KR20010075234A - 2,4-이치환된 트리아진 유도체 - Google Patents

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KR20010075234A
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바르트 드코르테
마르크르네 드존즈
얀 히어레스
폴아드리안얀 얀센
로버트더블유. 카바쉬
루시엔마리아헨리쿠스 코이만스
마이클조세프 쿠클라
도날드윌리엄 루도비시
코엔예안네알폰스 반아켄
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓는 대상자의 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체의 용도:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 결합된 비닐
그룹을 갖는 피리지닐을 형성하고;
n은 0 내지 4이고 가능한 경우 5이며;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
치환된 C1-6알킬이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐
또는 C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐,
카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노,
폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,
-NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4
또는 5원 헤테로사이클릭 환이며;
p는 1 또는 2이고;
L은 임의로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐 또는 C3-7시클로알킬
이거나;
L은 -X-R3이며;
여기에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐
또는 피리다지닐이고;
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-,
-S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
아릴은 임의로 치환된 페닐이다.

Description

2,4-이치환된 트리아진 유도체{2,4-Disubstituted Triazine Derivatives}
본 발명은 HIV 복제의 억제적 특성을 갖는 2,4-이치환된 트리아진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓는 대상의 치료에 유용한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
HIV 복제의 억제적 특성을 갖는 치환된 디아미노 1,3,5-트리아진 유도체가 제 EP-0,834,507호에 개시되어 있다. 본 화합물은 구조 및 그들의 개선된 HIV 복제의 억제적 특성에 있어서, 공지된 1,3,5-트리아진과 상이하다.
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓는 대상의 치료용 약제의 제조에 있어서, 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식 -CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼을 나타내고;
n은 0,1,2,3 또는 4이며(단, -a1=a2-a3=a4-이 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수
있다);
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아
노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로
치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노,
니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할
로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4,
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
식의 라디칼이며;
여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이고;
B는 NH, O, S 또는 NR4이며;
p는 1 또는 2이고;
R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메
틸이며;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이고;
여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
*C3-7시클로알킬,
*각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된
한개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴 또는
이소인돌릴,
*페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된
치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개,
네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환될 수 있다)로부터 독립
적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수 있
거나;
L은 -X-R3이며;
여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개,
세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수
있다);
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-,
-S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환된
페닐이다.
본 발명은 또한 하기 참조문헌
*[Recl. Trav.Chim. Pays-Bas (1969), 88(4), 426-38.],
*[Polym. J. (Tokyo)(1996), 28(4), 337-42.],
*[J.Inst. Chem.(India)(1978),50(5),213-14.],
*[Nippon Kagaku Kaishi (1997), Issue 4, 549-55.],
*[Kobunshi Kagaku (1973), 30(12), 720-6.],
*[SU 189438],
*[DE 2226474]에서 인용된 화합물을 제외한 일반식(I)의 화합물로 정의된 즉, 일반식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
치환체는 일반식(I)하에 정의된 바와 같고;
단,
*L은 C1-3알킬이며; R1이 수소, 에틸 및 메틸로부터 선택되고; -a1=a2-a3=a4-가 식 (a-1)의 2가 라디칼을 나타내며; n은 0 또는 1이고; R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸옥시 및 니트로로부터 선택되거나;
*L이 -X-R3이고, X가 -NH-이며; R1은 수소이고; -a1=a2-a3=a4-가 식 (a-1)의 2가 라디칼을 나타내고; n은 0 또는 1이며; R2는 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택되고; R3은 임의로 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화합물; 및
화합물
*N,N'-디피리디닐-(1,3,5)-트리아진-2,4-디아민;
*(4-클로로-페닐)-(4(1-(4-이소부틸-페닐)-에틸)-(1,3,5)트리아진-2-일)-아민은 제외된다.
특별한 그룹의 화합물은 일반식 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체이고;
여기에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식 -CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼을 나타내며;
n은 0,1,2,3 또는 4이고(단, -a1=a2-a3=a4-이 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수
있다);
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아
노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로
치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노,
니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할
로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4,
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
식의 라디칼이고;
여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이며;
B는 NH, O, S 또는 NR4이고;
p는 1 또는 2 이며;
R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로
메틸이고;
L은 C4-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이며;
여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
*C3-7시클로알킬,
*각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 한
개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴 또는
이소인돌릴,
*페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체들
로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는
다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다)로부터 독립적으
로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수 있거나;
L은 -X-R3이고;
여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지
닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
정의된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 두개, 세
개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로부터 치환될 수 있다);
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-,
-S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환
된 페닐이고;
적절하게는 N,N'-디피리디닐-(1,3,5)-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
또다른 특별한 그룹의 화합물은 일반식 (I-a)를 갖는 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체이다:
상기 식에서,
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=는
식 -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
-N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
-N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4);
-N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5);
-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6);
-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)의 2가 라디칼을 나타내고;
q는 0,1,2이거나 가능한 경우 q는 3 또는 4이며;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
R2a는 시아노;아미노카보닐; 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐; 시아노, 아미
노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬;
시아노로 치환된 C2-6알케닐; 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐이며;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는
시아노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는
시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐,
카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노,
폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,
-NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4,
-C(=NH)R4또는
식의 라디칼이고
여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이고;
B는 NH, O, S 또는 NR4이며;
p는 1 또는 2 이고;
R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메
틸이며;
L은 C4-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이고;
여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
*C3-7시클로알킬,
*각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된
한개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴 또는
이소인돌릴,
*페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된
치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개,
네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환될 수 있다)로부터 독립
적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수 있
거나;
L은 -X-R3이며;
여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 두개, 세개,
네개 또는 다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다);
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-,
-S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환된
페닐이고;
적절하게는 N,N'-디피리디닐-(1,3,5)-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
언급된 특정 그룹의 화합물은 신규한 것으로 간주되고 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 언급된 방법은 약제학적 담체와 혼합하여 치료적 유효량의 일반식(I),(I') 또는 (I-a)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
상기 정의 및 하기에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-3알킬은 메틸, 에틸 및 프로필과 같이 1개 내지 3개의 탄소원자들을 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하고; C1-4알킬은 부틸 및 C1-3알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하며; C1-6알킬은 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등과 같이 5 내지 6개의 탄소원자들을 포함하는 그의 고급 동족체및 C1-4알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하고; C1-10알킬은 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실과 같이 7 내지 10개의 탄소원자들을 포함하는 그의 고급 동족체 및 C1-6알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하며; C4-10알킬은 4 내지 10개의 탄소원자들을 갖고 상기에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하고; C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸에 대한 일반명이며; C2-6알케닐은 2-에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등과 같이 2 내지 6개의 탄소원자들을 갖고 한개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼들을 정의하고; C2-10알케닐은 3-헵테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데세닐 등과 같이 7 내지 10개의 탄소원자들을 포함하는 그의 고급 동족체 및 C2-6알케닐에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하며(여기에서, 트리아진 환에 결합한 탄소원자는 바람직하게는 지방족 탄소원자이다); C2-6알키닐은 2-에티닐, 2-프로티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등과 같이 2 내지 6개의 탄소원자들을 갖고 한개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼들을 정의하고; C2-10알키닐은 3-헵티닐, 2-옥티닐, 2-노티닐, 2-데시닐 등과 같이 7 내지 10개의 탄소원자들을 포함하는 그의 고급 동족체 및 C2-6알키닐에서 정의된 바와같은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함한다(여기에서, 트리아진 환에 결합한 탄소원자는 바람직하게는 지방족 탄소원자이다). 용어 C1-6알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시, 2-메틸부틸옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼등을 정의하고; C3-6시클로알킬옥시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시이다.
앞서 본 명세서에서 사용된 바, 용어 (=O)는 탄소원자에 결합한 경우, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 1회 결합한 경우, 설폭사이드 그룹, 및 황원자에 2회 결합한 경우, 설포닐 그룹을 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 일반명이다. 상기 및 하기에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로메틸은 모노- 또는 폴리할로치환된 메틸, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6알킬은 예를 들면, 할로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로 정의된다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1-6알킬 정의내의 알킬 그룹에 결합한 경우, 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.
치료적 사용을 위해, 일반식(I), (I') 또는 (I-a)의 화합물의 염은 카운터이온(counterion)이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기 염 또한, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능하거나 그렇지 않은 염 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
앞서 언급된 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 염기성을 갖는 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물은 언급된 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용가능한 그들의 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면, 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화 수소산); 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다.
역으로 언급된 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성의 양성자를 함유하는 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 비독성의 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속염(예: 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등), 유기 염기를 갖는 염(예: 벤즈아틴염, N-메틸-D-글루카민염, 하이드라바민염), 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.
용어 부가염은 또한 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜레이트 등이다.
일부의 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물 및 그들의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고 입체화학적 이성질체로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
앞서 사용된 바와 같이 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물 및 그들의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 또는 생리학상의 기능성 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성질체를 정의한다. 달리 언급되지 않거나 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내고, 언급된 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 엔아티오머 및 다른 이성체가 실질적으로 없는, 즉 다른 이성질체와 10% 미만, 바람직하게는 5%미만, 특히 2%미만, 가장 바람직하게는 1%미만으로 결합된 일반식 (I),(I') 또는 (I-a)의 개개 이성체 형태의 각각 및 그들의 N-옥사이드, 부가염 또는 4급 아민을 포함한다. 특히, 스트레오지닉 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 언급된 이중 결합에 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물의 입체화학적 이성질체가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 명백히 의도된다.
일부의 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물은 또한 그들의 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 그러한 형태가 상기 일반식에서 분명하게 명시되지 않을지라도, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 명백히 의도된다.
치환체로부터 환 시스템으로 그어진 선은 결합이 적절한 환 원자에 결합할 수 있다는 것을 나타낸다.
어떤 구성에서 변수(예: R2)가 1회를 초과하여 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.
이하에서 사용될 때, 용어 "일반식 (I)의 화합물", "일반식 (I')의 화합물" 또는 "일반식 (I-a)의 화합물"은 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
유용한 그룹의 화합물은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 일반식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
(i)n은 1이다;
(ii)-a1=a2-a3=a4-는 식 (a-1)의 2가 라디칼을 나타낸다;
(iii)R1은 수소 또는 알킬이다;
(iv)R2는 시아노; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐; 시아노,
아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬;
및 더욱 특히, R2는 -NR1-부위에 대하여 4번 위치이다;
(v)L은 -X-R3이다
(여기에서, X는 바람직하게는 -NR1-, -O- 또는 -S-, 가장 바람직하게
-NH-이고, R3은 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및
시아노로 치환된 페닐이다)
또다른 유용한 그룹의 화합물은 하나 이상의 하기 조건이 적용된 식(I-a)의화합물을 포함한다:
i)-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=가 식 (b-1)의 라디칼이다;
ii)q가 0이다;
iii)R2a이 시아노; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐;
시아노, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된
C1-6알킬이고, 바람직하게 R2a는 시아노이다;
iv)L은 -X-R3-이다
(여기에서, X는 바람직하게 -NR1-, -O- 또는 -S-, 가장 바람직하게는
-NH-이고, R3이 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및 시
아노로 치환된 페닐이다).
바람직한 화합물은 L이 -X-R3-인 일반식 (I') 또는 (I-a)의 화합물이고, 여기에서, R3은 이치환된 페닐 그룹 또는 삼치환된 페닐 그룹이며, 각 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일반식 (I'-a)의 화합물은 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등중에 일반식(II)의 중간체를 일반식(III)의 아민 유도체와 반응시키고, 연속적으로 탄산칼륨, 수소화나트륨, N,N-디이소프로필-에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등중에 수득된 일반식(IV)의 중간체를 일반식(V)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L은 식 -X-R3의 라디칼이고;
W1은 할로겐과 같은 적절한 이탈 그룹이다.
상기 반응식의 순서는 또한 역전될 수 있고, 즉, 일반식(II)의 중간체는 일반식(V)의 중간체와 반응할 수 있고, 이어서, 생성된 중간체는 또한 일반식(III)의 아민 유도체와 반응할 수 있고; 따라서 일반식(I'-a)의 화합물을 형성한다.
반응 화합물은 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 또한 필요한 경우, 본 기술분야에서 공지된 방법론, 예를 들면, 추출, 결정, 증류, 연마 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다.
L이 임의로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시킬로알킬(언급된 L은 La로 나타내어짐)인 일반식(I')의 화합물, 즉, 일반식 (I'-b)로 나타내어지는 화합물은 마그네슘의 존재하에 디에틸 에테르과 같은 반응 불활성 용매중에 일반식(VI)의 중간체의 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 제조하고, 이어서 벤젠과 같은 반응 불활성 용매중에 언급된 그리냐르 시약을 일반식(VII)의 중간체와 반응시켜 일반식(VIII)의 중간체를 형성하여 제조될 수 있다. 불활성 분위기, 예를 들면 아르곤하에서 상기 반응을 수행하는 것이 편리할 수 있다. 중간체(VIII)는 그의 반응 매질로부터 분리될 수 있거나, 디이소프로필렌아민 등과 같은 적절한 염기 존재하에 1,4-디옥산과 같은 반응-불활성 용매중에 일반식(III)의 중간체와 반응할 수 있고, 따라서 일반식(I-b')의 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
W1은 할로겐(예: 염소)과 같은 적절한 이탈 그룹이고;
W2는 할로겐(예: 브롬)과 같은 적절한 이탈 그룹이다.
일반식(I')의 화합물은 또한 당해 기술분야에서 공지된 그룹 변환 반응에 따라 일반식(I')의 화합물을 서로 전환시켜 제조될 수 있다.
일반식 (I')의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 본 기술의 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 보통 일반식(I')의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 과산화물(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨)을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥시산), 퍼옥소알칸산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t.부틸하이드로-퍼옥소이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 이러한 용매의 혼합물이다.
앞서 언급된 일부의 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나 본 기술에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (I')의 화합물 및 일부의 중간체는 R 또는 S 배위로 존재하는 그들의구조에서 하나 이상의 스트레오지닉 중심을 가질 수 있다.
상기 기재된 방법으로 제조된 일반식(I')의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 특히 본 기술분야에서 공지된 분할 방법에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 일반식(I')의 라세믹 혼합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염의 형태로 전환될 수 있다. 언급된 디아스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 또는 분획적 결정법에 의해 분리될 수 있고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 일반식(I')의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대체 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 언급된 순수 입체 화학적 이성질체는, 입체특이적으로 반응할 경우, 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학적 이성질체로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는 특정 스테레오머가 요구되는 경우, 언급된 화합물은 입체특이적 제조법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 이롭게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 기술에 숙련된자에게는 상기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용 그룹이 보호 그룹에 의해 블로킹되어야 할 필요가 있다고 인지될 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카보실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적절한 보호 그룹은 트리알킬실릴 그룹(예: t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노에 대한 적절한 보호 그룹은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산에 대한 적절한 보호 그룹은 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호 그룹의 사용은 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973), 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2ndedition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)]에 상세히 기재되어 있다.
일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물은 항레트로바이러스성, 특히, 인간 면역결핍바이러스에 대한 특성을 나타내고, 이는 인간에서 후천성 면역결핍증(AIDS)의 병인학적 제제이다. HIV 바이러스는 선호적으로 인간 T-4 세포를 감염시키고 그들을 파괴하거나 그들의 정상적 기능, 특히 면역계의 조정을 변화시킨다. 결과적으로, 감염된 환자의 T-4 세포수는 계속적으로 감소하고, 이는 더욱 비정상적으로 작용한다. 따라서, 면역학적 방어 체계는 감염 및 종양과 싸울 수 없고, HIV 감염 환자는 보통 폐렴과 같은 기회감염, 또는 암에 의해서 죽는다. HIV 감염과 결합된 다른 증상은 혈소판감소증, 카포시육종(Kaposi's sarcoma) 및 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 초래하고, 진행성 탈수질에 의해 특징지어지는 중추신경계의 감염을 포함한다. 또한 HIV 감염은 말초 신경병증, 진행성 전신 림프절병증(PGL) 및 AIDS-관련 증후군과 관련된다.
본 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제에 대한 후천적 저항성을 갖는 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 그들은 또한 인간 α-1 산 글리코프로테인에 대한 결합 친화력은 거의 갖지 않거나 갖지 않는다.
일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물, 그들의 N-옥사이드, 부가염 및 입체화학적 이성질체는 그들의 항레트로바이러스성 특성, 특히 그들의 항-HIV성 특성, 특별히 그들의 항-HIV-1성 특성에 기인하여, HIV에 감염된 환자들의 치료 및 이들의 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 역전사효소에 의해 매개되거나 의존하여 존재하는 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는 증상, 특별히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련 증후군(ARC), 진행성 전신 림프절병증(PGL), 및 레트로바이러스에 의한 만성 CNS 질환, 예를 들면 HIV 매개치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 어떠한 서브 그룹은 상기 언급된 증상에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 약제로서의 언급된 사용 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상과 싸우기 위해 HIV 감염된 환자에게 유효량을 전신 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 어떠한 서브 그룹은 투여 목적용의 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 보통 전신 투여용 약제로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 부가 염 형태로서 투여를 목적으로하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제,시럽제, 엘릭실제, 유제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 주사용 용액은 예를 들면, 생리 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액제 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 사용하기 직전에 액체 형태의 제제로 전환되는 고체 형태의 제제 또한 포함된다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 적절한 천연 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다.
일부의 일반식 (I')의 화합물은 그들의 약물학적 특성과는 별개로, 유익한물리화학적 특성을 갖고 있다. 예를 들면, 그들은 용해도가 높다. 일반식 (I')의 덜 용해되는 화합물의 용해를 돕기 위해, 시클로덱스트린과 같은 적절한 성분이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 시클로덱스트린은 α-,β-,γ-시클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기에서, 시클로덱스트린의 무수 글루코우스 유니트의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히, 아세틸로 치환된다. 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치 있는 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 시클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 시클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환도(M.S)는 무수 글루코우스 1몰당 알콕시 유니트의 평균 몰수의 측정으로 사용된다. 평균 치환도(D.S)는 무수 글루코우스 유니트당 치환된 하이드록실의 평균 갯수를 언급한다. M.S 및 D.S값은 핵자기 공명(NMR), 질량분석법(MS) 및 적외선 분광법(IR)과 같은 다양한 분석 기술에 의해 측정될 수 있다. 사용된 기술에 따라, 소정의 하나의 시클로덱스트린 유도체에 대해 약간 상이한 값이 얻어질수 있다. 바람직하게는, 질량 분석법에 따라 측정된 바, M.S는 0.125 내지 10의 범위이고, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.
경구 또는 직장 투여를 위한 다른 적절한 조성물은 일반식 (I')의 화합물 및 적절한 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출(melt-extruding)시키고, 연속하여 언급된 용융-압축된 혼합물을 밀링(milling)시켜 수득될 수 있는 입자를 포함한다. 이어서, 언급된 입자는 통상의 기술에 의해 정제 및 캡슐제와 같은 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다.
언급된 입자는 일반식 (I')의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 구성된다. 고체 분산체를 제조하기 위한 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 용융-압출 공정이다:
a)일반식 (I')의 화합물 및 적절한 수용성 중합체를 믹싱(mixing)하고,
b)임의로 첨가제를 이렇게 수득된 혼합물과 블렌딩(blending)하며,
c)균질한 용융물을 수득할 때까지, 이렇게 수득된 블렌드(blend)를 가열하고,
d)이렇게 수득된 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 강제 통과시키며,
e)용융물을 고체화될 때까지 냉각시킨다.
고체 분산체 생성물을 밀링하고 그라운딩하여 600㎛미만, 바람직하게는 400㎛미만 및 가장 바람직하게는 125㎛미만의 입자 크기를 갖는 입자로 만든다.
입자중의 수용성 중합체는 20℃에서 2%(w/v)로 수용액에 용해시켰을 때, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700 mPa.s, 및 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점도(apparent viscosity)를 갖는 중합체이다. 예를 들면, 적절한 수용성 중합체는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 폴리사카라이드, 폴리아클릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴 산 및 그의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는 Eudrgit ER(Roehm GmbH, 독일) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한, 제 WO 97/18839호에 개시된 바와 같이, 하나 이상의 시클로덱스트린이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 중합체로서 사용될 수 있다. 언급된 시클로덱스트린은 본 기술분야에서 공지된 약제학적으로 허용 가능한 비치환 및 치환된 시클로덱스트린, 더욱 특히 α,β또는 γ시클로덱스트린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함한다.
사용 가능한 치환된 시클로덱스트린은 미국 특허 제 3,459,731호에 기재된 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 시클로덱스트린은 하나 이상의 시클로엑스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬로 치환된 에테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히, 이러한 치환된 시클로덱스트린은 하나 이상의 시클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-3알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 더욱 특히, 메틸, 에틸,하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시-메틸 또는 카복시에틸에 의해 치환된 에테르이다.
특히 유용한 것은 [Drugs of the Future, Vol.9, No.8, p.577-578 by M. Nogradi(1984)] 에 기재된 바와 같은, β-시클로덱스트린 에테르(예: 디메틸-β-시클로덱스트린 에테르) 및 폴리에테르(예: 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린 에테르 및 하이드록시에틸 β-시클로덱스트린 에테르)이 다. 이러한 알킬 에테르는 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 이러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면, β-시클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고, 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
더욱 신규한 형의 치환된 시클로덱스트린은 설포부틸시클로덱스트린이다.
시클로덱스트린에 대한 일반식(I')의 화합물의 비는 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1 의 비가 적용될 수 있다. 시클로덱스트린에 대한 일반식(I')의 화합물의 유용한 비는 약 1/10 내지 10/1의 범위이다. 더욱 유용한 비는 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.
일반식(I')의 화합물을 1000nm미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 갖는 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 또한 편리할 수 있다. 유용한 표면 개질제는 일반식(I')의 화합물의 표면에 물지적으로 접착하지만 언급된 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 개질체를 포함하는 것으로 여겨진다.
적절한 표면 개질제는 공지된 약제학적 유기 및 무기 부형제로부터 바람직하게 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
그러나 일반식(I')의 화합물을 제형화하는 또다른 유용한 방법은 일반식(I')의 화합물을 친수성 중합체에 혼합시키고 상기 혼합물을 수개의 작은 비드(bead)상에 코트 필름으로서 적용시켜, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 투여 형태로 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 얻어지는 약제학적 조성물을 포함한다.
언급된 비드는 원형 또는 구형의 중심 코어(core), 친수성 중합체 및 일반식(I')의 화합물의 코팅 필름 및 밀봉-코팅 중합체 층(seal-coating polymer layer)을 포함한다.
비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 이 물질이 약제학적으로 허용가능하고 적절한 치수 및 견고함을 갖는다면 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 복용 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여형은 각 단위가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한, 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(금이 가거나 또는 피복된정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 다중회분이다.
HIV 감염 치료에 숙련된 자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 유효량은 0.01mg/kg 내지 501mg/kg(체중), 더욱 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 10mg/kg(체중)인 것이 고려된다. 원하는 투여량을 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 이상의 서브 투여량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 언급된 서브 투여량은 예를 들면, 1개의 단위 투여 형태당 1 내지 1000mg, 특히 5 내지 200mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용된 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 특정 화합물, 치료하려는 특별한 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 나이, 체중 및 특별한 환자의 일반적인 신체 상태 및 개인이 복용할 수 있는 다른 약제에 따라 달라지고, 또한, 언급된 1일 유효량은 치료받는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방한 의사의 결정에 따라 감소 또는 증가될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 언급된 1일 유효량의 범위는 단지 기준이고, 본 발명의 범위 또는 용도를 어떤 정도로든지 제한하고자 하는 것은 아니다.
또한, 항레트로바이러스성 화합물 및 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물의 배합물이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합 제제로서 (a)일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물 및 (b)또다른 항레트로바이러스성 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 상이한약제가 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다. 언급된 다른 항레트로바이러스성 화합물은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예: 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘; AZT), 디다노신(디데옥시이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(3'-티아-2'-3'-디데옥시시티딘, 3TC) 등); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예: 수라민, 펜타아미딘, 티모펜틴, 카스타노스퍼민, 에파비렌즈, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-시클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘) 등); TIBO(테트라하이드로이미다조-[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형의 화합물(예: (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,6-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-티온); α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드)형의 화합물(예: α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드 등); TAT-억제제(예: RO-5-3335 등); 프로테아제 억제제(예: 인디나비르, 리타노비르, 사퀴노비르, ABT-378 등); 또는 면역조절제(예: 레바미솔 등)와 같은 공지된 항레트로바이러스성 화합물일 수 있다. 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물은 또한 또다른 일반식 (I), (I') 또는 (I-a)의 화합물과 배합될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실험부분
이하에서, 용어 'THF"는 테르라하이드로푸란 및 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
출발 물질 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 [Synthesis 1981,907]의 방법에 의해 34.8%의 수득율로 제조하였다. 1,4-디옥산(120㎖)중의 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(0.0238몰) 용액을 왕성하게 교반하면서 제조하였다. 4-아미노베조니트릴(0.0240몰)을 일부에 가하고, 현탁액을 수득하였다. N,N-비스(1-메틸에틸)에탄아민(0.0241몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 EtOAc로 용해되는 점성의 오렌지색의 시럽을 수득하고 1M의 차가운 NaOH로 처리하였다. 수성상을 합하고 EtOAC로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 증발시켜 5.27g의 황색 분말을 수득하였고, 이를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100% CH2Cl2내지 90:10 CH2Cl2/Et2O)시켰다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜 3.87g의 백색 고체를 수득하였고 이를 CH3CN으로부터 재결정화하고, 여과하고 건조시켜, 3.57g(64.8%)의 4-[(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]벤조니트릴(중간체 1)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
a)중간체(1)(0.00160몰)을 1,4-디옥산(10㎖)중에 교반하여 부분적으로 용해시켰다. 연속적으로, 2,4,6-트리메틸벤젠아민(0.00164몰) 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄아민(0.00164몰)을 가하고, 생성된 현탁액을 교반하면서 환류할 때까지 가열하였다. 혼합물을 40℃ 내지 50℃에서 클리어링(clearing)하였다. 환류에서 4.5일후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 1M의 차가운 NaOH로 처리하였다. EtOAc를 가하여 두개의 층사이의 모든 물질을 용해시켰다. 유기상을 분리하고 1M의 차가운 NaOH로 추출하였다. 수성 분획을 합항고 EtOAc로 세척하고, 고체 NaOH를 가하여 pH를 10보다 크게 조절하였다. 유기상을 합하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 용매를 진공상태에서 증발시켜 0.60g의 갈색의 왁스성 고체를 수득하였다. 이 분획을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:100% CH2Cl2내지 80:20 CH2Cl2/Et2O)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.40g의 백색의 왁스성 고체를 수득하고 CH3CN으로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 0.24g(45.4%)의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트닐(화합물 1)을 수득하였다.
b)중간체(1)(0.00203몰) 및 1,4-디옥산(15㎖)를 응축기가 장치된 플라스크에 가하였다. 혼합물을 왕성하게 교반하고, 2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)벤젠아민 (0.00205몰) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.00207몰)을 연속적으로 가하였다. 반응물을 5일동안 환류할 때까지 가열하였다(TLC는 일부 진행되었다). 환류을 하루 더 유지시켰다(TLC는 추가로 느리게 진행되었다). 전체적으로 12일 후, 반응물은 일부의 검은 침전물을 갖는 암갈색이었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 1M의 차가운 NaOH(2x)로 처리하여, 계면에 일부의 갈색 불용성 고체를 남겼다. 수성상을 고체 NaOH를 사용하여 10보다 큰 pH로 조절하고, EtOAc(2x)로 역세척하였다. 유기상을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공상태에서 농축시켜 0.99g의 갈색 잔류물을 수득하였다. 역상 분취용 HPLC로부터 정제하고 동결건조하여 0.020g의 4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(2.0%, 베이지색의 보풀형 고체, 용융점 245℃ 내지 247℃)(화합물 8)을 수득하였다.
c)중간체(1)(0.00203몰) 및 1,4-디옥산(15㎖)를 응축기가 장치된 플라스크에 가하였다. 혼합물을 왕성하게 교반하고, 2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)벤젠아민 (0.00203몰) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.00207몰)을 연속적으로 가하였다. 반응물을 5일동안 환류 온도까지 가열하였다(TLC가 고도의 전환을 보였다). 환류을 하루 더 유지시켰다(TLC는 더이상 진행되지 않았다). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 1M의 차가운 NaOH(2x)로 처리하였다. 수성상을 고체 NaOH를 사용하여 10보다 큰 pH로 조절하고, EtOAc(2x)로 역세척하였다. 유기상을 합하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축하여 0.90g의 황갈색의 거품을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2내지 90:10 CH2Cl2:Et2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.36g의 백색 고체를 수득하였다. 이 분획을 CH3CN으로부터 재결정시키고, 여과하고 건조시켜 0.28g의 4-[[4-[[2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(37.0%, 백색의 결정형 고체)(화합물 9)을 수득하였다.
실시예 B.2
a)NaH(0.0025몰) 및 THF(5㎖)를 추가의 깔때기가 장치된 플라스크에 가하였다. THF(15㎖)중의 2,4,6-트리메틸페놀(0.00206몰) 용액을 15분동안 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 중간체(1)(0.00203몰)을 일부에 가하였다. 반응 혼합물을 4일동안 교반하였다. 얼음(75㎖)상에서 부어 반응을 퀸칭시켰다. 용융시, 최소량의 침전물이 형성되었다. 혼합물을 Et2O 및 EtOAc로 처리하고 분획을 분리시켰다. 수성 분획의 pH를 고체 NaOH로 처리하여 10보다 크게 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고 1M의 차가운 NaOH로 처리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 0.65g의 백색 분말을 수득하였다. 이 분획을 CH3CN으로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조하여 0.50g(74.4%)의 4-[[4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 2)를 수득하였다.
b)1-메틸-2-피롤리디논(5㎖)을 밀봉된 튜브 반응 플라스크중의 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조니트릴(0.00258몰)에 가하였다. 튜브를 셉텀(septum)으로 캐핑(capping)하고 Ar을 주사기 바늘로 도입시켰다. 오일(0.0030몰)중의 60%의 NaH를 일부에 가하고, 혼합물에서 거품이 생길 때 반응물을 30분동안 교반하고 반응물은 오렌지색 용액이 되었다. 1,4-디옥산(15㎖)중의 중간체(1)(0.00173몰)의 현탁액을 가하고 플루스크를 밀봉하고 이어서 64시간동안 160℃ 내지 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 HPLC/MS로 분석하였고 이것은 중간체(1)을 완전히 소모하여 일부의 원하는 생성물 형태를 나타내었다. 샘플을 얼음(±200㎖)에 붓고 용융되도록 하였다. 침전물이 형성되었고 혼합물을 냉장고에서 냉각시켰다. 흡입 여과하여 0.31g의 갈색 분말을 모으고 분취용 HPLC를 통해 정제시켰다. 동결건조시, 베이지색의 조각형 고체로서 0.02g의 4-[[4-[(4-시아노페닐)-아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]옥시]-3,5-디메틸벤조니트릴(34%)(화합물 11)(용융점 248℃ 내지 250℃)을 수득하였다.
실시예 B.3
중간체(1)(0.00203몰) 및 1,4-디옥산(15㎖)을 플라스크에 가하고 교반하였다. 연속적으로 2,4,6-트리메틸벤젠티올(0.00204몰) 및 N,N-비스(1-메틸-에틸)에탄아민(0.00207몰)을 가하고 주위 온도에서 교반하였다. 한시간동안 교반한 후, THF(10㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 64시간동안 환류할 때까지 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M의 차가운 NaOH로 처리하였다. 고체 NaOH를 추가하여 pH를 10보다 크게 유지시키면서 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 0.75g의 황색 분말을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화하고 여과하고 건조시켜 0.64g(90.7%)의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)티오]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴(화합물 3)을 수득하였다.
표 1은 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 일반식(I')의 화합물을 열거한다.
표 1
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1
항-HIV제의 시험관내 평가를 위해, 빠르고, 민감하여, 자동화된 분석 방법을 사용하였다. 앞서 HIV 감염에 고도로 민감하고 허용적인 것으로 보여진(Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36, 445-451,1985) HIV-1 형질변환된 T4-세포주, MT-4을 표적 세포주로 사용하였다. HIV-유도된 세포병원성 작용의 억제를 최종 목표로 사용하였다. HIV- 및 허위-감염된 세포의 생존성을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)의 시험관내 감소에 의해 분광광도측정법으로 분석하였다. 50%의 세포 독성 농도(μM중의 CC50)를 허위-감염된 대조군 샘플의 흡수도를 50% 감소시키는 화합물의 농도로 정의하였다. HIV-감염된 세포에서 화합물에 의해 얻은 보호율은 하기 식에 의해 계산되었다:
(OD T ) HIV -(OD C ) HIV /(OD C ) MOCK -(OD C ) HIV (%)
여기에서, (ODT)HIV는 HIV-감염된 세포에서 시험 화합물의 소정의 농도로 측정된 광학 밀도이고; (ODC)HIV는 대조군의 비처리된 HIV-감염된 세포에 대해 측정된 광학 밀도이며; (ODC)MOCK는 대조군의 비처리된 허위-감염된 세포에 대해 측정된 광학 밀도이고; 모든 광학 밀도값은 540nm에서 측정되었다. 상기 식에 따라 50%의 보호율을 얻은 투여량을 50% 억제 농도(μM중의 IC50)로 정의하였다. CC50대 IC50의 비를 선택도 지수(SI)로서 정의하였다. 일반식(I')의 화합물이 HIV-1을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 특정 IC50, CC50, 및 SI를 하기 표 2에 나열하였다.
표 2

Claims (13)

  1. 일반식 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성질체:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식 -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -N=CH-N=CH- (a-3);
    -N=CH-CH=N- (a-4);
    -N=N-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0,1,2,3 또는 4이며(단, -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수
    있다);
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
    포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
    된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아
    노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로
    치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노,
    니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할
    로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4,
    -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
    식의 라디칼이며;
    여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이고;
    B는 NH, O, S 또는 NR4이며;
    p는 1 또는 2 이고;
    R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로
    메틸이며;
    L은 C4-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이고;
    여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
    *C3-7시클로알킬,
    *각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
    노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
    메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 한
    개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴 또는
    이소인돌릴,
    *페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
    (여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체들
    로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는
    다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다)로부터 독립적으
    로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수 있거나;
    L은 -X-R3이고;
    여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지
    닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
    정의된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 두개, 세
    개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로부터 치환될 수 있다);
    X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-,-C(=O)-, -CHOH-, -S-,
    -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
    트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
    로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환
    된 페닐이다.
  2. 일반식 (I-a)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성질체:
    상기 식에서,
    -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=는
    식 -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
    -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);
    -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
    -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4);
    -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5);
    -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6);
    -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)의 2가 라디칼을 나타내고;
    q는 0,1,2이거나 가능한 경우 q는 3 또는 4이며;
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐,
    또는 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬
    이고;
    R2a는 시아노;아미노카보닐; 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐; 시아노, 아미
    노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬;
    시아노로 치환된 C2-6알케닐; 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐이며;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
    된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는
    시아노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는
    시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐,
    카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노,
    폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,
    -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4,
    -C(=NH)R4또는
    식의 라디칼이고
    여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이고;
    B는 NH, O, S 또는 NR4이며;
    p는 1 또는 2 이고;
    R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메
    틸이며;
    L은 C4-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이고;
    여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
    *C3-7시클로알킬,
    *각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
    노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
    메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된
    한개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴
    또는 이소인돌릴,
    *페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
    (여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된
    치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개,
    네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환될 수 있다)로부터 독립
    적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수
    있거나;
    L은 -X-R3이며;
    여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
    닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
    정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 두개,
    세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수
    있다);
    X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-,
    -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
    트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
    로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환된
    페닐이다.
  3. 제 1항 및 제 2항중 어느 한 항에 있어서, L이 -X-R3이고, -X-가 -O- 또는 -NH-이며 R3은 클로로, 브로모, 시아노 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R2a가 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐, 또는 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  5. HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓는 대상의 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체의 용도:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식 -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -N=CH-N=CH- (a-3);
    -N=CH-CH=N- (a-4);
    -N=N-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0,1,2,3 또는 4이며(단, -a1=a2-a3=a4-이 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수
    있다);
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 또는
    포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R4로 치환
    된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아
    노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로
    치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노,
    니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할
    로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4,
    -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
    식의 라디칼이며;
    여기에서, 각 A는 독립적으로 N,CH 또는 CR4이고;
    B는 NH, O, S 또는 NR4이며;
    p는 1 또는 2이고;
    R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메
    틸이며;
    L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이고;
    여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
    *C3-7시클로알킬,
    *각각 임의로 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아
    노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로
    메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된
    한개, 두개, 세개 또는 네개의 치환체들로 치환된 인돌릴
    또는 이소인돌릴,
    *페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
    (여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된
    치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개, 세개,
    네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환될 수 있다)로부터 독
    립적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체들로 치환될 수
    있거나;
    L은 -X-R3이며;
    여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐
    닐이고(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 임의로 R2에서
    정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 한개, 두개,
    세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 임의로 치환될 수
    있다);
    X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-,-C(=O)-, -CHOH-, -S-,
    -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니
    트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으
    로 선택된 한개, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 치환체들로 치환된
    페닐이다.
  6. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 활성량의 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 완전하게 혼합하는 것을 특징으로하는 제 7항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. a)적절한 염기 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식(II)의 중간체를 일반식(III)의 아민 유도체와 반응시키고, 이어서 수득된 일반식(IV)의 중간체를 일반식(V)의 중간체와 반응시키거나;
    b)적절한 염기 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식(VI)의 중간체를 일반식(VII)의 중간체와 반응시키고, 이어서 수득된 일반식(VIII)의 중간체를일반식(III)의 아민 유도체와 반응시키거나;
    원하는 경우, 일반식(I')의 화합물을 당해 기술분야에서 공지된 변환에 따라 서로 전환시키고; 추가로, 원하는 경우, 일반식(I')의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비-독성 산 부가염, 또는 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비-독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기성 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드를 제조하는 것을 특징으로하는 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    W1, W2은 적절한 이탈 그룹이고;
    R1내지 R3, X, n 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    La는 임의로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬이다.
  10. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또다른 항레트로바이러스성 화합물의 배합물.
  11. 제 10항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 배합물.
  12. 항-HIV 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합 제제로서, (a)제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b)또다른 항레트로바이러스성 화합물을 포함하는 제품.
  13. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (a)제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b)또다른 항레트로바이러스성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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