DE60220049T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen einer Dispersion, umfassend amorphen Wirkstoff und eine Matrix, kombiniert mit einem konzentrationserhöhenden Polymer, das die Stabilität des Wirkstoffs verbessert und/oder die Konzentration des Wirkstoffs in einer Anwendungsumgebung erhöht.
  • Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit zeigen oft eine schlechte Bioverfügbarkeit oder irreguläre bzw. unregelmäßige Absorption, wobei der Grad der Irregularität bzw. der Unregelmäßigkeit durch Faktoren, wie Dosislevel, Nahrungsaufnahmezustand ("fed state") des Patienten und Form des Wirkstoffs, beeinflusst wird. Das Erhöhen der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit war Gegenstand vieler Untersuchungen. Das Erhöhen der Bioverfügbarkeit ist abhängig vom Verbessern der Konzentration des Wirkstoffs in Lösung, um die Absorption zu verbessern.
  • Es ist gut bekannt, dass die amorphe Form eines Wirkstoffs mit geringer Löslichkeit, der befähigt ist, entweder in kristalliner oder amorpher Form vorzuliegen, temporär eine größere wässrige Konzentration des Wirkstoffs in Relation zur Gleichgewichtskonzentration, erhalten durch Auflösen des Wirkstoffs in einer Anwendungsumgebung, bereitstellen kann. Derartige amorphe Formen können aus dem amorphen Wirkstoff allein, einer Dispersion des Wirkstoffs in einem Matrixmaterial oder dem Wirkstoff, adsorbiert auf einem Substrat, bestehen. Es wird davon ausgegangen, dass sich derartige amorphe Formen des Wirkstoffs schneller lösen können als die kristalline Form, wobei sie sich häufig schneller lösen, als der Wirkstoff aus der Lösung ausfallen kann. Als Ergebnis kann die amorphe Form temporär eine Konzentration, die größer als die Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs ist, bereitstellen.
  • Während derartige amorphe Formen anfänglich eine erhöhte Wirkstoffkonzentration in einer Anwendungsumgebung zeigen können, ist die verbessern Konzentration nichtsdestotrotz häufig nur von kurzer Dauer. Typischerweise ist die anfänglich erhöhte Wirkstoffkonzentration nur temporär und kehrt rasch auf die geringere Gleichgewichtskonzentration zurück.
  • Ein Ansatz zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit enthielt das Bilden amorpher Dispersionen von Wirkstoffen mit Polymeren. Beispiele von Versuchen, die Wirkstoffkonzentration zu erhöhen, indem eine Dispersion des Wirkstoffs mit einem Polymer gebildet wird, schließen Lahr et al., US-Patent Nr. 5 368 864, Kanikanti et al., US-Patent Nr. 5 707 655, und Nakamichi et al., US-Patent Nr. 5 456 923, ein.
  • Curatolo et al., EP 0901786A2 , offenbaren feste amorphe Dispersionen aus schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS). In einer Ausführungsform ist HPMCAS ein Dispersionspolymer. Alternativ kann eine Dispersion aus einem Wirkstoff und einem konventionellen Matrixmaterial, wie PVP, HPC oder HPMC, gebildet werden, und dann wird die Dispersion mit HPMCAS verrieben.
  • EP 1027886A2 offenbart ebenfalls eine Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion, umfassend einen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und mindestens ein Polymer.
  • Ein Problem beim Verwenden der amorphen Form eines Wirkstoffs ist, dass der feste Wirkstoff in der amorphen Form physikalisch möglicherweise nicht stabil ist bzw. sein kann. Oft hat die kristalline Form des Wirkstoffs eine geringere freie Energie, und somit wird der amorphe Wirkstoff über die Zeit dazu neigen, zu kristallisieren. Die Kristallisationsrate bzw. -geschwindigkeit kann durch Lagerungsbedingungen, wie Temperatur und Feuchtigkeit, sowie durch die Bestandteile der Zusammensetzung beeinflusst werden.
  • Sogar wenn eine Dispersion des Wirkstoffs und des Polymers gebildet wird, kann in ähnlicher Weise der Wirkstoff in der resultierenden amorphen Dispersion des Polymers und des Wirkstoffs in einigen Fällen instabil sein. Z.B. kann die Dispersion physikalisch instabil sein, was bewirkt, dass sich der amorphe Wirkstoff aus der Dispersion abtrennt und/oder kristallisiert.
  • Alternativ kann der Wirkstoff in der amorphen Dispersion chemisch instabil sein. Der Wirkstoff kann sich über die Zeit bei moderaten Temperatur- und Feuchtigkeitsniveaus zersetzen oder der Wirkstoff kann sich in eine amorphe oder kristalline Form mit geringerer Energie und geringerer Löslichkeit umwandeln.
  • Alternativ kann es schwierig oder in manchen Fällen unmöglich sein, eine Dispersion des Wirkstoffs und des bevorzugten Polymers zu bilden. Insbesondere kann es sein, dass der Wirkstoff und das bevorzugte Polymer nicht beide einem Bearbeitungsverfahren zugänglich sind, das in einer Dispersion des Wirkstoffs und des bevorzugten Polymers resultiert. Wenn eine Lösungsmittelverarbeitung das bevorzugte Verfahren zum Bilden der Dispersion ist, kann es z.B. sein, dass der Wirkstoff und das bevorzugte Polymer nicht beide in einem ausreichenden Maße in einem geeigneten Verarbeitungslösungsmittel löslich sind, um die Bildung der Dispersion zu ermöglichen. In Fällen, wo eine Schmelzverarbeitung bevorzugt ist, kann es sein, dass der Wirkstoff oder das Polymer oder beide beim Erhitzen eine (zu) inakzeptable Zersetzung erleiden, um zu ermöglichen, dass die Bildung der bevorzugten Zusammensetzung durchführbar ist.
  • Demgemäß ist das, was noch immer gewünscht ist, dass eine Zusammensetzung, umfassend einen amorphen Wirkstoff, der unter den typischen Lagerungsbedingungen physikalisch und/oder chemisch stabil ist, mittels durchführbarer Verarbeitungsbedingungen gebildet werden kann und dies kann die Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen Wirkstoffen erhöhen. Diese Bedürfnisse und andere, die für den Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand offensichtlich werden, werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, die nachstehend zusammengefasst und im Detail beschrieben wird.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus:
    • (a) einer festen Dispersion, umfassend einen säure-empfindlichen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und eine neutrale oder basische Matrix, die bei einer Temperatur bis zu 40°C fest ist, und wobei mindestens ein Teil der Matrix in Wasser quellbar, dispergierbar oder löslich ist in einer wässrigen Lösung bei einem pH von 1 bis 8, wobei die Matrix ausgewählt ist aus der Gruppe aus polymeren Materialien, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenglykolen, Polyethylen-Polypropylenglykol-Copolymeren, Polyethylenoxiden, Polyvinylpyrrolidinon, Polyvinylalkohol, Polyethylenvinylalkohol-Copolymeren, Polyvinylalkoholpolyvinylacetat-Copolymeren, Xanthan-Gummi, Carrageen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbonsäure-funktionalisierten Polymethacrylaten, Aminfunktionalisierten Polymethacrylaten, Chitosan, Chitin, Polydextrose, Dextran und Stärke, und wobei mindestens ein Hauptteil des Wirkstoffs in der Dispersion amorph ist; und
    • (b) einem sauren konzentrationserhöhenden Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcelluloseacetatsuccinat, Ethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Hydroxypropylcellulosebutyratsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylcelluloseacetatphthalat, Ethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Hydroxypropylcellulosebutyratphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Methylcelluloseacetattrimellitat, Ethylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylcelluloseacetattrimellitatsuccinat, Cellulosepropionattrimellitat, Cellulosebutyrattrimellitat, Celluloseacetatterephthalat, Celluloseacetatisophthalat, Celluloseacetatpyridindicarboxylat, Salicylsäurecelluloseacetat, Hydroxypropylsalicylsäurecelluloseacetat, Ethylbenzoesäurecelluloseacetat, Hydroxypropylethylbenzoesäurecelluloseacetat, Ethylphthalsäurecelluloseacetat, Ethylnicotinsäurecelluloseacetat, Ethylpicolinsäurecelluloseacetat, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Ethylcarboxymethylcellulose, neutralisierten Formen davon und Gemischen davon, wobei die Dispersion frei von allem des genannten konzentrationserhöhenden Polymeren ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat der Wirkstoff ein Gewichtsverhältnis zu der Matrix der Dispersion von weniger als 20.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die Dispersion eine Glasübergangstemperatur, die größer ist als eine Glasübergangstemperatur von mindestens einem der Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit in undispergierter amorpher Form und der zweiten Kontrollzusammensetzung.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die Dispersion eine Glasübergangstemperatur, die größer ist als etwa 50°C bei 50% relativer Feuchtigkeit.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat der Wirkstoff in der Dispersion eine Kristallisationsrate bzw. -geschwindigkeit, die geringer ist als 90% einer Kristallisationsrate bzw. -geschwindigkeit des Wirkstoffs in undispergierter amorpher Form.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat der Wirkstoff in der Zusammensetzung einen relativen Grad der Verbesserung bei der chemischen Stabilität von mindestens 1,25 in Relation zu mindestens einer der ersten Kontrollzusammensetzungen und der zweiten Kontrollzusammensetzung.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat der Wirkstoff in der Zusammensetzung eine verbesserte Stabilität, vorzugsweise eine verbesserte physikalische Stabilität, in Relation zu mindestens einer einer ersten Kontrollzusammensetzung, bestehend aus einem Gemisch des Wirkstoffs mit geringer Löslichkeit in undispergierter amorpher Form und dem konzentrationserhöhenden Polymer, und einer zweiten Kontrollzusammensetzung, umfassend eine Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Dispersion im Wesentlichen homogen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Dispersion vollständig homogen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein festes Gemisch, in welchem das konzentrationserhöhende Polymer als separate Phase innerhalb der Dispersion suspendiert ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein Gemisch aus Partikeln der Dispersion und Partikeln des konzentrationserhöhenden Polymers.
  • In einer anderen Ausführungsform wird das Gemisch durch mindestens eines von Trockengranulierung und Feuchtgranulierung gebildet.
  • Stärker bevorzugt wird das konzentrationserhöhende Polymer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat und Celluloseacetattrimellitat und Gemischen davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antihypertensiva, Anxiolytika, gerinnungshemmenden Mitteln ("anti-clotting agents"), Antikonvulsiva, Blutglucose senkenden Mitteln, Entstauungs- bzw. Abschwellmitteln, Antihistaminika, Antitussiva, Antineoplastika, Betablockern, entzündungshemmenden Mitteln, Antipsychotika, Mitteln zur Steigerung der Gehirnleistung bzw. cognitive Enhancer, cholesterinsenkenden Mitteln, Anorektika ("antiobesity agents"), Mitteln bei Autoimmunstörungen, Mitteln gegen Impotenz, antibakteriellen und antimykotischen Mitteln, hypnotischen Mitteln, Anti-Parkinson-Mitteln, Mitteln gegen die Alzheimer'sche Krankheit, Antibiotika, Antidepressiva, antiviralen Mitteln, Mitteln gegen Atherosklerose, Glykogenphosphorylase-Inhibitoren und Cholesterinestertransferprotein-Inhibitoren.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Glykogenphosphorylase-Inhibitor, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus [R-(R*S*)]-S-Chlor-N-[2-hydroxy- 3-{methoxymethylamino}-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl-1H-indol-2-carboxamid und 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxypropyl]amid.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Cholesterinestertransferprotein-Inhibitor, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus [2R,4S]-4-[Acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester, [2R,4S]-4-[3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und [2R,4S]-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester.
  • Die Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer liegen in einer Einzeldosierungsform vor.
  • Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen, umfassend (1) eine Dispersion eines Wirkstoffs mit geringer Löslichkeit und einer Matrix und (2) ein konzentrationserhöhende/s Polymer/e. "Kombination", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer in physikalischem Kontakt miteinander oder in naher Umgebung vorliegen können, aber nicht auf molekularer Ebene gemischt sind, so dass sie eine feste molekulare Dispersion bilden würden. In anderen Worten, obwohl die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer gemischt sind, verbleiben sie als getrennte Phasen, die ihre eigenen physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkte oder Glasübergangstemperaturen, beibehalten. Somit ist die Dispersion des Wirkstoffs und der Matrix frei von jeglichem konzentrationserhöhenden Polymer.
  • Die vorliegende Erfindung erzielt ihre Vorteile durch Kombinieren eines dispergierten amorphen Wirkstoffs mit einem konzentrationserhöhenden Polymer. Ein Schlüssel zu der vorliegenden Erfindung war die Erkenntnis durch die Erfinder, dass die anfänglich erhöhte Konzentration des Wirkstoffs in Lösung, die durch den amorphen Wirkstoff bereitgestellt wurde, aufrecht erhalten werden konnte und in einigen Fällen durch Wechselwirkung des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers, die in der Anwendungsumgebung zusammen vorliegen, erhöht werden konnte. Ohne irgendeinen speziellen Wirkungsmechanismus zu implizieren, wird somit davon ausgegangen, dass die konzentrationserhöhenden Polymere dieser Erfindung so gesehen werden können, dass sie als Kristallisations- oder Präzipitations-Inhibitoren wirken. In einigen Fällen können die konzentrationserhöhenden Polymere auch unter Bildung verschiedener Typen von Polymer-Wirkstoff-Anordnungen ("assemblies"), wie Aggregate oder Kolloide, wechselwirken. Überraschenderweise kann dies durch einfaches Kombinieren des konzentrationserhöhenden Polymers mit der Dispersion erreicht werden, im Gegensatz zum Bilden einer molekularen Dispersion des Wirkstoffs, der Matrix und des konzentrationserhöhenden Polymers.
  • Ungeachtet des Mechanismus, stellen die Zusammensetzungen eine verbesserte Konzentration des Wirkstoffs in der Anwendungsumgebung bereit. Die Wirkstoff/Matrix-Dispersion stellt, wenn sie in eine Anwendungsumgebung eingebracht wird, eine Anfangskonzentration des Wirkstoffs bereit, die die Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs überschreitet, während das konzentrationserhöhende Polymer die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der die anfänglich erhöhte Wirkstoffkonzentration auf die Gleichgewichtskonzentration zurückfällt, verlangsamt. Somit stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Fläche-der-Lösung-unter-der-Konzentration-gegen-Zeit-Kurve ("dissolution area-under-the-concentration-versus-time-curve") ("AUC") bereit, die größer ist als diejenige, die durch den kristallinen Wirkstoff alleine bereitgestellt wird. In bevorzugten Ausführungsformen stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine AUC bereit, die größer ist als diejenige, die entweder durch die Wirkstoff/Matrix-Dispersion selbst oder durch den Wirkstoff in undispergierter amorpher Form und das konzentrationserhöhende Polymer bereitgestellt wird.
  • Vorzugsweise stellen die Zusammensetzungen eine maximale Wirkstoffkonzentration bereit, die die maximale Wirkstoffkonzentration überschreitet, die entweder von einer Kontrolle, bestehend aus der Dispersion selbst, oder von einer Kontrolle, bestehend aus dem undispergierten amorphen Wirkstoff plus dem konzentrationserhöhenden Polymer, bereitgestellt wird. Nichtsdestotrotz können die Vorteile der Erfindung erhalten werden, indem lediglich die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der die erhöhte Wirkstoffkonzentration auf die Gleichgewichtskonzentration zurückfällt, verlangsamt wird, sogar ohne Erhöhung der maximalen Wirkstoffkonzentration in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung.
  • Als ein Ergebnis des Verbesserns der Lösungs-AUC können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs bereitstellen, indem die Konzentration des Wirkstoffs, der in der Anwendungsumgebung, insbesondere in dem GI-Trakt, gelöst verbleibt, erhöht wird. Das Verbessern der Konzentration des Wirkstoffs in Lösung ermöglicht eine raschere Absorption des Wirkstoffs, und als ein Ergebnis, dass höhere Blutspiegel erreicht werden. In einigen Fällen ermöglicht diese erhöhte Absorptionsrate bzw. -geschwindigkeit, dass ein wirksamer Spiegel des Wirkstoffs erreicht wird, der durch Verabreichung konventioneller Formen des Wirkstoffs nicht erreicht werden könnte. In anderen Fällen ermöglicht die Verabreichung der Zusammensetzungen der Erfindung, dass wirksame Blutspiegel bei geringeren Wirkstoffdosierungsleveln erreicht werden, was wiederum die Menge des Wirkstoffs verringert, der dosiert werden muss, und die Blutspiegelvariabilität verringert. Derartige Zusammensetzungen können auch ermöglichen, dass die Größe der Dosierungsform in Abhängigkeit von der Menge des Polymers, die erforderlich ist, verringert wird.
  • Weil die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine höhere Konzentration des Wirkstoffs, der in der Anwendungsumgebung gelöst ist, sorgen und weil, sobald eine hohe Wirkstoffkonzentration erreicht ist, die Konzentration dazu neigt, aufgrund der Inhibierung der Präzipitation oder Kristallisation des Wirkstoffs hoch zu bleiben, können die Zusam mensetzungen darüber hinaus eine Anzahl positiver Wirkungen aufweisen. Erstens können in Fällen, wo die Anwendungsumgebung der GI-Trakt ist, die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine geringere Variabilität bei der Wirkstoffabsorption als Ergebnis der Änderung in dem Nahrungsaufnahme-/Nüchtern-Zustand des GI-Traktes des Menschen oder Tieres zeigen. Zweitens kann aufgrund einer verlängerten hohen Wirkstoffkonzentration in dem GI-Trakt die Absorption des Wirkstoffs über eine längere Zeitdauer andauern, und eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs im Blut kann über eine längere Zeitdauer aufrecht erhalten werden.
  • Das Stabilisieren des Wirkstoffs in einer Dispersion des Wirkstoffs und der Matrix und das anschließende Kombinieren der Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer stellt einen anderen bzw. weiteren der Vorteile der vorliegenden Erfindung bereit, welcher die Verwendung von konzentrationserhöhenden Polymeren ermöglichen soll, die, aus welchem Grund auch immer, nicht zum Bilden einer molekularen Dispersion mit dem speziellen Wirkstoff geeignet sind. In einer Ausführungsform löst die Erfindung das vorgestellte Problem in dem Fall, dass es schwierig ist, das bevorzugte konzentrationserhöhende Polymer und den Wirkstoff unter Bildung einer stabilen molekularen Dispersion zu kombinieren. Die Schwierigkeit beim Bilden einer stabilen Dispersion kann an nachteiligen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und dem Polymer in der Dispersion liegen, was in chemischer und/oder physikalischer Instabilität des Wirkstoffs in der Dispersion resultiert. Obwohl ein saures Cellulose-Polymer ("cellulosic polymer") für einige Wirkstoffe eine überlegene Konzentrationserhöhung bereitstellen kann, können beispielsweise derartige Polymere säureempfindliche Wirkstoffe chemisch zersetzen, wenn in der Dispersion vorhanden.
  • Alternativ kann es sein, dass das bevorzugte konzentrationserhöhende Polymer dem bevorzugten Verfahren, das verwendet wird, um Dispersionen des Wirkstoffs zu bilden, nicht zugänglich ist. Z.B. schmelzen Cellulose-Polymere nicht leicht und sind somit nicht für eine Verwendung beim Bilden von Dispersionen eines Wirkstoffs und des Cellulose-Polymers unter Verwendung der meisten Schmelz-Fusions-Prozesse ("melt-fusion processes") geeignet. Als weiteres Beispiel ist die Mobilität der Polymere mit einer hohen Glasübergangstemperatur zu gering, um die Verwendung mechanischer Verfahren, wie Vermahlen mittels einer Kugelmühle, zum Bilden von Dispersionen zuzulassen. Alterativ kann es sein, dass der Wirkstoff und das konzentrationserhöhende Polymer kein gemeinsames Lösungsmittel teilen, was somit die Bildung einer Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers unter Verwendung von Lösungsmittelverarbeitung ausschließt.
  • Die vorliegende Erfindung löst diese Probleme durch Bilden einer amorphen Dispersion ("amorphous dispersion") des Wirkstoffs in einem alternativen Matrixmaterial unter Bildung einer Wirkstoff/Matrix-Dispersion, und dann kombiniert sie die Wirkstoff/Matrix-Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer, um die Zusammensetzung zu bilden. Dies stellt den Nutzen entweder der verbesserten Wirkstoffstabilität oder der Verwendung eines bevorzug ten Verarbeitungsverfahrens bereit, während zur gleichen Zeit der zusätzliche Level der Konzentrationserhöhung, der durch das Vorhandensein des konzentrationserhöhenden Polymers verliehen wird, bereitgestellt wird.
  • Die vorausgehenden und andere Ziele, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden bei Betrachtung der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung leichter verstanden werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Ein geeignete/r Wirkstoff/e, Matrizes und konzentrationserhöhende/s Polymer/e sowie Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzungen werden unten im Detail diskutiert.
  • DER WIRKSTOFF
  • Die vorliegende Erfindung ist bei jedem säureempfindlichen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit, der befähigt ist als amorpher Wirkstoff formuliert zu werden, zweckmäßig. Der Begriff "Wirkstoff" ist gebräuchlich bzw. bestimmungsgemäß, wobei er eine Verbindung bezeichnet, die vorteilhafte prophylaktische und/oder therapeutische Eigenschaften hat, wenn sie an ein Tier, insbesondere Menschen, verabreicht wird.
  • Der Wirkstoff ist ein "Wirkstoff mit geringer Löslichkeit", was bedeutet, dass der Wirkstoff entweder "im Wesentlichen wasserunlöslich", was bedeutet, dass der Wirkstoff eine minimale Löslichkeit in Wasser ("minimum aqueous solubility") bei einem physiologisch relevanten pH (z.B. pH 1–8) von weniger als 0,01 mg/ml hat, "schwer löslich in Wasser", d.h., er hat eine Löslichkeit in Wasser bis zu etwa 1 bis 2 mg/ml hat, oder sogar eine geringe bis mäßige Löslichkeit in Wasser, mit einer Löslichkeit in Wasser von etwa 1 mg/ml bis zur Höhe von etwa 20 bis 40 mg/ml, haben kann. Die Erfindung bringt mit abnehmender Löslichkeit des Wirkstoffs einen größeren Nutzen. Somit sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit mit einer Löslichkeit von weniger als 10 mg/ml, stärker bevorzugt für Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit mit einer Löslichkeit von weniger als 1 mg/l, und sogar noch stärker bevorzugt für Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit mit einer Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass der Wirkstoff ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser ("dose-to-aqueous solubility ratio") größer als 10 ml und typischer größer als 100 ml, hat, wobei die Wirkstofflöslichkeit (mg/ml) der minimale Wert ist, der in einer beliebigen physiologisch relevanten wässrigen Lösung (z.B. jene mit pH-Werten zwischen 1 und 8), einschließlich simulierter Magen- und Darm-Puffersysteme ("gastric and intestinal buffers") nach USP, beobachtet wird, und die Dosis ist in mg. Somit kann ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser berechnet werden, indem die Dosis (mg) durch die Löslichkeit (in mg/ml) geteilt wird.
  • Bevorzugte Klassen von Wirkstoffen schließen ohne Einschränkung darauf Folgendes ein: Antihypertensiva, Anxiolytika, gerinnungshemmende Mittel, Antikonvulsiva, Blutglucose senkende Mittel, Entstauungs- bzw. Abschwellmittel, Antihistaminika, Antitussiva, Antineoplastika, Betablocker, entzündungshemmende Mittel, Antipsychotika, Mittel zur Steigerung der Gehirnleistung bzw. cognitive Enhancer, Mittel gegen Atherosklerose, cholesterinsenkende Mittel, Anorektika, Mittel bei Autoimmunstörungen, Mittel gegen Impotenz, antibakterielle und antimykotische Mittel, hypnotische Mittel, Anti-Parkinson-Mittel, Mittel gegen die Alzheimer'sche Krankheit, Antibiotika, Antidepressiva, antivirale Mittel, Glykogenphosphorylase-Inhibitoren und Cholesterinestertransferprotein-Inhibitoren.
  • Jeder benannte Wirkstoff sollte so verstanden werden, dass er die neutrale Form des Wirkstoffs, pharmazeutisch annehmbare Salze sowie Wirkstoffpräkursoren bzw. Prodrugs einschließt. Spezielle Beispiele für Antihypertensiva schließen Prazosin, Nifedipin, Amlodipin-Besylat, Trimazosin und Doxazosin ein; spezielle Beispiele eines Blutglucose senkenden Mittels sind Glipizid und Chlorpropamid; ein spezielles Beispiel eines Mittels gegen Impotenz ist Sildenafil und Sildenafil-Citrat; spezielle Beispiele für Antineoplastika schließen Chlorambucil, Lomustin und Echinomycin ein; ein spezielles Beispiel eines Antineoplastikums vom Imidazol-Typ ist „Tubulazole"; ein spezielles Beispiel eines Mittels gegen Hypercholesterinämie ist Atorvastatin-Calcium; spezielle Beispiele für Anxiolytika schließen Hydroxyzin-Hydrochlorid und Doxepin-Hydrochlorid ein; spezielle Beispiele entzündungshemmender Mittel schließen Betamethason, Prednisolon, Aspirin, Piroxicam, Valdecoxib, Carprofen, Celecoxib, Flurbiprofen und (+)-N-{4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]-2-cyclopenten-1-yl}-N-hydroxyharnstoff ein; ein spezielles Beispiel eines Barbiturates ist Phenobarbital; spezielle Beispiele antiviraler Mittel schließen Acyclovir, Nelfinavir und Virazol ein; spezielle Beispiele für Vitamine/nutritive Mittel schließen Retinol und Vitamin E ein; spezielle Beispiele für Betablocker schließen Timolol und Nadolol ein; ein spezielles Beispiel eines Emetikums ist Apomorphin; spezielle Beispiele eines Diuretikums schließen Chlortalidon und Spironolacton ein; ein spezielles Beispiel eines Antikoagulans ist Dicumarol; spezielle Beispiele für Kardiotonika schließen Digoxin und Digitoxin ein; spezielle Beispiele für Androgene schließen 17-Methyltestosteron und Testosteron ein; ein spezielles Beispiel eines Mineralcorticoids ist Desoxycorticosteron; ein spezielles Beispiel eines steroidalen hypnotischen Mittels/Anästhetikums ist Alfaxalon; spezielle Beispiele für Anabolika schließen Fluoxymesteron und „Methanstenolone" ein; spezielle Beispiele für Antidepressiva schließen Sulpirid, [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin, 3,5-Dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylphenoxy)pyridin, Pyroxidin, Fluoxetin, Paroxetin, Venlafaxin und Sertralin ein; spezielle Beispiele für Antibiotika schließen Carbenicillinindanyl-Natrium, Bacampicillin-Hydrochlorid, Troleandomycin, Doxycyclinhyclat, Ampicillin und Penicillin G ein; spezielle Beispiele für Antiinfektiva schließen Benzalkoniumchlorid und Chlorhexidin ein; spezielle Beispiele für koronare Vasodilatoren schließen Nitroglycerin und Mioflazin ein; ein spezielles Beispiel eines hypnotischen Mittels ist Etomidat; spezielle Beispiele von Carboanhydrase-Inhibitoren schließen Acetazolamid und „Chlorzolamide" ein; spezielle Beispiele für Antimykotika schließen Econazol, Terconazol, Fluconazol, Voriconazol und Griseofulvin ein; ein spezielles Beispiel eines Mittels gegen Protozoen ist Metronidazol; spezielle Beispiele für Anthelminthika schließen Thiabendazol und Oxfendazol und Morantel ein; spezielle Beispiele für Antihistaminika schließen Asternizol, Levocabastin, Cetirizin, „Decarboethoxyloratadine" und Cinnarizin ein; spezielle Beispiele für Antipsychotika schließen Ziprasidon, Olanzepin, Thiothixen-Hydrochlorid, Fluspirilen, Risperidon und Penfluridol ein; spezielle Beispiele für Mittel für den Gastrointestinaltrakt ("gastrointestintal agents") schließen Loperamid und Cisaprid ein; spezielle Beispiele für Serotonin-Antagonisten schließen Ketanserin und Mianserin ein; ein spezielles Beispiel eines Anästhetikums ist Lidocain; ein spezielles Beispiel eines Hypoglykämikums ist Acetohexamid; ein spezielles Beispiel eines Antiemetikums ist Dimenhydrinat; ein spezielles Beispiel eines antibakteriellen Mittels ist Cotrimoxazol; ein spezielles Beispiel eines dopaminergen Mittels ist L-DOPA; spezielle Beispiele für Mittel gegen die Alzheimer'sche Krankheit sind THA und Donepezil; ein spezielles Beispiel eines Mittels gegen Ulcera/H2-Antagonist ist Famotidin; spezielle Beispiele für Sedativa/hypnotische Mittel schließen Chlordiazepoxid und Triazolam ein; ein spezielles Beispiel eines Vasodilators ist Alprostadil; ein spezielles Beispiel eines Thrombozyten-Inhibitors ist Prostacyclin; spezielle Beispiele für ACE-Inhibitoren/antihypertensive Mittel schließen Enalaprilsäure und Lisinopril ein; spezielle Beispiele für Tetracyclin-Antibiotika schließen Oxytetracyclin und Minocyclin ein; spezielle Beispiele für Makrolid-Antibiotika schließen Erythromycin, Clarithromycin und Spiramycin ein; ein spezielles Beispiel eines Azalid-Antibiotikums ist Azithromycin; spezielle Beispiele für Glykogenphosphorylase-Inhibitoren schließen [R-(R*S*)]-S-Chlor-N-[2-hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl-1H-indol-2-carboxamid und 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxypropyl]amid ein; und spezielle Beispiele für Cholesterinestertransferprotein (CETP)-Inhibitoren schließen [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, [2R,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester, [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester ein.
  • Die Erfindung ist nicht durch irgendeine spezielle Struktur oder Gruppe von CETP-Inhibitoren beschränkt. Vielmehr hat die Erfindung eine allgemeine Anwendbarkeit auf CETP-Inhibitoren als Klasse, wobei die Klasse dazu neigt, aus Verbindungen mit geringer Löslichkeit aufgebaut zu sein. Verbindungen, die der Gegenstand der Erfindung sein können, können in einer Anzahl von Patenten und veröffentlichten Anmeldungen gefunden werden, einschließlich DE 19741400 A1 , DE 19741399 A1 , WO 9914215 A1, WO 9914174, DE 19709125 A1 , DE 19704244 A1 , DE 19704243 A1 , EP 818448 A1 , WO 9804528 A2, DE 19627431 A1 , DE 19627430 A1 , DE 19627419 A1 , EP 796846 A1 , DE 19832159 , DE 818197 , DE 19741051 , WO 9941237 A1, WO 9914204 A1, WO 9835937 A1, JP 11049743 , WO 200018721, WO 200018723, WO 200018724, WO 200017164, WO 200017165, WO 200017166, EP 992496 und EP 987251 .
  • Die Erfindung ist zweckmäßig für CETP-Inhibitoren, die eine ausreichend geringe Löslichkeit in Wasser, geringe Bioverfügbarkeit oder langsame Absorptionsgeschwindigkeit haben, so dass es wünschenswert ist, ihre Konzentration in einer wässrigen Anwendungsumgebung zu erhöhen. Daher wird die Erfindung Nutzen bringen, wann immer es jemand wünschenswert findet, die Konzentration des CETP-Inhibitors in Wasser in einer Anwendungsumgebung zu erhöhen. Der CETP-Inhibitor ist "im Wesentlichen wasserunlöslich", was bedeutet, dass der CETP-Inhibitor eine minimale Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 0,01 mg/ml (oder 10 μg/ml) bei jeglichem physiologisch relevanten pH (z.B. pH 1–8) und bei etwa 22°C aufweist. (Soweit nicht anders angegeben, wird bei einem Verweis auf die Löslichkeit in Wasser hierin und in den Ansprüchen (diese) bei etwa 22°C bestimmt). Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bringen mit abnehmender Löslichkeit der CETP-Inhibitoren einen größeren Nutzen, und sie sind somit bevorzugt für CETP-Inhibitoren mit Löslichkeiten von weniger als etwa 2 μg/ml, und sogar stärker bevorzugt für CETP-Inhibitoren mit Löslichkeiten von weniger als etwa 0,5 μg/ml. Viele CETP-Inhibitoren haben sogar noch geringere Löslichkeiten (einige sogar weniger als 0,1 μg/ml) und erfordern eine drastische Konzentrationserhöhung, um bei oraler Dosierung ausreichend bioverfügbar zu sein, so dass wirksame Plasmakonzentrationen bei angewandeten bzw. zweickmäßigen Dosen erreicht werden.
  • Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass der CETP-Inhibitor ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser von größer als etwa 100 ml aufweist, wobei die Löslichkeit (mg/ml) der minimale Wert ist, der in irgendeiner physiologisch relevanten wässrigen Lösung (z.B. jene mit pH-Werten von 1 bis 8), einschließlich simulierter Magen- und Darm-Puffersysteme nach USP, beobachtet wird, und die Dosis in mg ist. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, wie oben erwähnt, bringen mit abnehmender Löslichkeit des CETP-Inhibitors und zunehmenden Dosen größeren Nutzen. Somit sind die Zusammensetzungen bei zunehmenden Verhältnissen von Dosis zu Löslichkeit bevorzugt, und sie sind somit bevorzugt für Verhältnisse von Dosis-zu-Löslichkeit größer als 1000 ml, und stärker bevorzugt für Verhältnisse von Dosis zu Löslichkeit größer als etwa 5000 ml. Das Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit kann bestimmt werden, indem die Dosis (in mg) durch die Löslichkeit in Wasser (in mg/ml) geteilt wird.
  • Die orale Abgabe vieler CETP-Inhibitoren ist besonders schwierig, weil ihre Löslichkeit in Wasser gewöhnlich extrem niedrig ist, wobei sie typischerweise weniger als 2 μg/ml beträgt, wobei sie häufig weniger als 0,1 μg/ml beträgt. Derartig geringe Löslichkeiten sind eine direkte Konsequenz der besonderen Struktureigenschaften der Spezies, die an CETP binden und somit als CETP-Inhibitoren wirken. Diese geringe Löslichkeit beruht primär auf der hydrophoben Beschaffenheit der CETP-Inhibitoren. Clog P, definiert als der Logarithmus des Verhältnisses der Wirkstofflöslichkeit in Octanol zu der Wirkstofflöslichkeit in Wasser zur Basis 10, ist ein weithin akzeptiertes Maß der Hydrophobie. Im Allgemeinen sind Celog P-Werte für CETP-Inhibitoren größer als 4 und häufig größer als 5 bis 7. Somit stellen die hydrophobe und unlösliche Beschaffenheit der CETP-Inhibitoren als Klasse eine besondere Herausforderung für die orale Abgabe dar. Das Erzielen therapeutischer Wirkstoffspiegel im Blut durch orales Dosieren geeigneter Mengen des Wirkstoffs erfordert allgemein eine große Erhöhung bei den Wirkstoffkonzentrationen in der Gastrointestinalflüssigkeit und eine resultierende große Erhöhung bei der Bioverfügbarkeit. Derartige Erhöhungen bei der Wirkstoffkonzentration in Gastrointestinalflüssigkeit müssen typischerweise mindestens etwa 10fach, und häufig mindestens etwa 50fach oder sogar mindestens etwa 200fach sein, um den gewünschten Blutspiegel zu erreichen. Überraschenderweise erwies es sich, dass die Dispersionen der vorliegenden Erfindung die benötigten großen Erhöhungen bei der Wirkstoffkonzentration und Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Im Gegensatz zum herkömmlichen Wissen verbessert sich der relative Grad der Erhöhung der Konzentration in Wasser und der Bioverfügbarkeit allgemein bei CETP-Inhibitoren mit abnehmender Löslichkeit und zunehmender Hydrophobie. Tatsächlich erkannten die Erfinder eine Unterklasse dieser CETP-Inhibitoren, die im Wesentlichen wasserunlöslich, stark hydrophob sind und durch eine Gruppe physikalischer Eigenschaften gekennzeichnet sind. Diese Unterklasse weist drastische Erhöhungen bei der Konzentration in Wasser und der Bioverfügbarkeit auf, wenn sie unter Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung formuliert wird.
  • Die erste Eigenschaft dieser Unterklasse von im Wesentlichen unlöslichen, hydrophoben CETP-Inhibitoren ist extrem geringe Löslichkeit in Wasser. Mit extrem geringer Löslichkeit in Wasser ist gemeint, dass die minimale Löslichkeit in Wasser bei einem physiologisch relevanten pH (pH 1 bis 8) weniger als etwa 10 μg/ml, und vorzugsweise weniger als etwa 1 μg/ml, beträgt.
  • Eine zweite Eigenschaft ist ein sehr hohes Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit. Extrem geringe Löslichkeit führt häufig zu schlechter oder langsamer Absorption des Wirkstoffs aus der Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts, wenn der Wirkstoff oral in einer herkömmlichen Weise dosiert wird. Bei Wirkstoffen mit extrem geringer Löslichkeit wird die schlechte Absorption allgemein mit zunehmender Dosis (Masse des Wirkstoffs, die oral gegeben wird) zunehmend schwieriger. Somit ist eine zweite Eigenschaft dieser Unterklasse von im Wesentlichen unlöslichen, hydrophoben CETP-Inhibitoren ein sehr hohes Verhältnis (ml) von Dosis (in mg) zu Löslichkeit (in mg/ml). Mit "sehr hohes Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit" ist gemeint, dass das Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit einen Wert von mindestens 1000 ml, und vorzugsweise mindestens 5000 ml, und stärker bevorzugt mindestens 10.000 ml, hat.
  • Eine dritte Eigenschaft dieser Unterklasse von im Wesentlichen unlöslichen, hydrophoben CETP-Inhibitoren ist, dass sie extrem hydrophob sind. Mit extrem hydrophob ist gemeint, dass der Clog P-Wert des Wirkstoffs einen Wert von mindestens 4,0, vorzugsweise einen Wert von mindestens 5,0, und stärker bevorzugt einen Wert von mindestens 5,5 hat.
  • Eine vierte Eigenschaft dieser Unterklasse von im Wesentlichen unlöslichen CETP-Inhibitoren ist, dass sie einen niedrigen Schmelzpunkt haben. Allgemein werden Wirkstoffe dieser Unterklasse einen Schmelzpunkt von etwa 150°C oder weniger und bevorzugter etwa 140°C oder weniger haben.
  • Primär haben CETP-Inhibitoren dieser Unterklasse als Konsequenz einiger oder aller dieser vier Eigenschaften typischerweise sehr geringe absolute Bioverfügbarkeiten. Speziell ist die absolute Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe in dieser Unterklasse, wenn sie oral in ihrem undispergierten Zustand dosiert werden, weniger als etwa 10% und häufiger weniger als etwa 5%.
  • Wenn man sich nun den chemischen Strukturen der spezifischen CETP-Inhibitoren zuwendet, besteht eine Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, aus Oxy-substituierten 4-Carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen mit der Formel I
    Figure 00130001
    Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren dieser Verbindungen;
    worin RI-1 Wasserstoff, YI, WI-XI, WI-YI ist;
    worin WI ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    XI -O-YI, -S-YI, -N(H)-YI oder -N-(YI)2 ist;
    wobei YI bei jedem Auftreten unabhängig ZI oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit ZI;
    wobei ZI ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der ZI-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    RI-3 Wasserstoff oder QI ist;
    wobei QI eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VI;
    wobei VI ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VI-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei die (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten auch gegebenenfalls mit ein bis neun Fluor substituiert sind;
    RI-4 QI-1 oder VI-1 ist;
    wobei QI-1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VI-1;
    wobei VI-1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist;
    wobei der VI-1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    wobei entweder RI-3 VI enthalten muss oder RI-4 VI-4 enthalten muss; und RI-5, RI-6, RI-7 und RI-8 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder Oxy sind, wobei Oxy substituiert ist mit TI oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten ein- bis zwölfgliedrigen, geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette, wobei die Kohlenstoffe, außer dem verbindenden Kohlenstoff, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstutiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit TI;
    wobei TI ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der TI-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist.
  • Verbindungen der Formel I und ihre Herstellungsverfahren werden in US-Patent Nr. 6 140 342, US-Patent Nr. 6 362 198 und der europäischen Patentveröffentlichung 987251, erteilt an den gleichen Anmelder, offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor aus einer der folgenden Verbindungen der Formel I ausgewählt:
    [2R,4S]4-[(3,5-Dichlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Dinitrobenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester,
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trifluorethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester,
    [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbaminsäuremethylester;
    [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbaminsäuremethylester; und
    [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbaminsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Eine weitere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus 4-Carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen mit der Formel II
    Figure 00170001
    Formel II und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren dieser Verbindungen;
    worin RII-1 Wasserstoff, YII, WII-XII, WII-YII ist;
    worin WII ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    XII -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII oder -N-(YII)2 ist;
    worin YII bei jedem Auftreten unabhängig ZII oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit ZII;
    ZII ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der ZII-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei das (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    RII-3 Wasserstoff oder QII ist;
    wobei QII eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VII;
    wobei VII ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VII-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino oder die (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten auch gegebenenfalls mit ein bis neun Fluor substituiert sind;
    RII-4 QII-1 oder VII-1 ist;
    wobei QII-1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VII-1;
    wobei VII-1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist;
    wobei der VII-1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gege benenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    wobei entweder RII-3 VII enthalten muss oder RII-4 VII-1 enthalten muss; und RII-5, RII-6, RII-7 und RII-8 jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Bindung bzw. ein Bindeglied sind, Nitro oder Halogen, wobei die Bindung substituiert ist mit TII oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten, geraden oder verzweigten (C1-C12)-Kohlenstoffkette, wobei Kohlenstoffe gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein kann, wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit TII;
    wobei TII ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der TII-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Substituenten RII-5, RII-6, RII-7 und RII-8 nicht Wasserstoff ist und nicht durch Oxy mit der Chinolingruppierung verbunden ist.
  • Verbindungen der Formel II und ihre Herstellungsverfahren sind in US-Patent Nr. 6 147 090, US-Patentanmeldung 09/671 400, eingereicht am 27. September 2000, und PCT-Veröffentlichung Nr. WO00/17166, alle im Namen des gleichen Anmelders, offenbart, wobei alle davon hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke eingeschlossen sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus einer der folgenden Verbindungen der Formel II:
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; und
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus Ringe-enthaltenden ("annulated") 4-Carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen mit der Formel III
    Figure 00200001
    Formel III und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren dieser Verbindungen;
    worin RIII-1 Wasserstoff, YIII, WIII-XIII, WIII-YIII ist;
    worin WIII ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    XIII -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII oder -N-(YIII)2 ist;
    worin YIII bei jedem Auftreten unabhängig ZIII oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit ZIII;
    wobei ZIII ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der ZIII-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei das (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    RIII-3 Wasserstoff oder QIII ist;
    wobei QIII eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VIII;
    wobei VIII ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VIII-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino oder das (C1-C6)Alkyl oder (C2-C6)Alkenyl gegebenenfalls mit ein bis neun Fluor substituiert sind;
    RIII-4 QIII-1 oder VIII-1 ist;
    wobei QIII-1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VIII-1;
    wobei VIII-1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist;
    wobei der VIII-1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluor hat;
    wobei entweder RIII-3 VIII enthalten muss oder RIII-4 VIII-1 enthalten muss; und RIII-5 und RIII-6 oder RIII-6 und RIII-7 und/oder RIII-7 und RIII-8 zusammengenommen werden und mindestens einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der teilweise gesättigt oder vollständig ungesättigt ist, gegebenenfalls mit ein bis drei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    wobei der Ring oder die Ringe, gebildet von RIII-5 und RIII-6 oder RIII-6 und RIII-7 und/oder RIII-7 und RIII-8, gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluor hat;
    mit der Maßgabe, dass das RIII-5, RIII-6, RIII-7 und/oder RIII-8, je nachdem, die nicht mindestens einen Ring bilden, jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl ist/sind, wobei (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluor hat.
  • Verbindungen der Formel III und ihre Herstellungsverfahren sind in US-Patent Nr. 6 147 089, US-Patent Nr. 6 310 075 und der europäischen Patentanmeldung Nr. 99307240.4, eingereicht am 14. September 1999, alle im Namen des gleichen Anmelders, offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor aus einer der folgenden Verbindungen der Formel III ausgewählt:
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [6R,8S]8-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-thia-5-azacyclopenta[b]naphtalin-5-carbonsäureethylester;
    [6R,8S]8-((3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    [7R,9S]9-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyclopenta[a]naphtalin-6-carbonsäureethylester; und
    [6S,8R]6-[(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyclopenta[a]naphtalin-9-carbonsäureethylester
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus 4-Carboxyamino-2-Substituent („substituted")-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen mit der Formel IV
    Figure 00230001
    Formel IV und pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomeren oder Stereoisomeren der Verbindungen;
    worin RIV-1 Wasserstoff, YIV, WIV-XIV, WIV-YIV ist;
    worin WIV ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    XIV -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV oder -N-(YIV)2 ist;
    worin YIV bei jedem Auftreten unabhängig ZIV oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit ZIV;
    wobei ZIV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der ZIV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    worin RIV-2 eine teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein bis zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo; oder worin RIV-2 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist, wobei der RIV-2-Ring gegebenenfalls über (C1-C4)Alkyl gebunden ist;
    wobei der RIV-2-Ring gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl;
    mit der Maßgabe, dass RIV-2 nicht Methyl ist;
    RIV-3 Wasserstoff oder QIV ist;
    wobei QIV eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VIV;
    wobei VIV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VIV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei die (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten auch gegebenenfalls mit ein bis neun Fluor substituiert sind;
    RI-4 QIV-1 oder VIV-1 ist;
    wobei QIV-1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VIV-1;
    wobei VIV-1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist;
    wobei der VIV-1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    wobei entweder RIV-3 VIV enthalten muss oder RIV-4 VIV-1 enthalten muss; und RIV-5, RIV-6, RIV-7 und RIV-8 jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Bindung, Nitro oder Halogen sind, wobei die Bindung substituiert ist mit TIV oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten geraden oder verzweigten (C1-C12)-Kohlenstoffkette, wobei Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein kann, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstutiert ist mit Oxo, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit TIV;
    wobei TIV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der TIV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist; und
    wobei RIV-5 und RIV-6 oder RIV-6 und RIV-7 und/oder RIV-7 und RIV-8 auch zusammengenommen werden können und mindestens einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden können, der teilweise gesättigt oder vollständig ungesättigt ist, gegebenenfalls mit ein bis drei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    wobei der Ring oder die Ringe, gebildet von RIV-5 und RIV-6 oder RIV-6 und RIV-7 und/oder RIV-7 und RIV-8, gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn RIV-2 Carboxyl oder (C1-C4)Alkylcarboxyl ist, dann RIV-1 nicht Wasserstoff ist.
  • Verbindungen der Formel IV und ihre Herstellungsverfahren sind in US-Patent Nr. 6 197 786, US-Patentanmeldung Aktenzeichen Nr. 09/685 3000, eingereicht 10.10.00, und der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/17164, im Namen des gleichen Anmelders, offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor aus einer der folgenden Verbindungen der Formel IV ausgewählt:
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-chlor-2-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]2-Cyclopropyl-4-[(3,5-dichlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester;
    [2R,4R]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin(„quinaline")-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-hydroxyethylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester; und
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus 4-Amino-Substituent(„substituted")-2-Substituent(„substituted")-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen mit der Formel V
    Figure 00280001
    Formel V und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren dieser Verbindungen;
    worin RV-1 YV, WV-XV, WV-YV ist;
    worin WV ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    XV -O-YV, -S-YV, -N(H)-YV oder -N-(YV)2 ist;
    worin YV bei jedem Auftreten unabhängig ZV oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit ZV;
    wobei ZV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der ZV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    worin RV-2 eine teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, ausge wählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo; oder worin RV-2 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ist, wobei der RV-2-Ring gegebenenfalls über (C1-C4)Alkyl gebunden ist;
    wobei der RV-2-Ring gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl;
    RV-3 Wasserstoff oder QI ist;
    worin QV eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe außer dem verbindenden Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VV;
    worin VV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei die (C1- C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten auch gegebenenfalls mit ein bis neun Fluor substituiert sind;
    RV-4 Cyano, Formyl, WV-1 QV-1, WV-1 VV-1, (C1-C4)Alkylen VV-1 oder VV-2 ist,
    worin WV-1 Carbonyl, Thiocarbonyl, SO oder SO2 ist;
    worin QV-1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein können, und wobei der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit VV-1;
    wobei VV-1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der VV-1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls monosubstituiert ist mit Oxo, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch mit ein bis neun Fluor substituiert ist;
    wobei VV-2 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis siebengliedriger Ring ist, enthaltend ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
    wobei der VV-2-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C2)Alkyl, (C1-C2)Alkoxy, Hydroxy oder Oxo, wobei (C1-C2)Alkyl gegebenenfalls ein bis fünf Fluor hat; und
    worin RV-4 Oxycarbonyl, das direkt an den C4-Stickstoff gebunden ist, nicht einschließt;
    wobei entweder RV-3 VV enthalten muss oder RI-4 VI-1 enthalten muss; und
    RV-5, RV-6, RV-7 und RV-8 jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Bindung, Nitro oder Halogen sind, wobei die Bindung substituiert ist mit TV oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten geraden oder verzweigten (C1-C12)-Kohlenstoffkette, wobei Kohlenstoff, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sein kann, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, der Kohlenstoff gegebenenfalls monosubstutiert ist mit Hydroxy, der Kohlenstoff gegebenen falls monosubstituiert ist mit Oxo, der Schwefel gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo, der Stickstoff gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Oxo und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls monosubstituiert ist mit TV;
    wobei TV ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis zwölfgliedriger Ring mit gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die als unabhängig genommen werden, gegebenenfalls mit ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei der TV-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluor hat;
    wobei RV-5 und RV-6 oder RV-6 und RV-7 und/oder RV-7 und RV-8 auch zusammengenommen werden können und mindestens einen Ring bilden können, der ein teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter vier- bis achtgliedriger Ring, gegebenenfalls mit ein bis drei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ist;
    wobei die Ringe, gebildet von RV-5 und RV-6 oder RV-6 und RV-7 und/oder RV-7 und RV-8, gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sind mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, wobei der (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls auch ein bis neun Fluor hat.
  • Verbindungen der Formel V und ihre Herstellungsverfahren sind in US-Patent Nr. 6 140 343, der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/671221, eingereicht am 27. September 2000, und der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/17165, alle im Namen des gleichen Anmelders, offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CTP-Inhibitor ausgewählt aus einer der folgenden Verbindungen der Formel V:
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    [2S,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester;
    [2R,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2S,4S]4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ureido]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2S,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2S,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    [2S,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2S,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2S,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester; und
    [2R,4S]4-[Acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus Cycloalkanopyridinen mit der Formel VI
    Figure 00320001
    Formel VI und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren der Verbindungen;
    worin
    AVI ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu fünf identischen oder verschiedenen Substituenten in Form eines Halogen, Nitro, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, jeweils enthaltend bis zu 7 Kohlenstoffatome, oder in Form einer Gruppe gemäß der Formel -BNRVI-3RVI-4, worin
    RVI-3 und RVI-4 identisch oder verschieden sind und einen Wasserstoff, Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen,
    DVI ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder einem Rest gemäß der Formel RVI-5-LVI-,
    Figure 00330001
    oder RVI-9-TVI-VVI-XVI, wobei
    RVI-5, RVI-6 und RVI-9 unabhängig voneinander ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, oder ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, oder einen fünf- bis siebengliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus, enthaltend bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe von S, N und/oder O, wobei die Ringe gegebenenfalls substituiert sind, im Fall der Stickstoffenthaltenden Ringe auch über die N-Funktion, mit bis zu fünf identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, einem geradkettigen oder verzweigten Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, einem Aryl oder Trifluormethyl-substituierten Aryl, jeweils enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, oder einem gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus, enthaltend bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe von S, N und/oder O, und/oder in Form einer Gruppe gemäß der Formel BORVI-10, -SRVI-11, -SO2RVI-12 oder BNRVI-13RVI-14, bezeichnen, wobei
    RVI-10, RVI-11 und RVI-12 unabhängig voneinander ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, das wiederum substituiert ist mit bis zu zwei identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Phenyl, Halogen oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen,
    RVI-13 und RVI-14 identisch oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von RVI-3 und RVI-4 haben; oder
    RVI-5 und/oder RVI-6 einen Rest gemäß der Formel
    Figure 00340001
    RVI-7 einen Wasserstoff oder ein Halogen bezeichnet, und
    RVI-8 einen Wasserstoff, ein Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxyl, Trifluormethoxy, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder einen Rest gemäß der Formel -NRVI-15RVI-16, bezeichnet, worin
    RVI-15 und RVI-16 identisch oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von RVI-3 und RVI-4 haben, oder
    RVI-7 und RVI-8 zusammen einen Rest gemäß der Formel =O oder =NRVI-17 bilden, worin
    RVI-17 ein Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl bezeichnet, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome,
    LVI eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette, jeweils enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, bezeichnet, die gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxylgruppen substituiert sind,
    TVI und XVI identisch oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, bezeichnen, oder
    TVI oder XVI eine Bindung bezeichnet,
    VVI ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine BNRVI-18-Gruppe bezeichnet, wobei
    RVI-18 einen Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder ein Phenyl bezeichnet,
    EVI ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, oder einem Hydroxyl, oder ein Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Halogen oder Trifluormethyl, bezeichnet,
    RVI-1 und RVI-2 zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette, enthaltend bis zu 7 Kohlenstoffatome, bilden, die substituiert sein muss mit einer Carbonylgruppe und/oder einem Rest gemäß der Formel
    Figure 00340002
    worin
    a und b identisch oder verschieden sind und eine Zahl entsprechend 1, 2 oder 3 bezeichnen,
    RVI-19 ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, ein geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Hydroxyl, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder einem Phenyl, das wiederum substituiert ist mit einem Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Phenyl oder Tetrazol-substituiertem Phenyl, und ein Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Gruppe gemäß der Formel BORVI-22, bezeichnet, wobei
    RVI-22 ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl, enthaltend bis zu 4 Kohlenstoffatome, oder Benzyl bezeichnet, oder
    RVI-19 ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl, enthaltend bis zu 20 Kohlenstoffatome, oder Benzoyl bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy, oder ein geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, bezeichnet,
    RVI-20 und RVI-21 identisch oder verschieden sind und einen Wasserstoff, ein Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen, oder
    RVI-20 und RVI-21 zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, gegebenenfalls auch geminal, mit bis zu sechs identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Trifluormethyl, Hydroxyl, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy, jeweils enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, das wiederum substituiert ist mit bis zu zwei identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl, jeweils enthaltend bis zu 4 Kohlenstoffatome, und/oder einem Phenyl, das wiederum substituiert sein kann mit einem Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, und/oder die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, auch geminal, mit bis zu fünf identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl, die wiederum gegebenenfalls substituiert sind mit einem Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro, und/oder gegebenenfalls in Form von einem Rest gemäß der Formel
    Figure 00350001
    worin
    c eine Zahl entsprechend 1, 2, 3 oder 4 ist,
    d eine Zahl entsprechend 0 oder 1 ist,
    RVI-23 und RVI-24 identisch oder verschieden sind und einen Wasserstoff, Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, Benzyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu zwei identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro, bezeichnen, und/oder die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind mit einem Spiro-verknüpften Rest gemäß der Formel
    Figure 00360001
    worin
    WVI entweder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bezeichnet,
    YVI und Y=VI zusammen eine zwei- bis sechsgliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
    e eine Zahl entsprechend 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist,
    f eine Zahl entsprechend 1 oder 2 ist,
    RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 und RVI-31 identisch oder verschieden sind und einen Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen, oder
    RVI-25 und RVI-26 oder RVI-27 und RVI-28 jeweils zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen, oder
    RVI-25 und RVI-26 oder RVI-27 und RVI-28 jeweils zusammen einen Rest gemäß der Formel
    Figure 00360002
    bilden,
    worin
    WVI die oben angegebene Bedeutung hat,
    g eine Zahl entsprechend 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist,
    RVI-32 und RVI-33 zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe gemäß der Formel SO, SO2 oder BNRVI-34 enthält, wobei
    RVI-34 ein Wasserstoffatom, ein Phenyl, Benzyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 4 Kohlenstoffatome, bezeichnet, und Salze und N-Oxide davon, mit Ausnahme von 5(6H)-Chinolonen, 3-Benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-timethyl-4-phenyl.
  • Verbindungen der Formel VI und ihre Herstellungsverfahren sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 818448 A1 , dem US-Patent Nr. 6 207 671 und dem US-Patent Nr. 6 069 148 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus einer der folgenden Verbindungen der Formel VI:
    2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on;
    2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on;
    [2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)methanon;
    [5-(t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)methanon;
    [5-(t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)methanol;
    5-(t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; und
    2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus substituierten Pyridinen mit der Formel VII
    Figure 00370001
    Formel VII oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Tautomer davon,
    worin
    RVII-2 und RVII-6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, fluoriertem Alkyl, fluoriertem Aralkyl, chlorfluoriertem Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl und Alkoxycarbonyl; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von RVII-2 und RVII-6 fluoriertes Alkyl, chlorfluoriertes Alkyl oder Alkoxyalkyl ist;
    RVII-3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Amido, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Hydroxymethyl,
    -CHO,
    -CO2RVII-7, wobei RVII-7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cyanoalkyl; und
    Figure 00380001
    wobei RVII-15a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Wasserstoff, Halogen, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Heterocyclylthio, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy und Heterocyclyloxy, und
    RVII-16a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, Arylalkoxy, Trialkylsilyloxy;
    RVII-4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenylalkenyl, Aralkenyl, Hetereoarylalkenyl, Heterocyclylalkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkinoyloxy, Aryloyloxy, Heteroaroyloxy, Heterocyclyloyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Heterocyclyloxycarbonyl, Thio, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Heterocyclylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenylthio, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkinylthioalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Alkenylthioalkenyl, Alkinylthioalkenyl, Arylthioalkenyl, Heteroarylthioalkenyl, Heterocyclythioalkenyl, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Heterocyclylamino, Aryldialkylamino, Diarylamino, Diheteroarylamino, Alkylarylamino, Alkylheteroarylamino, Arylheteroarylamino, Trialkylsilyl, Trialkenylsilyl, Triarylsilyl, -CO(O)N(RVII-8aRVII-8b), wobei RVII-8a und RVII-8b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, -SO2RVII-9, wobei RVII-9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, -OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b), wobei RVII-10a und RVII-10b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, und -OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b), wobei RVII-11a und RVII-11b unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    RVII-5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkenylcarbonyloxyalkyl, Alkinylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Heteroarylcarbonyloxyalkyl, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenylalkenyl, Aralkenyl, Heteroarylalkenyl, Heterocyclylalkenyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkinylthioalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Alkenylthioalkenyl, Alkinylthioalkenyl, Arylthioalkenyl, Heteroarylthioalkenyl, Heterocyclylthioalkenyl, Alkoxyalkyl, Alkenoxyalkyl, Alkinoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Heterocyclyloxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkenoxyalkenyl, Alkinoxyalkenyl, Aryloxyalkenyl, Heteroaryloxyalkenyl, Heterocyclyloxyalkenyl, Cyano, Hydroxymethyl, -CO2RVII-14, wobei RVII-14 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00390001
    worin RVII-15b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Wasserstoff, Halogen, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Heterocyclylthio, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Aroyloxy und Alkylsulfinyloxy, und
    RVII-16b, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkoxy und Trialkylsilyloxy;
    Figure 00390002
    worin RVII-17 und RVII-18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00390003
    worin RVII-19 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -SRVII-20, -ORVII-21 und BRVII-22CO2RVII-23, wobei
    RVII-20 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminoalkinyl, Aminoaryl, Aminoheteroaryl, Aminoheterocyclyl, Alkylheteroarylamino, Arylheteroarylamino,
    RVII-21 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,
    RVII-22 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen oder Arylen, und
    RVII-23 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00400001
    worin RVII-24 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl;
    Figure 00400002
    worin RVII-25 Heterocyclylidenyl ist;
    Figure 00400003
    worin RVII-26 und RVII-27 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00400004
    worin RVII-28 und RVII-29 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00410001
    worin RVII-30 und RVII-31 unabhängig Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy und Heterocyclyloxy sind; und
    Figure 00410002
    worin RVII-32 und RVII-33 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00410003
    worin RVII-36 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00410004
    worin RVII-37 und RVII-38 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    Figure 00410005
    worin RVII-39 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Arylthio, Heteroarylthio und Heterocyclylthio, und
    RVII-40 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Halogenheteroaryl, Halogenheterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclylalkoxy, Heterocyclylalkenoxy, Heterocyclylalkinoxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Arylthio, Heteroarylthio und Heterocyclylthio;
    -N=RVII-41
    worin RVII-41 Heterocyclylidenyl ist;
    Figure 00420001
    worin RVII-42 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, und
    RVII-43 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Halogenheteroaryl und Halogenheterocyclyl;
    Figure 00420002
    worin RVII-44 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    -N=S=O;
    -N=C=S;
    -N=C=O;
    -N3;
    -SRVII-45
    worin RVII-45 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Halogenheteroaryl, Halogenheterocyclyl, Heterocyclyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenylalkenyl, Aralkenyl, Heteroarylalkenyl, Heterocyclylalkenyl, Alkylthioalkyl, Alkenylthioalkyl, Alkinylthioalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Alkylthioalkenyl, Alkenylthioalkenyl, Alkinylthioalkenyl, Arylthioalkenyl, Heteroarylthioalkenyl, Heterocyclylthioalkenyl, Aminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Aminocarbonylalkinyl, Aminocarbonylaryl, Aminocarbonylheteroaryl und Aminocarbonylheterocyclyl,
    -SRVII-46 und -CH2RVII-47
    worin RVII-46 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, und
    RVII-47 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl; und
    Figure 00430001
    worin RVII-48 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, und
    RVII-49 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Halogenheteroaryl und Halogenheterocyclyl;
    Figure 00430002
    worin RVII-50 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocylyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy und Heterocyclyloxy;
    Figure 00430003
    worin RVII-51 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Halogenheteroaryl und Halogenheterocyclyl; und
    Figure 00430004
    worin RVII-53 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl;
    mit der Maßgabe, dass, wenn RVII-5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclylalkyl und Heterocyclylalkenyl, der Heterocyclylrest des zugehörigen Heterocyclylalkyls oder Heterocyclylalkenyls von δ-Lacton verschieden ist; und
    mit der Maßgabe, dass, wenn RVII-4 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist und einer von RVII-2 und RVII-6 Trifluormethyl ist, dann der andere von RVII-2 und RVII-6 Difluormethyl ist.
  • Verbindungen der Formel VII und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 9941237-A1 offenbart, die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke eingeschlossen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor der Formel VII Dimethyl-5,5-dithiobis[2-difluormethyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat].
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus substituierten Biphenylen mit der Formel VIII
    Figure 00440001
    Formel VIII oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Enantiomer oder Stereoisomer davon, worin
    AVIII für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3 Mal in einer identischen Weise oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formel -NRVIII-1RVIII-2, worin
    RVIII-1 und RVIII-2 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    DVIII für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist,
    EVIII und LVIII entweder identisch oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist mit Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
    EVIII die oben angegebene Bedeutung hat und
    LVIII in diesem Fall für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu dreimal in einer identischen Weise oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl oder Alkoxy, jeweils mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formel -NRVIII-3NRVIII-4, worin
    RVIII-3 und RVIII-4 identisch oder verschieden sind und die oben für RVIII-1 und RVIII-2 angegebene Bedeutung haben, oder
    EVIII für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3 Mal in einer identischen Weise oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl oder Alkoxy jeweils mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formel -NRVIII-5RVIII-6 worin
    RVIII-5 und RVIII-6 identisch oder verschieden sind und die oben für RVIII-1 und RVIII-2 angegebene Bedeutung haben, und
    LVIII in diesem Fall für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkoxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
    TVIII für einen Rest der Formel
    Figure 00450001
    RVIII-7 und RVIII-8 identisch oder verschieden sind und Cyloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder eine fünf- bis siebengliedrige aromatische, gegebenenfalls benzokondensierte, heterocyclische Verbindung mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bezeichnen, gegebenenfalls bis zu 3 Mal in einer identischen Weise oder verschieden substituiert mit Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder mit Phenyl, Phenoxy oder Thiophenyl, welche wiederum mit Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, und/oder die Ringe substituiert sind mit einer Gruppe der Formel -NRVIII-1RVIII-12, worin
    RVIII-11 und RVIII-12 identisch oder verschieden sind und die oben für RVIII-1 und RVIII-2 angegebene Bedeutung haben,
    XVIII eine gerade oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette, jeweils mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bezeichnet, gegebenenfalls bis zu 2 Mal mit Hydroxy substituiert,
    RVIII-9 Wasserstoff bezeichnet, und
    RVIII-10 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NRVIII-13RVIII-14 bezeichnet, worin
    RVIII-13 und RVIII-14 identisch oder verschieden sind und die oben für RVIII-1 und RVIII-2 angegebene Bedeutung haben, oder
    RVIII-9 und RVIII-10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden.
  • Verbindungen der Formel VIII sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 9804528 offenbart, welche hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke eingeschlossen ist.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus substituierten 1,2,4-Triazolen mit der Formel IX
    Figure 00460001
    Formel IX oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Tautomer davon;
    worin RIX-1 ausgewählt ist aus Höheralkyl, Höheralkenyl, Höheralkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl und Cycloalkylalkyl;
    worin RIX-2 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, wobei
    RIX-2 gegebenenfalls an einer geeigneten Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Halogen, Aryloxy, Aralkyloxy, Aryl, Aralkyl, Aminosulfonyl, Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino; und
    worin RIX-3 ausgewählt ist aus Hydrido, -SH und Halogen;
    mit der Maßgabe, dass RIX-2 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann, wenn RIX-I Höheralkyl ist und wenn RIX-3 BSH ist.
  • Verbindungen der Formel IX und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 9914204 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel IX:
    2,4-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-fluorphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-methylphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-chlorphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-methylphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-Cyclohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-ethoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2,6-dimethylphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(4-phenoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-(2-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-methylthiophenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-(4-Benzyloxyphenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-naphthyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(1-naphthyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-methylthiophenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(4-methylthiophenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorphenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    4-(4-Aminosulfonylphenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-5-tetradecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    2,4-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-5-undecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;
    und
    2,4-Dihydro-(4-methoxyphenyl)-5-pentadecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus Heterotetrahydrochinolinen mit der Formel X
    Figure 00470001
    Formel X und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren und Stereoisomeren oder N-Oxiden der Verbindungen;
    worin
    AX Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten, hetero cyclischen Ring, enthaltend bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe, umfassend S, N und/oder O, was im Fall eines gesättigten heterocyclischen Rings an eine Stickstofffunktion gebunden ist, gegebenenfalls darüber verbrückt ist, und in welchem die oben genannten aromatischen Systeme gegebenenfalls bis zu 5 Mal in einer identischen (Weise) oder mit verschiedenen Substituenten in Form von Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, jeweils mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder mit einer Gruppe der Formel BNRX-3RX-4 substituiert sind,
    worin
    RX-3 und RX-4 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    AX einen Rest der Formel
    Figure 00480001
    darstellt,
    DX ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, das gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, oder es stellt einen Rest der Formel
    Figure 00480002
    dar,
    worin
    RX-5, RX-6 und RX-9 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen fünf- bis siebengliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Ring (enthaltend Heteroatome) aus der Reihe, bestehend aus S, N und/oder O, worin die Ringe substituiert sind, gegebenenfalls, im Fall der Stickstoffenthaltenden aromatischen Ringe über die N-Funktion, mit bis zu 5 identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carbonyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, mit Aryl oder Trifluormethyl- substituiertem Aryl, jeweils mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit einem, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe, bestehend aus S, N und/oder O, und/oder substituiert mit einer Gruppe der Formel BORX-10, -SRX-11, SO2RX-12 oder BNRX-13RX-14, bezeichnen,
    worin RX-10, RX-11 und RX-12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen, das wiederum substituiert ist mit bis zu 2 identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Phenyl, Halogen oder einem geradkettigen der verzweigten Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    RX-13 und RX-14 identisch oder verschieden sind und die für RX-13 und RX-14 oben angegebene Bedeutung haben,
    oder
    RX-5 und/oder RX-6 einen Rest der Formel
    Figure 00490001
    bezeichnen,
    RX-7 Wasserstoff oder Halogen bezeichnet, und
    RX-8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel BNRX-15RX-16 bezeichnet, worin
    RX-15 und RX-16 identisch oder verschieden sind und die oben für RX-3 und RX-4 angegebene Bedeutung haben, oder
    RX-7 und RX-8 zusammen einen Rest der Formel =O oder =NRX-17 bilden, worin
    RX-17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
    LX eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Hydroxygruppen,
    TX und XX identisch oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezeichnen, oder
    TX oder XX eine Bindung bezeichnet,
    VX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine BNRX-18-Gruppe darstellt, worin
    RX-18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bezeichnet,
    EX Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, das gegebenenfalls substituiert ist mit Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, oder ein Phenyl darstellt, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder Trifluormethyl,
    RX-1 und RX-2 zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die substituiert sein muss mit einer Carbonylgruppe und/oder mit einem Rest mit der Formel
    Figure 00500001
    worin
    a und b identisch oder verschieden sind und eine Zahl entsprechend 1, 2 oder 3 bezeichnen,
    RX-19 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder mit Phenyl, was wiederum substituiert sein könnte mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit Phenyl oder mit Tetrazol-substituiertem Phenyl, bezeichnen und wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe mit der Formel BORX-22,
    worin
    RX-22 ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bezeichnet, oder
    RX-19 ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy, oder es bezeichnet geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 9 Fluoratomen,
    RX-20 und RX-21 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    RX-20 und RX-21 zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, gegebenenfalls auch geminal, mit bis zu sechs identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclalkyloxy, jeweils mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit geradkettigem oder verzweigtem Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welches wiederum substituiert ist mit bis zu 2 (Substituenten), identisch oder verschieden, nämlich Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carbonyl, jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl, das wiederum substituiert sein kann mit einem Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, und/oder die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, auch geminal, mit bis zu 5 identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl, wiederum gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro, und/oder gegebenenfalls substituiert sind mit einem Rest mit der Formel
    Figure 00510001
    worin
    c eine Zahl entsprechend 1, 2, 3 oder 4 bezeichnet,
    d eine Zahl entsprechend 0 oder 1 bezeichnet,
    RX-23 und RX-24 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bezeichnen, das gegebenenfalls identisch oder verschieden substituiert ist mit bis zu 2 (Substituenten), nämlich Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro, und/oder die gebildeten carbocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind mit einem spiroverknüpften Rest mit der Formel
    Figure 00510002
    worin
    WX entweder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bezeichnet,
    YX und Y'X zusammen eine zwei- bis sechsgliedrige, geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
    e eine Zahl entsprechend 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bezeichnet,
    f eine Zahl entsprechend 1 oder 2 bezeichnet,
    RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 und RX-31 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    RX-25 und RX-26 bzw. RX-27 und RX-28 zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
    oder
    RX-25 und RX-26 oder RX-27 und RX-28 jeweils zusammen einen Rest bilden mit der Formel
    Figure 00520001
    worin
    WX die oben angegebene Bedeutung hat,
    g eine Zahl entsprechend 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bezeichnet,
    RX-32 und RX-33 zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe mit der Formel SO, SO2 oder -NRX-34 enthält,
    worin
    RX-34 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerades oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
  • Verbindungen der Formel X und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 9914215 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel X:
    2-Cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4-trifluormethylbenzoyl(„trifluoromethylbenxoyl"))-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;
    2-Cyclopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)methyl]-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; und
    2-Cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(trifluormethylbenzyl(„trifluoromethylbenxyl"))-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus substituierten Tetrahydronaphthalinen und analogen Verbindungen mit der Formel XI
    Figure 00520002
    Formel XI und Stereoisomeren, Steroisomergemischen und Salzen davon, worin
    AXI für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder für einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten, möglicherweise benzokondensierten, Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei Aryl und die heterocyclischen Ringsysteme, die oben erwähnt wurden, bis zu 5fach identisch oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Oxyalkoxycarbonyl oder Alkoxy, jeweils mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder einer Gruppe der Formel -NRXI-3RXI-4, worin
    RXI-3 und RXI-4 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    DXI für einen Rest der Formel
    Figure 00530001
    steht,
    worin
    RXI-5, RXI-6 und RXI-9 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder einen fünf- bis siebengliedrigen, möglicherweise benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bezeichnen, wobei die Zyklen möglicherweise substituiert sind, im Fall der Stickstoff-enthaltenden Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach, identisch oder verschieden, mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, mit Aryl oder Trifluormethyl-substituiertem Aryl, jeweils mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder mit einem möglicherweise benzokondensierten aromatischen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder substituiert sind mit einer Gruppe der Formel -ORXI-10, -SRXI-11, -SO2RXI-12 oder -NRXI-13RXI-14,
    worin
    RXI-10, RXI-11 und RXI-12 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen, was selbst bis zu 2fach, identisch oder verschieden, substituiert ist mit Phenyl, Halogen oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    RXI-13 und RXI-14 identisch oder verschieden sind und die oben für RXI-3 und RXI-4 angegebene Bedeutung haben,
    oder
    RXI-5 und/oder RXI-6 einen Rest der Formel
    Figure 00530002
    bezeichnen,
    RXI-5 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bezeichnet,
    und
    RXI-8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel -NRXI-15RXI-16 bezeichnet,
    worin
    RXI-15 und RXI-16 identisch oder verschieden sind und die oben für RXI-3 und RXI-4 angegebene Bedeutung haben,
    oder
    RXI-7 und RXI-8 zusammen einen Rest der Formel =O oder =NRXI-17 bilden, worin
    RXI-17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, bezeichnet,
    LXI eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die möglicherweise bis zu 2fach mit Hydroxy substituiert ist,
    TXI und XXI identisch oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    TXI und XXI eine Bindung bezeichnen,
    VXI für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NRX-18-Gruppe steht,
    worin
    RXI-18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bezeichnet,
    EXI für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, welches möglicherweise substituiert ist mit Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, oder für Phenyl steht, welches möglicherweise substituiert ist mit Halogen oder Trifluormethyl,
    RXI-1 und RXI-2 zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, welche substituiert sein muss mit einer Carbonylgruppe und/oder mit einem Rest der Formel
    Figure 00540001
    worin
    a und b identisch oder verschieden sind und eine Zahl, 1, 2 oder 3, bezeichnen,
    RXI-19 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Silylalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welches möglicherweise substituiert ist mit Hydroxy, gerad kettigem oder verzweigtem Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder mit Phenyl, welches selbst substituiert sein kann mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder mit Phenyl, substituiert mit Phenyl oder Tetrazol, bezeichnet, und Alkyl möglicherweise substituiert ist mit einer Gruppe der Formel -ORXI-22,
    worin
    RXI-22 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bezeichnet,
    oder
    RXI-19 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bezeichnet, welches möglicherweise substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl; Nitro oder Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 9 Fluoratomen bezeichnet,
    RXI-20 und RXI-21 identisch oder verschieden sind, wobei sie Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    RXI-20 und RXI-21 zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen Carbocyclus bilden, und, möglicherweise auch geminal, die Alkylenkette, gebildet von RXI-1 und RXI-2, möglicherweise bis zu 6fach, identisch oder verschieden, substituiert ist mit Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy, jeweils mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit geradkettigem oder verzweigtem Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkoxythio, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welches selbst bis zu 2fach identisch oder verschieden substituiert ist mit Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, Oxyazyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und/oder Phenyl, welches selbst substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, und/oder die Alkylenkette, gebildet von RXI-1 und RXI-2, möglicherweise bis zu 5fach, identisch oder verschieden, auch geminal, substituiert ist mit Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfobenzyl, welche selbst möglicherweise substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro, und/oder die Alkylenkette, gebildet von RXI-1 und RXI-2, möglicherweise substituiert ist mit einem Rest der Formel
    Figure 00550001
    worin
    c eine Zahl entsprechend 1, 2, 3 oder 4 bezeichnet,
    d eine Zahl entsprechend 0 oder 1 bezeichnet,
    RXI-23 und RXI-24 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bezeichnen, welches möglicherweise bis zu 2fach, identisch oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro, und/oder die Alkylenkette, gebildet von RXI-1 und RXI-2, möglicherweise substituiert ist mit einem spiroverknüpften Rest der Formel
    Figure 00560001
    worin
    WXI entweder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bezeichnet,
    YXI und Y'XI zusammen eine zwei- bis sechsgliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
    e eine Zahl entsprechend 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist,
    f eine Zahl, 1 oder 2, bezeichnet,
    RXI-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 und RX-31 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
    oder
    RXI-25 und RXI-26 oder RXI-27 und RXI-28 zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
    oder
    RXI-25 und RXI-26 oder RXI-27 und RXI-28 zusammen einen Rest bilden mit der Formel
    Figure 00560002
    worin
    WXI die oben angegebene Bedeutung hat,
    g eine Zahl, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, ist,
    RXI-32 und RXI-33 zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe mit der Formel SO, SO2 oder -NRXI-34 enthält,
    worin
    RXI-34 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
  • Verbindungen der Formel XI und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 9914174 offenbart.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus 2-Aryl-substituierten Pyridinen mit der Formel (XII)
    Figure 00570001
    Formel XII oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Stereoisomeren der Verbindungen,
    worin
    AXII und EXII identisch oder verschieden sind und für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, welches möglicherweise bis zu 5fach, identisch oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, jeweils mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder mit einer Gruppe der Formel -NRXII-1RXII-2,
    worin
    RXII-1 und RXII-2 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein sollen,
    DXII für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, welches mit Hydroxy substituiert ist,
    LXII für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, welches möglicherweise substituiert ist mit Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit Hydroxy,
    TXII für einen Rest der Formel RXII-3-XXII- oder
    Figure 00570002
    steht,
    worin
    RXII-3 und RXII-4 identisch oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein fünf- bis siebengliedriger aromatischer, möglicherweise Benzo-kondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, gegebenenfalls bis zu 3fach, identisch oder verschieden, substituiert mit Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffato men, oder mit Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, welches wiederum substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, bedeuten sollen, und/oder wobei die Zyklen möglicherweise substituiert sind mit einer Gruppe der Formel NRXII-7RXII-8,
    worin
    RXII-7 und RXII-8 identisch oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von RXII-1 und RXII-2 haben,
    XXII ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, jeweils mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ist, möglicherweise bis zu 2fach substituiert mit Hydroxy oder Halogen,
    RXII-5 für Wasserstoff steht,
    und
    RXII-6 Wasserstoff, Halogen, Mercapto, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel BNRXII-9RXII-10 bedeuten soll,
    worin
    RXII-9 und RXII-10 identisch oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von RXII-1 und RXII-2 haben,
    oder
    RXII-5 und RXII-6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden.
  • Verbindungen der Formel XII und ihre Herstellungsverfahren sind in EP 796846-A1, US-Patent Nr. 6 127 383 und US-Patent Nr. 5 925 645 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel XII:
    4,6-Bis-(p-fluorphenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylphenyl)-(fluor)methyl]-5-(1-hydroxyethyl)pyridin;
    2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylphenyl)fluormethyl]-3-hydroxymethyl)pyridin; und
    2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethylphenyl)vinyl]-3-hydroxymethyl)pyridin.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus Verbindungen mit der Formel (XIII)
    Figure 00580001
    Formel XIII oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren, Stereoisomeren, Hydraten oder Solvaten der Verbindungen, worin
    RXIII ein geradkettiges oder verzweigtes C1-10-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-10-Alkenyl, halogeniertes C1-4-Niederalkyl, C3-10-Cycloalkyl, das substituiert sein kann, C5-8-Cycloalkenyl, das substituiert sein kann, C3-10-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, das substituiert sein kann, Aryl, das substituiert sein kann, Aralkyl, das substituiert sein kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen, die substituiert sein kann, ist,
    XXIII-1, XXIII-2, XXIII-3, XXIII-4 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-4-Niederalkyl, halogeniertes C1-4-Niederalkyl, C1-4-Niederalkoxy, eine Cyanogruppe, Nitrogruppe, Acyl bzw. Aryl sein können,
    YXIII -CO- oder BSO2- ist; und
    ZXIII ein Wasserstoffatom oder eine Mercapto-Schutzgruppe ist.
  • Verbindungen der Formel XIII und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 98/35937 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel XIII:
    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bis[2,2-dimethylpropanamid];
    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bis[1-methylcyclohexancarboxamid];

    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyclopentancarboxamid];
    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyclohexancarboxamid];
    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bis[1-(2-ethylbutyl)cyclohexancarboxamid];
    N,N'-(Dithiodi-2,1-phenylen)bistricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxamid;
    Thiopropansäure-2-methyl-S-[2[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino]phenyl]ester;
    Thiopropansäure-2,2-dimethyl-S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino]phenyl]ester; und
    Thioethansäure-S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino]phenyl]ester.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus polycyclisches Aryl- und Heteroaryl-tertiär-heteroalkylaminen mit der Formel XIV
    Figure 00600001
    Formel XIV und pharmazeutisch annehmbaren Formen davon, worin:
    nXIV eine ganze Zahl ist, ausgewählt zwischen 0 und 5;
    RXIV-1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxyalkyl und Halogenalkenyloxyalkyl;
    XXIV ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(Alkyl) und N(Alkoxy);
    RXIV-16 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Monocarboalkoxy, Dicarboalkoxyalkyl, Monocarboxamido, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Heteroaryloxyalkyl, Dialkoxyphosphonoalkyl, Trialkylsilyl und einem Spacer bzw. einer Seitenkette, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und einer linearen Spacer-Gruppierung mit 1 bis 4 zusammenhängenden Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt eines aromatischen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-4, RXIV-8, RXIV-9 und RXIV-13, unter Bildung eines Heterocyclylrings mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern, mit den Maßgaben, dass die Spacer- Gruppierung keine kovalente Einfachbindung ist, wenn RXIV-2 Alkyl ist, und dass es kein RXIV-16 gibt, worin X H oder F ist;
    DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-2, JXIV-2 und KXIV-1 eine kovalente Bindung ist, nicht mehr als eines von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 O ist, nicht mehr als eines von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 S ist, eines von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 eine kovalente Bindung sein muss, wenn zwei von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 O und S sind, und nicht mehr als vier von DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 und KXIV-1 N sind;
    DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 eine kovalente Bindung ist, nicht mehr als eines von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 O ist, nicht mehr als eines von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 S ist, eines von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 eine kovalente Bindung sein muss, wenn zwei von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 O und S sind, und nicht mehr als vier von DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 und KXIV-2 N sind;
    RXIV-2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Dicarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Carboxamidoalkyl, Carboaralkoxy, Dialkoxyphosphono, Diaralkoxyphosphono, Dialkoxyphosphonoalkyl und Diaralkoxyphosphonoalkyl;
    RXIV-2 und RXIV-3 unter Bildung einer linearen Spacer-Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und einer Gruppierung mit 1 bis 6 zusammenhängenden Atomen, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkyl mit 3 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und mit einem Heterocyclyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen werden;
    RXIV-3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Halogen, Cyano, Aryloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acyl, Sulfhydryl, Acylamido, Alkoxy, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroarylthio, Aralkylthio, Aralkoxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Dicarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsufonylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Carboxamidoalkyl, Carboaralkoxy, Dialkoxyphosphono, Diaralkoxyphosphono, Dialkoxyphosphonoalkyl und Diaralkoxyphosphonoalkyl;
    YXIV ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (C(RXIV-14)2)qXIV, worin qXIV eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2, und (CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV, worin gXIV und pXIV ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 und 1;
    RXIV-14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Halogen, Cyano, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Heteroaryloxyalkyl, Sulfhydryl, Acylamido, Alkoxy, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Allkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkylalkoxy, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aralkylthioalkyl, Heteroaralkoxythioalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Dicarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfo nylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Carboxamidoalkyl, Carboaralkoxy, Dialkoxyphosphono, Diaralkoxyphosphono, Dialkoxyphosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphonoalkyl, einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 3 bis 6 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-9 und RXIV-13, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, und einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 2 bis 5 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-4 und RXIV-8, unter Bildung eines Heterocyclyls mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, mit der Maßgabe, dass, wenn YXIV eine kovalente Bindung ist, ein RXIV-14-Substituent nicht an YXIV gebunden ist;
    RXIV-14 und RXIV-14, wenn an verschiedene Atome gebunden, unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, Halogenalkylen und einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 2 bis 5 Atomen, verbunden unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe aus einem gesättigten Cycloalkyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen werden;
    RXIV-14 und RXIV-14, wenn an dasselbe Atom gebunden, unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Thiono, Alkylen, Halogenalkylen und einem Spacer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 3 bis 7 Atomen, verknüpft unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen werden;
    WXIV ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, C(O), C(S), C(O)N(RXIV-14), C(S)N(RXIV-14), (RXIV-14)NC(O), (RXIV-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXIV-14), (RXIV-14)NS(O)2 und N(RXIV-14), mit der Maßgabe, dass RXIV-14 ausgewählt ist aus etwas anderem als Halogen und Cyano;
    ZXIV unabhängig ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (C(RXIV-15)2)qXIV-2, worin qXIV-2 eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2, (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV, worin jXIV und kXIV ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 und 1, mit der Maßgabe, dass, wenn ZXIV eine kovalente Einfachbindung ist, kein RXIV-15-Substituent an ZXIV gebunden ist;
    RXIV-15 unabhängig ausgewählt ist, wenn ZXIV (C(RXIV-15)2)qXIV ist, worin qXIV eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 und 2, ist, aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Halogen, Cyano, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Heteroaryloxyalkyl, Sulfhydryl, Acylamido, Alkoxy, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aralkylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Dicarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsufonylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Carboxamidoalkyl, Carboaralkoxy, Dialkoxyphosphono, Diaralkoxyphosphono, Dialkoxyphosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphonoalkyl, einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 3 bis 6 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-4 und RXIV-5, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, und einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 2 bis 5 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-9 und RXIV-13, unter Bildung eines Heterocyclyls mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern;
    RXIV-15 und RXIV-15 wenn an verschiedene Atome gebunden, unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, Halogenalkylen und einem Spacer, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 2 bis 5 Atomen, verknüpft unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe aus einem gesättigten Cycloalkyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen werden;
    RXIV-15 und RXIV-15, wenn an dasselbe Atom gebunden, unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Thiono, Alkylen, Halogenalkylen und einem Spacer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Gruppierung mit einer Kettenlänge von 3 bis 7 Atomen, verknüpft unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclyl mit 4 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen werden;
    RXIV-15 unabhängig ausgewählt ist, wenn ZXIV (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV ist, worin jXIV und kXIV ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 und 1, aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Cyano, Aryloxy, Carboxyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Hydroxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Acylamido, Alkoxy, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkenyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Heteroaralkylthioalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Dicarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Carboxamidoalkyl, Carboaralkoxy, Dialkoxyphosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphonoalkyl, einem Spacer, ausgewählt aus einer linearen Gruppierung mit einer Kettenlänge von 3 bis 6 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-4 und RXIV-8, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, und einem Spacer, ausgewählt aus einer linearen Gruppierung mit einer Kettenlänge von 2 bis 5 Atomen, verknüpft mit dem Bindungspunkt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXIV-9 und RXIV-13, unter Bildung eines Heterocyclylrings mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern;
    RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 und RXIV-13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Perhalogenaryloxy, Alkanoylalkyl, Alkanoylalkoxy, Alkanoyloxy, N-Aryl-N-alkylamino, Heterocyclylalkoxy, Heterocyclylthio, Hydroxyalkoxy, Carboxamidoalkoxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Alkoxycarbonylalkenyloxy, Aralkanoylalkoxy, Aralkenoyl, N-Alkylcarboxamido, N-Halogenalkylcarboxamido, N-Cycloalkylcarboxamido, N-Arylcarboxamidoalkoxy, Cycloalkylcarbonyl, Cyanoalkoxy, Heterocyclylcarbonyl, Hydrido, Carboxy, Heteroaralkylthio, Heteroaralkoxy, Cycloalkylamino, Acylalkyl, Acylalkoxy, Aroylalkoxy, Heterocyclyloxy, Aralkylaryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heterocyclyl, Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxylalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cyclo alkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkyl-monoaryl-amidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylthio, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Hydoxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Heteroaralkinyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtem Heterocyclyl, teilweise gesättigtem Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarboxamido, Alkylamidocarbonylamido, Arylamidocarbonylamido, Carboalkoxyalkyl, Carboalkoxyalkenyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl, mit der Maßgabe, dass ein bis fünf Nicht-Hydrido-Ringsubstituenten RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7 und RXIV-8 vorhanden sind, dass ein bis fünf Nicht-Hydrido-Ringsubstituenten RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 und RXIV-13 vorhanden sind und RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 und RXIV-13 Jeweils unabhängig ausgewählt sind, um die tetravalente Beschaffenheit des Kohlenstoffs, die trivalente Beschaffenheit des Stickstoffs, die divalente Beschaffenheit des Schwefels und die divalente Beschaffenheit des Sauerstoffs aufrecht zu erhalten;
    RXIV-4 und RXIV-5, RXIV-5 und RXIV-6, RXIV-6 und RXIV-7, RXIV-7 und RXIV-8, RXIV-8 und RXIV-9, RXIV-9 und RXIV-10, RXIV-10 und RXIV-11, RXIV-11 und RXIV-12 und RXIV-12 und RXIV-13 unabhängig ausgewählt sind, um Spacer-Paare zu bilden, wobei ein Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Gruppierung mit 3 bis 6 zusammenhängenden Atomen, die die Bindungspunkte der Spacer-Paarglieder unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem teilweise gesättigten Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Heteroarylring mit 5 bis 6 zusammenhängenden Gliedern und einem Aryl, verknüpft sind, zusammengenommen wird, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXIV-4 und RXIV-5, RXIV-5 und RXIV-6, RXIV-6 und RXIV-7 und RXIV-7 und RXIV-8 zur gleichen Zeit verwendet wird, und dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer- Paaren RXIV-9 und RXIV-10, RXIV-10 und RXIV-11, RXIV-11 und RXIV-12 und RXIV-12 und RXIV-13 zur gleichen Zeit verwendet wird;
    RXIV-4 und RXIV-9, RXIV-4 und RXIV-13, RXIV-8 und RXIV-9 und RXIV-8 und RXIV-13 unabhängig ausgewählt sind, um ein Spacer-Paar zu bilden, wobei das Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Gruppierung, wobei die lineare Gruppierung einen Ring bildet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem teilweise gesättigten Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heteroarylring mit 5 bis 6 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen wird, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXIV-4 und RXIV-9, RXIV-4 und RXIV-13, RXIV-8 und RXIV-9 und RXIV-8 und RXIV-13 zur gleichen Zeit verwendet wird.
  • Verbindungen der Formel XIV und ihre Herstellungsverfahren werden in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/18721 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel XIV:
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1,-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[3-pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxylphenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl)methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[2-fluor-4-trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino)-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino)-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; und
    3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino-1,1,1-trifluor-2-propanol.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus substituierten N-Aliphatisch-N-aromatisch-tertiär-Heteroalkylaminen mit der Formel XV
    Figure 00750001
    Formel XV und pharmazeutisch annehmbaren Formen davon, worin:
    nXV eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 bis 2;
    AXV und QXV unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus AQ-1
    Figure 00750002
    AQ-2
    Figure 00760001
    mit den Maßgaben, dass eines von AXV und QXV AQ-1 sein muss und dass eines von AXV und QXV aus der Gruppe ausgewählt sein muss, bestehend aus AQ-2 und -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-38)wXV-H;
    TXV ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer einzelnen kovalenten Bindung, O, S, S(O), S(O)2, C(RXV-33)=C(RXV-35), und
    C≡C: vXV eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 0 bis 1, mit der Maßgabe, dass vXV 1 ist, wenn eines von RXV-33, RXV-34, RXV-35 und RXV-36 Aryl oder Heteroaryl ist; uXV und wXV ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 bis 6;
    AXV-1 C(RXV-30) ist;
    DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 eine kovalente Bindung ist, nicht mehr als eines von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 O ist, nicht mehr als eines von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 S ist, eines von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 eine kovalente Bindung sein muss, wenn zwei von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 O und S sind, und nicht mehr als vier von DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 und KXV-1 N sind;
    BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, C(RXV-30), N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als fünf von BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 eine kovalente Bindung sind, nicht mehr als zwei von BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 O sind, nicht mehr als zwei von BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 S sind, nicht mehr als zwei von BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 gleichzeitig O und S sind und nicht mehr als zwei von BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 N sind;
    BXV-1 und DXV-3, DXV-3 und JXV-3, JXV-3 und KXV-2, KXV-2 und JXV-4, JXV-4 und DXV-4 und DXV-4 und BXV-2 unabhängig ausgewählt sind, um ein Innenring-Spacer-Paar ("in-ring spacer pair") zu bilden, wobei das Spacer-Paar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(RXV-33)=C(RXV-35) und N=N, mit den Maßgaben, dass AQ-2 ein Ring aus mindestens fünf zusammenhängenden Gliedern sein muss, das nicht mehr als zwei aus der Gruppe der Spacer-Paare gleichzeitig C(RXV-33)=C(RXV-35) sind und dass nicht mehr als eines aus der Gruppe der Spacer-Paare N=N sein kann, es sei denn, die anderen Spacer-Paare sind etwas anderes als C(RXV-33)=C(RXV-35), O, N und S;
    RXV-1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenalkyl und Halogenalkoxymethyl;
    RXV-2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Aryl, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl und Heteroaryl;
    RXV-3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Aryl, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl und Halogenalkoxyalkyl;
    YXV ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (CH2)q, worin q eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 bis 2, und (CH2)j-O-(CH2)k, worin j und k ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 bis 1;
    ZXV ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (CH2)q, worin q eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 bis 2, und (CH2)j-O-(CH2)k, worin j und k ganze Zahlen sind, unabhängig ausgwählt aus 0 bis 1;
    RXV-4, RXV-8, RXV-9 und RXV-13 unabhängig ausgwählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Halogenalkyl und Alkyl;
    RXV-30 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkoxy und Halogenalkoxyalkyl, mit der Maßgabe, dass RXV-30 ausgewählt ist, um die tetravalente Beschaffenheit des Kohlenstoffs, die tivalente Beschaffenheit des Stickstoffs, die divalente Beschaffenheit des Schwefels und die divalente Beschaffenheit des Sauerstoffs aufrecht zu erhalten;
    RXV-30, wenn an AXV-1 gebunden, unter Bildung eines linearen Intra-Ring-Spacers ("intra-ring linear spacer") zusammengenommen wird, wobei der AXV-1-Kohlenstoff am Verbindungspunkt von RXV-30 mit dem Bindungspunkt einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-31 und RXV-32 verbunden wird, wobei der lineare Intra-Ring-Spacer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und einer Spacer-Gruppierung mit 1 bis 6 zusammenhängenden Atomen, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkyl mit 3 bis 10 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern und einem Heterocyclyl mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern;
    RXV-30, wenn an AXV-1 gebunden, unter Bildung eines verzweigten Intra-Ring-Spacers ("intra-ring branched spacer") zusammengenommen wird, wobei der AXV-1-Kohlenstoff am Verbindungspunkt von RXV-30 mit den Bindungspunkten jedes Glieds eines Beliebigen der Substituentenpaare, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Substituentenpaaren RXV-10 und RXV-11, RXV-10 und RXV-31, RXV-10 und RXV-32, RXV-10 und RXV-12, RXV-11 und RXV-31, RXV-11 und RXV-32, RXV-11 und RXV-12, RXV-31 und RXV-32, RXV-31 und RXV-12 und RXV-32 und RXV-12, verbunden wird, und wobei der verzweigte Intra-Ring-Spacer ausgewählt ist, um zwei Ringe zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl mit 3 bis 10 zusammenhängenden Gliedern, Cycloalkenyl mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern und Heterocyclyl mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern;
    RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 und RXV-36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Carboxy, Heteroaralkylthio, Heteroaralkoxy, Cycloalkylamino, Acylalkyl, Acylalkoxy, Aroylalkoxy, Heterocyclyloxy, Aralkylaryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heterocyclyl, Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxylalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoaryl-amidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylthio, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalky, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Heteroaralkinyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtem Heterocyclyl, teilweise gesättigtem Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarboxamido, Alkylamidocarbonylamido, Alkylamidocarbonylamido, Carboalkoxyalkyl, Carboalkoxyalkenyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbo halogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl, mit den Maßgaben, dass RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 und RXV-36 jeweils unabhängig ausgewählt sind, um die tetravalente Beschaffenheit des Kohlenstoffs, die trivalente Beschaffenheit des Stickstoffs, die divalente Beschaffenheit des Schwefels und die divalente Beschaffenheit des Sauerstoffs aufrecht zu erhalten, dass nicht mehr als drei der RXV-33- und RXV-34-Substituenten gleichzeitig ausgwählt sind aus etwas anderem außer aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Halogen, und dass nicht mehr als drei der RXV-35- und RXV-36-Substituenten gleichzeitig ausgewählt sind aus etwas anderem außer aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Halogen;
    RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 und RXV-32 unabhängig als Oxo gewählt sind, mit den Maßgaben, dass BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 und KXV-2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C und S, nicht mehr als zwei von RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 und RXV-32 gleichzeitig Oxo sind, und dass RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 und RXV-32 jeweils unabhängig ausgewählt sind, um die tetravalente Beschaffenheit des Kohlenstoffs, die trivalente Beschaffenheit des Stickstoffs, die divalente Beschaffenheit des Schwefels und die divalente Beschaffenheit des Sauerstoffs aufrecht zu erhalten;
    RXV-4 und RXV-5, RXV-5 und RXV-6, RXV-6 und RXV-7, RXV-7 und RXV-8, RXV-9 und RXV-10, RXV-10 und RXV-11, RXV-11 und RXV-31, RXV-31 und RXV-32, RXV-32 und RXV-12 und RXV-12 und RXV-13 unabhängig ausgewählt sind, um Spacer-Paare zu bilden, wobei ein Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Gruppierung mit 3 bis 6 zusammenhängenden Atomen zusammengenommen wird, wobei die die Bindungspunkte der Spacer-Paarglieder unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem teilweise gesättigten Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Heteroarylring mit 5 bis 6 zusammenhängenden Gliedern und einem Aryl, verknüpft sind, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXV-4 und RXV-5, RXV-5 und RXV-6, RXV-6 und RXV-7, RXV-7 und RXV-8, zur gleichen Zeit verwendet wird, und dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXV-9 und RXV-10, RXV-10 und RXV-11, RXV-11 und RXV-31, RXV-31 und RXV-32, RXV-32 und RXV-12 und RXV-12 und RXV-13, zur gleichen Zeit verwendet wird;
    RXV-9 und RXV-11, RXV-9 und RXV-12, RXV-9 und RXV-13, RXV-9 und RXV-31, RXV-9 und RXV-32, RXV-10 und RXV-12, RXV-10 und RXV-13, RXV-10 und RXV-31, RXV-10 und RXV-32, RXV-11 und RXV-12, RXV-11 und RXV-13, RXV-11 und RXV-32, RXV-12 und RXV-31, RXV-13 und RXV-31 und RXV-13 und RXV-32 unabhängig ausgewählt sind, um ein Spacer-Paar zu bilden, wobei das Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Spacer-Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und einer Gruppierung mit 1 bis 3 zusammenhängenden Atomen, unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkyl mit 3 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Cycloalkenyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem gesättigten Heterocyclyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem teilweise gesättigten Heterocyclyl mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, zusammengenommen wird, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines der Gruppe von Spacer-Paaren zur gleichen Zeit verwendet wird;
    RXV-37 und RXV-38 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Halogen, Halogenalkyl, Alkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkoxy und Halogenalkoxyalkyl.
  • Verbindungen der Formel XV und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/18723 offenbart, welche hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke eingeschlossen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel XV:
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl]](3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl](cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl](cyclopentylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy]phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethoxybenzyloxy)phenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl](cyclohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl](cyclopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl](cyclopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl][(3-trifluormethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl][(3-pentafluorethyl)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl][(3-trifluormethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)phenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl](cyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl](cyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl] methyl](cyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](cyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl](4-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl](4-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl](4-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](4-methylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl]phenyl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-methylphenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl]phenyl]methyl](3-phenoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl](3-phenoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl](3-phenoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3-phenoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl](3-isopropoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl](3-isopropoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl](3-isopropoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3-isopropoxycyclohexyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl]phenyl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-isopropoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-cyclopentyloxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-phenoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyclohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-pentafluorethylcyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(2-Trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethoxycyclohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino)-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylphenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethyl)phenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[(3-Trifluormethoxy)phenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; und
    3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-(phenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus (R)-chiralen, halogenierten 1-substituierten Amino-(n+1)-Alkanolen mit der Formel XVI Formel XVI
    Figure 00850001
    und pharmazeutisch annehmbaren Formen davon, worin:
    nXIV eine ganze Zahl ist, ausgwählt von 1 bis 4;
    XXIV Oxy ist;
    RXVI-1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxymethyl und Halogenalkenyloxymethyl, mit der Maßgabe, dass RXVI-1 einen höheren Rang im stereochemischen System von Cahn Ingold Prelog hat als sowohl RXVI-2 als auch (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI, wobei AXVI die Formel XVI-(II) hat und Q die Formel XVI-(III) hat;
    Figure 00860001
    RXVI-16 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Trialkylsilyl und einem Spacer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und einer linearen Spacer-Gruppierung mit einer Kettenlänge von 1 bis 4 Atomen, verbunden mit dem Bindungspunkt jedes aromatischen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus RXVI-4, RXVI-8, RXVI-9 und RXVI-13, unter Bildung eines Heterocyclylrings mit 5 bis 10 zusammenhängenden Gliedern;
    DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 eine kovalente Bindung ist, nicht mehr als eines von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 O ist, nicht mehr als eines von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 S ist, eines von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 eine kovalente Bindung sein muss, wenn zwei von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 O und S sind, und nicht mehr als vier von DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 und KXVI-1 N sind;
    DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, O, S und einer kovalenten Bindung, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines eine kovalente Bindung ist, nicht mehr als eines von, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 O ist, nicht mehr als eines von DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 S ist, nicht mehr als zwei von DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 O und S sind, eines von DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 eine kovalente Bindung sein muss, wenn zwei von DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 O und S sind, und nicht mehr als vier von DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 und KXVI-2 N sind;
    RXVI-2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Aryl, Aralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogencycloalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Perhalogenaryl, Perhalogenaralkyl, Perhalogenaryloxyalkyl, Heteroaryl, Dicyanoalkyl und Carboalkoxycyanoalkyl, mit der Maßgabe, dass RXVI-2 einen niedrigeren Rang im Cahn-Ingold-Prelog-System hat als sowohl RXVI-1 als auch (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI;
    RXVI-3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Cyano, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, Alkenyloxyalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboxamid und Carboxamidoalkyl, mit den Maßgaben, dass (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI einen niedrigeren Rang im stereochemischen System von Cahn Ingold Prelog hat als RXVI-1 und einen höheren Rang im stereochemischen System von Cahn Ingold Prelog als RXVI-2 hat;
    YXVI ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (C(RXVI-14)2)q, worin q eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2, und (CH(RXVI-14))g-WXVI(CH(RXVI-14))p, worin g und p ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 und 1;
    RXVI-14 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Cyano, Hydroxyalkyl, Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid und Carboxamidoalkyl;
    ZXVI ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, (C(RXVI-15)2)q, worin q eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2, und (CH(RXVI-15))j-WXVI(CH(RXVI-15))k, worin j und k ganze Zahlen sind, unabhängig ausgewählt aus 0 und 1;
    WXVI ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, C(O), C(S), C(O)N(RXVI-14), C(S)N(RXVI-14), (RXVI-14)NC(O), (RXVI-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXVI-14), (RXVI-14)NS(O)2 und N(RXVI-14), mit der Maßgabe, dass RXVI-14 nicht Cyano ist;
    RXVI-15 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Cyano, Hydroxyalkyl, Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxyalkyl, Halogenalkenyloxyalkyl, Monocarboalkoxyalkyl, Monocyanoalkyl, Dicyanoalkyl, Carboalkoxycyanoalkyl, Carboalkoxy, Carboxamid und Carboxamidoalkyl;
    RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 und RXVI-13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Carboxy, Heteroaralkylthio, Heteroaralkoxy, Cycloalkylamino, Acylalkyl, Acylalkoxy, Aroylalkoxy, Heterocyclyloxy, Aralkylaryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heterocyclyl, Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroaralkyl, Heteroarylaminoalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxylalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkyl, Amidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkyl-monoaryl-amidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylthio, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedercycloalkylalkyl, Niedercycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Hydoxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Heteroaralkinyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtem Heterocyclyl, teilweise gesättigtem Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarboxamido, Alkylamidocarbonylamido, Arylamidocarbonylamido, Carboalkoxyalkyl, Carboalkoxyalkenyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl, mit der Maßgabe, dass RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 und RXVI-13 unabhängig ausgewählt sind, um die tetravalente Beschaffenheit des Kohlenstoffs, die trivalente Beschaffenheit des Stickstoffs, die divalente Beschaffenheit des Schwefels und die divalente Beschaffenheit des Sauerstoffs aufrechtzuerhalten;
    RXVI-4 und RXVI-6, RXVI-5 und RXVI-6, RXVI-6 und RXVI-7, RXVI-7 und RXVI-8, RXVI-9 und RXVI-10, RXVI-10 und RXVI-11, RXVI-11 und RXVI-12 und RXVI-12 und RXVI-13 unabhängig ausgewählt sind, um Spacer-Paare zu bilden, wobei ein Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Gruppierung mit 2 bis 6 zusammenhängenden Atomen zusammengenommen wird, wobei die Bindungspunkte der Spacer-Paar-Glieder unter Bildung eines Rings, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cycloalkenylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem teilweise gesättigten Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern, einem Heteroarylring mit 5 bis 6 zusammenhängenden Gliedern und einem Aryl, verbunden ist, mit den Maßgaben, dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXVI-4 und RXVI-5, RXVI-5 und RXVI-6, RXVI-6 und RXVI-7 und RXVI-7 und RXVI-8, zur gleichen Zeit verwendet wird, und dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXVI-9 und RXVI-10, RXVI-10 und RXVI-11, RXVI-11 und RXVI-12 und RXVI-12 und RXVI-13, zur gleichen Zeit verwendet werden kann;
    RXVI-4 und RXVI-9, RXVI-4 und RXVI-13, RXVI-8 und RXVI-9 und RXVI-8 und RXVI-13 unabhängig ausgewählt sind, um ein Spacer-Paar zu bilden, wobei das Spacer-Paar unter Bildung einer linearen Gruppierung zusammengenommen wird, wobei die lineare Gruppierung einen Ring bildet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem teilweise gesättigten Heterocyclylring mit 5 bis 8 zusammenhängenden Gliedern und einem Heteroarylring mit 5 bis 6 zusammenhän genden Gliedern, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus der Gruppe, bestehend aus den Spacer-Paaren RXVI-4 und RXVI-9, RXVI-4 und RXVI-13, RXVI-8 und RXVI-9 und RXVI-8 und RXVI-13 zur gleichen Zeit verwendet wird.
  • Verbindungen der Formel XVI und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung WO 00/18724 offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CETP-Inhibitor ausgewählt aus den folgenden Verbindungen der Formel XVI:
    (2R)-3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Pentafluorethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(pentafluorethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(Heptafluorpropyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[3-(heptafluorpropyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-3-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluor-methyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino,phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-3-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxyphenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Trifluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Isopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Cyclopropylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-(2-Furyl)phenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2,3-Dichlorphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(4-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Fluor-5-bromphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]
    amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]
    methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)
    phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-[3-(Pentafluorethyl)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]
    methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3,5-Dimethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]
    methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; (2R)-3-[[3-(3-Ethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-
    1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-t-Butylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Methylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(Phenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-[3-(N,N-Dimethylamino)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (3R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)phenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[[3,5-difluorphenyl]methoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl][3-[cyclohexylmethoxy]phenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Difluormethoxy-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(2-Trifluormethyl-4-pyridyloxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[3-(3-Difluormethoxyphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
    (2R)-3-[[[3-(3-Trifluormethylthio)phenoxy]phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; und
    (2R)-3-[[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus Chinolinen der Formel XVII Formel XVII
    Figure 00970001
    und pharmazeutisch annehmbaren Formen davon, worin:
    AXVII ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 5 identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Halogen, Nitro, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, jeweils enthaltend bis zu 7 Kohlenstoffatome, oder in Form einer Gruppe gemäß der Formel -NRXVII-4RXVII-5, worin
    RXVII-4 und RXVII-5 identisch oder verschieden sind und einen Wasserstoff, ein Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnen,
    DXVII ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, bezeichnet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder einem Rest gemäß der Formel
    Figure 00970002
    worin
    RXVII-6, RXVII-7, RXVII-10 unabhängig voneinander ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, oder ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, oder einen fünf- bis siebengliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus, enthaltend bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe von S, N und/oder O, bezeichnen, wobei die Ringe gegebenenfalls substituiert sind, im Fall der Stickstoffenthaltenden Ringe auch über die N-Funktion, mit bis zu 5 identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, einem geradkettigen oder verzweigten Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, einem Aryl oder Trifluormethyl-substituierten Aryl, jeweils enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, oder einem gegebenenfalls benzokondensierten aromatischen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus, enthaltend bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe von S, N und/oder O, und/oder in Form einer Gruppe der Formel -ORXVII-11, -SRXVII-12, -SO2RXVII-13 oder -NRXVII-14RXVII-15;
    RXVII-11, RXVII-12 und RXVII-13 unabhängig voneinander ein Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, bezeichnen, welches wiederum substituiert ist mit bis zu zwei identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von einem Phenyl, Halogen oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome,
    RXVII-14 und RXVII-15 identisch oder verschieden sind und die für RXVII-4 und RXVII-5 oben angegebene Bedeutung haben, oder
    RXVII-5 und/oder RXVII-7 einen Rest gemäß der Formel
    Figure 00980001
    bezeichnen,
    RXVII-8 einen Wasserstoff oder Halogen bezeichnet, und
    RXVII-9 einen Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxyl, Trifluormethoxy, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder einen Rest gemäß der Formel -NRXVII-16RXVII-17 bezeichnet;
    RXVII-16 und RXVII-17 identisch oder verschieden sind und die für RXVII-4 und RXVII-5 oben angegebene Bedeutung haben, oder
    RXVII-8 und RXVII-9 zusammen einen Rest gemäß der Formel =O oder =NRXVII-18 bilden;
    RXVII-18 einen Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl, jeweils enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bezeichnet,
    LXVII eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette, jeweils enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome bezeichnet, gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxylgruppen substituiert,
    TXVII, und XXVII identisch oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, bezeichnen; oder
    TXVII und XXVII eine Bindung bezeichnen;
    VXVII ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -NRXVII-19 bezeichnet;
    RXVII-19 einen Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, oder ein Phenyl bezeichnet,
    EXVII ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, enthaltend bis zu 8 Kohlenstoffatome, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, oder einem Hydroxyl, oder ein Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Halogen oder Trifluormethyl, bezeichnet;
    RXVII-1 und RXVII-2 identisch oder verschieden sind und ein Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder NRXVII-20RXVII-21 bezeichnen;
    RXVII-20 und RXVII-21 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen; und/oder
    RXVII-1 und/oder RXVII-2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aryl, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf der gleichen oder von verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und NRXVII-22RXVII-23, sind;
    RXVII-22 und RXVII-23 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen; und/oder
    RXVII-1 und RXVII-2 zusammengenommen ein geradkettiges oder verzweigtes Alken oder Alkan mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, bilden;
    RXVII-3 Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, ein Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy, ein geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 7 Fluoratomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, welches wiederum substituiert sein kann mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluorphenoxy oder Phenyl oder einem Tetrazol-substituierten Phenyl und/oder einem Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Gruppe gemäß der Formel -ORXVII-24, bezeichnet;
    RXVII-24 ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist.
  • Verbindungen der Formel XVII und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 98/39299 offenbart.
  • Eine andere Klasse von CETP-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, besteht aus 4-Phenyltetrahydrochinolinen der Formel XVIII Formel XVIII
    Figure 01000001
    N-Oxiden davon und pharmazeutisch annehmbaren Formen davon, worin:
    AXVIII ein Phenyl bezeichnet, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Halogen, Trifluormethyl oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl oder Alkoxy, enthaltend bis zu 3 Kohlenstoffatome;
    DXVIII die Formel
    Figure 01000002
    bezeichnet;
    RXVIII-5 und RXVIII-6 unter Bildung von =O zusammengenommen werden; oder
    RXVIII-5 Wasserstoff bezeichnet und RXVIII-6 Halogen oder Wasserstoff bezeichnet; oder
    RXVIII-5 und RXVIII-6 Wasserstoff bezeichnen;
    RXVIII-5 und RXVIII-8 identisch oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Pyrimidyl oder Pyridyl mit bis zu vier identischen oder verschiedenen Substituenten in Form von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, -SO2-CH3 oder NRXVIII-9NRXVIII-10 bezeichnen;
    RXVIII-9 und RXVIII-10 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bezeichnen;
    EXVIII ein Cycloalkyl aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl von bis zu acht Kohlenstoffatomen bezeichnet;
    RXVIII-1 Hydroxy bezeichnet;
    RXVIII-2 Wasserstoff oder Methyl bezeichnet;
    RXVIII-3 und RXVIII-4 identisch oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bezeichnen; oder
    RXVIII-3 und RXVIII-4 zusammengenommen ein Alkenylen bilden, aufgebaut aus zwischen zwei und vier Kohlenstoffatomen.
  • Verbindungen der Formel XVIII und ihre Herstellungsverfahren sind in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/15504 und dem US-Patent Nr. 6 291 477 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung ist insbesondere vorteilhaft für die Wirkstoffklassen, die sowohl säureempfindlich sind als auch eine geringe Löslichkeit aufweisen. Exemplarische säureempfindliche Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit schließen (+)-N-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-2-cyclopenten-1-yl}-N-hydroxyharnstoff, Omeprazol, Etoposid, Famotidin, Erythromycin, Quinapril, Lansoprazol, Progabid, sowie CCR1-Inhibitoren, wie Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid und Chinoxalin-2-carbonsäure-[1-benzyl-4-(4,4-difluor-1-hydroxycyclohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxycarbamoylbutyl]amid, ein.
  • Die Erfindung ist zweckmäßig zum Verbessern der intrinsischen Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit der aus dem Folgenden ausgewählten Verbindungen. Die intrinsische Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit ist definiert als die Rate bzw. Geschwindigkeit der Auflösung eines reinen, pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffes, wenn die Bedingungen, wie Oberflächen-Fläche ("surface area"), Umwälzungsrührgeschwindigkeit ("agitation-stirring speed"), pH und Ionenstärke des Lösungsmediums konstant gehalten werden. Die intrinsische Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit ist weiterhin definiert, wie in Wasser bei 37°C unter Verwendung eines Lösungsapparates nach USP II, ausgestattet mit einem Apparat nach Wood (Wood, J.H.; Syarto, J.E., und Letterman, H.: J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068), mit einer Rührgeschwindigkeit von 50 Upm gemessen.
  • Die intrinsische Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit ist definiert als mg des Wirkstoffs, der pro Minute aus einer Einheitsoberflächenfläche ("unit surface area") gelöst wird, und daher wird die intrinsische Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit in Einheiten von mg/min·cm2 bezeichnet.
  • Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung sind insbesondere zweckmäßig für Verbindungen mit einer intrinsischen Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit von vorzugsweise weniger als 0,1 mg/min·cm2, und stärker bevorzugt mit weniger als 0,05 mg/min·cm2.
  • Wenn man sich nun den chemischen Strukturen spezifischer CCR1-Inhibitoren zuwendet, besteht eine Klasse von CCR1-Inhibitoren, die mit der vorliegenden Erfindung Nutzen findet, aus Dihydroxyhexansäure-Derivaten mit der Formel CCR1-I
    Figure 01010001
    CCR1-I worin R1 (C2-C9)Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Fluoratomen, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)Alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C-O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    worin R2 Phenyl-(CH2)m-, Naphthyl-(CH2)m-, (C3-C10)Cycloalkyl-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl oder (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)m- ist, wobei jede der Phenyl-, Naphthyl-, (C3-C10)Cycloalkyl- oder (C2-C9)Heteroaryl-Gruppierungen der Phenyl-(CH2)m-, Naphthyl-(CH2)m-, (C3-C10)Cycloalkyl-(CH2)m- oder (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)m-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)Alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)Alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    worin R3 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl-(CH2)n-, (C2-C9)Heterocycloalkyl-(CH2)n-, (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)n- oder Aryl-(CH2)n- ist; wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    wobei die (C1-C10)Alkylgruppe von R3 gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten (vorzugsweise von 1 bis 3 Substituenten), unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1- C6)Alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl; und wobei jede der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen des (C1-C10)Alkyls gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann;
    wobei die (C3-C10)Cycloalkylgruppierung der (C3-C10)Cycloalkyl-(CH2)n-Gruppe von R3 gegebenenfalls substituiert sein kann mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)Alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    wobei die (C2-C9)Heterocycloalkylgruppierung der (C2-C9)Heterocycloalkyl-(CH2)n-Gruppe von R3 ein bis drei Heteroatome enthalten kann, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff, >S(=O), >SO2 oder >NR6, wobei die (C2-C9)Heterocycloalkylgruppierung der (C2-C9)Heterocycloalkyl-(CH2)n-Gruppe gegebenenfalls an einem beliebigen der Ringkohlenstoffatome, das befähigt ist, eine weitere Bindung auszubilden, substituiert sein kann (vorzugsweise ein bis drei Substituenten pro Ring), wobei ein Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1- C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    wobei die (C2-C9)Heteroarylgruppierung der (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)n-Gruppe von R3 ein bis drei Heteroatome enthalten kann, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wobei die (C2-C9)Heteroarylgruppierung der (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)n-Gruppe gegebenenfalls an einem beliebigen der Ringkohlenstoffatome, das befähigt ist, eine weitere Bindung auszubilden, substituiert sein kann (vorzugsweise ein bis drei Substituenten pro Ring) mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)Alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl; und
    wobei die Arylgruppierung der Aryl-(CH2)n-Gruppe von R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist, wobei das Phenyl und das Naphthyl gegebenenfalls substituiert sein können mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)-alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)-Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    oder R3 und der Kohlenstoff, an den es gebunden ist, einen fünf- bis siebengliedrigen carbocyclischen Ring bilden, wobei jedes der Kohlenstoffatome des fünfgliedrigen carbocyclischen Rings gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amno(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl; wobei eine der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen des fünf- bis siebengliedrigen carbocyclischen Rings gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten Phenylring kondensiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sein können aus Wasserstoff, Halogen, CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    worin R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(CH2)q-, (C2-C9)Heterocycloalkyl-(CH2)q-, (C2-C9)Heteroaryl-(CH2)q-, Phenyl-(CH2)q- oder Naphthyl-(CH2)q- ist; wobei die (C2-C9)-Heterocycloalkyl-, (C2-C9)Heteroaryl-, Phenyl- und Naphthylgruppen gegebenenfalls substitu iert sein können mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)A1kyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    worin R5 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Amino ist; oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C9)Heterocycloalkylgruppe bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HNSO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl;
    worin R6 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy-(CH2)g-, (C1-C6)Alkoxy(C=O)-(CH2)g-, (C1-C6)Alkyl-(SO2)-(CH2)g-, (C6-C10)Aryloxy-(CH2)g-, (C6-C10)Aryloxy(C=O)-(CH2)g- oder (C6-C10)Aryl-(SO2)-(CH2)g- ist;
    wobei g eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn eines von R4 oder R5 Wasserstoff ist und das andere von R4 oder R5 (C1-C6)Alkyl ist; R2 (C3-C10)Cycloalkyl oder Isopropyl ist und R3 (C3-C5)Alkyl, Phenyl, Methylvinyl, Dimethylvinyl, Halogenvinyl, Hydroxy-(C1-C3)alkyl oder Amino-(C1-C4)alkyl ist, dann R1 etwas anderes als Indol-5-yl, 6-Azaindol-2-yl, 2,3-Dichlorpyrrol-5-yl, 4-Hydroxychinolin-3-yl, 2-Hydroxychinoxalin-3-yl, 6-Azaindolin-3-yl oder gegebenenfalls substituiertes Indol-2- oder -3-yl sein muss;
    und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen solcher Verbindungen.
  • Soweit nicht anderweitig angegeben, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie die Alkylgruppierungen anderer Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (z.B. Alkoxy), linear oder verzweigt sein, sie können auch cyclisch (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Gruppierungen enthalten. Derartige Alkyl- und Alkoxygruppen können mit einem, zwei oder drei Halogenatomen und/oder Hydroxygruppen, vorzugsweise Fluoratomen, substituiert sein.
  • Soweit nicht anderweitig angegeben, schließt "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • "(C3-C10)Cycloalkyl" bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Cycloalkylgruppen, die null bis zwei Level der Unsättigung enthaltend, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadien, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Bicyclo[3.2.1]octan, Norbornanyl und dergleichen.
  • "(C2-C9)Heterocycloalkyl" bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylenedioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl und dergleichen. Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand wird verstehen, dass die Verbindung des (C2-C9)Heterocycloalkylrings über einen Kohlenstoff oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • "(C2-C9)Heteroaryl" bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazonyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl und dergleichen. Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand wird verstehen, dass die Verbindung des (C2-C9)Heterocycloalkylrings über ein Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • "Aryl" bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Phenyl oder Naphthyl.
  • "Geschütztes Amin" und "geschütztes Amino" bezieht sich auf eine Amingruppe, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Schutzgruppe (P) ersetzt ist. Jegliche geeignete Schutzgruppe kann zum Schutz des Amins verwendet werden. Geeignete Schutzgruppen schließen Carbobenzyloxy, t-Butoxycarbonyl (BOC) oder 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl ein.
  • Verbindungen der Formel CCR1-I und ihre Herstellungsverfahren sind in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/380 269, eingereicht am 5. Februar 1998, der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/403 218, eingereicht am 18. Januar 1999, der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 98/38167 und der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/40061, alle im Namen des gleichen Anmelders, offenbart, wobei alle davon hierin durch Bezugnahme in ihren Gesamtheiten für alle Zwecke eingeschlossen sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der CCR1-Inhibitor aus einer der folgenden Verbindungen der Formel CCR1-I ausgewählt:
    Chinoxalin-2-carbonsäure-4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid;
    7,8-Difluorchinolin-3-carbonsäure-(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl)amid;
    6,7,8-Triuorchinolin-3-carbonsäure-(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-(4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-1(S)-naphthalen-1-ylmethyloctyl)amid;
    7,8-Difluorchinolin-3-carbonsäure-1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylcarbamoyloctyl)amid;
    8-Fluorchinolin-3-carbonsäure-1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylcarbamoyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-7-fluor-1-(3(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-1-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-benzyl-4(S)-carbamoyl-4(S)-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-5-cyclohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylcarbamoylpentyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-1(S)-cyclohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylcarbamoyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxycarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyclohexyl)butyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluor-1-hydroxycyclohexyl)-2(S)-hydroxy-4-hydroxycarbamoylbutyl]amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1(S)-benzyl-4(S)-carbamoyl-4(S)-(4,4-difluorcyclohexyl)-2(S)-hydroxybutyl]amid;
    Chinolin-3-carbonsäure-(1(S)-benzyl-4(S)-carbamoyl-4-cyclohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-(4(R)-carbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-1(S)-thiophen-2-ylmethyloctyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyoct-6-enyl)amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S)-hydroxy-5-phenylpentyl)amid;
    N-1(S)-Benzyl-4(R)-carbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl)-5,6-dichlornicotinamid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure-(4(R)-carbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-1(S)-thiazol-4(R)-ylmethyloctyl)amid;
    Benzothiazol-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl)amid; und
    Benzofuran-2-carbonsäure-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloctyl)amid.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die CCR1-Verbindung eine Formel Ia-1:
    Figure 01100001
    worin die Substituenten wie oben definiert sind.
  • In einem bevorzugten Verfahren zum Herstellen der Verbindung Ia-1 wird die Reaktion mit Schema 1 begonnen. In den hierin beschriebenen Verfahren sind die Substituenten wie für CCR1-I definiert und die folgenden:
    R7 ist Hydroxy, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit einer, zwei oder drei (C1-C6)Alkyl-, Hydroxy- oder Halogengruppen;
    R8 ist Hydroxy oder Halogen;
    R9 ist Phenyl, Naphthyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl oder (C2-C9)Heteroaryl, wobei jede der Phenyl-, Naphthyl-, (C3-C10)Cycloalkyl- oder (C2-C9)Heteroarylgruppen substituiert oder unsubstituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano und (C1-C6)Alkyl;
    P ist eine Schutzgruppe;
    X ist Hydroxy oder Halogen; und
    q ist 0, 1, 2, 3 oder 4.
  • Schema I
    Figure 01100002
  • Figure 01110001
  • In Schema 1, Stufe 1, wird eine Verbindung der Formel (VI-1) mit einem Reduktionsmittel unter Hitze unter Bildung einer Verbindung der Formel (VId-1) reduziert. In einer Ausführungsform ist das Reduktionsmittel Aluminiumtriisopropoxid und Isopropanol. Vorzugsweise wird die Temperatur über Raumtemperatur gehalten, stärker bevorzugt zwischen etwa 60°C und etwa 82°C. Der Produktalkohol kann isoliert werden, indem entweder das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird, mit mehr Isopropanol verdünnt wird und das kristalline Material gesammelt wird oder indem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird und 1N HCl und Wasser hinzugefügt werden und das kristalline Material gesammelt wird.
  • Stufe 2 von Schema 1 schließt das Umsetzen einer Verbindung der Formel R7-SO2-X und einer Verbindung der Formel (VId-1) in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel (VIe-1) ein. Jegliche Aminbase ist geeignet, einschließlich Pyridin, Triethylamin, "N-Methylmayholine" und Diisopropylethylamin. In einer Ausführungsform ist R7-SO2-R8 p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonylchlorid. In einer anderen Ausführungsform kann die Umwandlung von Hydroxydioxan (VId-1) zu Dioxanoxazolidinon (VIe-1) durch Behandlung des Hydroxydioxans (VId-1) mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuranlösung und Erhitzen des Gemisches, um die Cyclisierung des in situ gebildeten Mesylats zu dem Oxazolidinon zu bewirken, erreicht werden.
  • In Stufe 3 von Schema 1 kann eine Verbindung der Formel (VIf-1) durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VIe-1) gebildet werden. Die Reaktion kann ablaufen, indem Verbindung (VIe-1) in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder N-Methylimidazol, gelöst wird und das Gemisch mehrere Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, erhitzt wird. Das Mesylat (VIf-1) kann durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und Entfernen der Aminlösungsmittel durch Extraktion der Lösung mit wässriger Säure gewonnen werden.
  • Stufe 4 von Schema 1 zeigt das Umsetzen von Hydroxylamin-Hydrochlorid, einer Verbindung der Formel R7-SO2-X und einer Verbindung der Formel (VIf-1) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIg-1). In einer Ausführungsform ist R7-SO2-X p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonylchlorid. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Methanol, stattfinden. In einer Ausführungsform findet die Reaktion in Methanol mit Toluolsulfonsäure ("tosic acid") unter Rückfluss für 8 bis 24 Stunden statt. Das resultierende Nitriloxazolidinon enthält eine kleine Menge des entsprechenden Ethylesters, der nicht entfernt wird, da er in den nachfolgenden Stufen ebenfalls in das gewünschte Lacton umgewandelt wird.
  • Stufe 5 von Schema 1 schließt a) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VIg-1) mit einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Base, b) Schützen der Amingruppe der so gebildeten Verbindung und c) Cyclisieren der so gebildeten Verbindung mit Hitze und einem Säurekatalysator ein. In einer Ausführungsform wird die Erfindung VIg-1 mit Natriumhydroxid hydrolysiert. Der pH wird auf etwa 10 eingestellt und Tetrahydrofuran und BOC-Dicarbonat werden zugegeben. Dies stellt die geschützte Hydroxysäure bereit, die dann in 10% Essigsäure und Toluol erhitzt werden kann, wobei das geschützte Aminlacton (V-1) bereitgestellt wird.
  • Die Verbindung der Formel (V-1) kann auch gemäß Schema 2 hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 01130001
  • In Stufe 1 von Schema 2 kann eine Verbindung der Formel (VI-1) mit Ozon unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIa-1) umgesetzt werden. Die Verbindung VI-1 kann in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, vorliegen, und das Ozon durch Einblasen bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa –15°C, eingebracht werden, bis das Ausgangsdioxanketon im Wesentlichen umgesetzt ist. Jegliches überschüssige Ozon kann durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff durch die Lösung entfernt werden. Das resultierende rohe Keton-Ester-Gemisch kann nach Behandlung mit wässrigem Natriumhydrogensulfit zum Entfernen jeglicher Hydroperoxide isoliert werden.
  • Alternativ kann in Stufe 1 von Schema 2 die Verbindung der Formel (VIa-1) durch Umsetzen von hypochloriger Säure und einer Verbindung der Formel (VI-1) gebildet werden. Eine derartige Oxidationsreaktion erzeugt typischerweise chlorierte Formen der Verbindung VIa-1 als Nebenprodukte zusätzlich zu der Verbindung VIa-1. Diese Oxidationsreaktion läuft ab, indem die Verbindung VI-1 in Lösungsmittel, wie Essigsäure und/oder Aceton, eingemischt wird und Natriumhypochlorid hinzugefügt wird, während das Gemisch bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei oder unter etwa 0°C, gehalten wird.
  • Als Mittel, um die als Nebenprodukt erhaltenen, chlorierten Formen der Verbindung VIa-1 in Verbindungen der Formel V-1 umzuwandeln, können die aus der Oxidationsreaktion mit hypochloriger Säure gebildeten Verbindungen gegebenenfalls durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden. Die Hydrierung kann das Einbringen der Produkte aus der Oxidationsreaktion mit hypochloriger Säure in ein Lösungsmittelsystem aus Tetrahydrofuran und Wasser, gefolgt von Zugabe eines Pd/C-Katalysators, einschließen. Das resultierende Gemisch wird Wasserstoff über Atmosphärendruck und -temperatur unterworfen. In einer Ausführungsform ist der Druck etwa 80 Pfund pro Quadratzoll ("pounds per square inch") und die Temperatur wird auf etwa 60°C bis etwa 70°C gehalten, bis die Reaktion im Wesentlichen vollständig ist.
  • In Stufe 2 von Schema 2 kann die Verbindung der Formel (VIb-1) gebildet werden, indem ein Silylierungsmittel ("silyating agent") und eine Verbindung der Formel (VIa-1) umgesetzt werden und indem die so gebildete Verbindung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird. In einer Ausführungsform ist das Reduktionsmittel N-Selectrid. In einer anderen Ausführungsform ist das Silylierungsmittel 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan. Die Reduktionsreaktion kann bei Temperaturen unterhalb etwa 0°C, vorzugsweise unterhalb etwa –20°C, stärker bevorzugt unterhalb etwa –50°C, stattfinden. Zusätzlich kann das Reduktionsmittel in leichtem Überschuss vorhanden sein.
  • In Stufe 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel (V-1) gebildet, indem eine Verbindung der Formel (VIb-1) in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Essigsäure, erhitzt wird. In einer Ausführungsform findet die Cyclisierungsreaktion statt, indem die Verbindung VIb-1 in ein Lösungsmittelgemisch, wie Toluol und 10% Essigsäure, für 8 bis 16 Stunden bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels eingebracht wird. Dies stellt das gewünschte Lacton als kristallinen Feststoff nach Aufarbeitung bereit.
  • Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (VI-1) ist durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII-1)
    Figure 01140001
    mit einem Grignard-Reagens ("Grinard reagent"), in situ gebildet durch Zugabe von 2-(2-Bromethyl)[1,3]dioxan zu einem Gemisch, umfassend Magnesium und die Verbindung der Formel (VII-1). In einer Ausführungsform umfasst das Gemisch weiterhin Methylmagnesiumchlorid und/oder Methylmagnesiumbromid in einem Lösungsmittel. Jegliche aus der Reaktion gebildete Wärme ("exotherm") kann durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Bromids kontrolliert werden.
  • Die Verbindung der Formel (VII-1) kann durch Kuppeln von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und einer Verbindung der Formel (VIII-1)
    Figure 01150001
    gebildet werden.
  • Diese Kupplungsreaktion kann durch eine Vorgehensweise mit gemischtem Anhydrid ("mixed anhydride procedure") durchgeführt werden. In einer Vorgehensweise mit gemischtem Anhydrid wird die Verbindung VIII-1 mit Methylenchlorid kombiniert, und N-Methylmorpholin wird hinzugefügt, gefolgt von Isobutylchlorformiat. In einer getrennten Mischung wird eine Aufschlämmung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid mit N-Methylmorpholin behandelt. Die zwei Reaktionsgemische werden kombiniert und dann mit einer Lösung aus Citronensäure in Wasser gequencht. Diese Vorgehensweise wird bevorzugt bei einer Temperatur unterhalb etwa 20°C, stärker bevorzugt unterhalb etwa 0°C, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (V-1) können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (IVa1-1) gemäß Schema 3 herzustellen: Schema 3
    Figure 01150002
  • In Stufe 1 von Schema 3 kann die Verbindung der Formel (IVa1-1) gebildet werden, indem 4-Halogen-2-methyl-2-buten und eine Verbindung der Formel (V-1) in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Beispielhafte Basen schließen Lithiumdialkylamide, wie Lithium-N-isopropyl-N-cyclohexylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid und Kaliumhydrid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen aprotische polare Lösungsmittel, wie Ether (wie Tetrahydrofuran, Glyme oder Dioxan), Benzol oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die zuvor genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise bei etwa –78°C, durchgeführt. In einer Ausführungsform wird die Al kylierung des Lactons (V-1) erreicht, indem das Lacton (V-1) mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Dimethylallylbromid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –50°C umgesetzt wird. Die Reaktionszeiten reichen von mehreren Stunden, oder falls ein Additiv, wie Dimethylimidazolidinon, vorhanden ist, bis zu Minuten, in denen die Reaktion vollständig sein kann.
  • Verbindungen der Formel (IVa1-1) können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (Ia-1) gemäß Schema 4 herzustellen: Schema 4
    Figure 01160001
  • In Stufe 1 von Schema 4 wird eine Verbindung der Formel (IIIa1-1) gebildet, indem eine Verbindung der Formel (IVa1-1) mit Phosphorsäure umgesetzt wird. Vorzugsweise findet die Reaktion in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel, wie nicht-alkoholischen Lösungsmitteln, statt. Zwei bevorzugte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Dichlorethan ein.
  • Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise von etwa –25°C bis zu etwa 120°C, stärker bevorzugt von etwa 15°C bis etwa 40°C, stattfinden. Die Reaktionszeit ist unter anderen Faktoren abhängig von der Temperatur und der Chargengröße, aber typischerweise ist die Reaktionszeit von etwa 2 Stunden bis etwa 14 Stunden.
  • Stufe 2 von Schema 4 zeigt das Kuppeln einer Verbindung IIIa1-1 mit einer Verbindung mit der Formel R1-CO-X unter Bildung einer Verbindung mit der Formel (IIa1-1). Diese Kupplungsreaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Die Kupplungsreaktion kann mit einem Kupplungsreagens stattfinden, das die Säurefunktionalität aktiviert. Beispielhafte Kupplungsreagenzien schließen Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (EDC/HBT), 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol ("carbonyl dilmidazole") (CDI) und Diethylphosphorylcyanid ein. Die Kupplung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. In einer Ausführungsform wird Chinoxalinsäure mit CDI in wasserfreiem Tetrahydrofuran kombiniert und erhitzt, um das Acylimidazol bereitzustellen. Verbindung IIIa1-1 wird zu dem Acylimidazol bei Raumtemperatur unter Bildung der Verbindung IIa1-1 hinzugefügt.
  • Stufe 3 von Schema 4 schließt das Umsetzen der Verbindung der Formel IIa1-1 mit einem Amin mit einer Formel NHR4R5 unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia-1) ein. In einer Ausführungsform ist das Amin Ammoniak, entweder wasserfrei in einem organischen Lösungsmittel oder als eine wässrige Lösung von Ammoniumhydroxid, die zu einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 35°C, vorzugsweise bei etwa 30°C, hinzugefügt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanole, Ether, wie Tetrahydrofuran, Glyme oder Dioxan, oder ein Gemisch davon, einschließlich wässriger Gemische, ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methanol. In einer Ausführungsform wird die Verbindung IIa1-1 in Methanol gelöst, der mit Ammoniakgas gesättigt wurde. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung IIa1-1 in Methanol mit Ammoniumhydroxid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur behandelt.
  • Schema 5 stellt ein alternatives Verfahren zur Bildung von Verbindungen der Formel Ia-1 aus Verbindungen der Formel IVa1-1 vor.
  • Schema 5
    Figure 01180001
  • In Stufe 1 von Schema 5 wird eine Verbindung der Formel (IVa1-1) mit einer Verbindung der Formel R9-SO2-X unter Bildung einer Verbindung der Formel (IVa2-1) umgesetzt.
  • Jede geeignete saure Entschützungsreaktion kann durchgeführt werden. In einem Beispiel wird ein Überschuss an p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in Ethylacetat zu der Verbindung IVa1-1 bei Raumtemperatur eingebracht. Geeignete Lösungsmittel schließen Ethylacetat, Alkohole, Tetrahydrofuran und Gemische davon ein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen ablaufen. Typischerweise ist die Reaktion im Wesentlichen innerhalb von 2 bis 12 Stunden vollständig. Die resultierende Verbindung IVa2-1 kann kristallisiert werden und aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, und sie kann weiter aufgereinigt werden, um die Verunreinigungen mittels Umkristallisation aus heißem Ethylacetat zu entfernen.
  • In Stufe 2 von Schema 5 kann die Verbindung IVa2-1 mit einer Verbindung mit der Formel R1-CO-X unter Bildung einer Verbindung der Formel (IIIa2-1) gekuppelt werden. Diese Kupplungsreaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Die Kupplungsreaktion kann mit einem Kupplungsreagens stattfinden, das die Säurefunktionalität aktiviert. Beispielhafte Kupplungsreagenzien schließen Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzodiazol (DCC/HBT), N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (EDC/HBT), 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI)/Dimethylaminopyridin (DMAP) und Diethylphosphorylcyanid ein. Die Kupplung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. In einer Ausführungsform wird Chinoxalinsäure mit Methylenchlorid, Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid unter Bildung eines Säurechlorid-Komplexes kombiniert. Die Verbindung IVa2-1 wird zu dem Säurechlorid-Komplex, gefolgt von Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C, unter Bildung der Verbindung IIIa2-1 hinzugefügt.
  • Stufe 3 aus Schema 5 schließt das Umsetzen einer Verbindung IIIa2-1 mit Trifluoressigsäure ein, um eine Verbindung der Formel (IIa2-1) herzustellen. In einer Ausführungsform findet die Hydratation mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei Raumtemperatur statt. Die Hydratation kann bei Raumtemperatur einige Stunden bis zur Vollständigkeit dauern. Eine katalytische Menge Schwefelsäure kann zur Reaktionslösung hinzugefügt werden, um die Geschwindigkeit der Reaktion zu erhöhen.
  • Stufe 4 von Schema 5 schließt das Umsetzen der Verbindung der Formel IIa2-1 mit einem Amin mit der Formel NHR3R5 unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia-1) ein. In einer Ausführungsform ist das Amin Ammoniak, entweder wasserfrei in einem organischen Lösungsmittel oder als eine wässrige Lösung von Ammoniumhydroxid, das bei einer Temperatur von etwa –10°C bis zu etwa 35°C, vorzugsweise bei etwa 30°C, zu einem polaren Lösungsmittel hinzugefügt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanole, Ether, wie Tetrahydrofuran, Glyme oder Dioxan, oder ein Gemisch davon, einschließlich wässriger Gemische, ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methanol. In einer Ausführungsform wird die Verbindung IIa2-1 in Methanol gelöst, der mit Ammoniakgas gesättigt wurde. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung IIa2-1 in Methanol mit Ammoniumhydroxid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur behandelt.
  • FESTEN WIRKSTOFF-ENTHALTENDE DISPERSION
  • Der Wirkstoff liegt in der Zusammensetzung in einer festen Wirkstoff/Matrix-Dispersion vor, umfassend einen säureempfindlichen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und eine Matrix. Zumindest ein Hauptteil des Wirkstoffs in der Dispersion ist amorph. Der Begriff "ein Hauptteil" des Wirkstoffs bedeutet, dass mindestens 60% des Wirkstoffs in amorpher Form anstelle einer kristallinen Form vorliegen. Vorzugsweise ist der Wirkstoff in der Dispersion im Wesentlichen amorph. Wie hierin verwendet, bedeutet "im Wesentlichen amorph", dass die Menge des Wirkstoffs in amorpher Form mindestens 80% beträgt. Vorzugsweise ist der Wirkstoffs in der Dispersion "nahezu vollständig amorph", was bedeutet, dass die Menge des Wirkstoffs in der amorphen Form mindestens 90% beträgt, gemessen mittels Pulver-Röntgen-Diffraktometrie oder Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) oder jeder anderen quantitativen Standardmessung.
  • Der amorphe Wirkstoff kann in der Wirkstoff/Matrix-Dispersion als feste Lösung des Wirkstoffs, homogen verteilt über die ganze Dispersion hinweg, vorliegen, oder ein Teil des Wirkstoffs kann in relativ wirkstoffreichen Bereichen vorliegen. Vorzugsweise ist die feste Dispersion im Wesentlichen homogen, so dass der amorphe Wirkstoff so homogen wie möglich über die ganze Dispersion hinweg verteilt ist. Wie hierin verwendet, bedeutet "im Wesentlichen homogen", dass die Menge des Wirkstoffs, die in wirkstoffreichen amorphen Bereichen innerhalb der Dispersion vorliegt, weniger als 20% beträgt. Vorzugsweise ist die Dispersion "vollständig homogen", was bedeutet, dass die Menge des Wirkstoffs in wirkstoffreichen Bereichen weniger als 10% beträgt.
  • Während die Dispersion einige wirkstoffreiche Bereiche aufweisen kann, ist es bevorzugt, dass die Dispersion selbst eine einzelne Glasübergangstemperatur (Tg) hat. Alternativ ist die Tg der Dispersion mindestens 3°C größer als die Tg des Wirkstoffs allein. Dies steht einer einfachen physikalischen Mischung aus amorphen Wirkstoffpartikeln und Matrixpartikeln gegenüber, die, wenn die Matrix amorph ist, allgemein zwei verschiedenen Tgs, die eine vom Wirkstoff und die andere von der Matrix, zeigt. Wenn die Matrix nicht amorph ist oder keine Tg hat, weist die Tg der einfachen physikalischen Mischung allgemein die gleiche Tg der reinen amorphen Wirkstoffpartikel allein auf. Tg, wie hierin verwendet, ist die charakteristische Temperatur, bei der ein glasiges bzw. glasartiges Material bei allmählichem Erhitzen eine relativ rasche (z.B. 10 bis 100 Sekunden) physikalische Veränderung von einem Glaszustand zu einem Gummizustand durchläuft. Die Tg der Dispersion kann mittels Differential-Scanning-Kalorimetrie ("DSC") oder jeder anderen quantitativen Standardmessung gemessen werden. Die Dispersionen der vorliegenden Erfindung, die im Wesentlichen homogen sind, sind allgemein physikalisch und chemisch stabiler und haben, wenn sie mit den konzentrationserhöhenden Poly meren gemischt sind, verbesserte konzentrationserhöhende Eigenschaften und wiederum verbesserte Bioverfügbarkeit in Relation zu nicht-homogenen Dispersionen.
  • Die feste Dispersion schließt auch eine oder mehrere Komponenten zusätzlich zu dem Wirkstoff ein, die kollektiv als die "Matrix" bezeichnet werden. Die Matrix wird so gewählt, dass die Dispersion entweder verbesserte physikalische Stabilität, verbesserte chemische Stabilität, verbesserte Konzentrationserhöhung oder eine beliebige Kombination aller drei für den Wirkstoff im Vergleich zu dem undispergierten amorphen Wirkstoff allein bereitstellt. Mit "undispergierter Wirkstoff" ist ein Wirkstoff gemeint, der nicht in der Matrix dispergiert ist. Die Matrix kann eine einzelne Komponente umfassen oder sie kann ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten sein. Die Komponenten werden innig gemischt, um eine einzelne Phase oder molekulare Dispersion zu bilden.
  • Die Matrix als Ganzes sollte bei Raumtemperatur fest sein und vorzugsweise bis zu einer Temperatur von mindestens etwa 60°C und stärker bevorzugt bis zu einer Temperatur von mindestens 70°C im Wesentlichen fest bleiben. Um dies zu erreichen, sollte die Matrix aus mindestens einer oder mehr Komponenten mit einem Schmelzpunkt über etwa 40°C, vorzugsweise über etwa 60°C, und stärker bevorzugt über etwa 70°C, zusammengesetzt sein.
  • Die Menge der Matrix relativ zu der Menge des Wirkstoffs, der in der Dispersion der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, hängt von dem Wirkstoff und der Matrix ab und kann breit von einem Gewichtsverhältnis von Wirkstoff-zu-Matrix von 0,01 bis zu etwa 4 (z.B. 1 Gew.-% Wirkstoff bis zu 80 Gew.-% Wirkstoff) variieren. Dies wird in Abhängigkeit von der Dosis des Wirkstoffs variieren. Wenn die Dosis gering ist, weniger als etwa 50 mg, kann das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Matrix ziemlich klein sein, sogar weniger als 0,01. Im Allgemeinen, wenn die Dosis relativ hoch ist, d.h., größer als etwa 50 mg, kann das Verhältnis von Wirkstoff zu Matrix so hoch sein wie 4.
  • Die in der Matrix verwendeten Komponenten sind polymer.
  • Der Begriff "polymer" wird in herkömmlichem Sinne verwendet, was eine Verbindung bedeutet, die aus Monomeren hergestellt ist, die miteinander unter Bildung eines größeren Moleküls verbunden sind. Eine polymere Komponente besteht im Allgemeinen aus mindestens etwa 20 Monomeren. Somit wird das Molekulargewicht einer polymeren Komponente allgemein etwa 2000 Dalton oder mehr betragen. Polymere Matrixkomponenten werden allgemein in Dispersionen mit verbesserter Konzentrationserhöhung in Relation zu nicht-polymeren Matrixkomponenten resultieren.
  • Beispiele von Polyethylenglykolen und Polyoxyethylenglykolen schließen die CARBOWAX7-Polymere, geliefert von Union Carbide (Danbury, Connecticut), und die LUTROL E®-Polymere, geliefert von BASF (Mount Olive, New Jersey), ein. Beispiele von Polyethylenoxid schließen POLOX®, geliefert von Union Carbide, ein. Beispiele von Polyvinylpyrrolidinonen schließen die KOLLIDON®-Polymere, geliefert von BASF, ein. Beispiele von Polyvinylalkoholen und Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-Copolymeren schließen die ELVANOL®- Polymere, geliefert von DuPont Industrial Polymers (Wilmington, Delaware), ein. Beispiele von Polyethylen-Vinylalkohol-Copolymeren schließen die EVAL®-Polymere, geliefert von EVALCA (Lisle, Illinois), ein. Beispiele von Xanthangummi schließen die KETROL®-Polymere, geliefert von Monsanto Pharmaceutical Ingredients (St. Louis, Missouri), ein. Beispiele von Carrageenen schließen die GELCAREN®-Polymere, geliefert von FMC (Philadelphia, Pennsylvania), ein. Beispiele von Hydroxypropylcellulose schließen die KLUCEL®-Polymere, geliefert von Aqualon Division von Hercules (Wilmington, Delaware), ein. Beispiele von Hydroxypropylmethylcellulose schließen die MethocelJ-Polymere, hergestellt von Dow Chemical (Midland, Michigan), ein. Beispiele von Carboxymethylcellulose schließen die AKUCEL®-Polymere, geliefert von Robeco Inc. (New York, New York), ein. Beispiele von Carbonsäure-funktionalisierten Polymethacrylaten und Amin-funktionalisierten Polymethacrylaten schließen die EUDRAGIT®(-Substanzen), geliefert von Röhm America Inc. (Piscataway, New Jersey), ein. Beispiele von Polydextrose schließen die LITESSE®-Polymere, geliefert von Cultor Food Science (Ardsley, New York), ein.
  • Dispersionen des Wirkstoffs und der Matrix können gemäß jedem bekannten Verfahren hergestellt werden, das in einer Dispersion mit den zuvor beschriebenen Eigenschaften resultiert. Derartige Verfahren schließen mechanische, thermische und Lösungsmittelverfahren ein. Exemplarische mechanische Verfahren schließen Vermahlen und Extrusion ein; Schmelzverfahren schließen Hochtemperatur-Schmelzen ("high temperature fusion"), Lösungsmittelmodifiziertes Schmelzen ("solvent modified fusion") und Schmelzen-Erstarren-Verfahren ("melt-congeal processes") ein; und Lösungsmittelverfahren schließen Nicht-Lösungsmittel-Präzipitation ("non-solvent precipitation"), Sprühbeschichten und Sprühtrocknen ein. Häufig können die Verfahren die Dispersion durch eine Kombination von zwei oder mehr Verfahrenstypen bilden. Wenn z.B. ein Extrusionsverfahren verwendet wird, kann die Dispersion bei einer erhöhten Temperatur geführt werden, so dass sowohl mechanische (Scherkraft) und thermische Mittel (Hitze) eingesetzt werden, um die Dispersion zu bilden. Siehe z.B. die US-Patente mit den Nummern 4 801 460, 5 456 923 und 5 939 099, welche die Bildung von Dispersionen mittels Extrusionsverfahren beschreiben, US-Patent Nr. 5 340 591 und Nr. 4 673 564, welche die Bildung von Dispersionen durch Vermahlungsverfahren beschreiben; und US-Patent Nr. 5 707 646 und US-Patent Nr. 4 894 235, welche die Bildung von Dispersionen mittels Schmelzen/Erstarren-Verfahren beschreiben.
  • In einer Ausführungsform wird die Dispersion mittels eines thermischen Verfahrens gebildet, wie einem Extrusionsverfahren, einem Schmelzverfahren ("fusion process") oder einem Schmelzen-Erstarren-Verfahren. In solchen Fällen wird die Matrix so gewählt, dass sie für die Verwendung in dem thermischen Verfahren geeignet ist. Allgemein ist es wünschenswert, die Verarbeitungstemperatur so gering wie möglich zu halten, um eine thermische Zersetzung des Wirkstoffs zu vermeiden. Es ist als solches bevorzugt, dass die Matrix als Ganzes bei einer Temperatur von weniger als etwa 200°C, stärker bevorzugt weniger als etwa 160°C, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 120°C, flüssig wird. Eine Matrix, die bei einer höheren Temperatur als dieser flüssig wird, sollte nur bei Wirkstoffen verwendet werden, die bei der benötigten Verarbeitungstemperatur thermisch stabil sind.
  • Exemplarische Materialien, die für eine Verwendung als Matrixkomponente für thermische Verfahren geeignet sind, schließen Polymere, wie Polyethylenglykole, Polyoxyethylenglykole, Polyethylen-Propylenglykol-Copolymere, Poloxamere, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidinon (auch bezeichnet als Polyvinylpyrrolidon oder Povidon oder PVP), Polyvinylalkohol, Polyethylen-Vinylalkohol-Copolymere, Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-Copolymere, Carbonsäure-funktionalisierte Polymethacrylate und Amin-funktianalisierte Polymethacrylate, ein. Obwohl bei speziellen Materialien diskutiert wurde, dass sie für eine alleinige Verwendung in den Dispersionen, die mittels thermischer Verarbeitung gebildet wurden, geeignet sind, können auch Materialgemische geeignet sein. Z.B. kann eine wasserunlösliche Matrixkomponente, wie mikrokristallines Wachs, mit einer hoch wasserlöslichen Matrixkomponente, wie einem Poloxamer, gemischt werden, um eine in Wasser dispergierbare Matrix zu bilden.
  • Die Matrix kann einen Weichmacher als einzige Komponente der Matrix einschließen, um die Verarbeitungstemperatur zu verringern. Exemplarische Weichmacher schließen Mineralöle, Petrolatum, Lanolinalkohole, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Sorbit, Triethanolamin, Benzylbenzoat, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Glycerylmonostearat, Triacetin und Triethylcitrat ein. Die Menge an verwendetem Weichmacher wird vom Schmelzpunkt der anderen Matrixkomponenten und der gewünschten Verarbeitungstemperatur abhängen. Typischerweise wird das Verhältnis von Weichmacher zu Matrix 0,01 bis 0,5, typischer 0,05 bis 0,1, betragen. Lösungsmittel oder Quellmittel, wie Wasser, Alkohole, Ketone, und dergleichen, können ebenfalls verwendet werden, um die Verarbeitungstemperatur zu verringern und die Verarbeitbarkeit der Zusammensetzung zu verbessern.
  • Ein bevorzugtes thermisches Verfahren ist ein Extrusionsverfahren. Hierbei können der Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und die eine oder die mehreren Matrixkomponenten mit oder ohne Zugabe eines Weichmachers trocken vermischt werden, und das Gemisch kann einer Doppelschnecken-Extrusionsvorrichtung zugeführt werden. Der Wirkstoff mit geringer Löslichkeit kann vor der Bildung des Gemisches im Wesentlichen amorph sein, aber dies ist keine Notwendigkeit für das Verfahren. Die Doppelschnecken-Extrusionsvorrichtung ist so konstruiert, dass es ausreichend Hitze und mechanische Energie (z.B. Scherkraft) gibt, um eine Dispersion ohne Abbau des Wirkstoffs oder der Matrix zu bilden. Die Verarbeitungstemperatur kann von etwa 50°C bis zu etwa 200°C, in Abhängigkeit vom Schmelzpunkt des Wirkstoffs und der Matrixmaterialien, variieren. Allgemein gilt, je höher der Schmelzpunkt des Wirkstoffs und der Matrixkomponenten, desto höher ist die Verarbeitungstemperatur.
  • Wenn der Wirkstoff in der Matrix eine höhere Löslichkeit aufweist, wird eine geringere Menge an mechanischer Energie erforderlich sein, um die Dispersion zu bilden. In solchen Fällen kann die Verarbeitungstemperatur unterhalb der Schmelztemperatur des undispergierten amorphen Wirkstoffs, aber größer als der Schmelzpunkt von mindestens einem Teil der Matrixmaterialien sein, da sich der Wirkstoff in der geschmolzenen Matrix auflösen wird.
  • Wenn der Wirkstoff eine geringe Löslichkeit in der Matrix aufweist, kann eine höhere Menge an mechanischer Energie erforderlich sein, um die Dispersion zu bilden. Hierbei kann es nötig sein, dass die Verarbeitungstemperatur über dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs und mindestens einiger der Matrixkomponenten ist. Eine höhere Menge an mechanischer Energie kann erforderlich sein, um den geschmolzenen Wirkstoff mit den Matrixkomponenten unter Bildung einer Dispersion zu mischen. Typischerweise wird die niedrigste Verarbeitungstemperatur und eine Extruderkonstruktion gewählt, die die geringste Menge an mechanischer Energie (z.B. Scherkraft) übermittelt, die eine zufrieden stellende Dispersion erzeugen, um die Exposition des Wirkstoffs gegenüber harten Bedingungen zu minimieren.
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren zum Bilden von Dispersionen ist "Lösungsmittelbearbeitung bzw. -verarbeitung" ("solvent processing"), das aus dem Auflösen mindestens eines Teils des Wirkstoffs und mindestens eines Teils der einen oder mehreren Matrixkomponenten in einem gemeinsamen Lösungsmittel besteht. Der Begriff "Lösungsmittel" wird breit verwendet und schließt Mischungen von Lösungsmitteln ein. "Gemeinsam" bedeutet hier, dass das Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus Verbindungen sein kann, gleichzeitig mindestens einen Teil des Wirkstoffs und des/der Matrixmaterials/Matrixmaterialien lösen wird.
  • Exemplarische Materialien, die für eine Verwendung als Matrixkomponente für Lösungsmittelverarbeitung geeignet sind, schließen Polymere, wie Polyethylenglykole, Polyoxyethylenglykole, Polyethylen-Propylenglykol-Copolymere, Polyethylenoxide, Polyvinylpyrrolidinon (auch bezeichnet als Polyvinylpyrrolidon oder Povidon oder PVP), Polyvinylalkohol, Polyethylen-Vinylalkohol-Copolymere, Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-Copolymere, Xanthangummi, Carrageen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbonsäure-funktionalisierte Polymethacrylate, Amin-funktionalisierte Polymethacrylate, Chitosan, Chitin, Polydextrose und Dextrin, ein. Obwohl bei speziellen Materialien diskutiert wurde, dass sie für eine alleinige Verwendung in den Dispersionen, die mittels Lösungsmittelverarbeitung gebildet werden, geeignet sind, können auch Gemische von Materialien geeignet sein.
  • Nachdem mindestens ein Teil von jeweils dem Wirkstoff und der Matrix gelöst worden ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung oder durch Mischen mit einem Nicht-Lösungsmittel entfernt. Exemplarische Verfahren sind Sprühtrocknen, Sprühbeschichten (Beschichtung mit Dragiertrommel ("pan-coating"), Wirbelschicht-Beschichtung, etc.), und die Präzipitation (erfolgt) durch rasches Mischen des Wirkstoffs und der Matrixlösung mit CO2, Hexan, Heptan, Wasser mit geeignetem pH oder irgendeinem anderen Nicht-Lösungsmittel. Vorzugsweise resultiert die Entfernung des Lösungsmittels in einer festen Dispersion, die im Wesentlichen homogen ist. Um diesen Zweck zu erreichen, ist es allgemein wünschenswert, das Lösungsmittel rasch aus der Lösung zu entfernen, wie in einem Verfahren, in dem die Lösung atomisiert wird und der Wirkstoff und die Matrix rasch fest werden.
  • In einer Ausführungsform wird das Lösungsmittel durch das Verfahren des Sprühtrocknens entfernt. Der Begriff Sprühtrocknen wird in konventioneller Weise verwendet und bezieht sich breit auf Verfahren, die das Aufbrechen von Flüssigkeitsgemischen in kleine Tröpfchen (Atomisieren) und das rasche Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch in einem Behälter (Sprühtrocknungsvorrichtung) beinhalten, wobei es eine starke Triebkraft für die Verdampfung des Lösungsmittels aus den Tröpfchen gibt. Die starke Triebkraft für die Lösungsmittelverdampfung wird im Allgemeinen bereitgestellt, indem der Partialdruck des Lösungsmittels in der Sprühtrocknungsvorrichtung deutlich unter dem Dampfdruck des Lösungsmittels bei der Temperatur des Trocknens der Tröpfchen gehalten wird. Dies wird erreicht, indem entweder (1) der Druck in der Sprühtrocknungsvorrichtung auf einem partiellen Vakuum (z.B. 0,01 bis 0,50 atm) gehalten wird; (2) die Flüssigkeitströpfchen mit einem warmen Trocknungsgas gemischt werden; oder (3) durch beides. Zusätzlich kann mindestens ein Teil der Hitze, die für das Verdampfen des Lösungsmittels benötigt wird, bereitgestellt werden, indem die Sprühlösung erhitzt wird.
  • Lösungsmittel, die für das Sprühtrocknen geeignet sind, können Wasser oder jede beliebige organische Verbindung sein, worin mindestens ein Teil des Wirkstoffs und der Matrix beiderseits ("mutually") löslich sind. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel auch flüchtig mit einem Siedepunkt von etwa 150°C oder weniger. Zusätzlich sollte das Lösungsmittel eine relativ geringe Toxizität aufweisen und bis zu einem Grad aus der Dispersion entfernt werden, der gemäß der Richtlinien des International Committee on Harmonization (ICH) annehmbar ist. Die Entfernung des Lösungsmittels bis zu diesem Grad kann eine Verfahrensstufe, wie Plattentrocknen ("tray-drying"), anschließend an das Sprühtrocknungs- oder Sprühbeschichtungsverfahren, erfordern. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Butanol, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie Ethylacetat und Propylacetat, und verschiedene andere Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol und 1,1,1-Trichlorethan, ein. Gemische, insbesondere Gemische aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton und Wasser, sind häufig wünschenswert. Lösungsmittel mit geringerer Flüchtigkeit, wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, können ebenfalls verwendet werden. Gemische aus Lösungsmitteln, wie 50% Methanol und 50% Aceton, können ebenfalls verwendet werden, wie es auch Gemische mit Wasser können, solang mindestens ein Teil der Matrix und des Wirkstoffs ausreichend löslich sind, um das Sprühtrocknungsverfahren durchführbar zu machen.
  • Allgemein werden die Temperatur und die Flussrate des Trocknungsgases so gewählt, dass die Wirkstoff/Matrix-Lösungströpfchen zu der Zeit, wenn sie die Wand der Vorrichtung erreichen, trocken genug sind, so dass sie im Wesentlichen fest sind, und so dass sie ein feines Pulver bilden und nicht an der Wand der Vorrichtung kleben. Die tatsächliche Zeitdauer, um diesen Trocknungsgrad zu erreichen, hängt von der Größe der Tröpfchen ab. Die Tröpfchengrößen reichen allgemein von 1 μm bis 500 μm im Durchmesser, wobei 5 bis 100 μm typischer ist. Das große Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis der Tröpfchen und die große Triebkraft für das Verdampfen des Lösungsmittels führt zu tatsächlichen Trocknungszeiten von wenigen Sekunden oder weniger, und typischer weniger als 0,1 Sekunden. Dieses rasche Trocknen ist häufig kritisch bzw. entscheidend für die Partikel, die eine gleichförmige, homogene Dispersion beibehalten, anstatt sich in wirkstoffreiche und matrixreiche Phasen zu trennen. Die Verfestigungszeiten sollten weniger als 100 Sekunden, vorzugsweise weniger als wenige Sekunden, und stärker bevorzugt weniger als 1 Sekunde, betragen. Um diese rasche Verfestigung der Wirkstoff/Matrix-Lösung zu erreichen, ist es im Allgemeinen bevorzugt, dass die Größe der während des Sprühtrocknungsverfahrens gebildeten Tröpfchen weniger als etwa 100 μm im Durchmesser beträgt. Die resultierenden, so gebildeten festen Partikel haben allgemein einen Durchmesser von weniger als etwa 100 μm.
  • Nach der Verfestigung verbleibt das feste Pulver typischerweise für etwa 5 bis 60 Sekunden in der Sprühtrocknungskammer, wobei weiter Lösungsmittel aus dem festen Pulver verdampft wird. Der letztendliche Lösungsmittelgehalt dieser festen Dispersion, wie sie den Trockner verlässt, sollte gering sein, da dies die Mobilität der Wirkstoffmoleküle in der Dispersion verringert, wodurch ihre Stabilität verbessert wird. Allgemein sollte der Lösungsmittelgehalt der Dispersion, wie sie die Sprühtrocknungskammer verlässt, weniger als 10 Gew.-%, und vorzugsweise weniger als 2 Gew.-%, sein. In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, ein Lösungsmittel oder eine Lösung auf einen Stabilisator oder ein anderes Exzipiens in der Sprühtrocknungskammer zu sprühen, um Granulate zu bilden, solange die Dispersion dadurch nicht nachteilig beeinflusst wird.
  • Sprühtrocknungsverfahren und die Sprühtrocknungsausrüstung sind allgemein in Perry's Chemical Engineer's Handbook, sechste Auflage (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, Hrsg.) McGraw-Hill Book Co., 1984, Seiten 20–54 bis 20–57, beschrieben. Mehr Details über Sprühtrocknungsverfahren und -ausrüstung werden im Überblick von Marshall "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Reihe 2 (1954), gegeben.
  • Zusätzlich kann die Matrix optionale zusätzliche Komponenten, wie Tenside, pH-Modifikatoren, Zerfallsförderer, Bindemittel, Schmier- bzw. Gleitmittel etc., einschließen.
  • VERBESSERTE WIRKSTOFFSTABILITÄT
  • In einem Aspekt der Erfindung können der säureempfindliche Wirkstoff mit geringer Löslichkeit in der Zusammensetzung der Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer die Stabilität in Relation zu dem Wirkstoff in einer Kontrollzusammensetzung verbessern. Die verbessern Stabilität kann entweder physikalisch, chemisch oder beides sein. Wenn die chemische Stabilität beurteilt wird, kann die Kontrollzusammensetzung entweder der Wirkstoff in undispergierter amorpher Form, gemischt mit einer äquivalenten Menge an konzentrationserhöhendem Polymer, sein, oder sie kann eine Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers sein. Wenn die physikalische Stabilität beurteilt wird, ist die Kontrollzusammensetzung der undispergierte amorphe Wirkstoff.
  • In einem Aspekt hat der Wirkstoff in der Dispersion eine verbesserte physikalische Stabilität in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung. Mit verbesserter physikalischer Stabilität ist gemeint, dass der Wirkstoff, der in der Matrix dispergiert ist, amorph oder nicht-kristallin bleibt oder zumindest langsamer als die Kontrollzusammensetzung kristallisiert. Diese erhöhte physikalische Stabilität kann sich durch Bilden einer Dispersion, die entweder thermodynamisch stabil oder kinetisch stabil ist, ergeben.
  • Thermodynamisch stabile Dispersionen können gebildet werden, indem die Matrix und das Wirkstoff/Matrix-Verhältnis so ausgewählt werden, dass mindestens ein Hauptteil des Wirkstoffs in der Matrix bei einem speziellen Satz von Bedingungen von Temperatur und relativer Feuchtigkeit gelöst wird. Mindestens ein "Hauptteil" bedeutet, dass mindestens 60% des Wirkstoffs gelöst sind. Stärker bevorzugt sind mindestens 80% des Wirkstoffs gelöst, und noch stärker bevorzugt sind mindestens 90% des Wirkstoffs in der Matrix gelöst. In solchen Fällen kann gesagt werden, dass die Wirkstoff/Matrix-Dispersion "thermodynamisch stabil" (unter einem speziellen Satz von Bedingungen) ist und dass der Wirkstoff somit unbegrenzt in der Matrix gelöst bleibt, solange sie unter den geeigneten Bedingungen gelagert wird. Das heißt, die freie Energie des Wirkstoffs in der Wirkstoff/Matrix-Dispersion ist geringer als die freie Energie des Wirkstoffs in der kristallinen Form. Unter solchen Bedingungen kann die Dispersion eine feste Lösung eines amorphen Wirkstoffs in der Matrix sein. Die Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix ist eine Funktion der Temperatur und des Wassergehaltes der Wirkstoff/Matrix-Dispersion. Die Wirkstoff/Matrix-Dispersion muss bei einer geeigneten Temperatur und relativen Feuchtigkeit gelagert werden, damit der Wirkstoff in der Matrix löslich bleibt. Wie hierhin verwendet, sind thermodynamisch stabile Wirkstoff/Matrix-Dispersionen jene, die thermodynamisch unter konventionellen Lagerungsbedingungen stabil sind, d.h., von 25°C bis 50°C und von 20% bis 25% relativer Feuchtigkeit.
  • Für thermodynamisch, stabile Wirkstoff/Matrix-Dispersionen wird die Matrixkomponente so gewählt, dass sie die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs ergänzt, um in verbesserter Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix zu resultieren. Ein Vergleich der physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs und der Matrixmaterialien, wie das hydrophil-lipophiles Gleichgewicht ("hydrophilic-lipophilic balance") (HLB), Löslichkeitsparameter oder logP-Wert, kann verwendet werden, um geeignete Matrixkomponenten zur Verwendung mit einem speziellen Wirkstoff auszuwählen, um eine thermodynamisch stabile Dispersion zu erhalten. Wenn der Wirkstoff z.B. relativ hydrophob ist, sollte mindestens ein Teil der Matrix relativ hydrophob sein. Exemplarische hydrophobe Matrixkomponenten schließen Glyceride, Fettsäuren und Fettalkohole ein. Wenn der Wirkstoff relativ hydrophil ist, sollte vorzugsweise mindestens ein Teil der Matrix hydrophil sein. Exemplarische hydrophile Matrixkomponenten schließen Polydextrose, Polyvinylpyrrolidinon (auch bezeichnet als Polyvinylpyrrolidon oder Povi don oder PVP), Polyethylenoxide und Polyethlyenglykole ein. Im Allgemeinen wird das Wirkstoff/Matrix-Verhältnis von dem speziellen Wirkstoff und der speziellen Matrix abhängen. In dem Fall, dass der Wirkstoff vollständig in der Matrix mischbar ist, kann das Wirkstoff/Matrix-Verhältnis ein beliebiger Wert sein. In dem Fall, dass der Wirkstoff nicht vollständig in der Matrix mischbar ist, sollte die Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix geringer als die Kristallisationskeimbildungskonzentration sein. Dies ist typischerweise etwa das 1,5- bis 3fache der Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix. Somit ist es bevorzugt, dass die Matrix so gewählt wird, dass die Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix mindestens 30%, und stärker bevorzugt mindestens 50%, der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix ist.
  • In dem Fall, dass der Wirkstoffgehalt in der Dispersion die Wirkstofflöslichkeit in der Matrix überschreitet, kann die Dispersion alternativ nichtsdestoweniger "kinetisch stabil" sein, sogar obwohl die Dispersion thermodynamisch nicht stabil ist. Mit "kinetisch stabil" ist einfach gemeint, dass, sogar obwohl die freie Energie des Wirkstoffs in der kristallinen Form geringer ist als in der Wirkstoff/Matrix-Dispersion, die Matrix die Fähigkeit des Wirkstoffs zum Kristallisieren stört. Eine kinetische Stabilität kann sich aus einer Vielzahl von Mechanismen, einschließlich (1) einfache Verdünnung des Wirkstoffs in der Matrix, so dass der Abstand zwischen benachbarten Wirkstoffmolekülen in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung erhöht ist; (2) verringerte Mobilität, so dass die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in der Matrix geringer ist als die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer Kontrollzusammensetzung; und (3) Wechselwirkung des Wirkstoffs und der Matrix, so dass die Kristallisationskeimbildung oder das Wachstum von Wirkstoffkristallen inhibiert ist, ergeben.
  • Dispersionen, die aufgrund von Verdünnung kinetisch stabil sind, können gebildet werden, indem einfach eine verdünnte homogene Dispersion gebildet wird. Somit sollten die Verarbeitungsbedingungen so gewählt werden, dass sie in einer Dispersion resultieren, die zumindest im Wesentlichen homogen ist, und stärker bevorzugt vollständig homogen. Z.B. kann ein thermisches Verfahren verwendet werden, in welchem der Wirkstoff in der Matrix bei der Verarbeitungstemperatur löslich ist (z.B. in einem thermischen Verfahren, wie Schmelzen-Erstarren), und anschließend wird durch Abkühlen rasch verfestigt. Allgemein wird die Stabilität mit abnehmendem Wirkstoff/Matrix-Verhältnis verbessert. Vorzugsweise ist das Wirkstoff/Matrix-Verhältnis 20 oder weniger, und stärker bevorzugt ist es 10 oder weniger.
  • Kinetisch stabile Wirkstoff/Matrix-Dispersionen können auch gebildet werden, indem die Mobilität des Wirkstoffs in der Dispersion verringert wird. Die Wirkstoffmobilität kann verringert werden, indem die Matrixkomponenten so ausgewählt werden, dass die Tg der resultierenden Wirkstoff/Matrix-Dispersion höher ist als diejenige der Kontrollzusammensetzung. Exemplarische Matrixkomponenten mit relativ hohen Tg Werten schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Maltodextrin, Polydextrose, Stärke, Dextrin und Trehalose ein. Im Allgemeinen erhöht sich Tg mit zunehmenden Molekulargewicht. Somit haben Saccharidoligomere (wie Maltodextrin, Polydextrose, Stärke und Dextrin) allgemein eine höhere Tg als Trisaccharide (wie Trehalose), welche wiederum höher liegen als Disaccharide (wie Saccharose und Lactose), welche wiederum höher liegen als Monosaccharide (wie Glucose).
  • Wenn die kinetische Stabilität aufgrund eines hohen Tg Wertes erreicht wird, sollten die Matrix und der Wirkstoffgehalt der Dispersion so gewählt werden, dass die Tg der resultierenden Dispersion, wenn mit feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 50% equilibriert, mindestens 30°C, und bevorzugt größer als etwa 50°C, ist. Vorzugsweise wird eine im Wesentlichen homogene Dispersion des Wirkstoffs und der Matrix gebildet. Noch stärker bevorzugt sollte die Tg des Matrixmaterials ausreichend hoch sein, so dass die Tg der resultierenden Dispersion größer als etwa 70°C, stärker bevorzugt größer als etwa 75°C, und am stärksten bevorzugt größer als etwa 100°C, ist.
  • Kinetisch stabile Wirkstoff/Matrix-Dispersionen können auch gebildet werden, indem die Kristallisation entweder durch Inhibieren der Kristallkeimbildung, des Kristallwachstums oder von beidem inhibiert wird. Um ein Kristallisations-Inhibitor zu sein, muss die Matrix allgemein in einer starken Wirkstoff/Matrix-Wechselwirkung resultieren. Die Matrix wird so gewählt, dass sie eine "komplementäre" chemische Wechselwirkung mit dem Wirkstoff aufweist. Beispiele derartiger komplementärer chemischer Wechselwirkungen sind unten angegeben.
  • Figure 01290001
  • Die komplementäre chemische Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und Matrix verringert die freie Energie des Wirkstoffs in der Nachbarschaft der Matrix und inhibiert die Bildung wirkstoffreicher Gebiete.
  • In anderen Fällen wird die Matrix so gewählt, dass die Wechselwirkung nicht chemisch komplementär ist, aber immer noch in einer starken physikalischen Wirkstoff/Matrix-Wechselwirkung resultiert. Beispiele derartiger physikalischer Wechselwirkungen schließen Folgendes ein: (1) wenn der Wirkstoff polar ist, wird die Matrix so gewählt, dass sie polar ist; und (2), wenn der Wirkstoff hydrophob ist, wird die Matrix so gewählt, dass sie hydrophob ist. Diese physikalischen Wechselwirkungen verringern die freie Energie des Wirkstoffs in der Matrix.
  • Da kinetische Stabilität durch einen oder mehrere Mechanismen erreicht werden kann, kann die Matrix so ausgewählt werden, dass die Rate bzw. Geschwindigkeit der Kristallisation des Wirkstoffs durch einen oder mehrere Mechanismen verringert wird. Z.B. kann eine Matrix gewählt werden, die eine hohe Tg hat (um die Mobilität zu verringern), die eine komplementäre Eigenschaft in Relation zu dem Wirkstoff hat (um die Kristallisation zu inhibieren), und die befähigt ist, unter Erhalt einer homogenen Dispersion mit einem niedrigen Wirkstoff/Matrix-Verhältnis (Verdünnung) verarbeitet zu werden.
  • Die physikalische Stabilität des Wirkstoffs in der Matrix kann durch Messen der Rate bzw. Geschwindigkeit der Veränderung in dem physikalischen Zustand des Wirkstoffs von amorph zu kristallin und Vergleichen der Rate bzw. Geschwindigkeit mit der entsprechenden Rate bzw. Geschwindigkeit der Veränderung, die von einer Kontrollzusammensetzung bereitgestellt wird, beurteilt werden. Die Kontrollzusammensetzung ist undispergierter amorpher Wirkstoff allein. Die Rate bzw. Geschwindigkeit der Veränderung kann gemessen werden, indem der Teil des Wirkstoffs im kristallinen Zustand in der Matrix oder der Kontrolle über die Zeit bestimmt wird. Dies kann durch jegliche physikalische Standardmessung, wie Röntgendiffraktometrie, DSC, Festkörper-NMR oder Rasterelektronenmikroskop ("REM")-Analyse gemessen werden. Physikalisch stabile Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden mit einer langsameren Geschwindigkeit als eine Kontrollzusammensetzung kristallisieren. Vorzugsweise ist die Geschwindigkeit der Kristallisation des Wirkstoffs in der Wirkstoff/Matrix-Dispersion weniger als 90%, und stärker bevorzugt weniger als 80%, der Geschwindigkeit der Kristallisation einer Kontrollzusammensetzung.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Matrix so gewählt, dass der Wirkstoff in der Dispersion eine verbesserte chemische Stabilität verglichen mit einer Kontrollzusammensetzung hat. Die Kontrollzusammensetzung kann entweder der Wirkstoff in der undispergierten amorphen Form (d.h., nicht in einem Matrixmaterial dispergiert), gemischt mit dem konzentrationserhöhenden Polymer, sein, oder die Kontrolle kann eine Dispersion des Wirkstoffs in dem konzentrationserhöhenden Polymer sein. Wie hierin verwendet, bezieht sich "chemische Stabilität" auf die Rate bzw. Geschwindigkeit der chemischen Zersetzung des Wirkstoffs in einer typischen Lagerungsumgebung. Typen von Zersetzung- bzw. Abbaureaktionen, die auftreten können, schließen, ohne Einschränkung darauf, Hydrolyse, Lactonbildung, Veresterung, Oxidation, Reduktion, Ringcyclisierung und Umesterung ein. Das Dispergieren des Wirkstoffs in der Matrix resultiert vorzugsweise in einer verringerten Rate bzw. Geschwindigkeit der Zersetzung des amorphen Wirkstoffs in der Dispersion relativ zu mindestens einer, und bevorzugt beiden der Kontrollen, die oben beschrieben sind.
  • Im Allgemeinen kann der Wirkstoffabbau unter Verwendung jeglicher konventioneller Verfahren zum Messen der Reinheit oder Wirksamkeit eines Wirkstoffs in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemessen werden. Z.B. kann die Menge des aktiven bzw. wirksamen Wirkstoffs, der in einer Dispersion vorhanden ist, anfänglich unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder anderen analytischen Techniken, die im Fachgebiet gut bekannt sind, gemessen werden. Alternativ kann die Menge des Wirkstoffs, der anfänglich vorhanden ist, aus der Menge des Wirkstoffs berechnet werden, der in der Dispersi onsformulierung vorhanden ist. Die Wirksamkeit der Dispersion wird dann nach Lagerung bei kontrollierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen für eine geeignete Zeitdauer gemessen. Eine Abnahme bei der Wirksamkeit zeigt an, dass eine chemische Reaktion aufgetreten ist, die zu einer Abnahme der Menge des aktiven Wirkstoffs, der in der Dispersion vorhanden ist, führte, und sie ist ein Hinweis auf schlechte chemische Stabilität.
  • Ein alternatives Verfahren, das verwendet wird, um die chemische Stabilität zu beurteilen, ist die Rate bzw. Geschwindigkeit der Zunahme bei der Menge eines Wirkstoffabbauproduktes/von Wirkstoffabbauprodukten in der Dispersion zu analysieren, was die Reaktion des Wirkstoffs anzeigen würde. HPLC oder eine andere analytische Technik kann verwendet werden, um die Konzentration des Wirkstoffabbauprodukt/der Wirkstoffabbauprodukte in einer Dispersion zu bestimmen. Die Menge des Wirkstoffabbauprodukts/der Wirkstoffabbauprodukte wird vor und nach Lagerung unter kontrollierten Lagerungsbedingungen gemessen. Die Menge der Zunahme bei dem Wirkstoffabbauprodukt/den Wirkstoffabbauprodukten kann verwendet werden, um die Menge der Abnahme in Prozent "Reinheit des Wirkstoffs" zu bestimmen. Die "prozentuale Wirkstoffreinheit" ist definiert als das 100-Fache der Gesamtmenge des Wirkstoffs, der vorhanden ist, geteilt durch die Gesamtmenge des Wirkstoffs, der anfänglich vorhanden war. Somit kann die prozentuale Wirkstoffreinheit über die folgende Formel berechnet werden:
    Gew.-% Wirkstoffreinheit = (Gesamtmenge des vorhandenen Wirkstoffs / Gesamtmenge des anfänglich vorhandenen Wirkstoffs)·100
  • Wenn die Wirkstoffreinheit aus der Gesamtmenge der Verunreinigungen berechnet wird, kann die "prozentuale Wirkstoffreinheit" berechnet werden, indem angenommen wird, dass die "Gesamtmenge des anfänglich vorhandenen Wirkstoffs", angegeben in Gew.-%, gleich 100 Gew.-% minus der Gew.-% der gesamten anfänglichen Verunreinigungen ist und dass die "Gesamtmenge des vorhandenen Wirkstoffs" gleich 100 Gew.-% minus der Gew.-% der gesamten Verunreinigungen nach Lagerung ist, d.h., zu einem späteren Zeitpunkt. Das Verfahren ist äquivalent zum Berechnen der "prozentualen Wirkstoffreinheit" mittels der folgenden Formel:
    Gew.-% Wirkstoffreinheit = [1 – (Gesamtmenge der vorhandenen Verunreinigungen / Gesamtmenge des anfänglich vorhandenen Wirkstoffs)]·100
  • Die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoffabbau auftritt, ist allgemein abhängig von den Lagerungsbedingungen. Der Wirkstoff sollte, wenn er als eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung formuliert ist, bei Umgebungstemperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen (z.B. relative Feuchtigkeiten von 20% bis 60%) für lange Zeitdauern, wie Monate oder Jahre, stabil sein. Um das Testen zu beschleunigen, können die Lagerungsbedingungen jedoch erhöhte Temperatur und/oder Feuchtigkeit einsetzen, um längere Lagerungszeiten bei Umgebungsbedingungen zu simulieren. Die Lagerungszeit kann von wenigen Tagen bis zu Wochen oder Monaten in Abhängigkeit von der Reaktivität des Wirkstoffs und den Lagerungsbedingungen variieren.
  • Ein "Grad des Abbaus" des Wirkstoffs nach Lagerung kann bestimmt werden, indem der letztendliche Wirkstoffreinheitsprozentsatz ("drug percent purity") (entweder bestimmt durch Messen der Abnahme des Wirkstoffs, der vorhanden ist, oder einer Zunahme bei der Menge der Wirkstoffabbauprodukte, die vorhanden sind) von der anfänglichen prozentualen Reinheit subtrahiert wird. Eine Dispersion, die anfänglich 100 mg Wirkstoff und keine messbaren Verunreinigungen enthält, hätte z.B. eine anfängliche prozentuale Reinheit von 100 Gew.-%. Falls nach Lagerung die Menge des Wirkstoffs in der Dispersion auf 95 mg abnimmt, wäre die letztendliche prozentuale Reinheit 95 Gew.-% und der "Grad des Abbaus" ist 5 Gew.-% (100 Gew.-% – 95 Gew.-%). Wenn alternativ bei 100 mg Wirkstoffsubstanz festgestellt wurde, dass anfänglich 1 mg Verunreinigungen vorhanden war, würde sie eine anfängliche "prozentuale Reinheit" von 99 Gew.-% haben. Wenn nach Lagerung die gesamten vorhandenen Verunreinigungen auf 6 Gew.-% zugenommen hätten, wäre die letztendliche prozentuale Reinheit 94 Gew.-% und der "Grad des Abbaus" wäre 5 Gew.-% (99 Gew.-% – 94 Gew.-%).
  • Alternativ kann der "Grad des Abbaus" bestimmt werden, indem die Menge von einem oder mehreren speziellen Wirkstoffabbauprodukten, die anfänglich vorhanden sind, von der Menge dieses speziellen Abbauprodukts, die nach Lagerung vorhanden ist, subtrahiert wird. Eine derartige Messung ist zweckmäßig, in einem Fall, wo es mehrere Wirkstoffabbauprodukte gibt, von denen nur eines (oder wenige) von Belang ist (sind). Der Grad des Abbaus kann auf der Basis von lediglich jenen Abbauprodukten, die von Belang sind, anstelle aller Abbauprodukte berechnet werden. Wenn ein Wirkstoff z.B. anfänglich ein spezielles Abbauprodukt in einer Konzentration von 1 Gew.-% enthielt und nach Lagerung die Konzentration dieses Abbauprodukts 6 Gew.-% war. wäre der Grad des Abbaus 5 Gew.-% (6 Gew.-% – 1 Gew.-%).
  • Ein relativer Grad der Verbesserung bei der chemischen Stabilität kann bestimmt werden, indem das Verhältnis des Grades des Abbaus des Wirkstoffs in einer Kontrollzusammensetzung und des Grades des Abbaus des Wirkstoffs in einer Testzusammensetzung der vorliegenden Verbindung unter den gleichen Lagerungsbedingungen für die gleiche Lagerungszeitdauer genommen wird. Die Testzusammensetzung ist einfach die Wirkstoff/Matrix-Dispersion, gemischt mit dem konzentrationserhöhenden Polymer. Die Kontrollzusammensetzung kann entweder der amorphe Wirkstoff allein, gemischt mit konzentrationserhöhendem Polymer, sein, oder sie kann eine Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers (d.h., das konzentrationserhöhende Polymer ersetzt die Matrix der Dispersion in der Testzusammensetzung) sein. In dem Fall, dass der Grad des Abbaus eines Wirkstoffs in einer Testzusammensetzung, die aus dem Wirkstoff und der Matrix zusammengesetzt ist, beispielsweise 1 Gew.-% ist und der Grad des Abbaus einer Kontrolldispersion aus Wirkstoff und konzentrationserhöhendem Polymer 50 Gew.-% ist, ist der relative Grad der Verbesserung 50 Gew.-%/1 Gew.-% oder 50. Bei Dispersionen aus Wirkstoffen und Matrix aus diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der relative Grad der Verbesserung mindestens 1,25. Wenn der Wirkstoff besonders unstabil ist, können größere relative Grade der Verbesserung notwendig sein, damit die chemische Stabilität der Dispersion pharmazeutisch annehmbar ist. In solchen Fällen stellt die Erfindung größere chemische Stabilität bereit, wenn der relative Grad der Verbesserung mindestens etwa 2, vorzugsweise mindestens etwa 5, und sogar noch stärker bevorzugt mindestens 10, ist. Tatsächlich können manche Dispersionen einen relativen Grad der Verbesserung größer als 100 erzielen.
  • Die speziellen Lagerungsbedingungen und die spezielle Lagerungszeit kann nach Zweckmäßigkeit in Abhängigkeit von der Stabilität des Wirkstoffs, dem speziellen konzentrationserhöhenden Polymer und dem Verhältnis von Wirkstoff zu konzentrationserhöhendem Polymer gewählt werden. In dem Fall, dass der Wirkstoff besonders unstabil ist, oder in dem Fall, dass die Dispersion ein niedriges Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer hat, können kürzere Lagerungszeitdauern eingesetzt werden. In dem Fall, dass die Rate bzw. Geschwindigkeit des Wirkstoffabbaus linear ist, wird der relative Grad der Verbesserung von der Lagerungszeit unabhängig sein. In dem Fall jedoch, wo die Rate bzw. Geschwindigkeit des Wirkstoffabbaus unter kontrollierten Lagerungsbedingungen nicht linear ist, wird der Stabilitätstest, der zum Vergleichen der Testzusammensetzung mit der Kontrollzusammensetzung verwendet wird, vorzugsweise so gewählt, dass der Grad des Abbaus ausreichend groß ist, so dass er genau gemessen werden kann. Typischerweise wird die Zeitdauer gewählt, um einen Grad des Abbaus von mindestens 0,1 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% zu beobachten. Jedoch ist die Zeitdauer nicht so lang, dass sich das Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer wesentlich verändert. Typischerweise ist die Zeitdauer so, dass der beobachtete Grad des Abbaus für die Testzusammensetzung weniger als 50 Gew.-%, und vorzugsweise weniger als 20 Gew.-%, beträgt. Wenn die Geschwindigkeit des Wirkstoffabbaus in der Kontrollzusammensetzung relativ langsam ist, wird der Test vorzugsweise über eine ausreichend lange Zeitdauer unter kontrollierten Lagerungsbedingungen durchgeführt, um einen aussagekräftigen Vergleich der Stabilität der Testzusammensetzung mit der Kontrolldispersion zu ermöglichen.
  • Ein Stabilitätstest, der verwendet werden kann, um zu testen, ob eine Zusammensetzung die oben beschriebenen Kriterien der chemischen Stabilität erfüllt, ist die Lagerung der Testzusammensetzung und der Kontrollzusammensetzung für sechs Monate bei 40°C und 75% rF ("RH"). Ein relativer Grad der Verbesserung kann innerhalb einer kürzeren Zeit, wie drei bis fünf Tage, offensichtlich werden, und kürzere Lagerungszeiten können für einige Wirkstoffe verwendet werden. Wenn die Zusammensetzungen unter Lagerungsbedingungen, die Umgebungsbedingungen ähneln, z.B. 25°C und 60% rF, verglichen werden, kann es sein, dass die Lagerungsdauer von mehreren Monaten bis zu zwei Jahren betragen muss.
  • Zusätzlich ist bevorzugt, dass die Zusammensetzungen, umfassend Wirkstoff und Matrix, in einer Wirkstoffstabilität resultieren, so dass der Wirkstoff einen Grad des Abbaus von weniger als etwa 2 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 0,1 Gew.-%, wenn bei 40°C und 75% rF für sechs Monate gelagert, oder weniger als etwa 2 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5%, und stärker bevorzugt weniger als etwa 0,1 Gew.-%, wenn bei 25°C und 60% rF für ein Jahr gelagert, oder weniger als etwa 2 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5 Gew.-%, und stärker bevorzugt weniger als etwa 0,1 Gew.-%, wenn bei Umgebungsbedingungen für zwei Jahre gelagert, aufweist. Nichtsdestotrotz können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen Grad des Abbaus haben, der erheblich größer als die bevorzugten Werte ist, solange die Testzusammensetzung den Grad der Verbesserung in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung, wie oben beschrieben, erreicht.
  • Das Dispergieren des Wirkstoffs in einer geeigneten Matrix kann in einer verbesserten chemischen Stabilität des Wirkstoffs durch viele mögliche Mechanismen resultieren. Z.B. kann eine verbesserte chemische Stabilität des Wirkstoffs durch Isolieren des Wirkstoffs von potentiellen Reaktanten, Verringern der Mobilität des Wirkstoffs, und somit der Reaktionsrate bzw. -geschwindigkeit des Wirkstoffs, oder beides, auftreten. In solchen Fällen sollte die Matrix so gewählt werden, dass sie vorzugsweise nicht mit dem Wirkstoff reagiert oder Reaktionen mit diesem katalysiert oder, falls sie dies tut, sollte eine derartige Reaktion annehmbar langsam sein. Zusätzlich sollte die Matrix so gewählt sein, dass jegliche Abbauprodukte des Matrixmaterials selbst nicht mit dem Wirkstoff reaktiv sind. Die Matrix sollte auch keine unannehmbar hohen Konzentrationen von Verunreinigungen enthalten, die zu einem Abbau des Wirkstoffs führen könnten.
  • Viele der oben für die Bildung von Dispersionen aufgelisteten Matrixmaterialien können für die Verwendung beim Bilden chemisch stabiler Dispersionen abhängig von der Beschaffenheit und Reaktivität des Wirkstoffs geeignet sein. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass die Auswahl einer Matrix für die Bildung von chemisch stabilen Dispersionen das Auswählen der Matrix im Licht der speziellen chemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs erfordert, so dass die Dispersion die geeignete chemische Stabilität bereitstellen wird.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere zweckmäßig in dem Fall, dass der Wirkstoff mit dem konzentrationserhöhenden Polymer reagiert. Die vorliegende Erfindung wird verwendet, in dem Fall, dass der Wirkstoff säureempfindlich ist und es gewünscht ist, ein saures konzentrationserhöhendes Polymer zu verwenden. Saure konzentrationserhöhende Polymere sind bevorzugt, weil derartige Polymere häufig in einer überlegenen wässrigen Konzentration des Wirkstoffs in der Anwendungsumgebung resultieren. Jedoch können die sauren Polymere nachteilig mit dem Wirkstoff wechselwirken, insbesondere wenn der Wirkstoff in dem sauren Polymer dispergiert ist. Demgemäß löst die vorliegende Erfindung dieses Problem, indem eine Dispersion mit einer relativ nicht-reaktiven, neutralen Matrix gebildet wird, um den Wirkstoff chemisch zu stabilisieren. Z.B. kann der säureempfindliche Wirkstoff in einem neutralen Polymer, wie Polyethylenoxid, Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidinon (PVP) dispergiert werden. Die Dispersion wird mit einem sauren konzentrationserhö henden Polymer gemischt, was in einer Dispersion resultiert, die eine verbesserte chemische Stabilität in Relation zu entweder einer einfachen physikalischen Mischung aus dem undispergierten amorphen Wirkstoff und dem konzentrationserhöhenden Polymer oder einer Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers hat.
  • HERSTELLUNG DER ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das in einer Mischung der Wirkstoff/Matrix-Dispersion und des konzentrationserhöhenden Polymers resultiert. Mischverfahren schließen physikalische Bearbeitung sowie Feuchtgranulation und Beschichtungsverfahren ein. Jegliches konventionelle Mischverfahren, das die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationsverstärkende Polymer nicht wesentlich in eine andere molekulare Dispersion umwandelt, kann verwendet werden. Das resultierende Gemisch kann eine feste Zusammensetzung, umfassend das konzentrationserhöhende Polymer, suspendiert in der Wirkstoff/Matrix-Dispersion, ein Gemisch aus separaten Wirkstoff/Matrix-Dispersionspartikeln und konzentrationserhöhenden Partikeln, durchsetzt bzw. vermischt miteinander, eine Reihe von entsprechenden Schichten aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationserhöhendem Polymer oder jedes andere Gemisch aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationserhöhendem Polymer sein.
  • Z.B. schließen Mischverfahren konvektives Mischen ("convective mixing"), Scherkraft-Mischen ("shear mixing") oder Diffusionsmischen ("diffusive mixing") ein. Konvektives Mischen beinhaltet das Bewegen einer relativ großen Materialmasse aus einem Teil eines Pulverbetts zu einem anderen mittels Blättern oder Schaufeln, einer rotierenden Schnecke oder einer Inversion des Pulverbetts. Scherkraft-Mischen tritt auf, wenn in dem Material, das gemischt werden soll, Gleitebenen auftreten. Diffusionsmischen beinhaltet einen Austausch der Position durch einzelne Partikel. Diese Mischverfahren können unter Verwendung einer Ausrüstung chargenweise oder in kontinuierlicher Weise durchgeführt werden. Trommelmischer (z.B. Doppelschale ("twin-shell")) sind eine allgemein verwendete Ausrüstung für Chargen-Verarbeitung. Kontinuierliches Mischen kann verwendet werden, um die Einheitlichkeit der Zusammensetzung zu verbessern. Kontinuierliche Mischer schließen "in-line"-Mischer und Extruder ein. Extruder können Einzelschnecken- oder Doppelschneckenextruder sein. Doppelschneckenextruder können sich in der gleichen oder der entgegengesetzten Richtung drehen.
  • Vermahlen kann ebenfalls eingesetzt werden, um die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Das Vermahlen ist der mechanische Prozess des Verringerns der Partikelgröße von Feststoffen (Verkleinerung). Weil in einigen Fällen das Vermahlen die Kristallstruktur verändern kann und chemische Veränderungen bei einigen Materialien verursachen kann, werden allgemein Vermahlungsbedingungen gewählt, die die physikalische Form der Wirkstoff/Matrix-Dispersion in dem Sinne nicht ändern, dass die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer nicht in einem großen Ausmaß unter Bildung einer anderen Dispersion aus konzentrationserhöhendem Polymer und Wirkstoff und Matrix auf molekularer Ebene gemischt werden. Somit enthält die Zusammensetzung nach dem Vermahlen weiterhin Bereiche, die reich an der Wirkstoff/Matrix-Dispersion sind, und Bereiche, die reich an dem konzentrationserhöhenden Polymer sind. Die häufigsten Typen von Mahlvorrichtungen sind die Schneidrolle ("rotary cutter"), die Hammer-, die Walzen- und die Strahlmühle. Die Wahl der Vorrichtung hängt von den Eigenschaften der Inhaltsstoffe in der Wirkstoffform (z.B. weich, abrasiv oder bröckelig) ab. Feucht- oder Trockenvermahlungstechniken können für mehrere dieser Verfahren auch in der Abhängigkeit von den Eigenschaften der Inhaltsstoffe (z.B. Wirkstoffstabilität im Lösungsmittel) gewählt werden. Das Mahlverfahren kann gleichzeitig als Mischverfahren dienen, wenn die Zuführungsmaterialien heterogen sind. Konventionelle Misch- und Mahlverfahren, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden ausführlicher in Lachman et al., The Theory and Practise of Industrial Pharmacy (3. Aufl., 1986), diskutiert.
  • Die Komponenten der Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch Trocken- oder Feuchtgranulierungsverfahren kombiniert werden, solange Granulierungsbedingungen gewählt werden, die keinen wesentlichen Teil der Wirkstoff/Matrix-Dispersion und des konzentrationserhöhenden Polymers in eine molekulare Dispersion des Wirkstoffs, der Matrix und des konzentrationserhöhenden Polymers überführen.
  • Alternativ kann das Gemisch gebildet werden, indem zuerst der Wirkstoff, die Matrix und das konzentrationserhöhende Polymer kombiniert werden und anschließend die Dispersion in Gegenwart des konzentrationserhöhenden Polymers gebildet wird, was in einem Gemisch aus der Wirkstoff/Matrix-Dispersion und dem konzentrationserhöhenden Polymer resultiert. Z.B. können der Wirkstoff und die Matrix so gewählt werden, dass der Wirkstoff in der Matrix hochlöslich ist und in einer Menge unterhalb der Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffs in der Matrix vorhanden ist. Das konzentrationserhöhende Polymer kann im Wesentlichen in der Matrix unlöslich sein oder einen hohen Schmelzpunkt haben. In jedem Fall können der Wirkstoff, die Matrix und das konzentrationserhöhende Polymer unter Bildung einer Wirkstoff/Matrix-Dispersion unter Verwendung eines Schmelzen/Erstarren-Verfahrens zusammengemischt, erhitzt und dann abgekühlt werden. Dies ergibt ein festes Gemisch, in dem das konzentrationserhöhende Polymer als eine separate Phase suspendiert ist. Bei noch einem anderen Beispiel kann das konzentrationserhöhende Polymer in der Matrix unlöslich sein und sich während der Lösungsmittelverarbeitung aus dem Wirkstoff und der Matrix in einen separaten Bereich abteilen ("partition"). In dem Fall können der Wirkstoff, die Matrix und das konzentrationserhöhende Polymer zusammen sprühgetrocknet werden, was in einem Gemisch aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationserhöhendem Polymer resultiert. In einem anderen Beispiel kann das konzentrationserhöhende Polymer in einem Lösungsmittel gelöst werden, in dem die Wirkstoff/Matrix-Dispersion im Wesentlichen unlöslich ist. Die Wirkstoff/Matrix-Dispersion kann dann in der Lösung, enthaltend das gelöste Polymer, suspendiert werden. Das Lösungsmittel kann dann aus dieser Suspension z.B. durch Sprühtrocknen oder Verdampfen entfernt werden, was in einem Gemisch aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationserhöhendem Polymer resultiert. In allen diesen Verfahren liegt das konzentrationserhöhende Polymer in dem resultierenden Gemisch in einem Bereich vor, der von der Wirkstoff/Matrix-Dispersion als eine separate Phase abgetrennt ist, und es behält seine Rohmaterialeigenschaften ("bulk characteristics").
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen physikalischen Mischungen können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jegliche Vorrichtung oder Sammlung von Vorrichtungen darstellen, die das Ziel der Abgabe sowohl der Wirkstoff/Matrix-Dispersion, als auch des konzentrationserhöhenden Polymers an eine Anwendungsumgebung erzielt. Z.B. kann die Zusammensetzung in Form einer Einzeldosierungsform vorliegen, in welcher die Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer getrennte Bereiche innerhalb der Dosierungsform besetzen. Somit kann im Fall der oralen Verabreichung an ein Tier die Dosierungsform eine Schichttablette darstellen, in der eine oder mehrere Schichten die Wirkstoff/Matrix-Dispersion umfassen und eine oder mehrere Schichten das konzentrationserhöhende Polymer umfassen. Alternativ kann die Dosierungsform eine überzogene Tablette sein, wobei der Tablettenkern die Wirkstoff/Matrix-Dispersion umfasst und die Beschichtung das konzentrationserhöhende Polymer umfasst. Noch eine andere Alternative für die Dosierungsform ist, dass sie eine überzogene Tablette umfasst, wobei der Tablettenkern das konzentrationserhöhende Polymer umfasst und der Überzug die Wirkstoff/Matrix-Dispersion umfasst. Die Dosierungsform kann auch eine Kapsel sein, bei der die Wand der Kapsel das konzentrationserhöhende Polymer umfasst und sich die Wirkstoff/Matrix-Dispersion innerhalb der Kapsel befindet. Zusätzlich können die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer sogar in verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kügelchen, vorliegen, und simultan oder getrennt verabreicht werden, solange sowohl die Wirkstoff/Matrix-Dispersion als auch das konzentrationserhöhende Polymer in einer solchen Weise verabreicht werden, dass der Wirkstoff und das konzentrationserhöhende Polymer in der Anwendungsumgebung in Kontakt kommen. Wenn die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer getrennt verabreicht werden, ist es allgemein bevorzugt, das konzentrationserhöhende Polymer vor dem Wirkstoff abzugeben.
  • Wie oben beschrieben, findet die Erfindung in einer Ausführungsform Nutzen, in der es schwierig ist, eine Dispersion des Wirkstoffs und des konzentrationserhöhenden Polymers zu bilden. Somit liegt mindestens ein Teil, wenn nicht alles, des konzentrationserhöhenden Polymers getrennt von der Dispersion des Wirkstoffs und der Matrix vor. Im Allgemeinen ist eine molekulare Dispersion des Wirkstoffs und des Polymers eine, in der die physikalischen Eigenschaften des Gemischs, wie Schmelzpunkt oder Glasübergangstemperatur, gegenüber jenen Eigenschaften des Rohmaterials ("bulk") (d.h. undispergiert), Polymer und Wirkstoff, abgewandelt sind. In diesen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, wie oben offenbart, behalten die Dispersion und mindestens ein Teil des konzentrationserhöhenden Polymers je weils ihre individuellen entsprechenden physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt und/oder Glasübergangstemperatur.
  • Die Menge des konzentrationserhöhenden Polymers in Relation zur Menge des Wirkstoffs, die in den Gemischen der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, hängt von dem Wirkstoff und dem konzentrationserhöhenden Polymer ab und kann breit von einem Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Polymer von 0,01 bis 5 variieren. Jedoch ist es in den meisten Fällen bevorzugt, außer wenn die Wirkstoffdosis ziemlich niedrig ist, z.B. 25 mg oder weniger, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer größer als 0,05 und geringer als 2,5 ist, und häufig wird die Erhöhung bei der Wirkstoffkonzentration oder der relativen Bioverfügbarkeit bei Verhältnissen von Wirkstoff zu Polymer von 1 oder weniger oder bei einigen Wirkstoffen sogar von 0,2 oder weniger beobachtet. In Fällen, in denen die Wirkstoffdosis etwa 25 mg oder weniger ist, kann das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Polymer signifikant geringer als 0,05 sein. Im Allgemeinen nehmen die Erhöhungen bei der Wirkstoffkonzentration oder relativen Bioverfügbarkeit ungeachtet der Dosis mit zunehmendem Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Polymer zu. Aufgrund der Einschränkungen in der Praxis beim Beibehalten einer geringen Gesamtmasse einer Tablette, Kapsel oder Suspension, ist es jedoch häufig wünschenswert, ein relativ hohes Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer zu verwenden, solange zufrieden stellende Ergebnisse erhalten werden. Das maximale Wirkstoff:Polymer-Verhältnis, das zufriedenstellende Ergebnisse ergibt, variiert von Wirkstoff zu Wirkstoff und wird am besten in den in vitro- und/oder in vivo-Auflösungstests, die unten diskutiert werden, bestimmt.
  • Im Allgemeinen werden niedriger Verhältnisse von Wirkstoff zu Polymer bevorzugt, um die Wirkstoffkonzentration oder relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu maximieren. Bei niedrigen Verhältnissen von Wirkstoff zu Polymer ist ausreichend konzentrationserhöhendes Polymer in Lösung verfügbar, um die Inhibierung der Präzipitation oder Kristallisation des Wirkstoffs aus der Lösung sicherzustellen, und somit ist die durchschnittliche Konzentration des Wirkstoffs viel höher. Bei hohen Wirkstoff/Polymer-Verhältnissen kann es sein, dass nicht genügend konzentrationserhöhendes Polymer in Lösung vorhanden ist, und es kann leichter Wirkstoffpräzipitation oder – kristallisation auftreten. Jedoch ist die Menge an konzentrationserhöhendem Polymer, die in einer Dosierungsform verwendet werden kann, häufig durch die maximale Gesamtmasse der Dosierungsform, die annehmbar ist, beschränkt. Wenn z.B. eine orale Dosierung für einen Menschen gewünscht ist, kann die Gesamtmasse des Wirkstoffs und des Polymers bei niedrigen Wirkstoff/Polymer-Verhältnissen unannehmbar groß für die Abgabe der gewünschten Dosis in einer einzelnen Tablette oder Kapsel werden. Es ist somit häufig notwendig, Wirkstoff/Polymer-Verhältnisse zu verwenden, die geringer sind als jene, die eine maximale Wirkstoffkonzentration (oder) relative Bioverfügbarkeit bei speziellen Dosierungsformen ergaben, um eine ausreichende Wirkstoffdosis in einer Dosierungsform bereitzustellen, die klein genug ist, um leicht an eine Anwendungsumgebung abgegeben zu werden.
  • KONZENTRATIONSERHÖHUNG
  • Das konzentrationserhöhende Polymer ist in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die Konzentration des Wirkstoffs in einer Anwendungsumgebung in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung zu verbessern. Als Minimum stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Konzentrationserhöhung in Relation zu einer Kontrolle, umfassend kristallinen Wirkstoff allein, bereit. Somit ist das konzentrationserhöhende Polymer in einer ausreichenden Menge vorhanden, so dass, wenn die Zusammensetzung in einer Anwendungsumgebung verabreicht wird, die Zusammensetzung eine verbesserte Wirkstoffkonzentration (wie unten genauer beschrieben) in Relation zu einer Kontrolle, bestehend aus einer äquivalenten Menge an kristallinem Wirkstoff, aber ohne dass konzentrationserhöhendes Polmer vorhanden ist, bereitstellt.
  • Vorzugsweise stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Konzentrationserhöhung relativ zu anderen Zusammensetzungen, die eine äquivalente Menge eines amorphen Wirkstoffs enthalten, bereit. Somit stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Konzentrationserhöhung in Relation zu einer äquivalenten Menge des Wirkstoffs, aber in undispergierter amorpher Form, allein (falls die amorphe Form stabil ist) bereit. In stärker bevorzugten Ausführungsformen stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Konzentrationserhöhung in Relation zu einer äquivalenten Menge an Wirkstoff/Matrix-Dispersion, aber ohne dass irgendein konzentrationserhöhendes Polymer vorhanden ist, bereit.
  • Wie hierin verwendet, kann eine "Anwendungsumgebung" entweder die in vivo-Umgebung des GI-Traktes, subdermaler, intranasaler, bukkaler, intrathekaler, okularer, intraauraler, subkutaner Räume, des Vaginaltraktes, arterieller und venöser Blutgefäße, des Lungentraktes oder vom intramuskulären Gewebe eines Tiers, wie ein Säuger und insbesondere ein Mensch, oder die in vitro-Umgebung einer Testlösung, wie Phosphat-gepufferte Salzlösung ("phosphate buffered saline") (PBS) oder eine Lösung des Nüchternes-Duodenum-Modells ("Model Fasted Duodenal") (MFD), sein. Die Konzentrationserhöhung kann entweder durch in vitro-Auflösungstests oder durch in vivo-Tests bestimmt werden. Es wurde bestimmt, dass eine erhöhte Wirkstoffkonzentration in in vitro-Auflösungstests in einer Lösung des Nüchternes-Duodenum-Modells (MFD) oder in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) ein guter Indikator der in vivo-Leistung und -Bioverfügbarkeit ist. Eine geeignete PBS-Lösung ist eine wässrige Lösung, umfassend 20 mM Natriumphosphat (Na2HPO4), 47 mM Kaliumphosphat (KH2PO4), 87 mM NaCl und 0,2 mM KCl, eingestellt auf pH 6,5 mit NaOH. Eine geeignete MFD-Lösung ist die gleiche PBS-Lösung, in der zusätzlich 7,3 mM Natriumtaurocholat („sodium taurocholic acid") und 1,4 mM 1-Palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phosphocholin vorhanden sind. Insbesondere kann eine Zusammensetzung, die ein konzentrationserhöhendes Polymer enthält, einem Auflösungstest unterzogen werden, indem sie zu einer MFD- oder PBS-Lösung hinzugefügt wird und indem gerührt wird, um die Auflösung zu fördern.
  • In einem Aspekt stellt eine Zusammensetzung, die ein konzentrationserhöhendes Polymer der vorliegenden Erfindung enthält, eine maximale Wirkstoffkonzentration ("maximum drug concentration") (MDC) bereit, die mindestens das 1,25-Fache der MDC von mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen beträgt. In anderen Worten, wenn die MDC, die durch die Kontrollzusammensetzungen bereitgestellt wird, 100 ⎕g/ml ist, dann stellt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine MDC von mindestens 125 ⎕g/ml bereit. Stärker bevorzugt sind die MDCs des Wirkstoffs, die mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erzielt werden, mindestens das 2-Fache, und sogar stärker bevorzugt mindestens das 3-Fache derjenigen von mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen.
  • Alternativ stellen die Zusammensetzungen, die konzentrationserhöhende Polymere der vorliegenden Erfindung enthalten, in einer wässrigen Anwendungsumgebung eine Konzentration-versus-Zeit-Fläche-unter-der-Kurve ("Area Under The Curve") (AUC) für jeden beliebigen Zeitraum von mindestens 90 Minuten zwischen der Zeit der Einbringung in die Anwendungsumgebung und etwa 270 Minuten nach der Einbringung in die Anwendungsumgebung bereit, die mindestens das 1,25-Fache derjenigen von mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen ist. Stärker bevorzugt sind die mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erzielten AUC mindestens das 2-Fache, und stärker bevorzugt mindestens das 3-Fache derjenigen von mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen.
  • Alternativ stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die die konzentrationserhöhenden Polymere enthalten, wenn sie oral an einen Menschen oder ein anderes Tier abgegeben bzw. dosiert werden, eine AUC bei der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma oder Serum bereit, die mindestens das 1,25-Fache derjenigen ist, die beobachtet wird, wenn eine der Kontrollzusammensetzungen dosiert wird. Stärker bevorzugt ist die AUC in dem Blutplasma oder Serum mindestens das 2-Fache, und stärker bevorzugt mindestens das 3-Fache derjenigen, die beobachtet wird, wenn eine der Kontrollzusammensetzungen dosiert wird. Somit können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entweder in einem in vitro- oder einem in vivo-Test oder in beiden beurteilt werden.
  • Ein typischer Test, um die erhöhte Wirkstoffkonzentration zu beurteilen, kann durchgeführt werden, indem (1) eine ausreichende Menge der Testzusammensetzung (z.B. die Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer) zu einem Testmedium (wie PBS- oder MFD-Lösung) zugegeben wird, so dass, falls der gesamte Wirkstoff gelöst wird, die theoretische Konzentration des Wirkstoffs die Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs in dem Testmedium um einen Faktor von mindestens 2 überschreiten würde; (2) eine geeignete Menge der Kontrollzusammensetzung zu einer äquivalenten Menge Testmedium zugegeben wird, und (3) bestimmt wird, ob die gemessene MDC und/oder AUC der Testzusammensetzung in dem Testmedium mindestens das 1,25-Fache derjenigen MDC und/oder AUC ist, die von der Kontrollzusammensetzung bereitgestellt werden. Beim Durchführen eines derartigen Auflösungstests ist die verwendete Menge der Testzusammensetzung eine Menge so, dass, falls der gesam te Wirkstoff gelöst wird, die Wirkstoffkonzentration mindestens das 2-Fache bis zu dem 100-Fachen derjenigen der Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffs betragen würde. Die Konzentration des gelösten Wirkstoffs wird typischerweise als Funktion der Zeit durch Probennahmen aus dem Testmedium und Auftragen der Wirkstoffkonzentration im Testmedium gegen die Zeit gemessen, so dass die MDC und/oder AUC bestimmt werden kann.
  • Um Wirkstoffpartikel ("particulates") zu vermeiden, die eine fehlerhafte Bestimmung ergeben würden, wird die Testlösung entweder filtriert oder zentrifugiert. Als "gelöster Wirkstoff" wird typischerweise das Material herangezogen, das entweder einen 0,45 μm-Spritzenfilter passiert, oder alternativ das Material, das nach Zentrifugation im Überstand verbleibt. Die Filtration kann unter Verwendung eines 13 mm-Spritzenfilters mit 0,45 μm aus Polyvinylidendifluorid, verkauft von Scientific Resources unter dem Handelsnamen TITAN7, durchgeführt werden. Die Zentrifugation wird typischerweise in einem Polypropylen-Mikrozentrifugenröhrchen durchgeführt, in dem bei 13.000 G 60 Sekunden lang zentrifugiert wird. Andere ähnliche Filtrations- oder Zentrifugationsverfahren können eingesetzt werden, und es werden zweckmäßige Ergebnisse erhalten. Z.B. kann die Verwendung anderer Typen von Mikrofiltern Werte ergeben, die etwas höher oder niedriger (±10–40%) als diejenigen sind, die mit dem oben beschriebenen Filter erhalten werden, aber sie werden immer noch die Identifizierung bevorzugter Zusammensetzungen ermöglichen. Es wird erkannt, dass diese Definition von "gelöstem Wirkstoff" nicht nur monomere solvatisierte Wirkstoffmoleküle umfasst, sondern auch einen weiten Bereich von Spezies, wie Polymer/Wirkstoff-Aggregate bzw. -anordnungen, die Submicron-Dimensionen haben, wie Wirkstoffaggregate, Aggregate von Gemischen aus Polymer und Wirkstoff, Micellen, Polymer-Micellen, kolloidale Partikel oder Nanokristalle, Polymer/Wirkstoff-Komplexe und andere derartige Wirkstoff-enthaltende Spezies, die in dem Filtrat oder Überstand in dem beschriebenen Auflösungstest vorhanden sind.
  • Alternativ können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine verbesserte relative Bioverfügbarkeit bereitstellen. Die relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann in vivo bei Tieren oder Menschen unter Verwendung konventioneller Verfahren zur Durchführung einer derartigen Bestimmung getestet werden. Ein in vivo-Test, wie eine Cross-over-Studie, kann durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob eine Testzusammensetzung eine erhöhte relative Bioverfügbarkeit verglichen mit einer Kontrollzusammensetzung bereitstellt. In einer in vivo-Cross-over-Studie erhält die Hälfte einer Gruppe von Testpersonen eine Dosis ("is dosed") einer "Testzusammensetzung" der Dispersion und des konzentrationserhöhenden Polymers, und nach einer geeigneten Auswasch-Periode (z.B. eine Woche) erhalten die gleichen Personen eine "Kontrollzusammensetzung". Die "Kontrollzusammensetzung" kann eine beliebige der zuvor beschriebenen Kontrollzusammensetzungen sein. Die andere Hälfte der Gruppe erhält zuerst eine Dosis der Kontrollzusammensetzung, gefolgt von der Testzusammensetzung. Die relative Bioverfügbarkeit wird gemessen als die Konzentration im Blut (Serum oder Plasma)-versus-Zeit-Fläche-unter-der- Kurve (AUC), bestimmt für die Testgruppe, geteilt durch die AUC im Blut, die von der Kontrollzusammensetzung bereitgestellt wird.
  • Vorzugsweise wird dieses Test/Kontrolle-Verhältnis für jede Person bestimmt, und dann werden die Verhältnisse über alle Personen in der Studie hinweg gemittelt. In vivo-Bestimmungen der AUC können durchgeführt werden, indem die Serum- oder Plasmakonzentration des Wirkstoffs entlang der Ordinate (y-Achse) gegen die Zeit entlang der Abszisse (x-Achse) aufgetragen wird. Allgemein stellen die Werte für die AUC eine Anzahl von Werten dar, die von allen Personen in einer Patienten-Testpopulation aufgenommen wurden, gemittelt über die gesamte Testpopulation.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine, in der die relative Bioverfügbarkeit der Testzusammensetzungen mindestens 1,25 in Relation zu mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen beträgt. (D.h., die AUC im Blut, die durch die Testzusammensetzung bereitgestellt wird, ist mindestens das 1,25-Fache der AUC, die durch die Kontrollzusammensetzung bereitgestellt wird). Eine sogar noch stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine, in der die relative Bioverfügbarkeit der Testzusammensetzung mindestens 2,0 in Relation zu mindestens einer der Kontrollzusammensetzungen ist. Die Bestimmung der AUCs ist eine gut bekannte Vorgehensweise und ist z.B. in Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monographie 185 (1986), beschrieben.
  • Häufig nimmt die Erhöhung bei der Wirkstoffkonzentration oder relativen Bioverfügbarkeit, die beobachtet wird, zu, während das Wirkstoff:konzentrationserhöhendes Polymer-Verhältnis von einem Wert von etwa 1 bis zu einem Wert von etwa 0,1 abnimmt. Das Wirkstoff:Polymer-Verhältnis, das die optimalen Ergebnisse ergibt, variiert von Wirkstoff zu Wirkstoff und wird am besten in in vitro-Auflösungstests und/oder in in vivo-Bioverfügbarkeitstests bestimmt. Jedoch wird die Menge an konzentrationserhöhendem Polymer, die in einer Dosierungsform verwendet werden kann, häufig durch die Anforderungen an die Gesamtmasse der Dosierungsform, wie oben beschrieben, beschränkt.
  • Obwohl nicht gewünscht ist, auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu werden, wird angenommen, dass während das/die konzentrationserhöhende/n Polymer/e der vorliegenden Erfindung bis zu einem gewissen Maß unlösliche Wirkstoffe solubilisieren kann/können (d.h., um die Gleichgewichtskonzentration des freien Wirkstoffs zu erhöhen), die konzentrationserhöhenden Polymere auch so wirken, dass die Geschwindigkeit der Präzipitation oder Kristallisation des Wirkstoffs verlangsamt wird, nachdem der Wirkstoff anfänglich gelöst wurde. Das Vorhandensein des/der konzentrationserhöhenden Polymers/Polymere ermöglicht somit, dass die anfänglich erhöhte oder verstärkte bzw. erhöhte Konzentration, die durch die Wirkstoff/Matrix-Dispersion bereitgestellt wird, mindestens teilweise für mindestens wenige Minuten, und in einigen Fällen für viele Stunden, aufrecht erhalten wird. Zusätzlich kann das Vorhandensein des konzentrationserhöhenden Polymers in Fällen, in denen die Auflösung des Wirkstoffs langsam ist und die Präzipitation des kristallinen Wirkstoffs in Abwesenheit des konzentrationserhöhen den Polymers schnell ist, darin resultieren, dass die maximale Konzentration des Wirkstoffs, die beobachtet wird, wesentlich höher ist als diejenige, die in Abwesenheit des konzentrationserhöhenden Polymers beobachtet wird.
  • Ein möglicher Mechanismus zum Verbessern der Wirkstoffkonzentration beinhaltet die Assoziation des konzentrationserhöhenden Polymers und des gelösten Wirkstoffs unter Bildung von "Polymer/Wirkstoff-Anordnungen bzw. -Aggregaten". Solche Anordnungen können verschiedene Formen, einschließlich Polymer-Micellen, Polymer-Wirkstoff-Aggregaten mit hoher Energie, die in der Größe von wenigen Nanometern bis zu 1000 Nanometer reichen, Polymerstabilisierter Wirkstoffkolloide oder Polymer/Wirkstoff-Komplexe, darstellen. Eine alternative Sichtweise ist, dass, sobald der gelöste Wirkstoff beginnt aus der Lösung zu präzipitieren oder zu kristallisieren (z.B. sobald die Kristallisationskeimbildung beginnt), das Polymer an diese Wirkstoffaggregate oder Kristallisationskeime adsorbiert, wobei der Kristallisationskeimbildungs- oder Kristallwachstumsprozess verhindert oder zumindest verzögert wird. In jedem Fall dient die Anwesenheit des Polymers dazu, die Menge des Wirkstoffs, der gelöst ist, oder zumindest für die Absorption verfügbar ist, zu erhöhen. Der Wirkstoff, der in den verschiedenen Wirkstoff/Polymer-Anordnungen, die oben aufgelistet sind, vorhanden ist, ist offensichtlich ziemlich labil und kann zu dem Wirkstoffabsorptionsprozess beitragen.
  • EXZIPIENTIEN UND DOSIERUNGSFORMEN
  • Obwohl die Schlüsselinhaltsstoffe, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, einfach die Wirkstoff/Matrix-Dispersion, kombiniert mit dem/den konzentrationserhöhenden Polymer/en, sind, kann der Einschluss anderer Exzipientien in die Zusammensetzung zweckmäßig sein. Diese Exzipientien können mit dem Dispersion/Polymer-Gemisch eingesetzt werden, um die Mischung als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulver für Suspensionen, Cremes, transdermale Pflaster, Depots und dergleichen zu formulieren. Zusätzlich können, wie oben beschrieben, die Wirkstoff/Matrix-Dispersion und das konzentrationserhöhende Polymer separat mit Exzipientien unter Bildung verschiedener Kügelchen oder Schichten oder Überzüge oder Kerne oder sogar separater Dosierungsformen gemischt werden.
  • Eine sehr nützliche Klasse von Exzipientien sind die Tenside. Geeignete Tenside schließen Fettsäure- und Alkylsulfonate, kommerzielle Tenside, wie Benzethaniumchlorid (HYAMINE7 1622, erhältlich von Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.), DOCUSATE SODIUM (erhältlich von Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO), Polyoxyethylsorbitanfettsäureester (TWEEN7, erhältlich von ICI Americas Inc., Wilmington, DE), LIPOSORB7 P-20 (erhältlich von Lipochem Inc., Patterson, NJ), CAPMUL7 POE-0 (erhältlich von Abitec Corp., Janesville, WI), und natürliche Tenside, wie Natriumtaurocholat, 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, Lecithin und andere Phospholipide, und Mono- und Diglyceride ein. Derartige Materialien können vorteilhafterweise eingesetzt werden, um die Rate bzw. Geschwindigkeit der Auflösung durch Erleichtern des Benetzens zu erhöhen, wodurch die maximale gelöste Konzentration erhöht wird, und auch um die Kristallisation oder Präzipitation des Wirkstoffs durch Wechselwir ken mit dem gelösten Wirkstoff durch Mechanismen, wie Komplexierung, Bildung von Einschlusskomplexen, Bildung von Micellen oder Adsorbieren auf die Oberfläche des festen Wirkstoffs, zu inhibieren. Diese Tenside können bis zu 5 Gew.-% der Zusammensetzung umfassen.
  • Die Zugabe von pH-Modifikatoren, wie Säuren, Basen oder Puffer, kann ebenfalls vorteilhaft sein, wobei die Auflösung der Zusammensetzung (z.B. Säuren, wie Citronensäure oder Bernsteinsäure, wenn das Polymer anionisch ist) verzögert wird oder alternativ die Rate bzw. Geschwindigkeit der Auflösung der Zusammensetzung (z.B. Basen, wie Natriumacetat oder Amine, wenn das Polymer anionisch ist) erhöht wird.
  • Andere konventionelle Formulierungsexzipientien können in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingesetzt werden, einschließlich jener Exzipientien, die im Fachgebiet gut bekannt sind (z.B. wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences (16. Aufl., 1980)). Allgemein können Exzipientien, wie Füllstoffe, zerfallsfördernde Mittel, Pigmente, Bindemittel, Schmier- bzw. Gleitmittel, Gleitmittel, Aroma gebende Mittel usw., für herkömmliche Zwecke und in typischen Mengen ohne nachteiliges Beeinflussen der Eigenschaften der Zusammensetzungen verwendet werden. Diese Exzipientien können eingesetzt werden, nachdem die Wirkstoff/Polymer-Zusammensetzung gebildet wurde, um die Zusammensetzung als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulver für Suspensionen, Cremes, transdermale Pflaster und dergleichen zu formulieren.
  • Beispiele anderer Matrixmaterialien, Füllstoffe oder Verdünnungsmittel schließen Lactose, Mannit, Xylit, Dextrose, Saccharose, Sorbit, komprimierbaren Zucker; mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Stärke, vorgelatinisierte Stärke bzw. Quellstärke, Dextrate, Dextran, Dextrin, Dextrose, Maltodextrin, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, tribasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Poloxamere, wie Polyethylenoxid, und Hydroxypropylmethylcellulose ein.
  • Beispiele oberflächenaktiver Mittel schließen Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 ein.
  • Beispiele von Mitteln zur Wirkstoffkomplexierung oder von Solubilisierungsmitteln schließen die Polyethylenglykole, Koffein, Xanthen, Gentisinsäure und Cyclodextrine ein.
  • Beispiele von Zerfallsförderern schließen Natriumstärkeglykolat, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Crosscarmellose-Natrium, Crospovidon (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Stärke, vorgelatinisierte Stärke bzw. Quellstärke und Natriumalginat ein.
  • Beispiele von Tablettenbindemitteln schließen Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes Pflanzenöl, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, flüssige Glucose, Maltodextrin, Polymethacrylate, Povidon, vorgelatinisierte Stärke bzw. Quellstärke, Natriumalginat, Stärke, Saccharose, Traganth und Zein ein.
  • Beispiele für Schmier- bzw. Gleitmittel schließen Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Pflanzenöl, leichtes Mineralöl, Magnesiumstearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Sterarinsäure, Talkum und Zinkstearat ein.
  • Beispiele für Gleitmittel schließen Siliciumdioxid, Talkum und Getreide- bzw. Maisstärke ein.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen zur Verabreichung der Wirkstoffe verwendet werden. Exemplarische Dosierungsformen sind Pulver oder Granulate, die oral eingenommen werden, entweder trocken oder rekonstituiert durch Zugabe von Wasser unter Bildung einer Paste, Aufschlämmung, Suspension oder Lösung, Tabletten, Kapseln, Multipartikulate ("multiparticulates") und Pillen. Verschiedene Additive können mit den Zusammensetzungen dieser Erfindung unter Bildung eines Materials, das für die obigen Dosierungsformen geeignet ist, gemischt, vermahlen oder granuliert werden.
  • In einigen Fällen können die gesamte Dosierungsform oder Partikel, Granulate oder Kügelchen, die die Dosierungsform darstellen, eine überlegene Leistung aufweisen, wenn sie mit einem magensaftresistenten bzw. darmlöslichen Polymer beschichtet sind, um die Auflösung zu verhindern oder zu verzögern, bis die Dosierungsform den Magen verlässt. Exemplarische magensaftresistenten bzw. darmlösliche Überzugsmaterialien schließen HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, Carboxymethylethylcellulose, Carbonsäure-funktionalisierte Polymethacrylate und Carbonsäure-funktionalisierte Polyacrylate ein.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden. In einer solchen Dosierungsform ist die Zusammensetzung aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationserhöhendem Polymer in eine erodierbare Polymermatrix-Vorrichtung mit kontrollierter Freisetzung ("erodible polymeric controlledrelease matrix device") eingearbeitet. Mit einer erodierbaren Matrix mit kontrollierter Freisetzung ist durch Wasser erodierbar oder wasserquellbar oder wasserlöslich in dem Sinne gemeint, dass sie entweder erodierbar oder quellbar oder löslich in reinem Wasser ist oder das Vorhandensein einer Säure oder Base benötigt, um die Polymermatrix mit kontrollierter Freisetzung ausreichend zu ionisieren, um Erosion oder Auflösung zu bewirken. Wenn sie mit der wässrigen Anwendungsumgebung in Kontakt gebracht wird, nimmt die erodierbare Polymermatrix mit kontrollierter Freisetzung Wasser auf und bildet ein wässriges gequollenes Gel oder eine "Matrix", die das Gemisch aus Wirkstoff/Matrix-Dispersion und konzentrationsverstärkendem Polymer einschließt. Die wässrige gequollene Matrix mit kontrollierter Freisetzung erodiert allmählich, quillt, zerfällt oder löst sich in der Anwendungsumgebung, wodurch die Freisetzung des Wirkstoffgemischs an die Anwendungsumgebung kontrolliert wird.
  • Alternativ können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mittels einer nicht-erodierbaren Matrixvorrichtung mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden oder darin eingearbeitet sein.
  • Alternativ kann das Wirkstoffgemisch der Erfindung unter Verwendung einer überzogenen Dosierungsform mit Osmose-kontrollierter Freisetzung ("coated osmotic controlled release dosage form") abgegeben werden. Diese Dosierungsform hat zwei Komponenten: (a) den Kern, der ein osmotisches Mittel und die Wirkstoff/Matrix-Dispersion enthält, und (b) einen Überzug, der den Kern umgibt, wobei der Überzug das Einfließen von Wasser in den Kern aus einer wässrigen Anwendungsumgebung kontrolliert, um die Wirkstofffreisetzung durch Extrusion von einigem oder allem aus dem Kern an die Anwendungsumgebung zu bewirken. Das in dem Kern enthaltene osmotische Mittel dieser Vorrichtung kann ein in Wasser quellbares hydrophiles Polymer, Hydrogel, Osmogen oder Osmagent sein. Der Überzug ist vorzugsweise polymer, Wasser-permeabel und hat mindestens eine Abgabeöffnung. Das konzentrationserhöhende Polymer kann entweder mit der Wirkstoff/Matrix-Dispersion gemischt sein oder in einem separaten Bereich des Kerns sein oder es kann als zweiter Überzug über dem Überzug aufgebracht sein, der das Einfließen von Wasser kontrolliert.
  • Alternativ kann das Wirkstoffgemisch der Erfindung über eine überzogene Hydrogel-Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung ("coated hydrogel controlled release dosage form") abgegeben werden, die drei Komponenten aufweist: (a) eine Wirkstoff-enthaltende Zusammensetzung, enthaltend die Wirkstoff/Matrix-Dispersion, (b) eine in Wasser quellbare Zusammensetzung, wobei die in Wasser quellbare Zusammensetzung in einem separaten Bereich innerhalb eines Kerns, gebildet aus der Wirkstoff-enthaltenden Zusammensetzung und der in Wasser quellbaren Zusammensetzung, ist, und (c) einen Überzug um den Kern, der Wasserpermeabel ist und mindestens eine Abgabeöffnung dadurch hindurch aufweist. Bei Verwendung nimmt der Kern Wasser durch den Überzug auf, wobei die in Wasser quellbare Zusammensetzung quillt und der Druck innerhalb des Kerns zunimmt und die Wirkstoff-enthaltende Zusammensetzung verflüssigt wird. Weil der Überzug intakt bleibt, wird die Wirkstoff-enthaltende Zusammensetzung aus der Abgabeöffnung in eine Anwendungsumgebung ausgestoßen. Das konzentrationserhöhende Polymer kann in einer separaten Dosierungsform abgegeben werden, es kann in der Wirkstoff-enthaltenden Zusammensetzung eingeschlossen sein, es kann in der in Wasser quellbaren Zusammensetzung eingeschlossen sein, es kann in einer separaten Schicht innerhalb des Kerns eingeschlossen sein oder es kann den gesamten oder einen Teil des Überzugs, der auf der Dosierungsform aufgebracht ist, ausmachen.
  • Alternativ können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung co-verabreicht werden, was bedeutet, dass die Dispersion getrennt von dem konzentrationserhöhenden Polymer, aber innerhalb des gleichen allgemeinen Zeitrahmens wie dieses, verabreicht werden kann. Somit kann eine Dispersion zum Beispiel in ihrer eigenen Dosierungsform verabreicht werden, welche zu etwa der gleichen Zeit wie das konzentrationserhöhende Polymer, welches in einer separaten Dosierungsform vorliegt, eingenommen wird. Falls separat verabreicht wird, ist es allgemein bevorzugt, sowohl die Dispersion als auch das konzentrationserhöhende Polymer innerhalb von 60 Minuten voneinander zu verabreichen, so dass die zwei zusammen in der Anwendungsumgebung vorliegen. Wenn nicht gleichzeitig verabreicht wird, wird das konzentrationserhöhende Polymer vorzugsweise vor der Dispersion verabreicht.
  • Zusätzlich zu den obigen Additiven und Exzipientien ist die Verwendung jeglicher konventioneller Materialien und Vorgehensweisen zur Herstellung geeigneter Dosierungsformen unter Verwendung der Zusammensetzungen dieser Erfindung, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, möglicherweise zweckmäßig.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Eine feste Wirkstoff/Matrix-Dispersion wurde hergestellt, indem eine amorphe feste Dispersion aus 25 Gew.-% des säureempfindlichen Wirkstoffs mit geringer Löslichkeit, Chinoxalin-2-carbonsäure-[4(R)-carbamoyl-((S)-3-fluorbenzyl)-2-(S),7-dihydroxy-7-methyloctyl]amid ("Wirkstoff 1"), und 75 Gew.-% Polydextrose gebildet wurde. Die Dispersion wurde hergestellt, indem zuerst Wirkstoff 1 in einem 3/1 Methanol/Wasser-Lösungsmittel zusammen mit Polydextrose (Litesse Ultra7, hergestellt von Cultor Food Science, Inc., Ardsley, New York) unter Bildung einer Lösung gemischt wurde. Die Lösung umfasste 1,3 Gew.-% Wirkstoff 1, 3,8 Gew.-% Polydextrose und 94,9 Gew.-% 3/1 (Gew./Gew.) Methanol/Wasser. Diese Lösung wurde in eine "Mini"-Sprühtrocknungsvorrichtung über eine Spritzenpumpe mit einer Geschwindigkeit von 30 ml/Stunde gepumpt. Die Sprühlösung wurde unter Verwendung einer geschwindigkeitskontrollierenden Spritzenpumpe der Cole Parmer 74900-Reihe abgemessen. Die Lösung wurde durch eine Zwei-Flüssigkeits-Düse ("two-fluid nozzle"), der Spraying Systems Company, Modell Nr. SU1A, mit Stickstoff als Zerstäubergas atomisiert bzw. zerstäubt. Der Stickstoff wurde unter Druck gesetzt und auf eine Temperatur von 115°C erhitzt. Die Lösung wurde von dem oberen Ende einer Edelstahlkammer mit 11 cm Durchmesser aus gesprüht. Die resultierende feste amorphe Dispersion wurde auf einem Whatman7 1-Filterpapier bis zu einer Ausbeute von etwa 54% gesammelt, unter Vakuum getrocknet und in einem Exsikkator gelagert.
  • Beispiel 1 wurde hergestellt, indem die feste Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer HPMCAS kombiniert wurde. 14,4 mg der Dispersion wurden zu zwei sich entsprechenden Mikrozentrifugenröhrchen hinzugefügt. Die Röhrchen wurden dann in einem Ultraschallbad mit 37°C platziert, und 1,8 ml Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) mit 14,4 mg HPMCAS-HF bei pH 6,5 und 290 mOsm/kg wurden zu jedem Röhrchen hinzugefügt. Die Proben wurden rasch unter Verwendung eines Vortex-Mischers für etwa 60 Sekunden gemischt. Die Proben wurden bei 12.000 g bei 37°C 1 Minute lang zentrifugiert. Es wurde dann eine Probe aus der resultierenden Überstandslösung entnommen und 1:6 (pro Volumen) mit Methanol verdünnt und anschließend mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Die Inhalte der Röhrchen wurden auf dem Vortex-Mischer gemischt und ungestört bei 37°C stehen gelassen, bis die nächste Probe genommen wurde. Proben wurden bei 4, 10, 20, 40, 90, 180 und 1200 Minuten abgenommen. Die Durchschnittskonzentrationen an Wirkstoff, die in diesen Proben erhalten wurden, sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
  • In gleicher Weise wurde eine Kontrollzusammensetzung C1 hergestellt, umfassend die gleiche Dispersion wie Beispiel 1, aber ohne das konzentrationserhöhende Polymer HPMCAS. Ein in vitro-Auflösungstest wurde unter Verwendung der für Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 14,4 mg der Dispersion ohne das konzentrationserhöhende Polymer (HPMCAS) in der Testlösung getestet wurden.
  • Eine Kontrollzusammensetzung C2, umfassend den amorphen Wirkstoff 1 allein (d.h., undispergierten amorphen Wirkstoff 1) wurde ebenfalls hergestellt. Ein Auflösungstest wurde unter Verwendung der für Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3,6 mg des amorphen Wirkstoffs ohne das konzentrationserhöhende Polymer in der Testlösung getestet wurden. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in den in vitro-Auflösungstests erhalten wurden, sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 01480001
  • Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 2 zusammengefasst, welche die maximale Konzentration von Wirkstoff 1 in Lösung in Beispiel 1 während der ersten 90 Minuten des Tests (Cmax,90), die Fläche unter der wässrige Konzentration-versus-Zeit-Kurve nach 90 Minuten (AUC90) und die Konzentration bei 1200 Minuten (C1200) zeigt. Tabelle 2
    Figure 01490001
    • *Polymerbezeichnungen: HPMCAS = Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat
  • Die Ergebnisse, zusammengefasst in Tabelle 2, zeigen, dass die Leistung der Zusammensetzung aus Beispiel 1, enthaltend ein konzentrationserhöhendes Polymer, erheblich besser war als diejenige der Dispersion allein. Die Cmax90 aus Beispiel 1 war das 1,24-Fache derjenigen von Kontrolle C1, und die AUC90 war das 1,30-Fache derjenigen von C1. Zusätzlich war die Konzentration des gelösten Wirkstoffs bei 1200 Minuten (20 Stunden) für die Testzusammensetzung das 3,9-Fache derjenigen der Kontrolle C1, was zeigt, dass die Zusammensetzung eine höhere Konzentration des Wirkstoffs für eine längere Zeitdauer aufrecht erhielt. Die Cmax90 aus Beispiel 1 war das 1,40-Fache derjenigen von Kontrolle C2 und die AUC90 war das 1,47-Fache derjenigen von C2. Zusätzlich war die Konzentration des gelösten Wirkstoffs bei 1200 Minuten (20 Stunden) für die Testzusammensetzung das 2,33-Fache derjenigen der Kontrolle C2.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel offenbart eine Zusammensetzung, umfassend eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion eines säureempfindlichen Wirkstoffs, Wirkstoff 1, und eines sauren konzentrationserhöhenden Polymers, welche eine verbesserte chemische Stabilität aufweist. Beispiel 2 wurde hergestellt, indem 25 Gew.-% der Wirkstoff/Matrix-Dispersion, enthaltend Wirkstoff 1 (ein säureempfindlicher Wirkstoff), gebildet in Beispiel 1, mit 75 Gew.-% des sauren konzentrationserhöhenden Polymers HPMCAS gemischt wurden. Diese Zusammensetzung aus Beispiel 2 wurde dann in einer Kammer mit kontrollierter Atmosphäre platziert, die für 10 Tage bei 40°C und 75% rF gehalten wurde. Wirkstoff 1-Wirksamkeiten der Zusammensetzung vor und nach der Lagerung wurden unter Verwendung von HPLC bestimmt. Die Wirkstoff 1-Wirksamkeit war der Prozentsatz der gesamten HPLC-Peakfläche, entsprechend der Menge des Wirkstoffs, der ursprünglich in der Dispersion vor der Lagerung vorhanden war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt.
  • Eine Kontrollzusammensetzung, C3, umfassend eine Dispersion von Wirkstoff 1 mit HPMCAS-LF wurde hergestellt, indem eine Lösung, enthaltend 0,33 Gew.-% Wirkstoff 1 und 1 Gew.-% HPMCAS-LF in Aceton, hergestellt wurde und die Lösung unter Verwendung der "Mini"-Sprühtrocknungsvorrichtung, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, sprühgetrocknet wurde, mit der Ausnahme, dass der Stickstoff auf 100°C erhitzt wurde. Die Kontrolle C3 wurde in einer Kammer mit kontrollierter Atmosphäre platziert, die 14 Tage lang bei 40°C und 75% rF gehalten wurde, und die Wirkstoff 1-Wirksamkeiten der Zusammensetzung vor und nach der Lagerung wurden unter Verwendung von HPLC, wie oben beschrieben, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    Figure 01500001
    • *Die Daten für Kontrolle C3 wurden nach 14 Tagen erhalten
  • Wie aus den Daten aus Tabelle 3 gesehen werden kann, stellt die Zusammensetzung aus Beispiel 2 eine verbesserte chemische Stabilität für Wirkstoff 1 verglichen mit der Kontrolle C3, die eine Dispersion von Wirkstoff 1 in dem sauren konzentrationserhöhenden Polymer war, bereit.
  • Beispiele 3 und 4
  • Diese Beispiele zeigen Wirkstoff/Matrix-Dispersionen, die unter Verwendung von Wirkstoff 1, aber mit verschiedenen Matrixmaterialien gebildet wurden. Feste Wirkstoff/Matrix-Dispersionen wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise mit den folgenden Ausnahmen hergestellt. Die Matrix für Beispiel 3 war Polyvinylalkohol (PVA) und bei Beispiel 4 war es Dextran. Das Lösungsmittel, das verwendet wurde, um die Sprühlösung für Wirkstoff 1 und PVA zu bilden, war 4/1 Methanol/Wasser, und das Lösungsmittel, das verwendet wurde, um die Sprühlösung von Wirkstoff 1 und Dextran zu bilden, war 3/2 Wasser/Methanol. Der Stickstoff wurde auf 100°C bei Beispiel 3 und 130°C bei Beispiel 4 erhitzt. Die Ausbeuten waren 61% bei der PVA-Dispersion und 52% bei der Dextran-Dispersion.
  • Beispiel 3 wurde hergestellt, indem 14,4 mg der PVA-Dispersion mit 14,4 mg HPMCAS-HF gemischt wurden, während Beispiel 4 hergestellt wurde, indem 14,4 mg der Dextran-Dispersion mit 14,4 mg HPMCAS-HF gemischt wurden. In vitro-Auflösungstests der Beispiele 3 und 4 wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt.
  • Kontrolle C2 war einfach der amorphe Wirkstoff allein, der in dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest verwendet wurde. Die Kontrollen C4 und C5 wurden unter Verwendung von 14,4 mg der gleichen Dispersionen wie bei den Beispielen 3 bzw. 4 aber ohne das konzentrationserhöhende Polymer hergestellt. In vitro-Auflösungstests wurden unter Verwen dung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in den in vitro-Auflösungstests erhalten wurden, sind unten gezeigt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 und Tabelle 5 zusammengefasst.
  • Tabelle 4
    Figure 01510001
  • Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 5 zusammengefasst, welche die maximale Konzentration von Wirkstoff 1 in Lösung während der ersten 90 Minuten des Tests (Cmax90), die Fläche unter der wässrige Konzentration-versus-Zeit-Kurve nach 90 Minuten (AUC90) und die Konzentration bei 1200 Minuten (C1200) zeigt. Die Auflösungstest-Ergebnisse für die Wirkstoff 1-Dispersionen, die in den Beispielen 3 und 4 und den Kontrollen C2, C3 und C4 beschrieben sind, sind alle zum Vergleich in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Figure 01520001
    • *Polymerbezeichungen: HPMCAS = Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, PVA = Polyvinylalkohol
  • Die Ergebnisse, zusammengefasst in Tabelle 5, zeigen, dass die Leistung der Zusammensetzungen der Beispiele 3 und 4, enthaltend konzentrationserhöhendes Polymer, besser waren als diejenigen der Kontrollen. Bei Beispiel 3 war die Cmax90 das 1,4-Fache derjenigen von Kontrolle C2 (undispergierter amorpher Wirkstoff) und die AUC90 war das 1,5-Fache derjenigen von Kontrolle C2. Zusätzlich stellte Beispiel 3 eine AUC90 bereit, die das 1,5-Fache derjenigen von Kontrolle C4 war, der Wirkstoff/Matrix-Dispersion ohne konzentrationserhöhendes Polymer. Bei Beispiel 4 war die Cmax90 das 1,3-Fache derjenigen von Kontrolle C2 und die AUC90 war das 1,24-Fache derjenigen von Kontrolle C2. Zusätzlich stellte Beispiel 4 eine Cmax90 die das 1,16-Fache derjenigen von Kontrolle C5 war (der Wirkstoff/Matrix-Dispersion ohne konzentrationserhöhendes Polymer), und eine AUC90 bereit, die das 1,11-Fache derjenigen von Kontrolle C5 war.
  • Referenzbeispiel 5
  • Dieses Beispiel zeigt eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion mit einem anderen Wirkstoff. Eine feste Wirkstoff/Matrix-Dispersion, bestehend aus 10 Gew.-% 3,5-Dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylphenoxy)pyridin ("Wirkstoff 2") und 90 Gew.-% Polyethylenglykol wurde durch ein Schmelzen/Erstarren-Verfahren hergestellt. 4,5 g Polyethylenglykol 3350 (PEG 3350, Union Carbide Corp.) wurden unter Erhalt einer klaren Flüssigkeit in einem 70°C-Ofen erhitzt und 0,5 g Wirkstoff 2 wurden hinzugefügt. Nach der Zugabe von Wirkstoff 2 wurde die Schmelze gerührt und für 2,5 Stunden in den 70°C-Ofen zurückgestellt. Als Nächstes wurde die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Mörser mit Pistill unter Verwendung von flüssigem Stickstoff vermahlen. Die resultierende feste amorphe Dispersion enthielt 10 Gew.-% Wirkstoff 2.
  • Beispiel 5 wurde hergestellt, indem die Wirkstoff/Matrix-Dispersion aus Wirkstoff 2 und Polyethylenglykol mit dem konzentrationserhöhenden Polymer HPMCAS kombiniert wurde. Beispiel 5 wurde in einem in vitro-Auflösungstest unter Verwendung eines Mikrozentrifu gen-Verfahrens beurteilt. In diesem Test wurden 18 mg der Dispersion zu jedem von zwei Mikrozentrifugenröhrchen zugegeben. Die Röhrchen wurden in einer Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 37°C platziert, und 1,8 ml PBS, enthaltend 7,3 mM Natriumtaurocholat und 1,4 mM 1-Palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phosphocholin, mit 7,2 mg HPMCAS-MF wurden zugegeben. Aus den Tests wurden Proben, wie in Beispiel 1 beschrieben, entnommen und unter Verwendung von HPLC analysiert. Proben wurden bei 4, 10, 20, 40, 90 und 1200 Minuten abgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 und 7 dargestellt.
  • Bei Kontrolle C6 wurden in vitro-Tests unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt mit der Ausnahme, dass 18 mg der Dispersion aus Beispiel 5 ohne das konzentrationserhöhende Polymer (HPMCAS) in der Testlösung getestet wurden. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in dem in vitro-Auflösungstest erhalten wurden, sind in Tabelle 6 gezeigt. Die amorphe Form von Wirkstoff 2 konnte für Kontrolle C7 nicht isoliert werden, weil sie sich rasch in die kristalline Form umwandelte. Somit wurden für Kontrolle C7 1,8 mg kristalliner Wirkstoff 2 getestet (ohne konzentrationserhöhendes Polymer in der Testlösung).
  • Tabelle 6
    Figure 01530001
  • Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 7 zusammengefasst, welche die maximale Konzentration von Wirkstoff 2 in Lösung während der ersten 90 Minuten des Tests (Cmax90), die Fläche unter der wässrige Konzentration-versus-Zeit-Kurve nach 90 Minuten (AUC90) und die Konzentration bei 1200 Minuten (C1200) zeigt. Die Auflösungstest-Ergebnisse für die Wirkstoff 2-Dispersionen, die in Beispiel 5 und den Kontrollen C6 und C7 beschrieben sind, sind alle zum Vergleich in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
    Figure 01540001
    • *Polymerbezeichungen: HPMCAS = Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, PEG 3350 = Polyethylenglykol 3350
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zugabe von konzentrationserhöhendem Polymer die Cmax90, AUC90 und C1200 für Wirkstoff 2 gegenüber denjenigen der Dispersion und des kristallinen Wirkstoffs allein erhöhte. Beispiel 5 stellte eine Cmax90 bereit, die das 1,12-Fache war, und eine AUC, die das 1,19-Fache derjenigen war, die von Kontrolle C6 bereitgestellt wurden, und eine Cmax90, die das 2,38-Fache war, und eine AUC90, die das 2,25-Fache derjenigen war, die von Kontrolle C7 bereitgestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 6
  • Dieses Beispiel offenbart noch einen anderen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit. Eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion aus amorphem Wirkstoff und Matrix wurde hergestellt, indem eine amorphe Dispersion aus 25 Gew.-% [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester ("Wirkstoff 3") und 75 Gew.-% PVP gebildet wurde. Die Dispersion wurde durch Sprühtrocknen einer Lösung, enthaltend 0,96 Gew.-% Wirkstoff 3 und 2,89 Gew.-% PVP in Aceton, unter Verwendung eines "Mini"-Sprühtrockners, wie in Beispiel 1 beschrieben, gebildet, mit der Ausnahme, dass der Stickstoff auf 100°C erhitzt wurde. Die resultierende Dispersion enthielt 25 Gew.-% Wirkstoff 3.
  • Beispiel 6 wurde hergestellt, indem die Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer HPMCAS kombiniert wurde. 7,2 mg der Dispersion aus Beispiel 6 wurden zu Mikrozentrifugenröhrchen hinzugefügt. Die Tests wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt. Die Röhrchen wurden in einer Kammer mit Temperaturkontrolle bei 37°C platziert, und 1,8 ml PBS mit 5,4 mg HPMCAS-MF wurden hinzugefügt. Aus den Tests wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, Proben entnommen und unter Verwendung von HPLC analysiert.
  • Bei Kontrolle C8 wurden in vitro-Auflösungstests unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 7,2 mg der amorphen Dispersion aus Beispiel 6 ohne konzentrationserhöhendes Polymer (HPMCAS) in der Testlösung getes tet wurden. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in dem in vitro-Auflösungstest erhalten wurden, sind in Tabelle 7 gezeigt.
  • Bei Kontrolle C9 wurden 1,8 mg undispergierter amorpher Wirkstoff 3 (ohne konzentrationserhöhendes Polymer in der Testlösung) unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweisen getestet.
  • Tabelle 8
    Figure 01550001
  • Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in den in vitro-Auflösungstests erhalten wurden, sind in Tabelle 8 gezeigt. Die Ergebnisse aus den Auflösungstests von Beispiel 6 und den Kontrollen C8 und C9 sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9
    Figure 01550002
    • *Polymerbezeichungen: HPMCAS = Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, PVP = Polyvinylpyrrolidon
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Leistung von Beispiel 6, enthaltend eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion und ein konzentrationserhöhendes Polymer, viel besser war als diejenige der Dispersion allein (Kontrolle C8) und diejenige des undispergierten amorphen Wirkstoffs (Kontrolle C9). Die Cmax90 von Beispiel 6 war das 1,8-Fache derjenigen von Kontrolle C8, und die AUC90 war das 4,7-Fache derjenigen von C8, und die Cmax90 von Beispiel 6 war mindestens das 51-Fache derjenigen von Kontrolle C9, und die AUC90 war mindestens das 3300-Fache derjenigen von C9.
  • Beispiele 7 und 8
  • Dieses Beispiel offenbart die Verwendung eines anderen konzentrationserhöhenden Polymers, um eine verbesserte Leistung zu erhalten. Die Wirkstoff 3/PVP-Wirkstoff/Matrix-Dispersion aus Beispiel 6 wird mit konzentrationserhöhenden Polymeren unter Bildung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemischt. Bei der Zusammensetzung aus Beispiel 7 werden etwa 30 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Wirkstoff 3/PVP-Dispersion mit 70 Gew.-% bis 20 Gew.-% Celluloseacetatphthalat (CAP) unter Bildung einer festen physikalischen Mischung gemischt. Bei der Zusammensetzung aus Beispiel 8 werden etwa 30 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Wirkstoff 3/PVP-Dispersion mit etwa 70 Gew.-% bis 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) unter Bildung einer festen physikalischen Mischung gemischt.
  • In vitro-Auflösungstests werden unter Verwendung der Zusammensetzungen der Beispiele 7 und 8 wie folgt durchgeführt. Eine Probe von jeder der Zusammensetzungen, enthaltend 1,8 mg Wirkstoff 3, wird zu Mikrozentrifugenröhrchen zugegeben. Die Röhrchen werden in einer Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 37°C platziert und 1,8 ml PBS werden zugegeben. Von den Lösungen werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, Proben genommen und unter Verwendung von HPLC analysiert.
  • Beispiel 9
  • Eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion wurde hergestellt, indem eine amorphe Dispersion aus 25 Gew.-% 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amid ("Wirkstoff 4") und 75 Gew.-% PVP gebildet wurde. Die Dispersion wurde durch Sprühtrocknen einer Lösung, enthaltend 0,33 Gew.-% Wirkstoff 4 und 0,99 Gew.-% PVP in Aceton, unter Verwendung eines "Mini"-Sprühtrockners, wie in Beispiel 1 beschrieben, gebildet, mit der Ausnahme, dass der Stickstoff auf 100°C erhitzt wurde. Die resultierende Dispersion enthielt 25 Gew.-% Wirkstoff 4.
  • Beispiel 9 wurde hergestellt, indem die obige amorphe Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer PVA (Polyvinylacetat/Polyvinylalkohol, 88% hydrolysiert, mittleres Molekulargewicht 85.000–146.000; Aldrich Chemical Co.) kombiniert wurde. 14,4 mg der Dispersion aus Beispiel 9 wurden zu Mikrozentrifugenröhrchen zugegeben. Die Tests wurden in doppelter Ausführung durchgeführt. Die Röhrchen wurden in einer Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 37°C platziert, und 1,8 ml PBS mit 7,2 mg PVA wurden zugegeben. Von den Tests wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, Proben genommen und unter Verwendung von HPLC analysiert. Die HPLC-Analyse wurde unter Verwendung einer Zorbax SB C1 8-Säule mit einer mobilen Phase aus 35 Vol-% Wasser und 65 Vol-% Mehanol durchgeführt. Die UV-Absorption von Wirkstoff 4 wurde bei 297 nm gemessen.
  • Bei Kontrolle C10 wurden in vitro-Auflösungstests unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 14,4 mg der amorphen Dispersion aus Beispiel 9 ohne konzentrationserhöhendes Polymer (PVA) in der Testlösung getestet wurden.
  • Bei Kontrolle C11 wurden 3,6 mg undispergierter amorpher Wirkstoff 4 (ohne konzentrationserhöhendes Polymer in der Testlösung) unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweisen getestet. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in den in vitro-Auflösungstests erhalten wurden, sind in Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10
    Figure 01570001
  • Die Ergebnisse aus den Auflösungstests von Beispiel 9 und den Kontrollen C10 und C11 sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Tabelle 11
    Figure 01580001
    • *Polymerbezeichnungen: PVP = Polyvinylpyrrolidon, PVA = Polyvinylacetat/Polyvinylalkohol
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Beispiel 9, bestehend aus eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion und einem konzentrationserhöhenden Polymer, eine Konzentrationserhöhung in Relation zu der Dispersion allein (Kontrolle C10) und dem undispergierten amorphen Wirkstoff (Kontrolle C11) bereitstellte. Die Cmax90 von Beispiel 9 war das 1,33-Fache derjenigen von Kontrolle C10 und die AUC90 war das 1,36-Fache derjenigen von C10. Die Cmax90 von Beispiel 9 war 2,57-Fache derjenigen von Kontrolle C11 und die AUC90 war das 2,94-Fache derjenigen von C11.
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel offenbart einen anderen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit. Eine Wirkstoff/Matrix-Dispersion aus amorphem Wirkstoff und Matrix wurde hergestellt, indem eine amorphe Dispersion aus 25 Gew.-% 5-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindolmesylat ("Wirkstoff 5") und 75 Gew.-% PVP gebildet wurde. Die Dispersion wurde durch Sprühtrocknen einer Lösung, enthaltend 0,5 Gew.-% Wirkstoff 5 und 0,5 Gew.-% PVP in Methanol, unter Verwendung eines "Mini"-Sprühtrockners, wie in Beispiel 1 beschrieben, gebildet, mit der Ausnahme, dass der Stickstoff auf 120°C erhitzt wurde. Die resultierende amorphe Dispersion enthielt 50 Gew.-% Wirkstoff 5.
  • Beispiel 10 wurde hergestellt, indem die obige amorphe Dispersion mit dem konzentrationserhöhenden Polymer Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E3 Prem LV, Dow Chemical Co.) kombiniert wurde. 1,4 mg der amorphen Dispersion wurden zu Mikrozentrifugenröhrchen zugegeben. Die Röhrchen wurden in einer Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 37°C platziert, und 1,8 ml PBS, enthaltend 0,5 Gew.-% Natriumtaurocholat/1-Palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phosphocholin (MFDS, pH 6,5), und 0,4 g HPMC wurden zugegeben. Von den Tests wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, Proben genommen und unter Verwendung von HPLC analysiert.
  • Bei Kontrolle C12 wurden in vitro-Auflösungstests unter Verwendung der oben angegebenen Vorgehensweise durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1,4 mg der amorphen Dispersion ohne konzentrationserhöhendes Polymer (HPMC) in der Testlösung getestet wurden.
  • Bei Kontrolle C13 wurden 0,44 mg undispergierter amorpher Wirkstoff 5 (ohne konzentrationserhöhendes Polymer in der Testlösung) unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweisen gestestet. Die Konzentrationen an Wirkstoff, die in den in vitro-Auflösungstests erhalten wurden, sind in Tabelle 12 gezeigt.
  • Tabelle 12
    Figure 01590001
  • Die Ergebnisse aus den Auflösungstests von Beispiel 10 und den Kontrollen C12 und C13 sind in Tabelle 13 zusammengefasst. Tabelle 13
    Figure 01590002
    • *Polymerbezeichnungen: PVP = Polyvinylpyrrolidon, HPMC = Hydroxypropylmethylcellulose
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung aus Beispiel 10, bestehend aus einer Wirkstoff/Matrix-Dispersion und einem konzentrationserhöhenden Polymer, eine Konzentrationserhöhung in Relation zu der Dispersion allein (Kontrolle C12) und dem undispergierten amorphen Wirkstoff (Kontrolle C13) bereitstellen. Die Cmax90 von Beispiel 10 war das 10-Fache derjenigen von Kontrolle C12 und die AUC90 war das 2,1-Fache derjenigen von Kon trolle C12. Die Cmax90 von Beispiel 10 war das 10-Fache derjenigen von Kontrolle C13 und die AUC90 war das 4,6-Fache derjenigen von Kontrolle C13.

Claims (5)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus: (a) einer festen Dispersion, umfassend einen säureempfindlichen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und eine neutrale oder basische Matrix, die bei einer Temperatur bis zu 40°C fest ist, und wobei mindestens ein Teil der Matrix in Wasser quellbar, dispergierbar oder löslich ist in einer wässrigen Lösung bei einem pH von 1 bis 8, wobei die Matrix ausgewählt ist aus der Gruppe aus polymeren Materialien, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenglykolen, Polyethylen-Polypropylenglykol-Copolymeren, Polyethylenoxiden, Polyvinylpyrrolidinon, Polyvinylalkohol, Polyethylenvinylalkohol-Copolymeren, Polyvinylalkoholpolyvinylacetat-Copolymeren, Xanthan-Gummi, Carrageen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbonsäure-funktionalisierten Polymethacrylaten, Amin-funktionalisierten Polymethacrylaten, Chitosan, Chitin, Polydextrose, Dextran und Stärke, und wobei mindestens ein Hauptteil des Wirkstoffs in der Dispersion amorph ist; und (b) einem sauren konzentrationserhöhenden Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcelluloseacetatsuccinat, Ethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Hydroxypropylcellulosebutyratsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylcelluloseacetatphthalat, Ethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Hydroxypropylcellulosebutyratphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Methylcelluloseacetattrimellitat, Ethylcelluloseacetattrimellitat, Hydro xypropylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylcelluloseacetattrimellitatsuccinat, Cellulosepropionattrimellitat, Cellulosebutyrattrimellitat, Celluloseacetatterephthalat, Celluloseacetatisophthalat, Celluloseacetatpyridindicarboxylat, Salicylsäurecelluloseacetat, Hydroxypropylsalicylsäurecelluloseacetat, Ethylbenzoesäurecelluloseacetat, Hydroxypropylethylbenzoesäurecelluloseacetat, Ethylphthalsäurecelluloseacetat, Ethylnicotinsäurecelluloseacetat, Ethylpicolinsäurecelluloseacetat, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Ethylcarboxymethylcellulose, neutralisierten Formen davon und Gemischen davon, wobei die Dispersion frei von allem des genannten konzentrationserhöhenden Polymeren ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Dispersion vollständig homogen ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff im Wesentlichen amorph ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die Dispersion durch gemeinsames Schmelzen des Wirkstoffs und der Matrix gebildet wird.
  5. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend: (a) Bilden einer festen Dispersion, umfassend einen säureempfindlichen Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und eine neutrale oder basische Matrix, die bei einer Temperatur bis zu 40°C fest ist, und wobei mindestens ein Teil der Matrix in Wasser quellbar, dispergierbar oder löslich ist in einer wässrigen Lösung bei einem pH von 1 bis 8, wobei die Matrix ausgewählt ist aus der Gruppe aus polymeren Materialien, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenglykolen, Polyethylen-Polypropylenglykol-Copolymeren, Polyethylenoxiden, Polyvinyl pyrrolidinon, Polyvinylalkohol, Polyethylenvinylalkohol-Copolymeren, Polyvinylalkoholpolyvinylacetat-Copolymeren, Xanthan-Gummi, Carrageen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbonsäure-funktionalisierten Polymethacrylaten, Amin-funktionalisierten Polymethacrylaten, Chitosan, Chitin, Polydextrose, Dextran und Stärke, und wobei ein Hauptteil des Wirkstoffs in der Dispersion amorph ist, durch gemeinsames Schmelzen des Wirkstoffs und der Matrix; und (b) Mischen der Dispersion mit einem sauren konzentrationserhöhenden Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcelluloseacetatsuccinat, Ethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Hydroxypropylcellulosebutyratsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylcelluloseacetatphthalat, Ethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Hydroxypropylcellulosebutyratphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Methylcelluloseacetattrimellitat, Ethylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylcelluloseacetattrimellitatsuccinat, Cellulosepropionattrimellitat, Cellulosebutyrattrimellitat, Celluloseacetatterephthalat, Celluloseacetatisophthalat, Celluloseacetatpyridindicarboxylat, Salicylsäurecelluloseacetat, Hydroxypropylsalicylsäurecelluloseacetat, Ethylbenzoesäurecelluloseacetat, Hydroxypropylethylbenzoesäurecelluloseacetat, Ethylphthalsäurecelluloseacetat, Ethylnicotinsäurecelluloseacetat, Ethylpicolinsäurecelluloseacetat, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Ethylcarboxymethylcellulose, neutralisierten Formen davon und Gemischen davon, wobei die Dispersion frei von allem des genannten konzentrationserhöhenden Polymeren ist.
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