DE19704244A1 - 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6-
heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinämia und Hyperlipo
proteinämia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-
dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner
sind Polyarylbenzene aus der Publikation J.Org.Chem. (1979), 44(26), 4749-52
bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluor methyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluor methyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formal =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formal =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun
gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be
sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di-
bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi
schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im
allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, vorzugs
weise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S,
N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl,
Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind
Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funk tion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funk tion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Be deutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Be deutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For
mel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas
serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di
methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril,
Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse
mittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan Toluol.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver
bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen
wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder
Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium
amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für das Verfahren [B] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen.
Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie bei
spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali
carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie
Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3-
Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vor
zugsweise Natriumamid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis
2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperatur
bereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es
ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzu
führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet
sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe
nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit
komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi
niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt
wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid
durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin
dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C; bevorzugt von -78°C bis 0°C, wobei in den Fällen des DIBAHs und des
Lithiumaluminiumhydrids die Umsetzungen besonders bevorzugt bei 0°C
Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und
Amidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin
dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie
beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge
hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydrid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor
zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre
durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri
fluorid (DAST) oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C
bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl
des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch
möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können
hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, E und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und für C1-C4-Alkyl stehen
zunächst durch Umsetzung mit (F3C-SO2)2O in Pyridin in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
A, E und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und für C1-C4-Alkyl stehen
zunächst durch Umsetzung mit (F3C-SO2)2O in Pyridin in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, E, L, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend unter Sauerstoffausschluß im System Triphenylphopin, Tris-di benzylidenaceton-dipalladiumchloroform-Komplex mit Verbindungen der allge meinen Formel (X)
A, E, L, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend unter Sauerstoffausschluß im System Triphenylphopin, Tris-di benzylidenaceton-dipalladiumchloroform-Komplex mit Verbindungen der allge meinen Formel (X)
R1-Z (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für B(OH)2 steht,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für B(OH)2 steht,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A, E, L, R1, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
in einem weiteren Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (CO2R25) zur Hydroxyfunk tion reduziert und abschließend zur Formylgruppe oxidiert.
A, E, L, R1, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
in einem weiteren Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (CO2R25) zur Hydroxyfunk tion reduziert und abschließend zur Formylgruppe oxidiert.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas
serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto
nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, Thionyl
chlorid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder
Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und
Mangandioxid. Bevorzugt sind Thionylchlorid und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo
chinon.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von
2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel
(XII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis
+100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis Rückfluß.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich,
die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (X) sind an
sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (XI) sind teilweise bekannt
oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu
und können dann nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht
vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert
volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen
schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-
Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie
gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können
deshalb zur Behandlung oder zur Prävention von Hyperlipoproteinämie,
Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien oder der Arterioskle
rose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen
dem Test bestimmt:
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und
Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum
Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert.
Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-
Sepharose 4E (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m
TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die
CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5
dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen.
Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die
gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4
dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-
Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von
1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm
zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL ver
wendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 1 PDDB-Puffer (10 mM Tris/HCl
pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml
Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-
725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol!) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2
inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die
Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri
fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr
auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in
Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21
sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus
PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C
im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21
liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen
3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5×106
cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol
ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine ge
messen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester (∼50 000 cpm) mit
10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1%
Rinderserumalbumin/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und
3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst,
für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-
Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln
weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als
Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl
CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren
angegeben:
Beispiel-Nr. | |
IC50-Wert (mol/l) | |
1 | 9 × 10⁻8 |
3 | 1 × 10⁻7 |
4 | 4 × 10⁻6 |
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24stündigem
Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später
50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert
und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in
der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml
PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten
PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen
Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden
und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die
Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels
Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten
identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation -
wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut
entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die
Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g
zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den
modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben
beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo
proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPAR®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt.
Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der
entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende
Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und
Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub
stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde
peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver
suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl).
Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund
sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit
tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen
und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli
kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen,
anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi
zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma
tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck. Serum wird in geeigneter
Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch
platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An
schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit
einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal
tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer
parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi
tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch
(Sigma 352-4 LIDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge
führt.
Tabelle C
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez,
Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfen
den Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den
Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im
Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben
durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei
6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut
entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän
derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung
gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von bicyclisch annelierten
Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase
hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adi
positas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im
Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose,
Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate,
AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose
mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit
Cholesterin senkenden Vastatinen oder Apo B-senkenden Prinzipien kombiniert
werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien
oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention
koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin,
Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Apo B senkende Mittel sind
z. B. MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder Apo B-Inhibitoren mit einer
der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindurgen der allgemeinen Formel
(I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi
scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei
chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder
oral, vorzugsweise oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
über den Tag zu verteilen.
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
HCl = Salzsäure
PCC = Pyridiniumchlorochromat
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
HCl = Salzsäure
PCC = Pyridiniumchlorochromat
In 150 ml Ethanol werden 20 g (72,4 mmol) 1-Cyclopentyl-3-(4-fluorphenyl)-1-
oxo-2-propen-2-carbonsäuremethylester und 12,4 g (72,4 mmol) 2-(N-Isopropyl)-2-
propen-carbonsäureethylester über Nacht rückflussiert. In die abgekühlte Lösung
werden 50 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt und 17 h rückflussiert.
Die abgekühlte Lösung wird zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt, die wäßrige
Phase mit CH2Cl2 nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4
getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 1 kg Kieselgel mit
EE:PE 1 : 6 chromatographiert.
Ausbeute: 8,4 g (29,8% d.Th.)
Rf=0,73 Tol : EE 5 : 1.
Ausbeute: 8,4 g (29,8% d.Th.)
Rf=0,73 Tol : EE 5 : 1.
7,3 g (18,8 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 100 ml SOCl2 gelöst
und für 18 h rückflussiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird auf
Eiswasser gegossen, mit Essigester verdünnt, extrahiert, die organische Phase mit
NaHCO3-Lösung verrührt und dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
9 g Rohprodukt werden an 1 kg Kieselgel mit PE : EE 4 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,12 g (15,4% d.Th.)
Rf= 0,74 PE : EE 4 : 1.
Ausbeute: 1,12 g (15,4% d.Th.)
Rf= 0,74 PE : EE 4 : 1.
Unter Argon wird zu einer Lösung von 1,2 g (3,1 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 11 in 4 ml Pyridin bei 0°C 1,55 g (5,6 mmol) Trifluor-methansulfonsäure
anhydrid zugetropft. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser
gegossen und 3 mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit 10%iger HCl-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und
eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 1,04 g (65% d.Th.)
Rf= 0,5 Toluol.
Ausbeute: 1,04 g (65% d.Th.)
Rf= 0,5 Toluol.
Unter strengem Luftausschluß wird zu einer Lösung von 54 mg (0,05 mmol)
Tridibenzylidenacetondipalladiumchloroform-Komplex und 110 mg Triphenyl
phosphin gelöst in 40 ml Toluol nach 15 Minuten eine Lösung von 1,08 g
(2,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel III) in 40 ml Toluol zugetropft, darauf
eine Lösung von 292 mg (2,1 mmol) p-Fluorphenylboronsäure in 25 ml Methanol
zugetropft und zuletzt eine Lösung von 221 mg (2,1 mmol) Na2CO3 in 20 ml H2O
zugetropft. Es wird 18 h rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird zwischen Essigester
und H2O verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert,
über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 300 g
Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 577 mg (59% d.Th.)
Rf = 0,47 in Toluol.
Ausbeute: 577 mg (59% d.Th.)
Rf = 0,47 in Toluol.
Zu einer Lösung von 927 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 30 ml
Toluol werden unter Argon 1,8 ml Red-Al-Lösung (12 mmol) bei Raumtemperatur
zugetropft. Nach 14 h bei 40°C wird mit 20 ml Na,K-tartrat-Lösung gesättigt
hydrolisiert. Es wird 3mal mit Essigester extrahiert die vereinigten organischen
Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an
250 g Kieselgel mit 4 : 1 PE : EE chromatographiert.
Ausbeute: 436 mg (50% d.Th.)
Rf= 0,58 PE : EE 4 : 1
Ausbeute: 436 mg (50% d.Th.)
Rf= 0,58 PE : EE 4 : 1
Zu einer Lösung von 450 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 20 ml
CH2Cl2 wird bei Raumtemperatur eine Mischung aus 210 mg Al2O3 und 453 mg
PCC (2 mmol) gegeben und 15 h gerührt. Zu der Suspension wird etwas Kieselgel
gegeben und über Kieselgel abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt.
Ausbeute: 417 mg (96% d.Th.)
Rf= 0,84 in PE : EE 4 : 1.
Ausbeute: 417 mg (96% d.Th.)
Rf= 0,84 in PE : EE 4 : 1.
57,4 mg Mg-Späne werden unter Argon in 10 ml THF suspendiert und unter
Rückfluß langsam 566 mg (2,6 mmol) p-Trifluormethylphenylbromid zugetropft
Nach 1 h wird abgekühlt. Diese Lösung wird bei -70°C zu einer Lösung von
400 mg (0,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 10 m TRF getropft. Es
wird langsam auf 10°C erwärmt und nach 30 Minuten mit gesättigter NH4Cl-Lö
sung versetzt und Essigester zugegeben. Die wäßrige Phase wird nochmals mit
Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 ge
trocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit
PE : EE 6 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 475 mg (91% d.Th.)
Rf= 0,68 in PE : EE 4 : 1.
Ausbeute: 475 mg (91% d.Th.)
Rf= 0,68 in PE : EE 4 : 1.
Unter Argon werden zu einer Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung
aus Beispiel VII in 3 ml CH2Cl2 bei -30°C 42 mg (0,26 mmol) Diethylamino
schwefeltrifluorid getropft. Nach 1 h wird auf 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung
gegossen und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Trocknen im Hoch
vakuum.
Ausbeute: 114 mg (115% d. Th.; noch Lösemittelreste; so in nächste Stufe eingesetzt).
Rf = 0,81 in Toluol.
Ausbeute: 114 mg (115% d. Th.; noch Lösemittelreste; so in nächste Stufe eingesetzt).
Rf = 0,81 in Toluol.
Unter Argon wird zu einer Lösung von 0,38 ml LiAlH4 (0,38 mmol) in 3 ml THF
eine Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 2 ml
THF getropft. Nach 2 h Rückfluß wird mit Na,K-tartrat-Lösung hydrolisiert und
3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel
mit 4 : 1 PE:EE chromatographiert.
Ausbeute: 65 mg (71% d.Th.)
Rf= 0,64 PE : EE 4 : 1.
Ausbeute: 65 mg (71% d.Th.)
Rf= 0,64 PE : EE 4 : 1.
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt:
Tabelle 1
Claims (7)
1. 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokonden sierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O sub stituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokonden sierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O sub stituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazdyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazdyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19 R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19 R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß
man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Träger
stoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von Ateriosklerose.
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JP53369098A JP2001510477A (ja) | 1997-02-05 | 1998-01-23 | 5−ヒドロキシアルキル置換フェニル類、ならびに動脈硬化症および高リポタンパク質血症の治療のための医薬におけるそれらの使用 |
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WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
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NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
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