PL196523B1 - Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL196523B1
PL196523B1 PL348145A PL34814599A PL196523B1 PL 196523 B1 PL196523 B1 PL 196523B1 PL 348145 A PL348145 A PL 348145A PL 34814599 A PL34814599 A PL 34814599A PL 196523 B1 PL196523 B1 PL 196523B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
cyano
compound
group
compounds
Prior art date
Application number
PL348145A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348145A1 (en
Inventor
Corte Bart De
Jonge Marc René De
Jan Heeres
Paul Adriaan Jan Janssen
Robert W. Kavash
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL348145A1 publication Critical patent/PL348145A1/xx
Publication of PL196523B1 publication Critical patent/PL196523B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') w którym -a 1 =a 2 –a 3 =a 4 - oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); n wynosi 1; R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza grup e cyjanow a lub grup e aminokarbonylow a; L oznacza grup e o wzorze -X-R 3 , w którym R 3 oznacza fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezale znie od siebie wybrane z gru- py obejmuj acej atom chlorowca, C 1 - 4 alkil i grup e cyjanow a; i X oznacza -NH-, -O- i -S-; lub sól addycyjna takiego zwi azku; z tym ze, wy laczony jest zwi azek o wzorze (I'), w którym R 1 oznacza atom wodoru; -a 1 = a 2 - a 3 = a 4 - oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze (a-1); n wynosi 1; R 2 oznacza grup e cyjanow a; L oznacza grup e o wzorze -X-R 3 , w którym X oznacza -NH-; R 3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmuj acej atom chloru, metyl i grup e cyjanow a. PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196523 (21) Numer zgłoszenia: 348145 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 04.11.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
04.11.1999, PCT/EP99/08688 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego
18.05.2000, WO00/27828 PCT Gazette nr 20/00 (51) Int.Cl.
C07D 251/16 (2006.01) C07D 251/18 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01)
Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo:
10.11.1998,US,60/107,799
24.09.1999,EP,99203128.6 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
06.05.2002 BUP 10/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu:
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,Beerse,BE (72) Twórca(y) wynalazku:
Bart De Corte,Southampton,US
Marc Rene De Jonge,Tilburg,NL Jan Heeres,Vosselaar,BE
Paul Adriaan Jan Janssen,Vosselaar,BE Robert W. Kavash,Glenside,US Lucien Maria Henricus Koymans,Retie,BE Michael Joseph Kukla,Maple Glen,US Donald William Ludovici,Quakertown,US Koen Jeanne Alfons Van Aken,Turnhout,BE (74) Pełnomocnik:
Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I')
w którym
-a1 =a2 -a3 =a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
n wynosi 1;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym
R3 oznacza fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-4alkil i grupę cyjanową; i
X oznacza -NH-, -O- i -S-;
lub sól addycyjna takiego związku;
z tym że, wyłączony jest związek o wzorze (I'), w którym
R1 oznacza atom wodoru;
-a1 = a2 - a3 = a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1); n wynosi 1;
R2 oznacza grupę cyjanową;
L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym X oznacza -NH-;
R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chloru, metyl i grupę cyjanową.
PL 196 523 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe związki wykazują właściwości hamowania replikacji wirusa HIV. Tak więc, nowe związki znajdą zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu osobników cierpiących na zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-Human Immunodeficiency Virus).
Europejski opis patentowy EP-0834507 ujawnia pochodne podstawionej diamino-1,3,5-triazyny wykazujące właściwości hamowania replikacji HIV. Przedmiotowe związki różnią się od znanych 1,3,5-triazyn budową i lepszymi właściwościami hamowania replikacji wirusa HIV.
Wynalazek dotyczy pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I')
w którym
-a1 = a2 - a3 = a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); n wynosi 1;
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza grupę cyjanowa lub grupę aminokarbonylową;
3
L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym
R3 oznacza fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-4alkil i grupę cyjanowa; i
X oznacza -NH-, -O- i -S-;
lub soli addycyjnej takiego związku;
z tym ż e, wyłączony jest zwią zek o wzorze (I'), w którym
R1 oznacza atom wodoru;
-a1 = a2 - a3 = a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1); n wynosi 1;
R2 oznacza grupę cyjanową;
3
L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym X oznacza -NH-;
R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chloru, metyl i grupę cyjanową.
Według wynalazku, korzystny jest związek o wzorze (I-a)
w którym
-b1 = b2 - C(R2a) = b3 - b4 = oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
q wynosi 0; 5
R1 oznacza atom wodoru;
2a
R2a oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
2
R2 R oznacza atom wodoru;
3
L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym
R3 oznacza fenyl podstawiony przez dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmują cej atom chlorowca, C1-4alkil lub grupę cyjanową ; i
X oznacza -NH-, -O- lub -S-;
PL 196 523 B1 lub sól addycyjna takiego związku.
3
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, w którym L znaczą grupę o wzorze -X-R3, w którym -X- oznacza -O- lub -NH- i R3 oznacza fenyl podstawiony przez dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chloru, bromu, grupę cyjanową i metyl.
Wynalazek także obejmuje zastosowanie wyżej określonej pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-Human Immunodeficiency Virus).
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określona pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I').
Korzystna jest kompozycja według wynalazku w postaci ziaren stanowiących stałą dyspersję związku o wzorze (I') i jednego lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej przez mieszanie składników, który według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I'), który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z pochodną aminy o wzorze (III) i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniej zasady;
1 3 1 2 3 4 w którym W1 jest odpowiednią grupą odszczepialną, a R1 do R3, X, n i -a1 = a2 - a3 = a4 - mają wyżej określone znaczenie;
lub jeśli to pożądane, wzajemnie przekształca się związki o wzorze (I) przez zastosowanie transformacji znanych w tej dziedzinie, i dodatkowo, jeśli to pożądane przekształca się związki o wzorze (I') w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną kwaśną sól addycyjną przez potraktowanie kwasem, lub w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną zasadową sól addycyjną przez potraktowanie zasadą, lub odwrotnie, przekształca się postać kwaśnej soli addycyjnej w wolną zasadę przez potraktowanie alkaliami, lub przekształca się zasadową sól addycyjną w wolny kwas przez potraktowanie kwasem.
PL 196 523 B1
Nowe związki znajdą zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakażenia HIV-ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-Human Immunodeficiency Virus). Leczenie to obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I') lub (I-a) lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Używane w powyższych definicjach i poniżej określenie C1-3alkil jako grupa lub część grupy zawiera nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 3 atomów węgla takie jak metyl, etyl i propyl; C1-4alkil zawiera nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jak zdefiniowano w C1-3alkil jak również butyl.
Jak używano powyżej, określenie (=O) oznacza ugrupowanie karbonylowe, jeśli połączone z atomem wę gla.
Określenie chlorowiec odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
Zastosowanie w leczeniu znajdują takie sole związków o wzorze (I') lub (I-a), których przeciwjon jest dopuszczalny farmaceutycznie. Jednakże sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą również znaleźć zastosowanie, na przykład w otrzymywaniu lub oczyszczaniu związku dopuszczalnego farmaceutycznie. Wszystkie sole czy dopuszczalne farmaceutycznie czy też nie dopuszczalne farmaceutycznie są zawarte w zakresie niniejszego wynalazku.
Wspomniane powyżej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne obejmują postacie terapeutycznie aktywne nie toksycznej soli addycyjnej, które zdolne są utworzyć związki o wzorze (I') lub (I-a). Związki o wzorze (I') lub (I-a) posiadające właściwości zasadowe mogą być przekształcone w ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem przez działanie odpowiednim kwasem na postać zasady. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, propionowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (to znaczy kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloamidosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, 1,1'-metyleno-bis-[2-hydroksy-3-naftoesowy (kwas embonowy) i kwasy podobne.
Odwrotnie, postacie soli mogą być przekształcone w postać wolnej zasady pod działaniem odpowiedniej zasady.
Związki o wzorze (I') lub (I-a) zawierające kwaśny proton mogą być przekształcone w ich postacie nie toksycznej soli addycyjnej z metalem lub aminą przez działanie odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami.
Odpowiednie postacie soli zasadowej obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobne, sole z zasadami organicznymi, np. benzatyną, N- metylo-D-glukaminą, sole z hydrabaminą i sole z aminokwasami takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i podobne.
Określenie sole addycyjne obejmuje również hydraty i postacie addycyjne rozpuszczalnika, które są zdolne utworzyć związki o wzorze (I') lub (I-a). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami i im podobne.
Korzystne jest, że niektóre ze związków o wzorze (I') lub (I-a) i ich sole addycyjne mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i istnieć jako postacie stereochemicznie izomeryczne.
Określenie „postacie stereochemicznie izomeryczne określa wszystkie możliwe postacie stereoizomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I') lub (I-a) i sole addycyjne lub pochodne fizjologicznie czynne. Jeśli inaczej nie stwierdzono lub nie wykazano, chemiczne oznaczenie związków określa mieszaninę wszystkich czterech możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, przy czym mieszaniny zawierające wszystkie diastereoizomery i enencjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również postacie izomeryczne indywidualne o wzorze (I') lub (I-a) i ich N-tlenki, sole addycyjne lub aminy czwartorzędowe zasadniczo wolne, to znaczy związane z mniej niż 10%, korzystnie mniej niż 5%, szczególnie mniej niż 2% i najbardziej korzystnie mniej niż 1% innych izomerów. W szczególności, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S-; podstawniki na dwuwartościowych, cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą mieć konfigurację albo cis albo trans. Związki posiadające wiązania podwójne mogą mieć stereochemię E lub Z na rzeczonym wiązaniu podwójnym. Jest oczywiście zamierzone, aby postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I') lub (I-a) były zawarte w zakresie niniejszego wynalazku.
PL 196 523 B1
Niektóre ze związków o wzorze (I') lub (I-a) mogą również istnieć w ich odmianach tautomerycznych.
Linie przeprowadzone od podstawników do układu pierścienia wskazują, że wiązanie może być połączone z jakimikolwiek odpowiednimi atomami pierścienia.
Jeśli jakikolwiek parametr (np. R2) występuje częściej niż raz w jakimkolwiek składniku, to każda definicja jest niezależna.
Kiedykolwiek stosowany niniejszym termin „związki o wzorze (I') lub „związki o wzorze (I-a) oznacza, że obejmuje on także sole addycyjne takich związków.
Związki o wzorze (I'), w których L oznacza rodnik o wzorze -X-R3, a związki przedstawione są wzorem (I'-a), mogą być otrzymane drogą reakcji związku pośredniego o wzorze (II), w którym W1 jest odpowiednią grupą opuszczającą, na przykład chlorowcem, z pochodną aminy o wzorze (III) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, na przykład tetrahydrofuranie, 1,4-dioksanie i podobnych, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina; i następnie reakcję tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze (IV) ze związkiem pośrednim o wzorze (V) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak acetonitryl, 1,4-dioksan i podobnych, w obecności zasady takiej jak węglan potasu, wodorek sodu, N,N-diizopropylo-etyloamina lub podobne.
Kolejność w powyższym schemacie reakcyjnym może być odwrócona, to znaczy najpierw związek pośredni o wzorze (II) można poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V), a następnie otrzymany związek pośredni może być kolejno poddawany reakcji z pochodną aminy o wzorze (III); w ten sposób tworząc związek o wzorze (I'-a).
Produkty reakcji mogą być wyodrębniane ze środowiska reakcji i, jeśli to konieczne, dalej oczyszczane według metodologii ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie na proszek i chromatografia.
Związki o wzorze (I') mogą być dodatkowo otrzymane na drodze przekształcenia związków o wzorze (I') jeden w drugi według znanych w tej dziedzinie reakcji transformacji grup.
Związki o wzorze (I') mogą być przekształcone w postać odpowiednich N-tlenków stosując znane procedury do przekształcania trójwartościowego azotu w postać jego N-tlenku. Reakcja N-utleniania może być przeprowadzona na ogół na drodze reagowania materiału wyjściowego o wzorze (I') z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy takie jak, na przykład, kwas peroksybenzenokarboksylowy lub halo podstawiony kwas peroksybenzenokarboksylowy, np. kwas 3-chloroperoksybenzenokarboksylowy, kwasy peroksyalkanowe, np. kwas nadoctowy, nadtlenki alkilowe, np. nadtlenek t-butylu.
Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią, na przykład, woda, niższe alkohole, np. etanol i podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
PL 196 523 B1
Niektóre ze związków pośrednich, jak wspomniano powyżej, są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane według znanych w tej dziedzinie procedur.
Związki o wzorze (I') i niektóre związki pośrednie mogą zawierać w swej strukturze jedno lub więcej centrów stereogenicznych o konfiguracji R lub S.
Związki o wzorze (I') jak otrzymano w powyżej opisanych procesach mogą być syntezowane jako mieszanina odmian stereoizomerycznych, w szczególności w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, które mogą być rozdzielone przy zastosowaniu znanych w tej dziedzinie procedur rozdziału.
Racemiczne związki o wzorze (I') mogą być przekształcone w odpowiednie postacie diastereomerycznych soli w reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Rzeczone postacie distereomerycznych soli są następnie wyodrębniane, np. przez selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i enancjomery są z nich uwalniane pod działaniem zasad. Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I') obejmuje chromatografię cieczową z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Rzeczone czyste postacie stereochemicznie izomeryczne mogą również pochodzić z odpowiednich czystych postaci stereochemicznie izomerycznych odpowiednich materiałów wyjściowych, zakładając, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeśli żądany jest konkretny stereoizomer, korzystnie rzeczony związek syntezuje się stereospecyficznymi sposobami otrzymywania. Te sposoby korzystnie stosują enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
Dla specjalistów w tej dziedzinie korzystne będzie, jeśli w opisanym powyżej procesie grupy funkcyjne związków pośrednich mogą wymagać zabezpieczenia grupami zabezpieczającymi.
Grupy funkcyjne, które wymagają zabezpieczenia obejmują grupę hydroksylową, aminową i kwas karboksylowy. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla hydroksy obejmują grupy trialkilosilylowe (np. tert-butylodimetylosilyl, tert-butylodifenylosilyl lub trimetylosilyl), benzyl i tetrahydropiranyl. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla amino obejmują tert-butyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla kwasu karboksylowego obejmują estry C1-6alkilowe lub benzylowe.
Zabezpieczenie i odbezpieczenie grup funkcyjnych może odbywać się przed lub po etapie reakcji.
Zastosowanie grup zabezpieczających jest dokładnie opisane w Protective Groups in Organic Chemistry”, wydane przez JWF McOmie, Plenum Press (1973), i Protective Groups in Organic Synthesis', drugie wydanie, T W Greene & PGM Wutz, Wiley Interscience (1991).
Związki o wzorze (I') i (I-a) wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, w szczególności przeciw ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV-Human Immunodeficiency Virus), który oznacza czynnik etiologiczny zespołu nabytego upośledzenia odporności (Acquired Immune Deficiency Syndrom-AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalną funkcję, szczególnie koordynację układu odpornościowego. Wynikiem tego jest postępujący spadek liczby komórek T-4, które ponadto zachowują się nietypowo. W ten sposób układ odpornościowy nie jest zdolny do zwalczania infekcji i nowotworów i podmiot zakażony HIV zazwyczaj umiera z powodu zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc lub nowotwory. Inne warunki związane z infekcją HIV obejmują małopłytkowość, mięsak Kaposiego i zakażenia centralnego układu nerwowego charakteryzujące się postępującą demielinizacją prowadzącą do demencji objawów takich jak upośledzenie wymowy, niezborność i dezorientacja. Zakażenia HIV ponadto są związane z neuropatią obwodową, postę pującym uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych (PGL) i zespołem pokrewnym AIDS (ARC).
Nowe związki wykazują również aktywność przeciw szczepom HIV-1, które nabrały oporności wobec znanych specjalistom w tej dziedzinie nienukleozydowym inhibitorom odwrotnej transkryptazy. Nie wykazują również lub wykazują niewielkie powinowactwo wiążące do ludzkiej α-1 kwasowej glikoproteiny.
Dzięki swoim właściwościom przeciwretrowirusowym, szczególnie ich właściwościom przeciw HIV, zwłaszcza ich aktywności przeciw HIV-1, związki o wzorze (I') lub (I-a), ich sole addycyjne, są użyteczne w leczeniu osobników zarażonych HIV i w profilaktyce tych zakażeń. Ogólnie, związki niniejszego wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu ciepłokrwistych osobników zakażanych wirusami, w których istnieniu pośredniczy lub istnienie których zależy od odwrotnej transkryptazy enzymu. Stany, którym można zapobiegać lub leczyć związkami niniejszego wynalazku, szczególnie stany związane z HIV lub innymi patogennymi retrowirusami, włączają c w to AIDS, zespół pokrewny AIDS (ARC), postępującym uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych (PGL), jak również chroniczne choroby
PL 196 523 B1 ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołane retrowirusami, takie jak na przykład spowodowana HIV demencja i stwardnienie rozsiane.
Związki według niniejszego wynalazku lub jakakolwiek ich podgrupa mogą być dlatego używane jako leki w wyżej wspomnianych stanach. Zastosowanie jako leku lub sposobu leczenia obejmuje ogólnoustrojowe podawanie osobnikom zarażonym HIV skutecznej ilości do zwalczenia stanów związanych z HIV lub innymi patogennymi wirusami, szczególnie HIV-1.
W celu podawania, związki według wynalazku lub jakakolwiek ich podgrupa mogą być sporządzane w postaci różnorodnych form farmaceutycznych. Jako odpowiednie można tu przytoczyć wszystkie kompozycje zwykle stosowane do ogólnoustrojowego podawania leków. W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość konkretnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako składnika aktywnego łączy się dokładnie w mieszance z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może występować w różnych postaciach w zależ noś ci od postaci preparatu wymaganej do podawania. Jest pożądane, aby takie kompozycje farmaceutyczne występowały w postaci dawki jednostkowej odpowiedniej szczególnie do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub wstrzyknięcia pozajelitowego. Przykładowo przy otrzymywaniu kompozycji w postaci dawki doustnej, można zastosować jakiekolwiek, zwykle stosowane środowisko farmaceutyczne, takie jak, na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku preparatów do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki smarne, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie doustnej dawki jednostkowej, w którym to przypadku oczywiście zastosowano stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach pozajelitowych nośnik zwykle zawiera sterylną wodę, przynajmniej w dużej części, chociaż mogą być zawarte inne składniki, na przykład celem polepszenia rozpuszczalności. Roztwory do wstrzyknięć, na przykład, mogą być otrzymane w taki sposób, aby nośnik składał się z roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworu solanki i glukozy. Zawiesiny do wstrzyknięć mogą być przygotowane z zastosowaniem odpowiednich noś ników ciekł ych, ś rodków utrzymują cych zawiesinę i im podobnych. Również obejmuje to preparaty w postaci stałej, które przeznaczone są do przekształcenia ich, krótko przed użyciem, w preparaty w postaci płynnej. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek wspomagający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi substancjami dodatkowymi o jakimkolwiek charakterze w mniejszych proporcjach, które to substancje dodatkowe nie wprowadzają znacznego działania szkodliwego na skórę. Rzeczone substancje dodatkowe mogą ułatwić podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w otrzymywaniu żądanych kompozycji. Te kompozycje mogą być podawane w różnorodny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako miejscowe, jako maść.
Niektóre ze związków o wzorze (I') oprócz swoich własności farmakologicznych wykazują interesujące własności fizykochemiczne. Na przykład, mają bardzo dobrą rozpuszczalność. W celu poprawienia słabiej rozpuszczalnych związków o wzorze (I') kompozycje mogą zawierać odpowiednie składniki, np. cyklodekstryny. Odpowiednimi cyklodekstrynami są α-, β-, γ-cyklodekstryny lub etery i ich mieszane etery, w których jedna lub wieloma grup hydroksy z jednostek anhydroglukozy są podstawione C1-6alkilem, szczególnie metylem, etylem lub izopropylem, np. przypadkowo metylowana β-CD; hydroksyC1-6alkil, szczególnie hydroksyetyl, hydroksypropyl lub hydroksybutyl; karboksyC1-6alkil, szczególnie karboksymetyl lub karboksyetyl; C1-6alkilokarbonyl, szczególnie acetyl. Szczególnie godne odnotowania jako związki kompleksujące i/lub związki zwiększające rozpuszczalność są β-CD, przypadkowo metylowana β-CD; 2,6-dimetylo-e-CD; 2-hydroksyetylo-e-CD; 2-hydroksyetylo-Y-CD; 2-hydroksypropylo-Y-CD i (2-karbometoksy)propylo-β-CD; i w szczególności 2-hydroksypropylo-β-CD(2-HP-β-CD).
Określenie mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których co najmniej dwie grupy hydroksycyklodekstryny są zeteryfikowane z dwoma różnymi grupami, takimi jak na przykład, hydroksypropyl lub hydroksyetyl.
Średnie molowe podstawienie (M.S.) stosowane jest jako miara średniej liczby moli jednostek alkoksy na mol anhydroglukozy. Średni stopień podstawienia (D.S.) określa średnią liczbę podstawionych hydroksyli na jednostkę anhydroglukozy. Wartość M.S. i D.S. może być określona przy pomocy różnych metod analitycznych takich jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od zastosowanej metody można otrzymać dla danej pochodnej cyklodekstryny nieznacznie różniące się wartości. Korzystnie, jak zmierzone przy użyciu spektrometrii masowej M. S. leży w zakresie 0,125 do 10 i D.S. leży w zakresie 0,125 do 3.
PL 196 523 B1
Inne odpowiednie kompozycje do podawania doustnego lub doodbytniczego zawierają ziarna otrzymywane w wyniku wytłaczania w stanie stopionym mieszaniny zawierającej związek o wzorze (I') i odpowiedni polimer rozpuszczalny w wodzie i następnie zmielenie rzeczonej, wytłoczonej w stanie stopionym mieszaniny. Rzeczone ziarna mogą być następnie przeprowadzone przy użyciu zwykle stosowanych metod w farmaceutyczne postacie dawki, takie jak tabletki i kapsułki.
Rzeczone ziarna składają się ze stałej dyspersji zawierającej związek o wzorze (I') i jeden lub wieloma dopuszczalnych farmaceutycznie rozpuszczalnych w wodzie polimerów. Korzystną metodą otrzymywania stałych dyspersji jest proces wytłaczania w stanie stopionym obejmujący następujące etapy:
a. zmieszanie związku o wzorze (I') i odpowiedniego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru,
b. ewentualne zmieszanie substancji dodatkowych z tak otrzymaną mieszaniną,
c. ogrzewanie tak otrzymanej mieszanki do otrzymania homogenicznego stopu,
d. przepuszczenie tak otrzymanego stopu poprzez jedną lub wieloma dyszy; i
e. schłodzenie stopu do uzyskania ciała stałego.
Produkt w postaci stałej dyspersji jest mielony lub rozdrobniony na ziarna posiadające wielkość ziaren mniej niż 600 μm, korzystnie mniej niż 400 μm i najbardziej korzystnie mniej niż 125 μm.
Polimery rozpuszczalne w wodzie w ziarnach są polimerami posiadającymi lepkość pozorną, jeśli rozpuszczone w 20°C w wodnym roztworze w 2% (wag./obj.) 1 do 5000 mPa.s, bardziej korzystnie 1 do 700 mPa.s, i najbardziej korzystnie 1 do 100 mPa.s. Przykładowo odpowiednie polimery rozpuszczalne w wodzie obejmują alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkilocelulozy, skrobie, pektyny, pochodne chityny, polisacharydy, kwasy poliakrylowe i ich sole, kwasy polimetakrylowe i ich sole i estry, kopolimery metakrylanowe, poliwinyloalkohol, tlenki polialkilenowe i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są Eudragit E® (Rohm GmbH, Niemcy) i metylocelulozy hydroksypropylowe.
Jedna lub wiele cyklodekstryn również może być używane jako polimer rozpuszczalny w wodzie w otrzymywaniu wyżej wspomnianych ziaren jak ujawniono w WO 97/18839. Cyklodekstryny znane specjalistom, bardziej dokładnie α, β lub γ-cyklodekstryny lub ich dopuszczalne farmaceutycznie pochodne.
Podstawione cyklodekstryny, które mogą być używane obejmują polietery opisane w amerykańskim opisie patentowym 3459731. Bardziej podstawione cyklodekstryny są eterami, w których wodór lub jedna lub wieloma cyklodekstrynowych grup hydroksy jest podstawiona przez C1-6alkil, hydroksy-C1-6alkil, karboksy-C1-6alkil lub C1-6alkoksykarbonylC1-6alkil lub ich mieszane etery. W szczególności takie podstawione cyklodekstryny są eterami, w których wodór jednej lub wieloma grup hydroksy cyklodekstryny jest podstawiony przez C1-3alkil, hydroksy-C2-4alkil lub karboksy-C1-2alkil lub bardziej szczegółowo przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl lub karboksyetyl.
Szczególnie użyteczne są etery β-cyklodekstryn, np. dimetylocyklodekstryna jak opisano w Drugs of the Future /Leki przyszłości/, tom 9, nr 8, str. 577-578 przez M. Nogradi (1984) i polietery, będące przykładami hydroksypropylo β-cyklodekstryna i hydroksyetylo β-cyklodekstryna. Taki eter alkilowy może być eterem o stopniu podstawienia około 0,125 do 3, np. około 0,3 do 2. Taka hydroksypropylowa cyklodekstryna może być na przykład utworzona w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu i może posiadać wartość MS około 0,125 do 10, np. około 0,3 do 3.
Nowszym rodzajem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny.
Stosunek związku o wzorze (I') do cyklodekstryny może być bardzo zróżnicowany. Na przykład można zastosować stosunek od 1/100 do 100/1. Korzystne stosunki związku o wzorze (I') do cyklodekstryny leżą w zakresie 1/10 do 10/1. Bardziej korzystne stosunki leżą w zakresie 1/5 do 5/1.
Dodatkowo może być dogodne wytwarzanie związków o wzorze (I') w postaci nanocząstek, które mają modyfikator powierzchni zaadsorbowany na ich powierzchni w ilości wystarczającej do utrzymania efektywnej, średniej wielkości ziarna mniej niż 1000 nm. Uważa się, że użyteczne modyfikatory powierzchni obejmują takie, które fizycznie przylegają do powierzchni związku o wzorze (I'), lecz nie wiążą się chemicznie z rzeczonym związkiem.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni mogą być korzystnie wybrane ze znanych organicznych i nieorganicznych zaróbek. Takie zaróbki obejmują różnorodne polimery, oligomery o niskim ciężarze cząsteczkowym, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.
PL 196 523 B1
Jeszcze inny interesujący sposób wytwarzania związków o wzorze (I') obejmuje kompozycję farmaceutyczną, w której związki o wzorze (I') są zawarte w polimerach hydrofilowych i taką mieszaninę stosuje się jako film powlekający dużą ilość małych kuleczek, otrzymując w ten sposób kompozycję, która może być dogodnie wytwarzana i która jest odpowiednia do otrzymania farmaceutycznej postaci dawki do podawania doustnego.
Kuleczki zawierają centralny rdzeń, okrągły lub sferyczny, film powlekający z polimeru hydrofilowego i związek o wzorze (I') i warstwę polimeru uszczelniającego powłokę.
Materiały odpowiednie do zastosowania jako rdzenie w kuleczkach są różnorakie, z założeniem, że rzeczone materiały są dopuszczalne farmaceutycznie i posiadają odpowiednie wymiary i zwięzłość. Przykładami takich materiałów są polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne, sacharydy i ich pochodne.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej, aby uł atwić podawanie i jednorodność dawki. Postać dawki jednostkowej jak stosowana niniejszym odnosi się do fizycznie indywidualnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, każda jednostka zawierająca z góry określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną do wytworzenia żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawki jednostkowej są tabletki (włączając w to tabletki z nacięciem lub powlekane), kapsułki, pigułki, proszek w opakowaniach, opłatki do leków, czopki, roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć i podobne, i ich wydzielone wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu zakażeń HIV mogą określić efektywną dzienną ilość z wyników testu tutaj przedstawionego. Ogólnie uważa się, że efektywna dzienna ilość wynosi od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Może być odpowiednie podawanie żądanej dawki jako dwóch, trzech, czterech lub wieloma pod-dawek w odpowiednich przedziałach w ciągu dnia. Rzeczone pod-dawki mogą być wytwarzane jako postacie dawki jednostkowej, na przykład zawierające 1 do 1000 mg, i w szczególności 5 do 200 mg składnika aktywnego na postać dawki jednostkowej.
Dokładna dawka i częstość podawania zależy od użytego konkretnego związku o wzorze (I), (II) lub (I-a), konkretnego stanu poddanego leczeniu, ciężkości stanu poddanego leczeniu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego konkretnego pacjenta jak również innego leczenia, któremu może być poddawany, jak to dobrze jest znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, jest oczywiste, że rzeczona dzienna efektywna ilość może być obniżona lub zwiększona w zależności od reakcji leczonego obiektu i/lub w zależności od oceny lekarza przepisującego związki według niniejszego wynalazku. Zakresy efektywnych dziennych ilości wspomniane powyżej stanowią dlatego jedynie wytyczne i nie jest zamierzone w żadnym stopniu ograniczenie przez to zakresu lub zastosowania wynalazku.
Również połączenie związku przeciwretrowirusowego i związku o wzorze (I), (I') lub (I-a) może być zastosowane jako lek. W ten sposób niniejszy wynalazek dotyczy również produktu zawierającego (a) związek o wzorze (I), (I') lub (I-a) i (b) inny związek przeciwretrowirusowy, jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego zastosowania w leczeniu przeciw HIV. Różne leki mogą połączone w pojedynczym preparacie łącznie z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami. Rzeczone inne przeciwretrowirusowe związki mogą oznaczać znane związki przeciwretrowirusowe takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), didanozyna (dideoksyinozyna; ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (3'-tia-2'-3'-dideoksycytydyna, 3TC) i im podobne; nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy takie jak suramina, pentamidyna, thymopentin, kastanospermina, efavirenz, dekstran (siarczan dekstranu), foscarnet sodowy (fosfonomrówczan trisodowy), nevirapine (11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), tacrine (tetrahydroaminoakrydyna) i podobne; związki typu TIBO (tetrahydroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion), np. (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-tion; związki typu α-APA (α-anilinofenyloacetamid) np. a-[(2-nitrofenylo)amino]-2,6-dichlorobenzenoacetamid i podobne; TAT-inhibitory, np. RO-5-3335 i podobne; inhibitory proteazy np. indynawir, rytonawir, sakwinawir, ABT-378 i podobne; środki pobudzające czynność układu odpornościowego, np. levamisole i podobne. Związek o wzorze (I), (I') lub (I-a) może być również połączony z innym związkiem o wzorze (I), (I') lub (I-a).
Następujące przykłady są zamierzone jako ilustrujące niniejszy wynalazek.
PL 196 523 B1
Część doświadczalna
Poniżej termin 'RT' oznacza temperaturę pokojową, 'THF' oznacza tetrahydrofuran i „EtOAc” oznacza octan etylu.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A.1
Materiał wyjściowy 2,4-dichloro-1,3,5-triazynę przygotowano z wydajnością 34,8% według sposobu z Synthesis 1981, 907. Roztwór 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny (0,0238 mola) w 1,4-dioksanie (120 ml) otrzymano w wyniku energicznego mieszania. 4-Aminobenzonitryl (0,0240 mola) dodano w jednej porcji otrzymując zawiesinę. Dodano N,N-bis(1-metyloetylo)etanoaminy (0,0241 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując lepki pomarańczowy syrop, który rozpuszczono w EtOAc i potraktowano zimnym 1M NaOH. Połączone warstwy wodne powtórnie ekstrahowano z EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono MgSO4, przesączono i przesącz odparowano otrzymując 5,27 g żółtego proszku, który następnie poddano chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluent: 100% CH2Cl2 do 90: CH2Cl2/Et2O). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 3,87 g białego osadu, który wykrystalizowano z CH3CN, odsączono i wysuszono otrzymując 3,57 g (64,8%) 4-[(4-chloro-1,3,5-triazyn-2-ylo)amino]-benzonitrylu (związek pośredni 1).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
a) Związek pośredni (1) (0,00160 mola) częściowo rozpuszczono mieszając go w 1,4-dioksanie (10 ml). Kolejno dodawano 2,4,6-trimetylobenzenoaminę (0,00164 mola) i N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,00164 mola) i otrzymaną zawiesinę mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszanina sklarowała się w 40-50°C. Przez 4,5 dnia mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono do RT, rozcieńczono Et2O i potraktowano zimnym 1 molowym NaOH. Dodano EtOAc celem rozpuszczenia całości materiału między 2 warstwy. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano zimnym 1 molowym NaOH. Połączone frakcje wodne przemyto EtOAc, dodając stałego NaOH w celu ustalenia pH powyżej 10. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,60 g brązowego woskowatego osadu. Tę frakcję oczyszczono przy pomocy kolumnowej chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluent: 100% CH2Cl2 do 80:20 CH2Cl2/Et2O). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 0,40g białego woskowatego osadu, który wykrystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,24 g (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitrylu (związek 1).
b) Związek pośredni (1) (0,00203 mola) i 1,4-dioksan (15ml) dodano do kolby wyposażonej w chłodnicę. Do energicznie mieszanej mieszaniny kolejno dodano 2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)benzenoaminy (0,00205 mola) i N-etylo-N-(1-metyloetylo)-2-propanaminę (0,00207 mola). Reakcję ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 5 dni (TLC wykazało pewien postęp). Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną do wrzenia utrzymywano przez kolejny dzień (TLC wykazało dalszy powolny postęp). Po 12 dniach reakcja była ciemnobrązowa z pewną ilością ciemnego osadu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, potraktowano zimnym 1M NaOH (2x), co pozostawiło trochę brązowego, nierozpuszczalnego osadu na granicy faz. W warstwie wodnej pH ustalono na powyżej 10 za pomocą stałego NaOH i powtórnie przemyto EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,99 g brązowej pozostałości. Oczyszczanie przy pomocy preparatywnej HPLC w odwróconych fazach i liofilizacja dostarczyły 0,020 g 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)-fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitrylu (2,0% beżowego, puszystego osadu) tt. 245-247°C (związek 8).
c) Związek pośredni (1) (0,00203 mola) i 1,4-dioksan (15 ml) dodano do kolby wyposażonej w chłodnicę zwrotną. Do mieszanej energicznie mieszaniny dodano kolejno 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)benzenoaminę (0,0203 mola) i N-etylo-N-(1-metyloetylo)-2-propanoamine (0,00207 mola). Reakcję ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 5 dni (TLC wykazało wysoki stopień przereagowania). Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną do wrzenia utrzymywano przez kolejny dzień (TLC nie wykazało dalszego postępu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc i potraktowano zimnym 1M NaOH. W warstwie wodnej pH ustalono na powyżej 10 za pomocą stałego NaOH i powtórnie przemyto EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO4. Zatężenie dostarczyło 0,90g brązowawej piany. Pozostałość oczyszczono przy pomocy kolumnowej chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 do 90:10 CH2Cl2/Et2O).
PL 196 523 B1
Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 0,36 g białego osadu. Tę frakcję wykrystalizowano z CH3CN, odsączono i wysuszono.
Otrzymano: 0,28 g 4-[[4-[[2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (37.0%, biały krystaliczny osad) (związek 9).
P r z y k ł a d B. 2
a) NaH (0,0025 mola) i THF (5 ml) dodano do kolby wyposażonej w dodatkowy wkraplacz. Roztwór 2,4,6-trimetylofenolu (0,00206 mola) w THF (15 ml) wkroplono z mieszaniem w ciągu 15 minut.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Związek pośredni (1) (0,00203 mola) dodano w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni. Reakcję zakończono przez wylanie jej na lód (75 ml). Po stopnieniu utworzyła się minimalna ilość osadu. Mieszaninę potraktowano 10 Et2O i EtOAc i rozdzielono frakcje. We frakcji wodnej pH ustalono na powyżej 10 za pomocą stałego NaOH i ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne potraktowano zimnym 1M NaOH. Warstwy organiczne wysuszono MgSO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,65 g białego proszku. Frakcję tę wykrystalizowano z CH3CN, odsączono i wysuszono otrzymując 0,50 g (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitrylu (związek 2).
b) 1-Metylo-2-pyrolidynon (5 ml) dodano do 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzonitrylu (0,00258 mola) w uszczelnionej kolbie reakcyjnej rurowej. Rurkę zaopatrzono w septum i wprowadzono argon przez igłę do strzykawki. W jednej porcji dodano NaH 60% w oleju (0,0030 mola) i reakcję mieszano przez 30 minut, w tym czasie mieszanina burzyła się i zmieniła w pomarańczowy roztwór. Dodano zawiesinę związku przejściowego (1) (0,00173 mola) w 1,4-dioksanie (15 ml) i kolbę uszczelniono i następnie ogrzewano do 160-170°C przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i analizowano przy pomocy HPLC/MS, która to analiza wykazała częściowe utworzenia żądanego produktu z całkowitym zużyciem związku pośredniego (1). Próbkę wylano na lód (±200 ml) i pozwolono na jego stopnienie. Utworzył się osad i mieszaninę schłodzono w lodówce. Odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,31 g brązowego proszku, który poddano oczyszczaniu przy pomocy preparatywnej HPLC. Po liofilizacji otrzymano 0,02 g 4-[[4-[(4-cyjanofenylo)-amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylu w postaci beżowego płatkowego osadu (3,4%); tt. 248-250°C (związek 11).
P r z y k ł a d B.3
Związek pośredni (I) (0,00203 mola) i 1,4-dioksan (15 ml) dodano do kolby i wymieszano. Dodano kolejno 2,4,6-trimetylobenzenotiol (0,00204 mola) i N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,00207 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszano przez 1 godzinę i dodano THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 64 godziny i ochł odzono do RT. Mieszaninę reakcyjną rozcień czono EtOAc i potraktowano zimnym 1M NaOH.
Warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc, utrzymując pH>10 przy pomocy dodawanego stałego NaOH. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 0,75 g żółtego proszku. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odsączono i wysuszono otrzymując 0,64 g (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 3).
Tabela 1 przedstawia związki o wzorze (I'), które otrzymano według jednego z powyższych przykładów.
PL 196 523 B1
Związek nr Doświadczenie nr X Ra Rb RC Dane fizyczne
1 B1a -NH- CH3 CH3 CH3 tt.248-249°C
2 B2a -O- CH3 CH3 CH3 tt.220-221°C
3 B2a -O- CH3 Br Cl tt.221-222°C
4 B3 -S CH3 CH3 CH3 tt.256-257°C
5 B2a -O- Br CH3 Br tt.255-257°C
6 B1a -NH- Br CH3 Br tt.285-286°C
7 B1a -NH- CH3 Br CH3 tt.248-249°C
8 B1b -NH- Br CH(CH3)2 Br tt.245-247°C
9 B1c -NH CH3 C(CH3)3 CH3 tt.249-250°C
10 B1c -NH CH3 CN CH3 tt.252-254°C
11 B2b -O- CH3 CN CH3 tt. 248-250 C
C. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1
Zastosowano szybką, czułą i zautomatyzowaną procedurę testową do oznaczenia in vitro środków przeciw-HIV. HIV-1 transformował linię komórek T4, MT-4, który jak poprzednio wykazano (Koyanagi i współpracownicy, Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) jest wysoce podatny na i dopuszczający zakażenie HIV, służył jako lina komórek docelowych. Jako punkt końcowy zastosowano zahamowanie efektu cytopatycznego wywołanego przez HIV. Żywotność komórek zarówno zakażonych HIV i fikcyjnie oszacowano spektrofotometrycznie przez in situ redukcję bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT). 50% stężenie cytotoksyczne (CC50 w μΜ zdefiniowano jako stężenie związku, który zmniejsza absorbancję fikcyjnie zakażonej próbki kontrolnej o 50%. Procent zabezpieczenia osiągnięty przez związek w komórkach zakażonych HIV obliczono według następującego wzoru:
(ODt)hiv - (ODc)hiv (ODo)Kontrolne - (ODc)hIV (wyrażone w %) w którym (ODT)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną przy danym stężeniu związku testowego w komórkach zakażonych HIV; (ODc)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną dla komórek kontrolnych, nie leczonych, zakażonych HIV; (ODc)Kontrolne oznacza gęstość optyczną zmierzoną dla komórek kontrolnych, nie leczonych, zakażonych fikcyjnie; wszystkie wartości gęstości optycznej były określone przy 540 nm. Dawka osiągająca 50% zabezpieczenie według powyższego wzoru została zdefiniowana jako 50% stężenie hamujące (IC50 w μm). Stosunek CC50 do IC50 został zdefiniowany jako indeks selektywności (SI). Wykazano, że związki o wzorze (I') skutecznie hamują HIV-1. Konkretne wartości Ic50, cc50 i SI są zebrane w tabeli 2 poniżej.
T a b e l a 2
Związek nr IC50(ąM) CC50(ąM) SI
1 0,0004 9,1 22722
2 0,0006 >100 >166666
3 0,0011 56,2 53536
4 0,0022 >100 >46511
5 0,0016 10,1 6452
6 0,0005 1,0 1901
7 0,0007 27,8 39722
PL 196 523 B1

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') w którym
    -a1 =a2 -a3 =a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    n wynosi 1;
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
    L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-4alkil i grupę cyjanową; i
    X oznacza -NH-, -O- i -S-;
    lub sól addycyjna takiego związku;
    z tym że, wyłączony jest związek o wzorze (I'), w którym
    R1 oznacza atom wodoru;
    -a1 = a2 - a3 = a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1); n wynosi 1;
    R2 oznacza grupę cyjanową;
    L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym X oznacza -NH-;
    R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chloru, metyl i grupę cyjanową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze (I-a)
    -b1 =b2-C(R2a = b3 - b4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
    q wynosi 0;
    R1 oznacza atom wodoru;
    2a
    R2a oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
    2
    R2 oznacza atom wodoru;
    3
    L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony przez dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-4alkil lub grupę cyjanową; i
    X oznacza -NH-, -O- lub -S-; lub sól addycyjna takiego związku.
    3
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza grupę o wzorze -X-R3, w którym -X- oznacza O- lub -NH- i R3 oznacza fenyl podstawiony przez dwa lub trzy podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom chloru, bromu, grupę cyjanową i metyl.
  4. 4. Zastosowanie pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') określonej w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-Human Immunodeficiency Virus).
    PL 196 523 B1
  5. 5. Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') określonej w zastrz. 1.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jest w postaci ziaren stanowiących stałą dyspersję związku o wzorze (I') i jednego lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
  8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 6 przez mieszanie składników, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') określonej w zastrz. 1 miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi.
  9. 9. Sposób wytwarzania pochodnej 2,4-dipodstawionej triazyny o wzorze (I') określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z pochodną aminy o wzorze (III) i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V) w rozpuszczalniku oboję tnym w warunkach reakcji, w obecnoś ci odpowiedniej zasady;
    1 1 3 1 2 3 4 w którym W1 jest odpowiednią grupą odszczepialną, a R1 do R3, X, n i - a1 = a2 - a3 = a4 - mają określone w zastrz. 1 znaczenie;
    lub jeśli to pożądane, wzajemnie przekształca się związki o wzorze (I) przez zastosowanie transformacji znanych w tej dziedzinie, i dodatkowo, jeśli to pożądane przekształca się związki o wzorze (I') w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną kwaśną sól addycyjną przez potraktowanie kwasem, lub w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną zasadową sól addycyjną przez potraktowanie zasadą, lub odwrotnie, przekształca się postać kwaśnej soli addycyjnej w wolną zasadę przez potraktowanie alkaliami, lub przekształca się zasadową sól addycyjną w wolny kwas przez potraktowanie kwasem.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL348145A 1998-11-10 1999-11-04 Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL196523B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10779998P 1998-11-10 1998-11-10
EP99203128 1999-09-24
PCT/EP1999/008688 WO2000027828A2 (en) 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348145A1 PL348145A1 (en) 2002-05-06
PL196523B1 true PL196523B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=26153374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348145A PL196523B1 (pl) 1998-11-10 1999-11-04 Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6638932B1 (pl)
EP (1) EP1129079B1 (pl)
JP (1) JP2002529457A (pl)
KR (1) KR100620402B1 (pl)
CN (1) CN1207290C (pl)
AP (1) AP1636A (pl)
AR (1) AR021137A1 (pl)
AT (1) ATE315031T1 (pl)
AU (1) AU764472B2 (pl)
BG (1) BG65160B1 (pl)
BR (1) BR9915176A (pl)
CA (1) CA2351203C (pl)
CY (1) CY1105596T1 (pl)
CZ (1) CZ20011532A3 (pl)
DE (1) DE69929354T2 (pl)
DK (1) DK1129079T3 (pl)
EA (1) EA004501B1 (pl)
EE (1) EE200100253A (pl)
ES (1) ES2257081T3 (pl)
HR (1) HRP20010310A2 (pl)
HU (1) HUP0104395A3 (pl)
ID (1) ID28545A (pl)
IL (2) IL143024A0 (pl)
MY (1) MY126781A (pl)
NO (1) NO319788B1 (pl)
NZ (1) NZ510919A (pl)
OA (1) OA11675A (pl)
PL (1) PL196523B1 (pl)
PT (1) PT1129079E (pl)
SI (1) SI1129079T1 (pl)
SK (1) SK6022001A3 (pl)
TR (1) TR200101319T2 (pl)
TW (1) TW541305B (pl)
WO (1) WO2000027828A2 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1636A (en) * 1998-11-10 2006-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2.4-disubstituted triazine derivatives.
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050105190A (ko) 2003-02-07 2005-11-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 저해하는 1,2,4-트리아진
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927592B1 (pl) 1970-05-13 1974-07-18
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4650867A (en) 1985-03-26 1987-03-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 2,4,6-tris(aminophenylamino)triazines
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
PL313973A1 (en) 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
BR9908004A (pt) * 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
AP1636A (en) * 1998-11-10 2006-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2.4-disubstituted triazine derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
MY126781A (en) 2006-10-31
CA2351203A1 (en) 2000-05-18
AU1046200A (en) 2000-05-29
BG105419A (en) 2001-11-30
EE200100253A (et) 2002-12-16
WO2000027828A2 (en) 2000-05-18
KR20010075234A (ko) 2001-08-09
BR9915176A (pt) 2001-08-14
DK1129079T3 (da) 2006-05-15
IL143024A (en) 2006-06-11
SI1129079T1 (sl) 2006-06-30
ATE315031T1 (de) 2006-02-15
PT1129079E (pt) 2006-05-31
SK6022001A3 (en) 2002-01-07
DE69929354D1 (de) 2006-03-30
US20050277641A1 (en) 2005-12-15
CA2351203C (en) 2009-03-24
AR021137A1 (es) 2002-06-12
ID28545A (id) 2001-05-31
US6638932B1 (en) 2003-10-28
TR200101319T2 (tr) 2001-10-22
BG65160B1 (bg) 2007-04-30
CN1207290C (zh) 2005-06-22
WO2000027828A3 (en) 2000-09-21
TW541305B (en) 2003-07-11
NZ510919A (en) 2003-11-28
KR100620402B1 (ko) 2006-09-13
IL143024A0 (en) 2002-04-21
EP1129079B1 (en) 2006-01-04
AP1636A (en) 2006-07-17
DE69929354T2 (de) 2006-09-14
JP2002529457A (ja) 2002-09-10
HRP20010310A2 (en) 2002-06-30
CZ20011532A3 (cs) 2001-10-17
CY1105596T1 (el) 2010-07-28
HK1038232A1 (en) 2002-03-08
EP1129079A2 (en) 2001-09-05
NO20011934D0 (no) 2001-04-19
EA004501B1 (ru) 2004-04-29
EA200100534A1 (ru) 2001-10-22
PL348145A1 (en) 2002-05-06
CN1325387A (zh) 2001-12-05
AU764472B2 (en) 2003-08-21
HUP0104395A2 (hu) 2002-04-29
US7015221B2 (en) 2006-03-21
OA11675A (en) 2005-01-12
NO20011934L (no) 2001-04-19
HUP0104395A3 (en) 2003-02-28
NO319788B1 (no) 2005-09-12
ES2257081T3 (es) 2006-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1002795B1 (en) HIV Replication inhibiting pyrimidines
JP5230050B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
PL196523B1 (pl) Pochodna 2,4-dipodstawionej triazyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
HK1038232B (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity
MXPA01003644A (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives
HK1025330B (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091104