DE19709125A1 - Substituierte Chinoline - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Her
stellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-polysubstituierte Pyridyl-6-hepteno
ate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperlipoprotein
aemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-di
hydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist
die Verbindung 5(6H)-Quinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl
aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7glie drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7glie drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy carbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe nenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alke nylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri fluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy carbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe nenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alke nylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri fluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Chinoline können auch in Form ihrer Salze
vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen
Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun
gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be
sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi
schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im
allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, vorzugs
weise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S,
N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl,
Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind
Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR15 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR15 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For
mel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrro lidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phe nyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrro lidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stick stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phe nyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Die Bromierung wird im allgemeinen mit elementarem Brom oder CuBr2,
vorzugsweise mit elementarem Brom durchgeführt.
Die Bromierung erfolgt in Eisessig bei Rückflußtemperatur und Normaldruck.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt im
allgemeinen mit Basen.
Als Basen kommen die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu
gehören bevorzugt 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo-
[4.3.0]non-5-en (DBN), 2,4,6-Collidin oder lithiumorganische Verbindungen wie
beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird DBU eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide oder- bromide wie
beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithium
bromid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat
oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid, Lithiumbromid und Lithiumcarbonat eingesetzt.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis
2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hier im allgemeinen Essigsäure oder Ether, wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser
stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri
ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor
säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können
beispielsweise hergestellt werden, indem man
[A] im Fall D ≠ Aryl, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
[A] im Fall D ≠ Aryl, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln generiert,
in einem weiteren Schritt das gebildete Grignard-Addukt mit Diethylamino- Schwefelfluorid (DAST) zur Fluor-Verbindung der allgemeinen Formel (V)
A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln generiert,
in einem weiteren Schritt das gebildete Grignard-Addukt mit Diethylamino- Schwefelfluorid (DAST) zur Fluor-Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, E, R6, R25, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und nach Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe anschließend die Oxida tion zur Carbonylfunktion durchführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R10-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A, E, R6, R25, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und nach Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe anschließend die Oxida tion zur Carbonylfunktion durchführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R10-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, X, R25, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A, E, X, R25, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R10-T-O-Z (VII)
in welcher
R10 und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt
und abschließend wie oben unter [A] beschrieben in die Carbonylgruppe überführt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R10 und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt
und abschließend wie oben unter [A] beschrieben in die Carbonylgruppe überführt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R28 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
R28 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, E, X und R28 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
A, E, X und R28 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R10-T-V-H (X)
in welcher
R10, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls auch auf diesen Stufen, die unter A, D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
R10, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls auch auf diesen Stufen, die unter A, D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas
serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di
methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril,
Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse
mittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver
bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen
wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen
Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie
beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbo
nat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie
Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet
sind, durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metall
hydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen
Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kalium
boranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die
Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin
dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtempera
tur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in
einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie bei
spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von
-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder
Überdruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben
aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit
von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin
dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie
beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl
lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid
oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge
hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor
zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre
durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri
fluorid (DAST), Morpholino-Schwefelfluorid oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C
bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl
des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch
möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VII) sind neu und können
wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind größtenteils neu und können
hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R29 für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XII)
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R29 für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XII)
A-CHO (XII),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
R30 und R31 unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu tungsumfang von R1 und R2 umfassen,
zunächst in die entsprechenden Hexahydrochinolinen überführt, anschließend durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
R30 und R31 unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu tungsumfang von R1 und R2 umfassen,
zunächst in die entsprechenden Hexahydrochinolinen überführt, anschließend durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
in welcher
A, E, R29, R30 und R31 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in weiteren Schritten die Carbonylfunktion zur Hydroxyfunktion reduziert, die Silylgruppe einführt, die Alkoxycarbonylfunktion zur Hydroxymethylfunktion re duziert und abschließend zur Aldehydfunktion oxidiert.
A, E, R29, R30 und R31 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in weiteren Schritten die Carbonylfunktion zur Hydroxyfunktion reduziert, die Silylgruppe einführt, die Alkoxycarbonylfunktion zur Hydroxymethylfunktion re duziert und abschließend zur Aldehydfunktion oxidiert.
Die Umsetzung zu den Hexahydrochinolinderivaten erfolgt im allgemeinen in
Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß und Normaldruck.
Die Oxidation zu den Tetrahydrochinolinen erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Carbonylgruppe zur Hydroxyfunktion erfolgt im allgemeinen in
Toluol mit einem der oben angegebenen Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobu
tylaluminiumhydrid, bei -78°C und unter Schutzgasatmosphäre.
Die Einführung der Silylschutzgruppe erfolgt vorzugsweise in Dimethylformamid
in Anwesenheit eines Hilfsmittels, vorzugsweise Imidazol/N-Dimethylaminopyri
din, bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe erfolgt in Analogie zu der oben aufge
führten Verfahrensweise zur Reduktion der Carbonylgruppe.
Die Oxidation zur Aldehydfunktion erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan mit
Pyridiniumchlorochromat in Anwesenheit von neutralem Aluminiumoxid bei
Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) und
(XIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (IX) und (XIV) sind teil
weise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind teilweise bekannt oder neu
und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht
vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert
volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen
schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-
Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie
gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können
deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dys
lipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder Arterio
sklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen
dem Test bestimmt:
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und
Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum
Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert.
Die Bodenfraktion (d < 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-
Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m
TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die
CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5
dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen.
Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die
gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4
dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule
(Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von
1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm zentri
fugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet.
Die Unterphase wird gegen 3.4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4,
0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml
Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725;
1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2
inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die
Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri
fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr
auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in
Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21
sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus
PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C
im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21
liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen
3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 106
cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol
ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine
gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester (∼50 000 cpm) mit
10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1%
Rinderserumalbumin/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und
3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst,
für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Strep
tavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln
weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als
Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl
CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren
angegeben:
Beispiel-Nr. | IC50-Wert (mol/l) |
3 | 180 nm |
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24stündigem
Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später
50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert
und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in
der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml
PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten
PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das bleiche Volumen
Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden
und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die
Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlund
sonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische
Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation -
wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut
entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die
Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g
zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den
modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben
beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo
proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt.
Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der
entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende
Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird
als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese
Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und
Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub
stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde
peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver
suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl).
Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund
sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit
tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen
und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli
kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen,
anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi
zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma
tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter
Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch
platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An
schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit
einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal
tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer
parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi
tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch
(Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge
führt.
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez,
Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prü
fenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den
Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im
Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben
durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei
6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut
entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän
derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung
gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von substituierten Chinolinen
der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur
Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des
Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfin
dung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate,
MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin,
Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose
mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit
Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert
werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien
oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention
koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin,
Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind
z. B. MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer
der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi
scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei
chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder
oral, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
über den Tag zu verteilen.
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester.
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester.
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure
methylester
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure
methylester
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure
methylester
50,14 g (0,404 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 45,3 g (0,404 mol) 1,3-Cyclohexandion
und 57,89 g (0,404 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-methylester werden in
1000 ml Ethanol 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in
500 ml Toluol heiß gelöst, unter Abkühlen mit 1 l Petrolether versetzt und das
auskristallisierende Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1).
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1).
Beispiel II
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure
methylester
Zu einer Lösung von 46,04 g (0,1341 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 645 g
Dichlormethan p.a. gibt man 30,44 g (0,1341 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzo
chinon (DDQ) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird über
500 ml Kieselgel 60 abgesaugt, mit 700 ml Dichlormethan nachgewaschen, die
vereinigten Filtrate bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
Rf = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2).
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
Rf = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2).
Beispiel III
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure
methylester
70,64 g (0,207 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 706 g
Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 228 ml (0,228 mol; 1,1 eq.)
Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H; 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min
zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C werden nochmals 35 ml (0,15 eq.)
DIBAL-H zugegeben und 10 min gerührt. Danach läßt man bei -78°C 500 ml 20%ige
Kaliumnatriumtartratlösung zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf
20°C ansteigt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt,
noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird
durch Chromatographie an 1000 ml Kieselgel 60 mit Toluol, Toluol-EE-Ge
mischen (9 : 1, 8 : 2) gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung
werden gesammelt, bis auf 100 ml eingeengt und mit Petrolether versetzt. Das
ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht
getrocknet.
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
Rf = 0,14 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
Rf = 0,14 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel IV
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro
chinolin-3-carbonsäure-methylester
68,0 g (0,198 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 340 g DMF p.a.
gelöst und nacheinander mit 59,69 g (0,396 mol; 2 eq.) tert.Butyldimethyl
silylchlorid, 48,54 g (0,713 mol; 3,6 eq.) Imidazol und 0,484 g (0,00396 mol,
0,02 eq.) N-Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtempe
ratur gerührt, in 800 ml Ammoniumchloridlösung und 400 ml Essigsäureethylester
verteilt und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die orga
nische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäure
ethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird auf
1800 ml Kieselgel aufgetragen, anfangs mit Toluol und später mit Toluol/EE (9 : 1)
eluiert. Nach Einengen der Eluate erhält man ein weißes, kristallines Produkt.
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
Rf = 0,68 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
Rf = 0,68 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel V
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolin
87,4 g (0,191 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 500 g Toluol p.a.
gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 690 ml (0,690 mol; 3,61 eq.) DIBAL-H
(1,0 molar in Toluol) werden in 1 Stunde zugetropft und danach noch 1,5 Stunden
bei -78°C gerührt. Zu der auf -78°C gekühlten Lösung gibt man vorsichtig 30 ml
Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und rührt 30 min bei -78°C. Danach läßt man den
Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen, schüttet 400 ml Kaliumnatriumtartratlösung
hinzu und verdünnt mit Essigsäureethylester. Zum Schluß werden noch 1,2 l Kali
umnatriumtartratlösung zugegeben, wobei allmählich zwei nahezu klare Lösungen
entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in
400 ml Toluol gelöst, auf 1100 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Toluol
konditioniert wurde, aufgetragen und nacheinander mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1)
eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden einge
engt, das zurückgewonnene Öl mit Petrolether versetzt, wobei ein Kristallbrei
ausfällt.
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
Rf = 0,28 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
Rf = 0,28 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel VI
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro
chinolin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 67,1 g (0,156 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 671 g
Dichlormethan gibt man 31,8 g (0,312 mol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und
67,3 g (0,312 mol; 2 eq.) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und rührt 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 1100 ml Kieselgel 60
(trocken) aufgetragen und danach zunächst mit Toluol und später mit Essigsäure
ethylester/Methanol (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung
enthalten, werden eingeengt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit wenig
Toluol gewaschen. Das gewonnene Material wird anschließend in 100 ml Toluol
gelöst, auf 250 ml Kieselgel 60 aufgetragen und mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1)
eluiert. Die Eluate werden eingeengt, das resultierende Öl mit Petrolether
kristallisiert.
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
Rf = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
Rf = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel VII
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluormethyl
phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
341 mg (14,03 mmol; 6 eq.) Magnesiumspäne werden in 30 ml THF p.a.
vorgelegt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 1,052 g (4,676 mmol: 2 eq.) 4-Brom
benzotrifluorid mittels Spritze pur zugetropft. Es wird 45 min unter Rückfluß
gekocht, danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 1,0 g
(2,338 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml THF p.a. gelöst,
unter Argon auf ca. -78°C gekühlt und dann das Grignard-Reagenz unter Rühren
zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die
Reaktionslösung wird in 200 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 250 ml
Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt, die
wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten orga
nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im
Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.; Dia A/Dia B-Gemisch).
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.; Dia A/Dia B-Gemisch).
Die Trennung der beiden Diastereomerenpaare (Dia A und Dia B) erfolgt durch
Chromatographie an 100 ml Kieselgel 60, konditioniert mit Cyclohexan. Das
Diastereomerengemisch - gelöst in 4 ml Cyclohexan - wird an Kieselgel 60
zunächst mit Cyclohexan und anschließend mit Cyclohexan/THF (9 : 1) eluiert. Man
erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare.
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
Rf = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9 : 1).
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
Rf = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9 : 1).
Beispiel VIII
5-tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-
methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
Zu einer Lösung von 876 mg (1,521 mmol) des Diastereomerengemisches A/B aus
Beispiel VII in 70 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 0,302 ml
Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das
Kältebad weggenommen und 30 min nachgerührt. Danach wird die Reaktions
lösung in Essigsäureethylester/Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, die organi
sche Phase abgetrennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigsäureethylester extra
hiert, das gesamte organische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert,
eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
Rf = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
Rf = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel IX
5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-
2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia A aus
Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.)
DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Beispiel X
5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-
2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia B aus
Beispiel VIII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.)
DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Beispiel XI
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra
hydrochinolin-5-ol (Dia A/Dia B-Gemisch)
Zu 680 mg (1,177 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII, gelöst in 30 ml
Methanol und 15 ml THF, gibt man 10 ml 3 molare Salzsäure und rührt 1 Stunde
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 100 ml gesättigter Natrium
hydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit 100 ml Essigsäureethylester über
schichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal
mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel 60 nacheinander mit
Toluol und Toluol/EE (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
Rf = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1).
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
Rf = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1).
Beispiel XII
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra
hydrochinolin-5-ol (Dia A)
Analog Beispiel XI werden 223 mg (0,387 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX
in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml
Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert und danach mit Cyclohexan
unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20% eluiert wird.
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2).
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2).
Beispiel XIII
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra
hydrochinolin-5-ol (Dia B)
Analog Beispiel XI werden 236 mg (0,410 mmol) der Verbindung aus Beispiel X
in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml
Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert wurde, mit Cyclohexan unter
Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20%.
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8 : 1).
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8 : 1).
Beispiel XIV
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Isomer B)
Zu einer Lösung von 2,48 g (5,4 mmol) 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluorme
thyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (Dia-Isomer B)
aus Beispiel XIII, gelöst in 150 ml Dichlormethan p.a. gibt man 1,10 g
(10,8 mmol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und 2,33 g (10,8 mmol; 2 eq.) Pyri
diniumchlorochromat und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach saugt man
über Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) ab und wäscht nacheinander mit Dichlor
methan, Toluol und Toluol/Essigester-Gemisch nach, bis das gewünschte Produkt
vollständig eluiert ist. Die organischen Eluate werden im Vakuum eingeengt und
der Rückstand an Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit einem Toluol-Essigester-
Gemisch von 99 : 1; 95 : 5 und 90 : 10 chromatographiert.
Ausbeute: 1,80 g (73% d. Th.)
Rf = 0,5 (Toluol/EE = 9 : 1).
Ausbeute: 1,80 g (73% d. Th.)
Rf = 0,5 (Toluol/EE = 9 : 1).
Beispiel XV
6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Zu 250 mg (0,544 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV, die in 5 ml Eisessig
gelöst und auf Rückfluß erwärmt werden, gibt man 0,028 ml (0,544 mmol) Brom
vorsichtig hinzu. Anschließend wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser ge
gossen und mit 100 ml Essigsäureethylester unter Zusatz von Natriumhydrogen
carbonat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird
nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen
Phasen getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute (Rohprodukt): 298 mg.
Ausbeute (Rohprodukt): 298 mg.
Das Rohprodukt wird an 150 ml Kieselgel 60 mit 500 ml Portionen Cyclohexan
eluiert, zu denen man Tetrahydrofuran mit einem steigendem Anteil von 1% bis
10% hinzufügt.
Ausbeute: 155,8 mg (53,2% d. Th.)
Rf = 0,69 (Toluol/EE = 9 : 1).
Ausbeute: 155,8 mg (53,2% d. Th.)
Rf = 0,69 (Toluol/EE = 9 : 1).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-hydroxy
chinolin
Zu 0,150 g (0,278 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV gelöst in 10 ml THF
p.a. gibt man unter Argonatmosphäre 0,224 ml (1,501 mmol; 5,4 eq.) DBU (1,8-Di
azabicydo[5,4,0]-undec-7-en) hinzu und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur.
Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml Kochsalzlösung und 100 ml
Essigsäureethylester versetzt und die wäßrige Phase nochmals mit 50 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - unter Erwärmen in
40 ml Cyclohexan gelöst - wird an 120 ml Kieselgel 60 anfangs mit Cyclohexan
und später mit Cyclohexan unter Zusatz von 5% bis 25% Tetrahydrofuran
chromatographiert.
Ausbeute: 36 mg (28,3% d. Th.)
Rf = 0,35 (Cydohexan/THF = 8 : 2)
Rf = 0,44 (Toluol/EE = 9 : 1).
Ausbeute: 36 mg (28,3% d. Th.)
Rf = 0,35 (Cydohexan/THF = 8 : 2)
Rf = 0,44 (Toluol/EE = 9 : 1).
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt:
Tabelle 1
Claims (9)
1. Substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit je weils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der For mel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoff haltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben ange gebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri fluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gege benenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit je weils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der For mel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoff haltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben ange gebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri fluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gege benenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo propyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo propyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benz oxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hy droxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hy droxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benz oxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hy droxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hy droxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For
mel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß
man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Arteriosklerose.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben ange gebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl be deutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist.
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben ange gebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl be deutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
E und A die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
in welcher
E und A die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19709125A DE19709125A1 (de) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | Substituierte Chinoline |
JP53811498A JP2001513790A (ja) | 1997-03-06 | 1998-02-24 | 5−オキシ置換キノリン類およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのそれらの使用 |
AU67245/98A AU6724598A (en) | 1997-03-06 | 1998-02-24 | 5-oxysubstituted chinolines and their use as cholesterol ester transfer proteinsinhibitors |
EP98912383A EP0970053A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-02-24 | 5-oxysubstituierte chinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep) |
PCT/EP1998/001046 WO1998039299A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-02-24 | 5-oxysubstituierte chinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep) |
Applications Claiming Priority (1)
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DE19709125A DE19709125A1 (de) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | Substituierte Chinoline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE19709125A1 true DE19709125A1 (de) | 1998-09-10 |
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MXPA06003357A (es) | 2003-09-26 | 2006-06-08 | Japan Tobacco Inc | Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente. |
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---|---|---|---|---|
CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6562976B2 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-phenyltetrahydrochinoline utilized as an inhibitor of the cholesterol ester transfer protein |
US6291477B1 (en) | 1997-09-19 | 2001-09-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia |
WO1999015504A1 (de) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-phenyltetrahydrochinoline als hemmer des cholesterolestertransferproteins |
US6897317B2 (en) | 1997-09-19 | 2005-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-Phenyltetrahydrochinoline utilized as an inhibitor of the cholesterol ester transfer protein |
AU2002234729B2 (en) * | 2001-02-05 | 2007-05-31 | Genfit | Method for identifying compounds modulating reverse cholesterol transport |
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FR2820435A1 (fr) * | 2001-02-05 | 2002-08-09 | Genfit S A | Procedes d'identification de composes modulant le transport inverse du cholesterol |
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EP2548894A1 (de) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | Bend Research, Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit erhöhter Leistung |
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