DE69929354T2

DE69929354T2 - 2,4-disubstierte triazinderivate mit anti-hiv aktivität

Info

Publication number: DE69929354T2
Application number: DE69929354T
Authority: DE
Inventors: Bart Southampton DE CORTE; Renω Marc DE JONGE; Jan Heeres; Adriaan Paul JANSSEN; W. Robert Glenside KAVASH; Maria Lucien KOYMANS; Joseph Michael Maple Glen KUKLA; William Donald Quakertown LUDOVICI; Jeanne Koen VAN AKEN
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-11-04
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2019-11-05
Also published as: ES2257081T3; AU1046200A; HRP20010310A2; IL143024A0; EA200100534A1; MY126781A; PL196523B1; NO20011934D0; CA2351203A1; HUP0104395A2; CA2351203C; HUP0104395A3; EP1129079B1; AP1636A; BR9915176A; EP1129079A2; NO319788B1; CN1325387A; EE200100253A; CY1105596T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2,4-disubstituierte Triazine mit die Replikation des HIV inhibierenden Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten, die sich für die Behandlung von Patienten eignen, die an einer HIV-Infektion (HIV = Human Immunodeficiency Virus) leiden.
In EP-0,834,507 werden substituierte Diamino-1,3,5-triazinderivate mit die HIV-Replikation hemmenden Eigenschaften offenbart. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten 1,3,5-Triazinen in der Struktur und durch ihre besseren hemmenden Eigenschaften, was die HIV-Replikation betrifft.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei
-b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1) steht;
q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R^2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl; durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl steht;
die Reste R² jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁴ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_PR⁴, -NH-S(=O)_PR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ oder ein Rest der Formel
stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR⁴ stehen;
B für NH, O, S oder NR⁴ steht;
p für 1 oder 2 steht; und
R⁴ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht;
L für C_4-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; oder
L für -X-R³ steht, wobei
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; und
X für -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy substituiertes Phenyl steht.
Diese speziellen Gruppen von Verbindungen werden als neu angesehen und können als Medikamente verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I-a) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV-Infektionen (Human Immunodeficiency Virus-Infektionen).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Behandlung von an HIV-Infektionen (Human Immunodeficiency Virus-Infektionen) leidenden Warmblütern. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I-a) oder einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quarternären Amins oder einer stereochemisch isomeren Form davon in einer Mischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet umfaßt C_1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl und Propyl, C_1-4-Alkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie für C_1-3-Alkyl definiert sowie Butyl; C_1-6-Alkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie für C_1-3-Alkyl definiert sowie die höheren Homologen davon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C_1-10-Alkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie für C_1-6-Alkyl definiert sowie die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; C_4-10-Alkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie oben definiert mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen; C_3-7-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C_2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die eine Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie 2-Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl und dergleichen; C_2-10-Alkenyl umfaßt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie für C_2-6-Alkenyl definiert sowie die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie 3-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2-Decenyl und dergleichen, wobei es sich bei dem an den Triazinring gebundenen Kohlenbstoffatom vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt; C_2-6-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die eine Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie 2-Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl und dergleichen; C_2-10-Alkinyl umfaßt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie für C_2-6-Alkinyl definiert sowie die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie 3-Heptinyl, 2-Octinyl, 2-Noninyl, 2-Decinyl und dergleichen, wobei es sich bei dem an den Triazinring gebundenen Kohlenstoffatom vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt. Der Ausdruck C_1-6-Alkoxy definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, 1-Methylethyloxy, 2-Methylpropyloxy, 2-Methylbutyloxy und dergleichen; C_3-6-Cycloalkyloxy steht allgemein für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Wie oben verwendet bildet der Ausdruck (=O), wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Carbonylgruppe, wenn er an ein Schwefelatom gebunden ist, eine Sulfoxidgruppe, und wenn zwei dieser Reste an ein Schwefelatom gebunden sind, eine Sulfonylgruppe.
Der Ausdruck „Halogen" steht allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie oben und im folgenden verwendet ist Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, beispielsweise Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes C_1-6-Alkyl, beispielsweise die unter Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Ist an eine Alkylgruppe, die unter die Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C_1-6-alkyl fällt, mehr als ein Halogenatom gebunden, so können die Halogenatome gleich oder verschieden sein.
Salze der Verbindungen der Formel (I-a) zur therapeutischen Verwendung sind Salze mit pharmazeutisch unbedenklichem Gegenion. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen zur Anwendung kommen, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, beispielsweise bei der Herstellung oder Aufreinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung. Alle Salze, gleich ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Zu den obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I-a) gebildet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze lassen sich einfach erhalten, indem man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Umgekehrt können Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform überführt werden.
Die ein azides Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I-a) können weiterhin durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Ausdruck „Additionssalz" umfaßt weiterhin die Hydrate und Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I-a) gebildet werden können. Bei diesen Solvaten handelt es sich beispielsweise um Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Es leuchtet ein, daß einige der Verbindungen der Formel (I-a) und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und als stereochemisch isomere Formen vorliegen.
Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" werden alle möglichen stereoisomeren Formen definiert, die die Verbindungen der Formel (I-a) und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben wird mit dem chemischen Verbindungsnamen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur sowie die einzelnen isomeren Formen der Formel (I-a) und deren N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternäre Amine im wesentlichen frei von anderen Isomeren, d.h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere, enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an bivalenten cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen, die Doppelbindungen enthalten, können an der Doppelbindung eine E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I-a) fallen natürlich mit in den Umfang dieser Erfindung.
Einige Verbindungen der Formel (I-a) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Solche Formen fallen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Von Substituenten ausgehende Linien, die in Ringsystemen enden, bedeuten, daß die Bindung zu einem beliebigen geeigneten Ringatom führen kann.
Kommt eine Variable (z.B. R²) mehr als einmal in einem Substituenten vor, so sind die Definitionen jeweils unabhängig voneinander.
Immer wenn der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I-a)'' im folgenden verwendet wird, schließt er auch die N-Oxide, die Additionssalze, die quaternären Amine und alle stereoisomeren Formen ein.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I-a), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:

i) -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= für einen Rest der Formel (b-l) steht;
ii) q für 0 steht;
iii) R^2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht, R^2a vorzugsweise für Cyano steht;
iv) L für -X-R³ steht, wobei X vorzugsweise für -NR¹-, -O- oder -S-, am meisten bevorzugt für -NH-, steht, und R³ für substituiertes Phenyl mit C_1-6-Alkyl, Halogen und Cyano als bevorzugte Substituenten steht.

Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I-a), in denen L für -X-R³ steht, wobei R³ für eine disubstituierte Phenylgruppe oder eine trisubstituierte Phenylgruppe steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano und C_1-4-Alkyl.
Verbindungen der Formel (I-a), in denen L für einen Rest der Formel -X-R³ steht und die durch die Formel (I'-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, steht, mit einem Aminderivat der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin umsetzt und anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Acetonitril, 1,4-Dioxan oder dergleichen, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt.
Es ist auch möglich, die Reihenfolge des obigen Reaktionsschemas umzukehren, d.h. man kann erst ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzen, und dann kann man das so erhaltene Zwischenprodukt weiter mit einem Aminderivat der Formel (E) umsetzen und so eine Verbindung der Formel (I'-a) bilden.
Die Reaktionsprodukte können aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter nach im allgemeinen Stand der Technik bekannten Methoden wie beispielsweise Extrahieren, Kristallisieren, Destillieren, Verreiben und Chromatographie aufgereinigt werden.
Verbindungen der Formel (I-a), in denen L für C_4-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten, wobei dieses L durch L_a wiedergegeben wird und diese Verbindungen durch die Formel (I'-b) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man zunächst in Gegenwart von Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diethylether ein Grignard-Reagens eines Zwischenprodukts der Formel (VI), in welchem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogen, z.B. Brom, steht, herstellt, und anschließend das Grignard-Reagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), in welchem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogen, z.B. Chlor, steht, umsetzt und so ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) bildet. Es kann zweckmäßig sein, die obige Umsetzung unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchzuführen. Das Zwischenprodukt (VIII) kann aus seinem Reaktionsmedium isoliert oder in situ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan und in Gegenwart einer geeigneten Base wie Diisopropylethylamin oder dergleichen weiter mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I'-b) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-a) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I-a) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt.
Die Verbindung der Formel (I-a) können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I-a) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide können Peroxysäuren wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t.-Butylhydroperoxid, geeignet sein. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen solche Lösungsmittel.
Einige der oben erwähnten Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich bzw. können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden.
Verbindungen der Formel (I-a) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in der R- oder S-Konfiguration vorliegen können.
Die in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I-a) können als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I-a) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-a) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Für diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
Es wird dem Fachman einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren möglicherweise durch Schutzgruppen blockiert werden müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilylgruppen (z.B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C_1-6-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen der funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt erfolgen.
Die Anwendung von Schutzgruppen ist erschöpfend in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Green und P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991), beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I-a) zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) bei Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese Zellen oder beeinträchtigt ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer weiter ab, und zusätzlich verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind beispielsweise Thrombozytopänie, Kaposi-Sarcom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demens und Symptomen wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
Die vorliegenden Verbindungen zeigen auch gegen HIV-1-Stämme, die gegen im Stand der Technik bekannte nicht-nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase resistent geworden sind, Wirkung. Darüber hinaus haben sie eine wenn überhaupt nur geringe Bindungsaffinität zum humanem α-1-Säureglykoprotein.
Aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-Eigenschaften, vor allem ihrer Anti-HIV-1-Wirkung, eignen sich die Verbindungen der Formel (I-a), deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten und zur Prophylaxe dieser Infektionen. Im allgemeinen können sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von warmblütigen Tieren eignen, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym Reverse Transkriptase vermittelt wird bzw. davon abhängig ist. Zu den Leiden, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert bzw. behandelt werden können, insbesondere zu den mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise HIV-vermittelte Demens und multiple Sklerose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können daher als Medikamente gegen die oben aufgeführten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medikament bzw. Behandlungsmethode umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, assoziierten Leiden wirksame Menge an HIV-infizierte Patienten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon können für Verabreichungszwecke in verschiedenen galenischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln Anwendung finden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Hierunter fallen auch Zubereitungen in fester Form, die dafür gedacht sind, unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Die Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammen setzungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, als Spot-On oder als Salbe.
Neben ihren pharmakologischen Eigenschfaten haben einige der Verbindungen der Formel (I-a) auch interessante physikochemische Eigenschaften. So verfügen sie beispielsweise über eine gute Löslichkeit. Zur Unterstützung des Auflösungsvermögens der Verbindungen der Formel (I-a) können geeignete Inhaltsstoffe, z.B. Cyclodextrine, mit in die Zusammensetzungen aufgenommen werden. Als Cyclodextrine eignen sich α-, β- und γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether davon, bei denen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglykoseeinheiten des Cyclodextrins durch C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, substituiert sind, z.B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner bzw. Lösungsvermittler sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, sowie insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Der Ausdruck „gemischter Ether" bezieht sich auf Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie z.B. Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
Die durchschnittliche molare Substitution (M.S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Mole an Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglucose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (Degree of Substitution, D.S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglucoseeinheit. Der MS- und der DS-Wert können mit ver schiedenen Analysetechniken wie kernmagnetischer Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR) bestimmt werden. Je nach der verwendeten Technik können für ein gegebenes Cyclodextrinderivat leicht unterschiedliche Werte erhalten werden. Gemäß Massenspektroskopie liegt der bevorzugte MS-Wert im Bereich von 0,125 bis 10 und der bevorzugte DS-Wert im Bereich von 0,125 bis 3.
Weitere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung enthalten Teilchen, die durch Schmelzextrusion einer Mischung aus einer Verbindung der Formel (I-a) und einem geeigneten wasserlöslichen Polymer und anschließendes Vermahlen dieser durch Schmelzextrusion hergestellten Mischung erhalten werden. Diese Teilchen können dann mittels herkömmlicher Verfahren zu pharmazeutischen Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
Diese Teilchen bestehen aus einer festen Dispersion aus einer Verbindung der Formel (I-a) und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen, wasserlöslichen Polymeren. Das für die Herstellung von festen Dispersionen bevorzugte Verfahren ist die Schmelzextrusion mit den folgenden Schritten:

a) Vermischen einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem geeigneten wasserlöslichen Polymer,
b) gegebenenfalls Vermischen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
c) Erhitzen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
d) Durchdrücken der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; sowie
e) Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.

Das feste Dispersionsprodukt wird zu Teilchen mit einer Korngröße von weniger als 600 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm und ganz besonders bevorzugt weniger als 125 μm, vermahlen.
Bei den wasserlöslichen Polymeren in den Teilchen handelt es sich um Polymere, die, wenn sie in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung bei 20°C gelöst werden, eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, besonders bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 100 mPa·s aufweisen. Als wasserlösliche Polymere eignen sich beispielsweise Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Alkalisalze von Carboxyalkylcellulosen, Carboxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcelluloseester, Stärken, Pectine, Chitinderivate, Polysaccharide, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze und Ester, Methacrylat-Copolymere, Polyvinylalkohol, Polyalkylenoxide und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Eudragit E^® (Röhm GmbH, Deutschland) und Hydroxypropylmethylcellulosen.
Als wasserlösliches Polymer kann man zur Herstellung der genannten Teilchen, wie aus WO 97/18839 bekannt, auch ein oder mehrere Cyclodextrine verwenden. Zu diesen Cyclodextrinen gehören die pharmazeutisch unbedenklichen fachbekannten unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, insbesondere die α-, β- oder γ-Cyclodextrine, bzw. deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate.
Als substituierte Cyclodextrine können beispielsweise die im US-Patent Nr. 3,459,731 beschriebenen Polyether verwendet werden. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl ersetzt ist, oder deren gemischte Ether. Insbesondere handelt es sich bei diesen substituierten Cyclodextrinen um Ether, in denen der Wasser stoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxylgruppen durch. C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_2-4-alkyl oder Carboxy-C_1-2-alkyl, insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ersetzt ist.
Besonders nützlich sind die β-Cyclodextrinether, z.B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 8, S. 577-578 von M. Nogradi (1984) beschrieben ist, sowie Polyether, wie beispielsweise Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-Cyclodextrin. Bei einem solchen Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 0,125 bis 3, z.B. ungefähr 0,3 bis 2, handeln. Solch ein Hydroxypropylcyclodextrin kann z.B. in der Reaktion zwischen β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden und einen MS-Wert von ungefähr 0,125 bis 10, z.B. ungefähr 0,3 bis 3, aufweisen.
Ein neuerer Typ der substituierten Cyclodextrine ist der Typ der Sulfobutylcyclodextrine.
Das Verhältnis zwischen Verbindungen der Formel (I-a) und Cyclodextrin kann in weiten Bereichen schwanken. So können beispielsweise Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessante Verhältnisse von Verbindungen der Formel (I-a) zu Cyclodextrin liegen im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1. Besonders interessante Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/5 bis 5/1.
Es kann weiterhin günstig sein, die Verbindungen der Formel (I-a) in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche so viel oberflächenmodifizierendes Mittel adsorbiert ist, daß eine tatsächliche durchschnittliche Korngröße von unter 1000 nm erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß zu den geeigneten oberflächenmodifizierenden Mitteln diejenigen zählen, die physisch an der Oberfläche der Verbindungen der Formel (I-a) anhaften, jedoch keine chemische Bindung mit dieser Verbindung eingehen.
Geeignete oberflächenmodifizierende Mittel können vorzugsweise aus der Gruppe der organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden. Zu diesen Hilfsstoffen gehören verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Zu den bevorzugten oberflächenmodifizierenden Mitteln zählen nichtionogene und anionische Tenside.
Eine weitere interessante Möglichkeit, die Verbindungen der Formel (I-a) zu formulieren, stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung dar, bei der man die Verbindungen der Formel (I-a) in hydrophile Polymere einarbeitet und diese Mischung als filmartige Beschichtung auf viele kleine Kügelchen aufträgt, wodurch man eine Zusammensetzung erhält, die einfach herzustellen ist und die sich zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung eignen.
Diese Kügelchen umfassen einen abgerundeten bzw. kugelförmigen Kern als Zentrum, einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einer Verbindung der Formel (I-a) sowie eine abdichtende Polymerschicht.
Als Kerne für die Kügelchen sind verschiedenste Substanzen geeignet, solange diese Substanzen pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Dimensionen und Festigkeit aufweisen. Zu solchen Substanzen zählen z.B. Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und deren Derivate.
Aufgrund der einfachen Verabreichung und der einheitlichen Dosierung ist es besonders günstig, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck „Einzeldosisform" bezieht sich auf physikalisch diskre te Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ausübt. Solche Einzeldosisformen sind beispielsweise Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
Aufgrund der hier angeführten Testergebnisse sollte es dem Fachmann der Behandlung von HIV-Infektionen möglich sein, die therapeutisch wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im allgemeinen wird als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert werden, die beispielsweise von 1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
Die genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I-a), der jeweils behandelten Erkrankung, dem Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, Gewicht, und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, und ist dem Fachmann gut bekannt. Weiterhin leuchtet ein, daß die wirksame Tagesmenge je nachdem wie der behandelte Patient auf die Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinien und sollen den Schutzbereich bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Weiterhin kann man eine Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der Formel (I-a) als Medizin verwenden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I-a) und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei einer anti-HIV-Behandlung enthält. Die verschiedenen Arzneimittel können in einem Einzelpräparat zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert sein. Bei den anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen wie nukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase, z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (Didesoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'-didesoxycytidin, 3TC) und dergleichen; nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase wie Suramin, Pentamidin, Thymopentin, Castanospermin, Efavirenz, Dextran (Dextransulfat), Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen vom TIBO- (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on und -thion) – Typ, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-(1H)-thion; Verbindungen vom α-APA- (α-Anilinophenylacetamid-)Typ, z.B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z.B. RO-5-3335 und dergleichen; Proteaseinhibitoren, z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir, ABT-378 und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol und dergleichen, handeln.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindung der Formel (I-a) mit einer weiteren Verbindung der Formel (I-a) zu kombinieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Experimenteller Teil
Im folgenden bedeutet der Ausdruck „RT" Raumtemperatur, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran und „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester.
A. Darstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A1
Das Ausgangsmaterial 2,4-Dichlor-1,3,5-triazin wurde nach dem Verfahren aus Synthesis 1981, 907 in 34,8% Ausbeute hergestellt. Eine Lösung von 2,4-Dichlor-1,3,5-triazin (0,0238 mol) in 1,4-Dioxan (120 ml) wurde unter kräftigem Rühren hergestellt. 4-Aminobenzonitril (0,0240 mol) wurde in einer Portion zugegeben, was eine Suspension lieferte. N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,0241 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, was einen zähflüssigen orangefarbenen Sirup ergab, der in EtOAc gelöst und mit kalter 1 M Natronlauge versetzt wurde. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man 5,27 g eines gelben Pulvers erhielt, das einer Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 100% CH₂Cl₂ bis 90:10 CH₂Cl₂/Et₂O) unterzogen wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 3,87 g eines schmutzigweißen Feststoffs lieferte, der aus CH₃CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man 3,57 g (64,8%) 4-[(4-Chlor-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril (Zwischenprodukt 1) erhielt.
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B.1

a) Zwischenprodukt (1) (0,00160 mol) wurde durch Rühren in 1,4-Dioxan (10 ml) teilweise in Lösung gebracht. 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,00164 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00164 mol) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Suspension wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Bei 40-50°C wurde die Mischung klar. Nach 4,5 Tagen unter Rückfluß wurde der Ansatz auf RT abgekühlt, mit Et₂O verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt. Um alles Material zwischen den beiden Phasen in Lösung zu bringen, wurde EtOAc zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit kalter 1 M NaOH extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Fraktionen wurden mit EtOAc gewaschen, wobei festes NaOH zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf > 10 zu bringen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, was 0,60 g eines braunen wachsartigen Feststoffs lieferte. Diese Fraktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 100% CH₂Cl₂ bis 80:20 CH₂Cl₂/Et₂O) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 0,40 g eines weißen wachsartigen Feststoffs ergab, der aus CH₃CN umkristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,24 g (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 1) erhielt.
b) Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurden in einen mit einem Kühler versehenen Kolben gegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt und nacheinander mit 2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)benzolamin (0,00205 mol) und N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,00207 mol) versetzt. Der Ansatz wurde 5 Tage lang unter Rückfluß erhitzt (DC zeigte eine gewisse Umwandlung). Es wurde einen weiteren Tag unter Rückfluß gehalten (DC zeigte weiteren langsamen Fortschritt). Nach insgesamt 12 Tagen war die Farbe des Ansatzes ein dunkleres Braun mit etwas dunklem Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt (2 x), worauf etwas brauner unlöslicher Feststoff an der Phasengrenze zurückblieb. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit festem NaOH auf > 10 eingestellt, und es wurde mit EtOAc (2 x) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,99 g eines braunen Rückstands lieferte. Aufreinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC und Lyophilisieren lieferte 0,020 g 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (2,0%, beigefarbener flockiger Feststoff) lieferte. Schmp. 245-247°C (Verbindung 8).
c) Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurden in einen mit einem Kühler versehenen Kolben gegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt, und 2,6-Dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl)benzolamin (0,00203 mol) und N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,00207 mol) wurden nacheinander zugesetzt. Der Ansatz wurde 5 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt (DC zeigte eine hohe Umwandlung). Es wurde noch einen weiteren Tag lang unter Rückfluß erhitzt (DC zeigte keinen weiteren Fortschritt). Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit festem NaOH auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und mit EtOAc rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Einengen lieferte 0,90 g eines beigefarbenen Schaums. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Lauf mittel: CH₂Cl₂ bis 90:10 CH₂Cl₂:Et₂O) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde angedampft, was 0,36 g eines weißen Feststoffs lieferte. Diese Fraktion wurde aus CH₃CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,28 g 4-[[4-[[2,6-Dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (37,0%, weißer kristalliner Feststoff) (Verbindung 9).

Beispiel B.2

a) NaH (0,0025 mol) und THF (5 ml) wurden in einen mit einem Zugabetrichter ausgestatteten Kolben gegeben. Eine Lösung von 2,4,6-Trimethylphenol (0,00206 mol) in THF (15 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) wurde in einer Portion zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang gerührt. Der Ansatz wurde gequencht, indem man ihn auf Eis (75 ml) goß. Beim Schmelzen bildete sich eine minimale Menge an Niederschlag. Die Mischung wurde mit Et₂O und EtOAc versetzt, und die Fraktionen wurden getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Fraktion wurde durch Zugabe von festem NaOH auf > 10 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kalter 1 M Natronlauge versetzt. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet. Durch Einengen im Vakuum erhielt man 0,65 g eines weißen Pulvers. Diese Fraktion wurde aus CH₃CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 0,50 g (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 2) lieferte.
b) 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurde zu 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzonitril (0,00258 mol) in einem geschlossenen röhrenförmigen Reaktionskolben gegeben. Das Röhrchen wurde mit einem Septum verschlossen und Ar wurde mittels einer Spritzennadel zugeführt. 60%iges NaH in Öl (0,0030 mol) wurde in einer Portion zugesetzt, und der Ansatz wurde 30 min gerührt, wobei die Mischung aufbrauste und zu einer orangefarbenen Lösung wurde. Eine Suspension von Zwischenprodukt (1) (0,00173 mol) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde zugesetzt, und der Kolben wurde verschlossen und dann 64 Stunden lang auf 160-170°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels HPLC/MS analysiert, was zeigte, daß sich etwas gewünschtes Produkt gebildet hatte und das gesamte Zwischenprodukt (1) verbraucht war. Die Probe wurde auf Eis (200 ml) gegossen und schmelzen gelassen. Es bildete sich ein Niederschlag, und die Mischung wurde im Kühlschrank gekühlt. 0,31 g eines braunen Pulvers wurden durch Absaugen gesammelt und einer Aufreinigung durch präparative HPLC unterzogen. Nach Lyophilisieren erhielt man 0,02 g 4-[[4-[(4-Cyanophenyl)amino-1,3,5-triazin-2-yl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril als beigefarbenen flockigen Feststoff (3,4%); Schmp. 248-250°C (Verbindung 11).

Beispiel B.3
Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurden in einen Kolben gegeben und gerührt. 2,4,6-Trimethylbenzolthiol (0,00204 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00207 mol) wurden zugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde Rühren wurde THF (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 64 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, wobei der pH-Wert durch Zugabe von festem NaOH auf > 10 gehalten wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was 0,75 g eines gelben Pulvers lieferte. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,64 g (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-Tri methylphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 3) erhielt.
In der Tabelle 1 sind Verbindungen der Formel (I-a) aufgeführt, die analog einem der obigen Beispiele dargestellt wurden. Tabelle 1
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1
Für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde ein schnelles, empfindliches und automatisiertes Testverfahren angewendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zellinie, MT-4, von der bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), daß sie hochempfindlich und permissiv gegenüber einer Infektion mit HIV ist, diente als Target-Zellinie. Als Endpunkt wurde die Inhibierung des HIV-induzierten cytopathi schen Effekts genommen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50% cytotoxische Konzentration (CC₅₀ in μM) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, bei der die Extinktion der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% vermindert war. Der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielte prozentuale Schutz wurde über die folgende Formel berechnet:
wobei (OD_T)_HIV für die optische Dichte steht, die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (OD_C)_HIV für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (OD_C)_SCHEIN für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten, scheininfizierten Zellen gemessen wurde; und alle Werte für die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die Dosis, bei der gemäß der obigen Formel ein 50%iger Schutz erzielt wurde, wurde als die 50% Inhibitionskonzentration (IC₅₀ in μM) definiert. Das Verhältnis von CC₅₀ zu IC₅₀ wurde als Selektivitätsindex (SI) definiert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I-a) HIV-1 wirksam hemmen. Einzelne IC₅₀-, CC₅₀- und SI-Werte sind unten in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 2

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1) steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R^2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl; durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl steht; die Reste R² jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁴ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_PR⁴, -NH-S(=O)_PR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ oder ein Rest der Formel
stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR⁴ stehen; B für NH, O, S oder NR⁴ steht; p für 1 oder 2 steht; und R⁴ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C_4-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; oder L für -X-R³ steht, wobei R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; und X für -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O) – oder -S(=O)₂- steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei L für -X-R³ steht, -X- für -O- oder -NH- steht und R³ für Phenyl steht, das durch zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Chlor, Brom, Cyano, Methyl substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R^2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl oder durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verwendung einer Verbindung der Formel
eines N-Oxids, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer stereochemisch isomeren Form davon, wobei q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R¹ für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; und R^2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl; durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl steht; die Reste R² jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R⁴ substituiertes C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)_pR⁴, -NH-S(=O)_pR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, – C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ oder ein Rest der Formel
stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR⁴ stehen; B für NH, O, S oder NR⁴ steht; p für 1 oder 2 steht; und R⁴ für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C_4-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; oder L für -X-R³ steht, wobei R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann; und X für -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy substituiertes Phenyl steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV- (Human Immunodeficiency Virus-)Infektionen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Medikament.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines N-Oxids, eines Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer stereochemisch isomeren Form davon, dadurch gekennzeichnet, daß a) man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Aminderivat der Formel (II) umsetzt und anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt;
wobei W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R¹ bis R³, X, q und -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= wie in Anspruch 1 definiert sind; b) man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt und anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (VIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Aminderivat der Formel (III) umsetzt;
wobei W¹, W² für geeignete Abgangsgruppen stehen, L_a für C_4-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus den in R² definierten Substituenten substituiert sein kann, wobei R² nach Anspruch 1 definiert ist und R¹, R², R^2a, q und -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= wie in Anspruch 1 definiert sind; oder, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I-a) nach im Stand der Technik bekannten Transformationen ineinander umwandelt, und weiterhin, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I-a) durch Behandlung mit einer Säure in therapeutisch wirksame, nichttoxische Säureadditionssalze umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in therapeutisch wirksame, nichttoxische Basenadditionssalze umwandelt, oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen oder N-Oxide davon herstellt.
Kombination aus einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindung und einer anderen antiretroviralen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 9 zur Verwendung als Medikament.
Produkt, enthaltend (a) eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei einer Anti-HIV-Behandlung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoffe, (a) eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung.