CN1325387A - 2,4－二取代三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和其立体化学异构体形式在制备用于治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治疗者的药物中的用途,其中－a1=a2－a3=a4－与相连的乙烯基形成苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基;n是0－4;还可以是5;R1是氢、芳基、甲酰基、C1－6烷基羰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基羰基或取代的C1－6烷基；R2各自独立是羟基、卤代、任选取代的C1－6烷基、C2－6链烯基或C2－6链炔基、C3－7环烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1－6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、－S(=O)PR4、－NH－S(=O)PR4、－C(=O)R4、－NHC(=O)H、－C(=O)NHNH2、－NHC(=O)R4、－C(=NH)R4或5－元杂环;p是1或2;L是任选取代的C1－10烷基、C2－10链烯基、C2－10链炔基或C3－7环烷基;或者L是－X－R3,其中R3是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；X是－NR1－、－NH－NH－、－N=N－、－O－、－C(=O)－、－CHOH－、－S－、－S(=O)－或－S(=O)2－；芳基是任选取代的苯基。

Description

2,4-二取代三嗪衍生物
本发明涉及具有抑制HIV复制性质的2,4-二取代三嗪衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。本发明还涉及该化合物在制备用于治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治疗者的药物中的用途。
EP-0,834,507公开具有抑制HIV复制性质的取代二氨基1,3,5-三嗪衍生物。本发明化合物从结构上和其改善的抑制HIV复制的性质上区别于已知的1,3,5-三嗪。
本发明涉及下式化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和其立体化学异构体形式在制备用于治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治疗者的药物中的用途：其中：-a1=a2-a3=a4-代表下式的二价基团：
-CH=CH-CH=CH-    (a-1)；
-N=CH-CH=CH-     (a-2)；
-N=CH-N=CH-      (a-3)；
-N=CH-CH=N-      (a-4)；
-N=N-CH=CH-      (a-5)；n是0、1、2、3或4；当-a1=a2-a3=a4-是(a-1)时，n还可以是5；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基团：
Figure A9981304700111
其中A各自独立是N、CH或CR4；
B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，其中该脂族基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或畀吲哚基，各自任选被1、2、3或4个各独立选自卤
代、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨
基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的
取代基取代；或者L是-X-R3，其中
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自
可任选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基
的取代基取代；以及
X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
本发明还涉及式(Ⅰ’)化合物，其定义同式(Ⅰ)化合物，其中不包括在下列文献中列举的化合物：*Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1969),88(4),426-38。*Polym.J.(Tokyo)(1996),28(4),337-42。*J.Inst.Chem.(India)(1978),50(5),213-14。*Nippon Kagaku Kaishi(1977)，第4期，549-55。*Kobunshi Kagaku(1973),30(12),720-6。*SU 189438*DE 2226474；即下式化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵和其立体化学异构体形式，其中取代基按式(Ⅰ)下定义；条件是不包括以下定义的化合物，其中：*L是C1-3烷基；R1选自氢、乙基和甲基；-a1=a2-a3=a4-代表二价的式(a-1)基团；n是0或1,R2选自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或者*L是-X-R3,X是-NH-；R1是氢；-a1=a2-a3=a4-代表二价的式(a-1)基团；n是0或1,R2选自氯代、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，R3是苯基，可任选被一个选自氯代、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代；以及不包括化合物*N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺；*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1,3,5)三嗪-2-基)-胺。
一特别类的化合物是式(Ⅰ’)化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵和其立体化学异构体形式，其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二价基团：
-CH=CH-CH=CH-    (a-1)；
-N=CH-CH=CH-     (a-2)；
-N=CH-N=CH-      (a-3)；
-N=CH-CH=N-      (a-4)；
-N=N-CH=CH-      (a-5)；n是0、1、2、3或4；当-a1=a2-a3=a4-是(a-1)时，n还可以是5；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、
C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任
选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、
多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、
-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、
-C(=NH)R4或下式基团：其中A各自独立是N、CH或CR4；
B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C4-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，其中该脂族
基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：*C3-7环烷基，*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1、2、3或4个独立选自卤代、
C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、
多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的
取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自
可任选被2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取
代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；但适当不包括N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺。
另一特殊类的化合物是具有下式的化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵和其立体化学异构体形式，其中：-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=代表下式的二价基团：
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=    (b-1)；
-N=CH-C(R2a)=CH-CH=     (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH=   (b-3)；
-N=CH-C(R2a)=N-CH=    (b-4)；
-N=CH-C(R2a)=CH-N=    (b-5)；
-CH=N-C(R2a)=N-CH=    (b-6)；
-N=N-C(R2a)=CH-CH=    (b-7)；q是0、1、2；或者q可能是3或4；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、
被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基
或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6链
烯基或者被氰基取代的C2-6链炔基；R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、
C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任
选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、
多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、
-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、
-C(=NH)R4或下式基团：
Figure A9981304700151
其中A各自独立是N、CH或CR4；
B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R6是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C4-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，由此该脂族
基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：*C3-7环烷基，*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1、2、3或4个各独立选自卤
代、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨
基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的
取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自
可任选被2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取
代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；但适当不包括N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺。
所述特别类的化合物是新化合物，并可用作药物。
本发明还涉及治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的温血动物的方法。该方法包括给予治疗有效量的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物或其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵或其立体化学异构体形式以及混合的药学上可接受的载体。
以上定义中或以下所用的作为基团或基团部分的C1-3烷基包括具有1-3个碳原子的直和支链饱和烃基，如甲基、乙基和丙基；C1-4烷基包括如C1-3烷基中定义的直和支链饱和烃基以及丁基；C1-6烷基包括如C1-4烷基中定义的直和支链饱和烃基以及含有5-6个碳原子的其更高级同系物，如戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-10烷基包括如C1-6烷基中定义的直和支链饱和烃基以及含有7-10个碳原子的其更高级同系物，如庚基、辛基、壬基或癸基；C4-10烷基包括具有4-10个碳原子的以上定义的直和支链饱和烃基；C3-7环烷基通常指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-6链烯基是指含有1个双键并具有2-6个碳原子的直和支链烃基，如2-乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；C2-10链烯基包括如C2-6链烯基中定义的直和支链烃基以及含有7-10个碳原子的其更高级同系物，如3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，由此与三嗪环连接的碳原子优选为脂族碳原子；C2-6链炔基是指含有1个三键并具有2-6个碳原子的直和支链烃基，如2-乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；C2-10链炔基包括如C2-6链炔基中定义的直和支链烃基以及含有7-10个碳原子的其更高级同系物，如3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，由此与三嗪环连接的碳原子优选为脂族碳原子。术语C1-6烷氧基指直和支链饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6环烷氧基通常指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
如此前所用术语(=O)与碳原子相连时形成羰基，与硫原子连接一次时形成亚砜基，与硫原子连接两次时形成磺酰基。
术语卤代通常指氟代、氯代、溴代和碘代。以上及以下用作基团或基团部分的多卤代甲基是指一或多个卤素取代的甲基，尤其是带有一或多个氟原子的甲基，如二氟甲基或三氟甲基；用作基团或基团部分的多卤代C1-6烷基是指一或多个卤素取代的C1-6烷基，例如，卤代甲基、1,1-二氟乙基等中定义的基团。当在多卤代甲基或多卤代C1-6烷基定义中，一个以上的卤原子与烷基相连时，这些卤原子可以相同或不同。
对于治疗用途而言，式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的盐为其中相反离子应是药学上可接受的盐。但是，还发现药学上不接受的酸和碱的盐可用于如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有这些盐，无论药学上可接受的或不接受的，都包括在本发明的范围之内。
以上所提的药学上可接受的加成盐是指包含能形成式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的治疗活性的、无毒的酸加成盐形式。具有碱性性质的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物，通过将该碱性形式用适当的酸处理，可将其转化为药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
相反地，可通过用适当的碱处理，将该盐形式转化为游离碱的形式。
通过用适当的有机和无机碱处理，还可将含有酸性质子的式(Ⅰ)(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物转化为其无毒金属或胺加成盐的形式。适当的碱性盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，与有机碱的盐，如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(Hydrabamine)盐，以及与氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等的盐。
术语加成盐还包括式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物能形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例为，如水合物、醇合物等。
需清楚的是某些式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构体形式可含有一或多个手性中心，并以立体化学异购体形式存在。
以上所用的术语“立体化学畀构体形式”指式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可能具有的所有可能的立体异构体形式。除另有说明，化合物的化学命名指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物含有该基本分子结构的所有非对映体和对映体以及式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)及其N-氧化物、加成盐或季铵的单独的异构体形式，基本不含有即含有少于10％，优选少于5％，尤其少于2％，最优选少于1％的其它异构体。尤其是，立体中心可具有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团上的取代基可具有顺-或反-构型。含有双键的化合物在该双键处可具有E-或Z-立体化学性质。式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的立体化学异构体形式明显都包括在本发明范围之内。
某些式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物还可能存在其互变异构体形式。虽然上式中未明确表示这些形式，但其也包括在本发明范围之内。
从取代基画向环系的线条表示与任何适当环原子相连接的键。
当任何变量(如R2)在任何取代基中出现1次以上时，每个定义是独立的。
术语“式(Ⅰ)化合物”、“式(Ⅰ’)化合物”或“式(Ⅰ-a)化合物”，无论以下何时使用，都包括其N-氧化物、加成盐、季铵和所有立体畀构体形式。
重要的一类化合物是那些式(Ⅰ)或(Ⅰ’)的化合物，其中满足以下一或多个条件：(ⅰ)n是1；(ⅱ)-a1=a2-a3=a4-代表式(a-1)的二价基团；(ⅲ) R1是氢或烷基；(ⅳ)R2是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰
基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；尤其是R2处于
相对于-NR1-的4位上；(ⅴ)L是-X-R3，其中X优选是-NR1-、-O-或-S-，最优选X是-NH-，
R3是被优选取代基C1-6烷基、卤素和氰基取代的苯基。
重要的另一类化合物是那些式(Ⅰ-a)化合物，其中满足以下一或多个条件：(ⅰ)-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=是式(b-1)基团；(ⅱ)q是0；(ⅲ)R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰
基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；优选R2a是氰基；(ⅳ)L是-X-R3，其中X优选是-NR1、-O-或-S-，最优选X是-NH-，
R3是被优选取代基C1-6烷基、卤素和氰基取代的苯基。
优选化合物是那些式(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)的化合物，其中L是-X-R3，其中R3是二取代苯基或三取代苯基，各取代基独立选自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
式(Ⅰ’)化合物，其中L是式-X-R3的基团，该化合物被表示为式(Ⅰ’-a)，可通过在反应惰性溶剂(如四氢呋喃、1,4-二氧六环等)中，在适当的碱(如三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)中间体，其中W1是适当的离去基团(如卤素)与式(Ⅲ)胺衍生物反应；然后在反应惰性溶剂(如乙腈、1,4-二氧六环等)中，在碱(如碳酸钾、氢化钠、N,N-二异丙基-乙胺等)存在下，使得到的式(Ⅳ)中间体与式(Ⅴ)中间体反应进行制备。
还可以将以上反应方案的次序颠倒，即先使式(Ⅱ)中间体与式(Ⅴ)中间体反应，然后再将得到的中间体与式(Ⅲ)胺衍生物反应而形成式(Ⅰ’-a)化合物。
可将反应产物从反应介质中分离出来，如果必要，可根据本领域熟知的方法进行进一步的纯化，如提取、结晶、蒸馏、研磨和层析方法。
式(Ⅰ’)化合物，其中L是任选取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，该L由La表示且该化合物被表示为式(Ⅰ’-b)，其可首先通过在镁存在下，在反应惰性溶剂(如乙醚)中，制备式(Ⅵ)中间体的格氏试剂，其中W2是适当的离去基团(例如卤素，如溴)，然后在反应惰性溶剂(如苯)中，使该格氏试剂与式(Ⅶ)中间体，其中W1是适当的离去基团(例如卤素，如氯)，进行反应从而形成式(Ⅷ)中间体。以上反应通常在惰性气体下，如氩气下进行。可将中间体(Ⅷ)从其反应介质中分离出来，或者可在反应惰性溶剂(如1,4-二氧六环)中，在适当的碱(如二异丙基乙胺等)存在下，就地与式(Ⅲ)中间体进一步反应从而形成式(Ⅰ’-b)化合物。
式(Ⅰ’)化合物还可根据本领域熟知的基团转化反应，通过将式(Ⅰ’)化合物彼此转化而制备。
按本领域熟知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式(Ⅰ’)化合物转化为对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应一般可通过使式(Ⅰ’)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属的过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括，过氧酸例如过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过苯甲酸如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸如过乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂是，例如，水、低级醇，如乙醇等，烃，如甲苯，酮，如2-丁酮，卤代烃，如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
以上提到的某些中间体可由市售获得或者根据本领域熟知的方法制备。
式(Ⅰ’)化合物及某些中间体在其结构中可具有一或多个立体化学中心，存在R或S构型。
按以上说明的方法制备的式(Ⅰ’)化合物可被合成为立体异构体的混合物，尤其是对映体的外消旋混合物的形式，其可根据以下本领域熟知的拆分方法彼此分离。可通过与适当的手性酸反应，将式(Ⅰ’)的外消旋化合物转化为对应的非对映体盐的形式。然后例如通过选择性或分级结晶的方法分离该非对映体盐的形式，然后用碱处理，从中使对映体游离出。另一分离式(Ⅰ’)化合物的对映体形式的方法包括采用手性固定相的液相色谱法。该纯立体化学异构体形式还可从对应的纯立体化学异构体形式的适当的原料中制得，条件是该反应立体专一性进行。如果要求专一的立体异构体，优选通过立体专一性制备方法合成该化合物。这些方法要求采用对映体纯的原料。
本领域技术熟练人员了解，在以上说明的方法中，中间体化合物的官能团可需要通过保护基保护。
要求保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适当的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适当的氨基保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。适当的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护反应可在反应步骤之前或之后进行。
保护基应用的详述见‘Protective Groups in Organic Chemistry’,J W F McOmie编辑，Plenum Press(1973)以及‘Protective Groups inOrganic Synthesis’，第2版，T W Greene&P G M Wutz,WileyInterscience(1991)。
式(Ⅰ)、(Ⅰ’)和(Ⅰ-a)化合物显示抗逆转录病毒活性，尤其是对抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒是人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原介质。HIV病毒优先感染人体T-4细胞，并破坏它们或改变它们的正常功能，尤其是免疫系统的协调功能。因此，感染的患者T-4细胞数量过度降低，此外举止异常。所以免疫防御系统不能抗击感染和肿瘤，患有HIV感染的受治疗者一般死于偶尔感染，如肺炎，或者死于癌症。其它与HIV感染有关的症状包括血小板减少症、卡波西肉瘤和以逐步脱髓鞘作用为特征的中枢神经系统感染，其可导致痴呆及如渐进性构音障碍、共济失调和定向力障碍。HIV感染还与外周神经病、渐进性全身性淋巴结病(PGL)和与AIDS-相关复症(ARC)有关。
本发明化合物还显示出抗HIV-1株活性，该株对本领域熟知的非核苷逆转录酶抑制剂具有获得性抗药性。本发明化合物对人体α-1酸糖蛋白具有很小或不具亲和力。
由于它们的抗逆转录病毒性质，尤其是它们的抗-HIV性质，特别是它们的抗-HIV-1活性，式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物、其N-氧化物、加成盐和立体化学异构体形式可用于治疗被HIV感染的个体以及预防这些感染。一般地说，本发明化合物可用于治疗被病毒感染的温血动物，该病毒的存在由逆转录酶介导或依赖于该逆转录酶。本发明化合物可预防或治疗的症状，尤其是与HIV和其它病理逆转录病毒有关的症状，包括AIDS、与AIDS-相关复症(ARC)、渐进性全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV介导的痴呆和多发性硬化病。
因此，可将本发明化合物或任何其它亚类用作抗以上所提病症的药物。该药物的所述应用或治疗方法包括全身性给予HIV-感染的受治疗者有效量的可抗与HIV和其它病理逆转录病毒(尤其是HIV-1)有关的病症的本发明化合物。
可将本发明化合物或其任何亚类制成供给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可列举所有常用于系统给药的组合物。要制备本发明的药用组合物，可将有效量的作为活性组分的特定化合物，任选以加成盐的形式，与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式混合，该载体依据所要求给药的制剂形式不同，可采用各种不同形式。这些药用组合物最好是特别适于口服、直肠、经皮或非肠道注射给药的单一剂量形式。例如，在制备口服剂型组合物中，可使用任何常用的药用介质，例如制备口服液体制剂，如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂时，采用如水、二元醇、油类、醇类等；或者制备粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂时，采用固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易服用，它们代表最便利的口服单位剂型，它们均采用固体药用载体。对于非肠道组合物，载体通常包括(至少绝大部分)无菌用水，虽然还包括其它成分，如助溶剂。注射溶液，例如，可用包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合液的载体制备。当可采用适当的液体载体、悬浮剂等时，还可制备注射用混悬剂。还包括在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选含有渗透力增强剂和/或适当的润湿剂，任选与适当的小比例的任何种类的添加剂混合，该添加剂对皮肤不能引起明显的有害作用。该添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所要求的组合物。可以以各种途径给予这些组合物，如以经皮贴剂、spot-on、软膏剂形式。
除其药理性质外，某些式(Ⅰ’)化合物具有使人感兴趣的理化性质。例如，它们具有较好的溶解性。为增强溶解性较差的式(Ⅰ’)化合物的溶解度，组合物中可包含适当的组分，如环糊精。适当的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或其醚和混合醚，其中该环糊精的葡糖酐单位的一或多个羟基被C1-6烷基取代，尤其是甲基、乙基或异丙基，如无规甲基化的β-CD；被羟基C1-6烷基取代，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基取代，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基取代，尤其是乙酰基。作为配位剂和/或助溶剂，尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团醚化，例如羟丙基和羟乙基。
用平均摩尔取代(MS.)作为对每摩尔葡糖酐中烷氧基单位的平均摩尔数的测量。平均取代度(D.S)指每葡糖酐单位取代的羟基的平均数。MS.和D.S.值可通过各种分析技术，如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)进行测定。对于一给定的环糊精衍生物，根据所用技术不同，得到的值可能稍有不同。对于质谱测定，优选M.S.范围为0.125-10而D.S.范围为0.125-3。
其它适于口服或直肠给药的组合物包括颗粒剂，其通过将含有式(Ⅰ’)化合物和适当水溶性聚合物的混合物熔体挤出，然后将该熔体挤出的混合物研磨制成。再通过常用技术，将该颗粒制成药用剂型，如片剂和胶囊剂。
该颗粒剂由含有式(Ⅰ’)化合物和一或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散物组成。制备固体分散物的优选技术是熔体挤出过程，该过程包括下列步骤：
a)将式(Ⅰ’)化合物和适当的水溶性聚合物混合，
b)任选将添加剂与以上得到的混合物混合，
c)将得到的混合物加热直至获得均相熔体，
d)使得到的熔体通过一或多个喷射器喷射，然后
e)冷却熔体直至固化。
将该固体分散物研磨成粒径小于600μm，优选小于400μm，最优选小于125μm的颗粒。
颗粒中的水溶性聚合物是具有在20℃下2％(w/v)水溶液中，表现粘度为1-5000mPa.s，更优选1-700mPa.s，最优选1-100mPa.s的聚合物。例如，适当的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、多糖、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚环氧烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是Eudragit E(Rhm GmbH,Germany)和羟丙基甲基纤维素。
WO97/18839中还公开在制备以上颗粒中可用作水溶性聚合物的一或多种环糊精。该环糊精包括本领域所知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，尤其是α、β或γ环糊精或者其药学上可接受的衍生物。
可使用的取代环糊精还包括美国专利3,459,731中公开的聚醚。其它取代的环糊精是醚类，其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代，或者其混合醚类。优选的这些取代环糊精是醚类，其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代或更优选被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代。
具体应用的是β-环糊精醚，如二甲基-β-环糊精，见M.Nogradi(1984),Drugs of the Future，第9卷，第8期，577-578页，以及聚醚，如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精，见实施例。这些烷基醚可以是取代度约为0.125-3，如约0.3-2的甲基醚。这些羟丙基环糊精如可通过β-环糊精和环氧丙烷之间反应形成，其MS值约为约0.125-10，如约0.3-3。
更新型的取代环糊精是磺基丁基环糊精。
式(Ⅰ’)化合物与环糊精的比率可在很大的范围内变化。如采用1/100至100/1的比率。式(Ⅰ’)化合物与环糊精的重要的比率范围为约1/10至10/1。更重要的比率范围是约1/5至5/1。
还可方便地将式(Ⅰ’)化合物制成纳粒子形式，该纳粒子在其表面上吸附有一定数量的能使有效的平均粒径小于1000nm的表面改性剂。认为有用的表面改性剂包括那些能物理吸附于式(Ⅰ’)化合物表面但不能与该化合物化学结合的物质。
适当的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
配制式(Ⅰ’)化合物的另一重要的途径包括药用组合物，从而将式(Ⅰ’)化合物与亲水性聚合物混合，然后将该混合物作为涂料薄膜覆盖于许多小的珠粒上而得到的一种组合物，该组合物易于制备并适于制成供口服给药的药用剂型。
这些珠粒包括中心圆形或球形的核、亲水性聚合物和式(Ⅰ’)化合物的涂料薄膜以及密封涂布的聚合物层。
珠粒中适用作核的物质是多种多样的，条件是该物质是药学上可接受的并具有适当的尺寸和硬度。这些物质的实例为聚合物、无机物质、有机物质以及糖类及其衍生物。
特别有利于将以上所提到的药用组合物制成易于给药且剂量均匀的单位剂型。此处所用的单位剂型是指物理上适于作为单一剂量的物理独立单位，各单位含有预定计算量的能产生所要求治疗效果的活性组分以及所需要的药用载体。这些单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液剂或混悬剂等及其分开的多剂量形式。
治疗HIV-感染的技术人员可根据本文所给的实验结果确定有效的日剂量。通常估计有效的日剂量为0.01-50mg/kg体重，更优选0.1-10mg/kg体重。可将所要求的给药剂量在一日内以适当的间隔以2、3、4或多个分剂量给予。可将该分剂量制成单位剂型，如每单位剂型中含有1-1000mg，优选5-200mg的活性组分。
准确的给药剂量和频率依据所用的特定的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物、特定的治疗症状、所治疗症状的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及该个体可能正服用的其它药物而定，如本领域技术人员熟知的那些状况而定。另外，根据受治疗者的反应不同和/或根据开本发明化合物处方的主治医生的评估不同，可降低或增加该有效的日剂量。以上所提到的有效日剂量范围仅作指导，不在任何程度上限定本发明化合物应用或范围。
还可将抗逆转录病毒化合物与式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物联合用作药物。因此，本发明还涉及作为在抗-HIV治疗中同时、分别或顺次应用的联合制剂的产品，其包括(a)式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物以及(b)其它抗逆转录病毒化合物。可将不同的药物与药学上可接受的载体混合制成单一制剂。所述其它的抗逆转录病毒化合物是已知的抗逆转录病毒化合物，如核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(双脱氧肌苷，ddI)、扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫杂-2’,3’-二脱氧胞苷，3TC)等；非核苷逆转录酶抑制剂，如舒拉明、喷他脒、胸腺喷丁、castanospermine、efavirenz、右旋糖酐(硫酸右旋糖酐)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)、奈维拉平(11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮杂-6-酮)、他克林(四氢氨基吖啶)等；TIBO型化合物(四氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)，如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA型化合物(α-苯胺基苯乙酰胺),如α-[(2-硝基苯基)氨基]2,6-二氯苯乙酰胺等；TAT抑制剂，如RO-5-3335等；蛋白酶抑制剂，如indinavir、ritanovir、saquinovir、ABT-378等；或者免疫调节剂，如左旋咪唑等。式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物还可与其它式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物联合应用。
用以下实施例说明本发明。实验部分
以下，术语“RT”指室温、“THF”指四氢呋喃，“EtOAc”指乙酸乙酯。A．中间体的制备
实施例A.1
根据Synthesis 1981,907的方法制备原料2,4-二氯-1,3,5-三嗪，收率34.8％。剧烈搅拌下，制备2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.0238mol)的1,4-二氧六环(120ml)溶液。一次性加入4-氨基苄氰(0.0240mol)，得到混悬液。加入N,N-双(1-甲基乙基)乙胺(0.0241mol)。RT下，将反应混合液搅拌48小时。真空浓缩反应物得到粘稠的橙色浆状液，将其溶于EtOAc中，用冷的1M NaOH处理。将合并的水相再用EtOAc提取。将合并的有机提取液经MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液得到5.27g黄色粉末，经硅胶快速层析(洗脱剂：100％CH2Cl2-90:10 CH2Cl2/Et2O)处理。收集纯的部分，蒸发溶剂得到3.87g灰白色固体，经CH3CN重结晶，过滤，干燥，得到3.57g(64.8％)的4-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄氰(中间体1)。B．终化合物的制备
实施例B.1
a)搅拌下，将中间体(1)(0.00160mol)部分溶于1,4-二氧六环(10ml)中。然后顺次加入2,4,6-三甲基苯胺(0.00164mol)和N,N-双(1-甲基乙基)乙胺(0.00164mol)，搅拌下，将得到的混悬液加热至回流。在40-50℃下，混合液变澄清。回流4.5日后，将反应物冷却至RT，用Et2O稀释，再用冷1MNaOH处理。加入EtOAc溶解2层之间所有的物质。分离有机层，用冷1M NaOH提取。合并的水溶液部分用EtOAc洗涤，加入固体NaOH以便调节pH至＞10。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂得到0.60g棕色蜡状固体。经硅胶快速柱层析(洗脱剂：100％CH2Cl2-80:20 CH2Cl2/Et2O)纯化这部分。收集纯的部分，蒸发溶剂得到0.40g白色蜡状固体，经CH3CN重结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.24g(45.4％)的4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]-氨基]苄氰(化合物1)。
b)将中间体(1)(0.00203mol)和1,4-二氧六环(15ml)加入到装配冷凝器的烧瓶中。将混合液剧烈搅拌，顺次加入2,6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(0.00205mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00207mol)。将反应液加热至回流5日(TLC表明有一些进展)。再保持回流一日(TLC表明进展很慢)。共计12日后，反应物变成有一些深色沉淀的深棕色。将反应混合液冷却至室温，用EtOAc稀释，用冷的1MNaOH(2x)处理，在界面处出现一些棕色不溶性固体。用固体NaOH将水相pH调节至＞10，再用EtOAc(2x)洗涤。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到0.99g棕色残留物。用反相制备HPLC纯化，冷冻干燥得到0.020g的4-[[4-[[2,6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄氰(2.0％米色蓬松的固体)，mp.245-247℃(化合物8)。
c)将中间体(1)(0.00203mol)和1,4-二氧六环(15ml)加入到装配冷凝器的烧瓶中。将混合液剧烈搅拌，顺次加入2,6-二甲基-4-(1,1-二甲基乙基)苯胺(0.00203mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00207mol)。将反应液加热至回流5日(TLC表明转化率较高)。再保持回流一日(TLC表明没有进一步转化)。将反应液冷却至室温，用EtOAc稀释，用冷的1M NaOH处理。用固体NaOH将水相pH调节至＞10,再用EtOAc洗涤。将有机相合并，经MgSO4干燥。浓缩得到0.90g棕色泡沫状物。残留物经硅胶快速柱层析(洗脱剂：CH2Cl2-90:10CH2Cl2:Et2O)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂得到0.36g白色固体。经CH3CN重结晶该部分，过滤沉淀，干燥。得到0.28g的4-[[4-[[2,6-二甲基-4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄氰(37.0％白色结晶状固体)(化合物9)。
实施例B.2
a)将NaH(0.0025mol)和THF(5ml)加入到装配有加料漏斗的烧瓶中。搅拌下，用15分钟滴加2,4,6-三甲基苯酚(0.00206mol)的THF(15ml)溶液。室温下，将反应混合液搅拌45分钟。一次性加入中间体(1)(0.00203mol)。将反应混合液搅拌4日。倒入冰(75ml)中猝灭反应物。融化时，形成少量沉淀。将该混合液用Et2O和EtOAc处理，分离各部分。用固体NaOH处理，将水溶液部分的pH调节至＞10，再用EtOAc提取。将合并的有机相用冷的1M NaOH处理。有机相经MgSO4干燥。真空浓缩得到0.65g白色粉末。经CH3CN重结晶该部分，过滤，干燥，得到0.50g(74.4％)的4-[[4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄氰(化合物2)。
b)将1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)加入到密封管反应瓶中的3,5-二甲基-4-羟基苄氰(0.00258mol)中。将该管用隔膜封口，通过注射器针头通入Ar。一次性加入60％NaH的油溶液(0.0030mol)，将反应液搅拌30分钟直至混合液冒泡并变成橙色溶液。加入中间体(1)(0.00173mol)的1,4-二氧六环(15ml)中的混悬液，将烧瓶密封，然后加热至160-170℃64小时。将反应混合液冷却至室温，经HPLC/MS分析表明形成一些所要求的产物，并且中间体(1)完全消耗。将该样品倒入冰(约200ml)中，使融化。形成沉淀，将混合物在冰箱中冷却。抽气过滤得到0.31g棕色粉末，经制备HPLC纯化。冷冻干燥得到0.02g的4-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氧基]-3,5-二甲基苄氰，为米色片状固体(3.4％)；mp.248-250℃(化合物11)。
实施例B.3
将中间体(1)(0.00203mol)和1,4-二氧六环(15ml)加入到烧瓶中，搅拌。顺次加入2,4,6-三甲基苯硫醇(0.00204mol)和N,N-双(1-甲基乙基)乙胺(0.00207mol)，室温下搅拌。搅拌1小时后，加入THF(10ml)。将反应混合液加热至回流64小时，冷却至RT。将反应混合液用EtOAc稀释，用冷的1M NaOH处理。将水相用EtOAc提取，期间通过加入固体NaOH保持pH＞10。合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩得到0.75g黄色粉末。残留物经CH3CN结晶，过滤，干燥，得到0.64g(90.7％)的4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)硫代]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄氰(化合物3)。
表1列出根据以上实施例之一制备的式(Ⅰ’)化合物。
表1
Figure A9981304700321
化合物编号 实施例编号 X  Ra Rb  Rc 物理数据
 1234567891011  B1aB2aB2aB3B2aB1aB1aB1bB1cB1cB2b -NH--O--O--S-O--NH--NH--NH--NH--NH--O-  CH3CH3CH3CH3BrBrCH3BrCH3CH3CH3  CH3CH3BrCH3CH3CH3BrCH(CH3)2C(CH3)3CNCN  CH3CH3ClCH3BrBrCH3BrCH3CH3CH3 mp.248-249℃mp.220-221℃mp.221-222℃mp.256-257℃mp.25 5-257℃mp.285-286℃mp.248-249℃mp.245-247℃mp.249-250℃mp.252-254℃mp.248-250℃
C．药理实施例
实施例C.1
采用快速、灵敏和自动化的测试方法进行体外评估抗-HIV剂。靶向细胞系采用HIV-1转化的T4-细胞系，即MT-4，以前显示(Koyanagi等，Int.J.Cancer,36,445-451,1985)其极易及容许被HIV感染。使用对HIV-诱发的致细胞病变效应的抑制作为终点。通过溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)就地还原，用分光光度法测定HIV-和模拟感染的细胞的存活力。50％细胞毒性浓度(IC50,μM)定义为降低50％模拟感染的对照样品的吸收度的化合物的浓度。根据下式计算在HIV-感染的细胞中化合物达到的百分保护率： ( OD T ) HIV - ( OD C ) HIV ( OD C ) MOCK - ( OD C ) HIV 用％表示其中(ODT)HIV是HIV-感染的细胞中一定浓度的试验化合物所测得的光密度；(ODc)HIV是作为对照的未处理的HIV-感染的细胞所测得的光密度；(ODc)MOCK是作为对照的未处理的模拟-感染的细胞所测得的光密度；所有光密度值均在540nm处测定。根据上式的达到50％保护率的剂量可定义为50％抑制浓度(IC50,μM)。CC50与IC50的比值被定义为选择性指数(SI)。表明式(Ⅰ’)化合物能有效抑制HIV-1。下表3中列出具体的IC50、CC50和SI值。
表2
浓度编号 IC50(μM) CC50(μM)     SI
    1234567  0.00040.00060.00110.00220.00160.00050.0007     9.1＞10056.2＞10010.11.027.8     22722＞16666653536＞465116452190139722

Claims (13)

1．下式化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵或其立体化学异构体形式，
Figure A9981304700021
其中：-a1=a2-a3=a4-代表下式的二价基团：
-CH=CH-CH=CH-    (a-1)；
-N=CH-CH=CH-      (a-2)；
-N=CH-N=CH-      (a-3)；
-N=CH-CH=N-      (a-4)；
-N=N-CH=CH-      (a-5)；n是0、1、2、3或4；当-a1=a2-a3=a4-是(a-1)时，n还可以是5；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、
被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、
C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任
选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、
-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、
-C(=NH)R4或下式基团：
Figure A9981304700022
其中A各自独立是N、CH或CR4；
    B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C4-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，其中该脂族
基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1、2、3或4个各独立选自卤代、
C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可任
选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取代
基取代；或者L是-X-R3，其中
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取代
基取代；以及
X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
2．下式化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵或其立体化学异构体形式，其中：-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=代表下式的二价基团：
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=          (b-1)；
-N=CH-C(R2a)=CH-CH=    (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH=    (b-3)；
-N=CH-C(R2a)=N-CH=     (b-4)；
-N=CH-C(R2a)=CH-N=     (b-5)；
-CH=N-C(R2a)=N-CH=     (b-6)；
-N=N-C(R2a)=CH-CH=     (b-7)；q是0、1、2；或者q可能是3或4；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、
被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或
者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6链烯
基或者被氰基取代的C2-6链炔基；R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、
C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任
选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、
-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、
-C(=NH)R4或下式基团：
Figure A9981304700041
其中A各自独立是N、CH或CR4；
B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R6是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C4-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，由此该脂族
基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或畀吲哚基，各自任选被1、2、3或4个独立选自卤代、
C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可任
选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取代
基取代；或者L是-X-R3，其中
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取代
基取代；以及
X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
3．根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中L是-X-R3,-X-是-O-或-NH-,R3是被2或3个各自独立选自氯、溴、氰基和甲基的取代基取代的苯基。
4．根据权利要求2的化合物，其中R2a是氰基、氨基羰基、一或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基。
5．下式化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或其立体化学异构体形式在制备用于治疗感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治疗者的药物中的用途，
Figure A9981304700051
其中：-a1=a2-a3=a4-代表下式的二价基团：
-CH=CH-CH=CH-    (a-1)；
-N=CH-CH=CH-     (a-2)；
-N=CH-N=CH-      (a-3)；
-N=CH-CH=N-      (a-4)；
-N=N-CH=CH-      (a-5)；n是0、1、2、3或4；当-a1=a2-a3=a4-是(a-1)时，n还可以是5；R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、
被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自独立是羟基、卤代、被氰基或-C(=O)R4任选取代的C1-6烷基、
C3-7环烷基、任选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任
选被1或多个卤原子或氰基取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(=O)PR4、
-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、
-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基团：
其中A各自独立是N、CH或CR4；
B是NH、O、S或NR4；
p是1或2；和
R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多卤代甲基；L是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，其中该脂族
基团各自可被一或二个独立选自以下的取代基取代：
* C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1、2、3或4个独立选自卤代、
C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多
卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可任
选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取代
基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中该芳环各自可
任选被1、2、3、4或5个各自独立选自R2中定义的取代基的取
代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-
或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5个各自独立选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
6．权利要求1-4中任一项的化合物用作药物。
7．药用组合物，它包含药学上可接受的载体以及治疗活性量的权利要求1-4中任一项的化合物。
8．制备权利要求7的药用组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
9．制备权利要求1-4中任一项的化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵或其立体化学异构体形式的方法，该方法的特征在于：
a)在反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下，使式(Ⅱ)中间体与式(Ⅲ)胺衍生物反应，然后使如此得到的式(Ⅳ)中间体与式(Ⅴ)中间体反应；
Figure A9981304700081
其中W1是适当的离去基团，R1-R3、X、n和-a1=a2-a3=a4-如权利要求1中定义；
b)在反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下，使式(Ⅵ)中间体与式(Ⅶ)中间体反应，然后使如此得到的式(Ⅷ)中间体与式(Ⅲ)胺衍生物反应；其中W1、W2是适当的离去基团，La是任选取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-7环烷基，R1、R2、n和-a1=a2-a3=a4-如权利要求1中定义；或者如果需要，可按本领域熟知的转化反应，将式(Ⅰ’)化合物彼此转化，另外，如果需要，通过用酸处理，可将式(Ⅰ’)化合物转化为治疗上活性、无毒的酸加成盐，或者通过用碱处理，可将式(Ⅰ’)化合物转化为治疗上活性、无毒的碱加成盐，或者相反，通过用碱处理，将所述酸加成盐形式转化为游离碱，或者通过用酸处理，将所述碱加成盐转化为游离酸；如果需要，可制备其立体化学异构体形式或N-氧化物。
10．权利要求1-5中任一项的化合物与其它抗逆转录病毒化合物联合。
11．权利要求10的联合用作药物。
12．作为在抗-HIV治疗中同时、分别或顺次应用的联合制剂的产品，其包括(a)权利要求1-5中任一项的化合物，以及(b)其它抗逆转录病毒化合物。
13．药用组合物，它包含药学上可接受的载体以及作为活性组分的(a)权利要求1-5中任一项的化合物，以及(b)其它抗逆转录病毒化合物。
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