】

【表１】

【０３０５】

【表２】

【０３０６】

【表３】

【０３０７】

【表４】

【０３０８】

【表５】

【０３０９】

【表６】

【０３１０】

【表７】

【０３１１】

【表８】

【０３１２】Ｃ．薬理学的実施例 本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験を使用して試験した。

【０３１３】 抗ＨＩＶ剤のインビトロの評価のために早急な、感受性の自動化測定法を使用
した。ＨＩＶ感染症に著しく感受性で、許容できることが以前に示された（Ｋｏ
ｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５
１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞ライン、ＭＴ−４が標的細胞ライ
ンとして役割を果たした。ＨＩＶ−誘動の細胞変性効果の阻害を終結点として使
用した。ＨＩＶ−および疑似感染症細胞の双方の生存率を３−（４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴ
Ｔ）のインサイチューの減少により分光分析法により測定した。５０％細胞毒性
濃度（μＭにおけるＣＣ₅₀）を疑似感染の対照試料の吸収を５０％だけ減少させ
た化合物濃度として定義した。ＨＩＶ−感染細胞において化合物により達成され
た抑制百分率を以下の式により計算した、

【０３１４】

【数１】

【０３１５】 ％で表わす、 ［ここで、（ＯＤ_T）_HIVはＨＩＶ−感染細胞中の試験化合物の与えられた濃度で
測定された光学濃度であり、（ＯＤ_C）_HIVは対照の未処置ＨＩＶ−感染細胞に測
定された光学濃度であり、（ＯＤ_C）_MOCKは対照の未処置の疑似感染細胞に測定
された光学濃度であり、すべての光学濃度の値は５４０ｎｍで測定した。前記の
式に従って５０％抑制を達成する用量は５０％抑制濃度（μＭにおけるＩＣ₅₀）
と定義した。ＣＣ₅₀対ＩＣ₅₀の比率は選択性インデックス（ＳＩ）と定義された
。表５は式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀、ＣＣ₅₀およびＳＩ値を挙げる。

【０３１６】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 251/16 251/16 Ａ Ｂ 251/18 251/18 Ｃ Ｄ 251/22 251/22 Ａ Ｂ Ｃ Ｚ 251/46 251/46 Ｃ 251/50 251/50 Ｄ 251/52 251/52 Ｅ 401/04 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルドビチ，ドナルド・ウイリアム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08560 テイタスビル・トレントン−ハーバートン ロード1125・ジヤンセン・フアーマシユー チカ・インコーポレーテツド (72)発明者 カバシユ，ロバート・ダブリユー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08560 テイタスビル・トレントン−ハーバートン ロード1125・ジヤンセン・フアーマシユー チカ・インコーポレーテツド (72)発明者 ド・コルト，バール・リーベン・ダニエル アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08560 テイタスビル・トレントン−ハーバートン ロード1125・ジヤンセン・フアーマシユー チカ・インコーポレーテツド (72)発明者 ヘーレス，ジヤン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ジヤンセン，ポール・アドリアーン・ジヤ ン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 コイマンス，ルシエン・マリア・ヘンリク ス ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ド・ジヨング，マルク・ルネ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・アケン，コーン・ジヤンヌ・アルフ オン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 クリーフ，アラン ベルギー・ビー−5000ナムール・リユドブ リユツセル61・ウニベルシテノートル−ダ ムドラペ (72)発明者 レーンダース，ルーベン・ゲラルドウス・ ゲオルゲ オランダ・エヌエル−6503シービー ニー メゲン・テルノーイベルト100・メルカシ エム Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB07 BB09 CC29 CC43 CC47 CC51 CC54 DD10 DD12 DD25 DD28 DD41 DD43 EE01 4C084 AA19 NA14 ZB332 ZC551 ZC552 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC64 BC73 GA07 GA08 GA09 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33 ZC55

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよ
   び立体化学的異性体形態であって、 式中、 −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）、 の２価の基を表わし、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、そして−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が（ａ
   −１）である場合は、ｎはまた５であることができ、 Ｒ¹は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
   ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_{1- 6} アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシ
   Ｃ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ²はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ
   （＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によって
   は１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、場合
   によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルキニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シ
   アノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロ
   メチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｎ
   Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
   ＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶または式 【化２】 ［ここでＡ₁はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ⁶であり、Ａ₂はＮＨ、Ｏ、
   ＳもしくはＮＲ⁶である］ の基であり、 ＬはＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロア
   ルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ ・Ｃ_3-7シクロアルキル、 ・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリ
   ハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択され
   た１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル
   、 ・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここ
   で、前記芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ²に定義された置換基からそれ
   ぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ
   る］、 から独立に選択された１もしくは２置換基で置換されることができるか、または Ｌが−Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁴であり、ここで ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルであり、 Ｒ³もしくはＲ⁴はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
   ルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環はそれぞれ、場合によって
   は、Ｒ²に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もし
   くは５置換基で置換されることができ、そして Ｘ¹もしくはＸ²はそれぞれ独立に−ＮＲ⁷−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−
   Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_p−であり、 Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、ハロ、シア
   ノＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、メルカプトＣ_1-6アルキル、アミ
   ノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、
   アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）_p、Ｃ_1-6アル
   キルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ
   ニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6 アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ_{2- 6} アルキニル、ポリハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ_1-6アルキル、Ｈ
   ｅｔまたは、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置換さ
   れることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルを表わし、 ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によ
   っては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルケニル、場合によっては
   １個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（
   ＝Ｏ）Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオ
   キシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（
   Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメ
   チルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−
   ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）Ｒ⁸またはアリールを表わし、 Ｒ⁵は水素もしくは式 【化３】 ［ここでＡ₁はＣＨ₂もしくはＯである］ の基であり、 Ｒ⁶はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
   であり、 Ｒ⁷は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル
   ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_{1- 6} アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシ
   Ｃ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ⁸はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
   であり、 ｐは１もしくは２であり、 アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、
   Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、ポリハロＣ_{1- 6} アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択さ
   れた１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
   リル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテ
   トラゾリル、前記の式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾ
   リジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロキシ
   で置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンもしくは式 【化４】 ［ここで Ａ₂はＯ、ＣＨ₂もしくは直接結合であり、 Ａ₃はＣＨ₂もしくはＮＨであり、 Ａ₄はＣＨ₂もしくは直接結合であるか、または Ａ₃−Ａ₄がＣＨ＝ＣＨを表わし、 Ｒ⁹は水素もしくはＣ_1-4アルキルカルボニルである］ の基である、 だだし、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ_1-6アル
   キルである時はＹが水素もしくはＣ_1-6アルキルであると仮定する。
2. 【請求項２】 式 【化５】 を有する請求項１記載の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加
   塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であって、 式中、 −ｂ¹＝ｂ²−Ｃ（Ｒ^2a）＝ｂ³−ｂ⁴＝が式 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−２）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−３）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−４）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｂ−５）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−６）、 −Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−７）、 の２価の基を表わし、 ｑは０、１、２であるか、または可能な場合はｑは３もしくは４であり、 Ｒ^2aはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボ
   ニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカル
   ボニルで置換されたＣ_1-6アルキル、シアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、また
   はシアノで置換されたＣ_2-6アルキニルであり、 Ｒ²はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ
   （＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合によって
   は１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルケニル、場合
   によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ_2-6アルキニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シ
   アノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロ
   メチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｎ
   Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
   ＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶もしくは式 【化６】 ［ここでＡ₁はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ⁶であり、Ａ₂はＮＨ、Ｏ、
   ＳもしくはＮＲ⁶である］の基であり、 ｐは１もしくは２であり、 Ｒ⁶はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチル
   であり、そして Ｌ、Ｑ、ＺおよびＲ¹は請求項１に定義されたとおりである。
3. 【請求項３】 Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ヒド
   ロキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-6アルキ
   ル、アミノカルボニル、各水素原子が場合によってはＣ_1-6アルキルオキシで置
   換されることができるＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
   シ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
   ボニル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ⁵−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしく
   は（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換
   されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジ
   ニル、イソオキサゾリジノンである、請求項１もしくは２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｌが−Ｘ−Ｒ³であり、そこでＲ³が２，４，６−三置換フェ
   ニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 ピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基であり
   、Ｌが−Ｘ−Ｒ³であり、そこでＲ³が２，４，６−三置換フェニルであり、Ｚが
   ＮもしくはＣ−Ｙであり、ここでＹがハロもしくは水素であり、Ｑがヒドロキシ
   Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アル
   キル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニ
   ル、シアノまたはＨｅｔである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−
   ６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［６−クロロ−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）］−
   １，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［６−トリフルオロメチル−２−（４−シアノフェニルアミノ）］−
   ４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、 ６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２，４，６−トリメチルフ
   ェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド、 ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−
   ６−メトキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−
   ６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、 ２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフ
   ェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、 ５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−
   トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、 そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学
   的異性体形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染症の予防もしくは処置
   のための医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用
   。
9. 【請求項９】 多剤耐性ＨＩＶ感染症の予防もしくは処置のための医薬製造
   のための請求項８記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 製薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療
    的に有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る製薬学的
    組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有
    効量を製薬学的に許容できる担体と均一に混合することを特徴とする請求項10記
    載の製薬学的組成物の製法。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の製法であって、 ａ）式（II）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と、場合によっては溶媒を含
    まない条件下でもしくは反応−不活性雰囲気下の反応−不活性溶媒中で反応させ
    ること 【化７】 ［ここでＷ₁は適当な離脱基であり、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−ａ¹＝ａ² −ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりである］、 ｂ）式（III）の中間体を式（IV)の中間体および式（Ｖ）の中間体と、適当な溶
    媒の存在下で反応させること 【化８】 ［ここでＷ₁は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−ａ¹＝ａ²−
    ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりであり、Ｌ_aはＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10ア
    ルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルであり、前記の基は、それ
    ぞれ、場合によってはＣ_3-7シクロアルキル；それぞれ場合によっては、ハロ、
    Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル
    、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキ
    ルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換
    されたインドリルもしくはイソインドリル；後記の芳香環がそれぞれ場合によっ
    ては、Ｒ²において定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３
    、４もしくは５置換基で置換されることができるフェニル、ピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル；から独立に選択された１もしくは２
    置換基で置換されることができる］、 ｃ）式（VI）の中間体を式（VII）の中間体と溶媒を含まない条件下でもしくは
    反応−不活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること 【化９】 ［ここでＷ₂は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、ｎおよび−
    ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりである］、 ｄ）式（ＶＩ）の中間体を式（ＶIII)の中間体と適当な塩基の存在下で反応−不
    活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること 【化１０】 ［ここでＷ₂は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−ａ¹＝ａ²−
    ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりであり、Ｌ_bは式−Ｘ¹−Ｒ³もしくは−Ｘ² −Ａｌｋ−Ｒ⁴の基であり、ここでＸ¹、Ｘ²、Ａｌｋ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１
    に定義のとおりである］、 ｅ）式（ＩＸ−ａ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させること 【化１１】 ［ここでＷ₃は適当な離脱基であり、Ｌ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ａ₂および−ａ¹＝
    ａ²−ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりである］、 ｆ）式（ＩＸ−ｂ）の中間体を適当な炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎｉｃ ｄｅｒｉ
    ｖａｔｉｖｅｓ）および適当な塩基の存在下で環化させること 【化１２】 ［ここでＬ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、ｎ、Ａ₃、Ａ₄および−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−
    は請求項１に定義のとおりである］ ｇ）式（ＩＸ−ｃ）の中間体を適当な溶媒の存在下で炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎ
    ｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）と反応させること 【化１３】 ［ここでＬ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、ｎおよび−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は請求項１
    に定義のとおりである］、 ｈ）式（ＩＸ−ｄ）の中間体をＷ₄−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ₄と適当な塩
    基および適当な溶媒の存在下で反応させること 【化１４】 ［ここでＷ₄は適当な離脱基であり、Ｌ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−ａ¹＝ａ²−
    ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義のとおりである］、 ｉ）式（ＸＸIII）の中間体を式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の中間体と適当
    な塩基および適当な溶媒の存在下で反応させること 【化１５】 ［ここでＬ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は請求項１に定義
    のとおりである］、 および、所望の場合には式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で知られた変換法に従
    って相互に転化させること、および更に、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を
    酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、もしくはその反対にアルカ
    リとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化させること、および、所望の場
    合にはそれらの立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態もしくは第四級アミン
    を調製すること、 を特徴とする製法。
13. 【請求項１３】 ＨＩＶ感染症の処置における同時の、別個のもしくは連続
    的な使用のための配合調製物として、（ａ）請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物、を含有する製品。
14. 【請求項１４】 製薬学的に許容できる担体および、有効成分として（ａ）
    請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウィ
    ルス化合物を含んで成る製薬学的組成物。