NO319788B1 - 2,4-disubstituerte triazinderivater, fremgangsmater ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende dem, samt anvendelse av forbindelsene. - Google Patents

2,4-disubstituerte triazinderivater, fremgangsmater ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende dem, samt anvendelse av forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO319788B1
NO319788B1 NO20011934A NO20011934A NO319788B1 NO 319788 B1 NO319788 B1 NO 319788B1 NO 20011934 A NO20011934 A NO 20011934A NO 20011934 A NO20011934 A NO 20011934A NO 319788 B1 NO319788 B1 NO 319788B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound according
compound
treatment
Prior art date
Application number
NO20011934A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011934L (no
NO20011934D0 (no
Inventor
Jan Heeres
Michael Joseph Kukla
Bart De Corte
Marc Rene De Jonge
Robert W Kavash
Lucien Maria Henricus Koymans
Donald William Ludovici
Koen Jeanne Alfons Van Aken
Paul Adriann Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20011934L publication Critical patent/NO20011934L/no
Publication of NO20011934D0 publication Critical patent/NO20011934D0/no
Publication of NO319788B1 publication Critical patent/NO319788B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2,4-disubstituerte tri-azinderivater som har HIV-replikasjonsinhiberende egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene i fremstillingen av et medikament nyttig for behandlingen av individer som lider av HIV (humant immunsviktvirus)-infeksjon.
EP-0 834 507 bringer for dagen substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater som har HIV-replikasjonsinhiberende egenskaper. De foreliggende forbindelser skiller seg fra de kjente 1,3,5-triaziner ved struktur og ved deres forbedrede HIV-replikasjonsinhiberende egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen
N-oksidene, addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav, hvori -b1=b2-C (R2a) =b3-b4= representerer et bivalent radikal med formel
R<1> er hydrogen;
R<2a> er c<y>ano eller aminokarbonyl;
R2 er hydrogen;
L er -X-R3 hvori
R<3> er fenyl, eventuelt substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra aminokarbonyl, Ci-Ce-alkyl, halogen eller CN; og
X er -NR<1->, -0- eller -S-.
Forbindelsene ansees som nye og kan anvendes som en medisin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å behandle varmblodige dyr som lider av HIV (humant immunsviktvirus)-infeksjon ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I-a) eller en W-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav i blanding med en farmasøytisk bærer.
Som anvendt i det foregående definisjoner og heretter omfatter Ci_3alkyl, de rette og forgrenede mettede hydrokarbonkjederadikaler med fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl og propyl; Ci^alkyl omfatter de rette og forgrenede mettede hydrokarbonkjederadikaler som definert i Ci_3alkyl samt butyl; Ci_6alkyl omfatter de rette og forgrenede mettede hydrokarbonkjederadikaler som definert i Ci_4alkyl samt de høyere homologer derav inneholdende 5 til 6 karbonatomer slik som pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende.
Begrepet halo eller halogen er generisk for fluor, klor, brom og jod.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (I-a) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable finne anvendelse, for eksempel i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor området av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre-addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I-a) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I-a) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle nevnte baseform med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, feks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- { dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-amino-salisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I-a) inneholdende et surt proton kan også konverteres til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, feks. benzatin-, W-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalter omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonformene som forbindelsene med formel (I-a) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks. hydrater, alkoholater og lignende.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I-a) og deres W-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I-a) og deres W-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereo-merer og enantiomerer med basismolekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (I-a) og deres W-oksider, addisjonssalter eller kvaternære aminer hovedsaklig frie, dvs. assosiert med mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5%, spesielt mindre enn 2% og mest foretrukket mindre enn 1% av de andre isomerer. Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I-a) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I-a) kan også eksistere
i sin tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Linjer tegnet inn i ringsystemer fra substituenter indi-kerer at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de passende ringatomer.
Når begrepet "forbindelser med formel (I-a)" anvendes heretter, er det ment å også inkludere W-oksidene, addisjonssaltene, de kvaternære aminer og alle stereoisomere former.
En interessant gruppe forbindelser inneholder de forbindelser med formel (I-a) hvori L er -X-R<3> hvori X fortrinnsvis er -NR<1->, -0- eller -S-, mest foretrukket er X -NH-, og R<3> er fenyl substituert med to eller tre substituenter valgt fra klor, brom, cyano eller metyl.
Forbindelser hvori L er et radikal med formel -X-R<3>, forbindelsene er representert ved formel (I'-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) hvori W<1> er en passende utgående gruppe, for eksempel, et halogen, med et aminderivat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller lignende, i nærvær av en passende base slik som trietylamin; og deretter reagere det således erholdte intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som acetonitril, 1,4-dioksan eller lignende, i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, natriumhydrid, N,W-diiso-propyl-etylamin eller lignende.
Rekkefølgen i reaksjonsskjemaet over kan også reverseres, dvs. først kan et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (V), og deretter, kan det resulterende intermediat reageres videre med et aminderivat med formel (III); for således å danne en forbindelse med formel (I'-a) .
Reaksjonsproduktene kan isoleres fra reaksjonsmediumet og, om nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, ekstraksjon, krystallisa-sjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I'-a) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I'-a) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I'-a) kan konverteres til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I'-a) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenper-oksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, feks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, feks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, feks. peroksoeddiksyre, alkylhydroper-oksider, feks. t.butylhydro-peroksid. Passende løsnings-midler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, feks. etanol og lignende, hydrokarboner, feks. toluen, ketoner, feks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, feks. diklor-metan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Noen av intermediatene som nevnt over er kommersielt til-gjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Forbindelser med formel (I'-a) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, foreliggende i en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I'-a) som fremstilt i de over be-skrevne prosesser kan syntetiseres som en blanding av stereoisomere former, spesielt i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I'-a) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell kry-stallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I'-a) involverer væskekromato-grafi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereo-isomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse fremgangsmåter vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Det vil bli verdsatt av fagmannen at i fremgangsmåten beskrevet over kan de funksjonelle grupper i intermediat-forbindelser trenge å bli blokkert med beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reaksjonstrinn.
Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er fullstendig beskrevet i <*>Protective Groups in Organic Chemistry', redigert av J W F McOmie, Plenum Press (1973), og ^Protective Groups in Organic Synthesis' 2. utgave, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991). ;Forbindelsene med formel (I-a) viser antiretrovirale egenskaper, spesielt mot humant immunsviktvirus (HIV), som er det etiologiske middel for ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) i mennesker. HIV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T-4 celler og ødelegger dem eller forandrer deres normal funksjon, spesielt koordineringen av immunsystemet. Som et resultat, har en infisert pasient et stadig avtagende antall T-4-celler, som dessuten oppfører seg abnormalt. Således er det immunologiske forsvarssystem ute av stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasmer og det HIV-infiserte individ dør vanligvis av opportunistiske infeksjoner slik som lungebetennelse, eller kreft. Andre tilstander assosiert med HIV-infeksjon inkluderer trombo-cytopeni, Kaposis sarkom og infeksjon i sentralnervesy-stemet karakterisert ved progressiv demyelinisering, resulterende i demens og symptomer slik som, progressiv dysartri, ataksi og desorientering. HIV-infeksjon har videre også blitt assosiert med perifer nevropati, progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) og AIDS-relatert kompleks (ARC). ;De foreliggende forbindelser viser også aktivitet mot HIV-1-stammer som har ervervet resistens mot kjente ikke-nukleoside reverse transkriptaseinhibitorer i faget. De har også liten eller ingen bindingsaffinitet til humant a-1-syreglykoprotein. ;På grunn av deres antiretrovirale egenskaper, spesielt deres anti-HIV egenskaper, spesielt deres anti-HIV-l-aktivitet, er forbindelsene med formel (I-a), deres W-oksider, addisjonssalter og stereokjemisk isomere former, nyttige i behandlingen av individer infisert med HIV og for profylaksen av disse infeksjoner. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infisert med viruser hvis eksistens er mediert av, eller avhenger av, enzymet revers transkriptase. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander assosiert med HIV og andre patogene retroviruser, inkluderer AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), samt kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retroviruser, slik som, for eksempel HIV-mediert demens og multippel sklerose. ;Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan derfor anvendes som en medisin mot ovennevnte tilstander. Nevnte anvendelse som en medisin eller en fremgangsmåte for behandling omfatter den systemiske administrasjon til HIV-infiserte individer av en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med HIV og andre patogene retroviruser, spesielt HIV-1. ;Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres til forskjellige farma-søytisk former for administrasjonsformål. Som egnede sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptable bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. I fremstillingen av sammensetningene i oral doseringsform, kan for eksempel alle de vanlige farmasøytiske media anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desin-tegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest for-delaktige oral enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytisk bærere åpenbart anvendes. For paren-terale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selvom andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli konvertert, kort tid før anvendelse, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke induserer en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks., som et transdermalt plaster, som et «spot-on», som en salve. ;Bortsett fra deres farmakologiske egenskaper, har noen av forbindelsene med formel (I-a) interessante fysikokjemiske egenskaper. For eksempel har de god løslighet. For å hjelpe på løslighet av de mindre løslige forbindelser med formel (I-a), kan passende ingredienser, feks. cyklodekstriner, inkluderes i sammensetningene. Passende cyklodekstriner er a~ i $~ r y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvori en eller flere av hydroksygruppene i anhydro-glukoseenhetene av cyklodekstrinet er substituert med Ci_galkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, feks. vilkårlig metylert p-CD; hydroksyCi_galkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karbok-syCi-galkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl. Spesielt nevneverdig som komplekseringsmidler og/eller oppløsningsmidler er p-CD, vilkårlig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD). ;Begrepet blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvori minst to cyklodekstrin-hydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper slik som, for eksempel, hydroksypropyl og hydroksyetyl. ;Den gjennomsnittelige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyen-heter per mol anhydroglukose. Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.5.) refererer til det gjennomsnittlige antall substituert hydroksyler per anhydroglukoseenhet. M.S.-og D.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk, kan noe forskjellige verdier er-holdes for for ett gitt cyklodekstrinderivat. Fortrinnsvis, som målt ved massespektrometri, strekker M.S. seg fra 0,125 til 10 og D.S. strekker seg fra 0,125 til 3. ;Andre passende sammensetninger for oral eller rektal administrasjon omfatter partikler som er oppnålige ved å smel-teekstrudere en blanding omfattende en forbindelse med formel (I-a) og en passende vannløslig polymer og deretter male den smelteekstruderte blanding. Nevnte partikler kan så formuleres ved konvensjonelle teknikker til farma-søytiske doseringsformer slik som tabletter og kapsler. ;Nevnte partikler består av en fast dispersjon omfattende en forbindelse med formel (I-a) og en eller flere farmasøytisk akseptable vannløslig polymerer. Den foretrukne teknikk for å fremstille faste dispersjoner er smelteekstrusjonspro-sessen omfattende de følgende trinn: a) å blande en forbindelse med formel (I-a) og en passende vannløslig polymer, b) eventuelt å blande additiver med den således erholdte blanding, c) å varme den således erholdte blanding til man oppnår en homogen smelte, d) å tvinge den således erholdte smelte gjennom en eller flere dyser; og ;e) å avkjøle smeiten til den stivner. ;Det faste dispersjonsprodukt knuses eller males til partikler med en partikkelstørrelse på mindre enn 600 am, fortrinnsvis mindre enn 400 (jm og mest foretrukket mindre enn 125 fim. ;De vannløslige polymerer i partiklene er polymerer som har en tilsynelatende viskositet, når de er løst ved 20°C i en vandig løsning med 2% (vekt/volum), på 1 til 5000 mPa.s, mer foretrukket på 1 til 700 mPa.s, og mest foretrukket på 1 til 100 mPa.s. For eksempel inkluderer passende vann-løslig polymerer alkylcelluloser, hydroksyalkylcelluloser, hydroksyalkylalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser, alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser, karboksy-alkylalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloseestere, stivelser, pektiner, kitinderivater, polysakarider, polyakryl-syrer og saltene derav, polymetakrylsyrer og saltene og esterne derav, metakrylat-kopolymerer, polyvinylalkohol, polyalkylenoksider og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid. Foretrukne vannløslig polymerer er Eudragit E (Rohm GmbH, Germany) og hydroksypropylmetylcelluloser. ;Også en eller flere cyklodekstriner kan anvendes som vann-løslig polymer i fremstillingen av de ovennevnte partikler som beskrevet i WO 97/18839. Cyklodekstrinene inkluderer de farmasøytisk akseptable usubstituerte og substituerte cyklodekstriner kjent i faget, mer spesielt a-, p- eller y-cyklodekstriner eller de farmasøytisk akseptable derivater derav. ;Substituerte cyklodekstriner som kan anvendes inkluderer polyetere beskrevet i US-patent 3,459,731. Ytterligere substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklodekstrin hydroksygrupper er erstattet med Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloksykarbonylCi_6alkyl eller blandede etere derav. Spesielt er slike substituerte cyklodekstriner etere hvori hydrogenet av en eller flere cyklodekstrin hydroksygrupper er erstattet med Ci-3alkyl, hydroksyC2-4alkyl eller kar-boksyCi-2alkyl eller mer spesielt med metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksy-metyl eller karboksyetyl. ;Av spesiell nytte er p-cyklodekstrineterne, feks. dimetyl-p-cyklodekstrin som beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, s. 577-578 av M. Nogradi (1984) og polyetere, feks. hydroksypropyl p-cyklodekstrin og hydroksyetyl p-cyklodekstrin, som er eksempler. En slik alkyleter kan være en metyleter med en substitusjonsgrad på ca 0,125 til 3, feks. ca 0,3 til 2. Et slikt hydroksypropylcyklodekstrin kan for eksempel dannes fra reaksjonen mellom p-cyklodekstrin og propylenoksid og kan ha en MS-verdi på ca 0,125 tillO, feks. ca 0,3 til 3. ;En nyere type substituerte cyklodekstriner er sulfobutylcy-klodekstriner. ;Forholdet av forbindelse med formel (I-a) til cyklodekstrin kan variere vidt. For eksempel kan forhold på 1/100 til 100/1 anvendes. Interessante forhold av forbindelse med formel (I-a) til cyklodekstrin strekker seg fra ca 1/10 til 10/1. Mer interessante forhold strekker seg fra ca 1/5 til 5/1. ;Det kan videre være hensiktsmessig å formulere forbindelsene med formel (I-a) i form av nanopartikler som har en overflatemodifiserer adsorbert på overflaten derav i en mengde tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjen-nomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserere er antatt å inkludere de som fysisk adherer til overflaten av forbindelsen med formel (I'), men som ikke binder kjemisk til forbindelsen. Passende overflatemodifiserere kan fortrinnsvis velges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienter. Slike eksipienter inkluderer forskjellige polymerer, lav-molekylære oligomerer, naturlige produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserere inkluderer ikke-ioniske og anioniske surfaktanter. ;Enda en annen interessant måte å formulere forbindelsene med formel (I-a) involverer en farmasøytisk sammensetning hvorved forbindelsene med formel (I-a) inkorporeres i hydrofile polymerer og applisering av denne blanding som en beleggfilm over mange små perler, for således å gi en sammensetning som hensiktsmessig kan fremstilles og som er passende for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon. ;Perlene omfatter en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, en beleggfilm av en hydrofil polymer og en forbindelse med formel (I-a) og et forseglingsbeleggende polymerlag. ;Materialer passende for anvendelse som kjerner i perlene er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og hardhet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser, og sakarider og derivater derav. ;Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Enhetsdoseringsform som anvendt her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytisk bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagt tabletter), kapsler, piller, pulver-pakker, kjeks, stikkpiller, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav. ;Fagmannen i behandlingen av HIV-infeksjon kan bestemme den effektive daglige mengde fra testresultatene foreliggende her. Generelt er det tenkt at en effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom dagen. Subdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg aktive ingrediens per enhetsdoseringsform. ;Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I-a) som anvendes, den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten og den generelle fysiske tilstand til den spesielle pasient samt andre medisinsk behandling individet kan ta, hvilket er velkjent for fagmannen. Dessuten er det åpenbart at den daglige effektive mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeom-råder nevnt over er derfor bare veiledende og er ikke ment å begrense rammen eller anvendelsen av oppfinnelsen i noen utstrekning. ;Likeledes kan kombinasjonen av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse med formel (I-a) anvendes som en medisin. Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I-a) og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. De andre antiretrovirale forbindelser kan være kjente antiretrovirale forbindelser slik som nukleoside reverse transkriptaseinhibitorer, feks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymidin, AZT), didanosin (dideoksy inosin; ddl), zalcitabin (dideoksycytidin, ddC) eller lamivudin {3'-tia-2'-3<1->dideoksycytidin, 3TC) og lignende; ikke-nukleoside reverse transkiptaseinhibitorer slik som suramin, pentamidin, thymopentin, castanospermin, efavirenz, dekstran (dekstransulfat), foscarnet-natrium (trinatrium fosfonoformat), nevirapin (ll-cyklopropyl-5,11-dihydro-4-metyl-6ff-dipyrido[3,2-b : 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), tacrin (tetrahydroaminoacridin) og lignende; forbindelser av TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on og tion}-typen feks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(lff)-tion; forbindelser av a-APA (a-anilino fenyl acetamid) typen feks. a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-diklorbenzen-acetamid og lignende; TAT-inhibitorer, feks. RO-5-3335 og lignende; proteaseinhibitorer feks. indinavir, ritanovir, saquinavir, ABT-378 og lignende; eller immunomodulerende midler, feks. levamisol og lignende. ;Forbindelsen med formel (I-a) kan også kombineres med en annen forbindelse med formel (I-a). ;De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse. ;Eksperimentell del ;Heretter betyr begrepet <*>RT' romtemperatur, 'THF' betyr tetrahydrofuran og 'EtOAc' betyr etylacetat.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
Startmaterialet 2,4-diklor-l,3,5-triazin ble fremstilt i 34,8% utbytte ved metoden i Synthesis 1981, 907. En løsning av 2,4-diklor-l,3,5-triazin (0,0238 mol) i 1,4-dioksan (120 ml) ble fremstilt med kraftig omrøring. 4-Aminobenzonitril (0,0240 mol) ble tilsatt i en porsjon, resulterende i en suspensjon. N, N-bis(1-metyletyl) etanamin (0, 0241 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 48 timer. Reaksjonen ble konsentrert in vacuo for å gi en viskøs orange sirup som ble løst med EtOAc og behandlet med kald 1 M NaOH. De kombinerte vandige faser ble tilbake-ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble dampet inn for å gi 5,27 g med gult pulver som ble underkastet flashkromatogra-fi på silikagel (eluent: 100% CH2C12 til 90:10 CH2C12/Et20) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn for å gi 3,87 g med offwhite fast stoff som ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,57 g (64,8%) 4-[(4-klor-l,3,5-triazin-2-yl)amino]benzo-nitril (Intermediat 1).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
a) Intermediat (1) (0,00160 mol) ble delvis løst ved om-røring i 1,4-dioksan (10 ml). 2,4,6-Trimetylbenzenamin
(0,00164 mol) og N, W-bis(1-metyletyl)etanamin (0, 00164 mol) ble sekvensielt tilsatt, og den resulterende suspensjon ble varmet til refluks med omrøring. Blandingen klarnet ved 40-50°C. Etter 4,5 dager ved refluks ble reaksjonen avkjølt
til RT, fortynnet med Et20 og behandlet med kald 1 M NaOH. EtOAc ble tilsatt for å løse alt materialet mellom de 2 faser. Den organiske fase ble separert og ekstrahert med kald 1 M NaOH. De kombinerte vandige fraksjoner ble vasket
med EtOAc, fast NaOH ble tilsatt for å justere pH til >10. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn in vacuo for å gi 0,60 g brunt voksaktig fast stoff. Denne fraksjon ble renset ved flash-kolonnekromatografi over silikagel {eluent: 100% CH2C12 til 80:20 CH2C12/Et20) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn for å gi 0,40 g med hvitt voksaktig fast stoff som ble omkrystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,24 g (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 1).
b) Intermediat (1) (0,00203 mol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble tilsatt til en kolbe utstyrt med en kjøler. Blandingen
ble kraftig omrørt, og 2,6-dibrom-4-(1-metyletyl)benzenamin (0,00205 mol) og W-etyl-N-(1-metyletyl)-2-propanamin (0,00207 mol) ble sekvensielt tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved refluks i 5 dager (TLC viste noe progresjon). Refluks ble opprettholdt i en dag til (TLC viste videre lang-som progresjon). Etter totalt 12 dager var reaksjonen mør-kere brun med noe mørkt presipitat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, behandlet med kald 1 M NaOH (2 x) som etterlater noe brunt uløslig fast stoff på fasegrensen. Den vandig fase ble pH-justert til > 10 med fast NaOH og ble tilbakevasket med EtOAc (2 x). De organiske faser ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo for å erholde 0,99 g brunt residu. Rensing fra omvendt fase prep HPLC og lyofilisering ga 0,020 g 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(1-metyl-etyl) fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (2,0%, beige fluffy fast stoff)' smp. 245-247°C (forbindelse 8) .
c) Intermediat (1) (0,00203 mol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble tilsatt til en kolbe utstyrt med en kjøler. Blandingen
ble kraftig omrørt, og 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)-
benzenamin (0,00203 mol) og W-etyl-W-(1-metyletyl)-2-propanamin (0,00207 mol) ble sekvensielt tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved reflukstemperatur i 5 dager (TLC viste høy konversjon). Refluks ble opprettholdt i en dag til (TLC viste ingen videre progresjon). Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc og behandlet med kald 1 M NaOH. Den vandig fase ble pH-justert til >10 med fast NaOH og tilbakevasket med EtOAc. De organiske faser ble kombinert og tørket over MgS04. Konsentrering ga 0,90 g gulbrunt skum. Residuet ble renset ved flash-kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2 til 90:10 CH2Cl2:Et20) . De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn for å gi 0,36 g hvitt fast stoff. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tørket. Hvilket ga: 0,28 g 4-[[4-[[2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzo-nitril (37,0%, hvitt krystallinske fast stoff) (forbindelse 9) •
Eksempel B. 2
a) NaH (0,0025 mol) og THF (5 ml) ble tilsatt til en kolbe utstyrt med en tilsettingstrakt. En løsning av 2,4,6-trime-tylfenol (0,00206 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring over 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 5 minutter. Intermediat (1)
(0,00203 mol) ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager. Reaksjonen ble stoppet ved å helle over is (75 ml). Ved smelting ble en minimal mengde presipitat dannet. Blandingen ble behandlet med Et20 og EtOAc og fraksjonene ble separert. pH i den vandige fraksjon ble justert til >10 ved behandling med fast NaOH og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble behandlet med kald 1 M NaOH. De organiske faser ble tørket over MgS04. Konsentrering in vacuo ga 0,65 g hvitt pulver. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert fra
og tørket, hvilket ga 0,50 g (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-tri-metylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 2) . b) l-Metyl-2-pyrrolidinon, (5 ml) ble tilsatt til 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzonitril (0,00258 mol) i et forseglet
rør reaksjonskolbe. Røret ble lukket med et septum og Ar ble introdusert via en sprøytenål. NaH 60% i olje (0,0030 mol) ble tilsatt i en porsjon, og reaksjonen ble omrørt i 30 min mens blandingen bruste og ble en orange løsning. En suspensjon av intermediat (1) (0,00173 mol) i 1,4-dioksan (15 ml) ble tilsatt og kolben ble forseglet og deretter varmet til 160-170°C i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og analysert med HPLC/MS som viste noe ønsket produktdannelse med fullstendig forbruk av intermediat (1). Prøven ble helt på is (±200 ml) og tillatt å smelte. Et presipitat ble dannet og blandingen ble avkjølt i kjøleskapet. Samlet 0,31 g brunt pulver ved sugfiltering som ble underkastet rensing ved preparativ HPLC. Ved lyofilisering ble 0,02 g 4-[[4-[(4-cyanofenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]oksy]-3,5-dimetylbenzonitril erholdt som beige flaklignende fast stoff (3,4%); smp. 248-250°C (forbindelse 11).
Eksempel B. 3
Intermediat (1) (0,00203 mol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble tilsatt til en kolbe og omrørt. 2,4,6-Trimetylbenzentiol (0,00204 mol) og N, W-bis(1-metyletyl)etanamin (0, 00207 mol) ble sekvensielt tilsatt og omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i en time, ble THF (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 64 timer og avkjølt til RT. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og behandlet med kald 1 M NaOH. Den vandig fase ble ekstrahert med EtOAc mens pH holdes >10 med tilsettingen av fast NaOH. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi 0,75 g gult pulver. Residuet ble krystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,64 g (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (forbindelse 3).
Tabell 1 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl
En hurtig, sensitiv og automatisert testprosedyre ble anvendt for in vitro evalueringen av anti-HIV midler. En HIV-1 transformert T4-cellelinje, MT-4, som tidligere hadde blitt vist (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) å være svært følsom og overbærende for HIV-infeksjon, tjente som målcellelinjen. Inhibering av den HIV-induserte cytopatiske effekt ble anvendt som sluttpunktet. Levedyk-tigheten til både HIV- og mock-infiserte celler ble vurdert spektrofotometrisk via in situ-reduksjonen av 3-(4,5-dime-tylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT). Den 50% cytotoksiske konsentrasjon (CC50 i uM) ble definert som konsentrasjonen av forbindelse som reduserer absorbansen til den mock-infiserte kontrollprøve med 50%. Den prosentvise beskyttelse oppnådd av forbindelsen i HIV-inf iserte celler ble beregnet etter den følgende formel: (ODt) hiv - (ODc)hiv / (ODt)mock ~ (ODc)mock uttrykket i %, hvorved (OD-jJhiv er den optiske tetthet målt med en gitt konsentrasjon av testforbindelsen i HIV-infiserte celler; (ODc)HIV er den optiske tetthet målt for de kontroll ubehandlede HIV-infiserte celler; (ODc)MOCK er den optiske tetthet målt for de kontroll ubehandlede mock-infisert celler; alle optiske tetthetsverdier ble bestemt ved 540 nm. Dosen som oppnår 50% beskyttelse i henhold til formelen over ble definert som den 50% inhibitoriske konsentrasjon (IC50 in uM). Forholdet av CC50 til IC50 ble definert som selektivitetsindeksen (SI). Forbindelsene med formel (I-A) ble vist å inhibere HIV-1 effektivt. Spesielle IC50-, CC50- og SI-verdier er listet i tabell 3 under.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel et N-oksid, et addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori -b1=b2-C (R2a)=b3-b4= representerer et bivalent radikal med formel -CH=CH-C (R2a) =CH-CH= (b-1) ; R<1> er hydrogen; R<2a> er cyano eller aminokarbonyl; R<2> er hydrogen; L er -X-R<3> hvori R<3> er fenyl, eventuelt substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra aminokarbonyl, d-C6-alkyl, halogen eller CN; og X er -NR<1->, -0- eller -S-.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L er -X-R3, -X- er -0- eller -NH- og R3 er fenyl substituert med to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra klor, brom, cyano og metyl.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for fremstillingen av en medisin for behandlingen av individer som lider av HIV (humant immunsviktvirus)-infeksjon.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for anvendelse som en medisin.
5. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Fremgangsmåte- ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, eller et W-oksid, et addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II) med et aminderivat med formel (III) og deretter reagere det således erholdte intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsningsmiddel i nærvær av en passende base; hvori W<1> er en passende utgående gruppe og R<1> til R<3> og X er som definert i krav 1; eller om ønsket, å konvertere forbindelser med formel {!'-a) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, om ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I'-a) til et terapeutisk aktivt ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksider derav.
8. Kombinasjon av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og en annen antiretroviral forbindelse.
9. Kombinasjon ifølge krav 8 for anvendelse som en medisin.
10. Produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling.
11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktive ingredienser (a) en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og (b) en annen antiretroviral forbindelse.
NO20011934A 1998-11-10 2001-04-19 2,4-disubstituerte triazinderivater, fremgangsmater ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende dem, samt anvendelse av forbindelsene. NO319788B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10779998P 1998-11-10 1998-11-10
EP99203128 1999-09-24
PCT/EP1999/008688 WO2000027828A2 (en) 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011934L NO20011934L (no) 2001-04-19
NO20011934D0 NO20011934D0 (no) 2001-04-19
NO319788B1 true NO319788B1 (no) 2005-09-12

Family

ID=26153374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011934A NO319788B1 (no) 1998-11-10 2001-04-19 2,4-disubstituerte triazinderivater, fremgangsmater ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende dem, samt anvendelse av forbindelsene.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6638932B1 (no)
EP (1) EP1129079B1 (no)
JP (1) JP2002529457A (no)
KR (1) KR100620402B1 (no)
CN (1) CN1207290C (no)
AP (1) AP1636A (no)
AR (1) AR021137A1 (no)
AT (1) ATE315031T1 (no)
AU (1) AU764472B2 (no)
BG (1) BG65160B1 (no)
BR (1) BR9915176A (no)
CA (1) CA2351203C (no)
CY (1) CY1105596T1 (no)
CZ (1) CZ20011532A3 (no)
DE (1) DE69929354T2 (no)
DK (1) DK1129079T3 (no)
EA (1) EA004501B1 (no)
EE (1) EE200100253A (no)
ES (1) ES2257081T3 (no)
HK (1) HK1038232A1 (no)
HR (1) HRP20010310A2 (no)
HU (1) HUP0104395A3 (no)
ID (1) ID28545A (no)
IL (2) IL143024A0 (no)
MY (1) MY126781A (no)
NO (1) NO319788B1 (no)
NZ (1) NZ510919A (no)
OA (1) OA11675A (no)
PL (1) PL196523B1 (no)
PT (1) PT1129079E (no)
SI (1) SI1129079T1 (no)
SK (1) SK6022001A3 (no)
TR (1) TR200101319T2 (no)
TW (1) TW541305B (no)
WO (1) WO2000027828A2 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2257081T3 (es) * 1998-11-10 2006-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 2,4-triazina disustituidos.
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
ATE402152T1 (de) 2003-02-07 2008-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv-inhibierende1,2,4-triazine
AU2005271161B2 (en) 2004-08-10 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927592B1 (no) 1970-05-13 1974-07-18
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4650867A (en) 1985-03-26 1987-03-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 2,4,6-tris(aminophenylamino)triazines
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
CZ101496A3 (en) 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
NZ506417A (en) * 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
ES2257081T3 (es) * 1998-11-10 2006-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 2,4-triazina disustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL143024A0 (en) 2002-04-21
PL348145A1 (en) 2002-05-06
EE200100253A (et) 2002-12-16
ES2257081T3 (es) 2006-07-16
US7015221B2 (en) 2006-03-21
HK1038232A1 (en) 2002-03-08
EP1129079A2 (en) 2001-09-05
HRP20010310A2 (en) 2002-06-30
NO20011934L (no) 2001-04-19
CA2351203A1 (en) 2000-05-18
KR20010075234A (ko) 2001-08-09
ID28545A (id) 2001-05-31
EP1129079B1 (en) 2006-01-04
PL196523B1 (pl) 2008-01-31
EA004501B1 (ru) 2004-04-29
HUP0104395A3 (en) 2003-02-28
CY1105596T1 (el) 2010-07-28
CN1325387A (zh) 2001-12-05
BG105419A (en) 2001-11-30
MY126781A (en) 2006-10-31
US20050277641A1 (en) 2005-12-15
US6638932B1 (en) 2003-10-28
PT1129079E (pt) 2006-05-31
TW541305B (en) 2003-07-11
EA200100534A1 (ru) 2001-10-22
AP1636A (en) 2006-07-17
AR021137A1 (es) 2002-06-12
CN1207290C (zh) 2005-06-22
DK1129079T3 (da) 2006-05-15
JP2002529457A (ja) 2002-09-10
AU1046200A (en) 2000-05-29
KR100620402B1 (ko) 2006-09-13
WO2000027828A2 (en) 2000-05-18
BR9915176A (pt) 2001-08-14
SK6022001A3 (en) 2002-01-07
TR200101319T2 (tr) 2001-10-22
WO2000027828A3 (en) 2000-09-21
DE69929354D1 (de) 2006-03-30
HUP0104395A2 (hu) 2002-04-29
ATE315031T1 (de) 2006-02-15
BG65160B1 (bg) 2007-04-30
CA2351203C (en) 2009-03-24
DE69929354T2 (de) 2006-09-14
NZ510919A (en) 2003-11-28
CZ20011532A3 (cs) 2001-10-17
SI1129079T1 (sl) 2006-06-30
AU764472B2 (en) 2003-08-21
OA11675A (en) 2005-01-12
IL143024A (en) 2006-06-11
NO20011934D0 (no) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318801B1 (no) Hiv-replikasjonsinhiberende pyrimidiner, dens anvendelse, farmasoytiske sammensetninger inneholder dem og fremgangsmate for deres fremstilling
EP1797069B1 (en) Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
EP1419152B1 (en) Hiv inhibiting pyrimidines derivatives
EP1797048B1 (en) Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
DE60117839T2 (de) Pyridinon und pyridinethion-derivate mit hiv-hemmenden eigenschaften
NZ542428A (en) HIV replication inhibiting pyrimidines and triazines
MX2007003796A (es) Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
JP5190272B2 (ja) Ｈｉｖ阻害性２（４−シアノフェニルアミノ）ピリミジン誘導体
NO319788B1 (no) 2,4-disubstituerte triazinderivater, fremgangsmater ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende dem, samt anvendelse av forbindelsene.
US20040102456A1 (en) Hiv inhibiting pyrazinone derivatives
MXPA01003644A (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives
ZA200103768B (en) 2,4-Disubstituted triazine derivatives.