CN102558070A - 用于预防hiv性传播的杀微生物嘧啶或三嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂的嘧啶或三嗪的杀微生物活性。本发明的化合物抑制人体被HIV系统感染，具体地讲，本发明的化合物预防人类的HIV性传播。

Description

用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪
本申请是申请日为2003年5月13日、申请号为03816359.4、发明名称为“用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的嘧啶或三嗪的杀微生物活性，具体地讲，本发明涉及嘧啶或三嗪衍生物在制备用于预防HIV(人免疫缺陷病毒)在人类的传播或感染、尤其是在性传播的药物中的用途。本发明也涉及适用于在发生性交或相关密切接触的部位施用的药用组合物。
在世界范围内，异性恋途径是AIDS传播的普遍方式。因此，日益需要有阻断HIV感染的性传播的措施。因为没有针对AIDS的有效治疗或疫苗，预防性措施在目前是降低人免疫缺陷病毒(HIV)传播的唯一手段。坚持正确使用避孕套是预防HIV传播的有效屏障。虽然如果在几乎所有的性交中都使用避孕套，能显著减少获得性感染；但是仍达不到结果，尽管加强了预防计划以增加使用避孕套。
开发供局部使用的杀微生物剂可能是避孕套的有效替代方法。杀微生物剂是能杀灭或灭活致病微生物的制剂。按照InternationalAssociation of Physicians在AIDS CARE(IAPAC)中的定义，杀微生物剂也包括能阻断或预防感染的干预，以及增强机体的自然防御，以预防由性活动引起的感染。
理想的杀微生物剂在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的副作用。在这一方面，考虑到用作杀微生物剂的药物在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的免疫抑制活性。另外，理想的杀微生物剂应足以耐受变化的温度并在变化的pH范围(在阴道的酸碱度范围)内可接受地发挥作用。此外，它不应消除定居在阴道中并调节阴道健康的天然有益的乳杆菌。
研究已证明，HIV容易通过直接的生物学机制，传播给已感染了性传播疾病(STD)的病人(Fleming等，Sexually Transmitted Infections(1999年2月)，75(1)，3-17)。
STD引起的溃疡、损害和炎症破坏了对疾病的某些物理屏障。因此，采取措施预防STD传播，在对抗HIV感染中是有价值的策略。在人体临床试验中的几种杀微生物剂含有去垢剂类成分，所述成分可引起阴道和宫颈上皮的损害。含有生物去垢剂的杀精子药物可以在体外使HIV失活。然而，已经显示出在体内实验时所述生物去垢剂能使生殖器溃疡恶化而有利于HIV传播。
除了直接作用于所述病毒粒子的表面活性剂之外，正在对诸如抗逆转录病毒的药物的阻断HIV复制早期的药物进行临床前评价。已在体外测试了包括非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTl)在内的各种抗逆转录病毒剂，得到了不同结果。迄今为止，尚未发表作为杀微生物剂的NNRTI体内效力的证据。
也已发现本发明的嘧啶和三嗪化合物表现出杀微生物活性，因为这些化合物能够预防HIV感染。
另外，本发明的嘧啶和三嗪化合物也已显示出针对STD病原体(例如杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi))的杀微生物活性，同时又保持其对乳杆菌和正常阴道菌群的相容性。本发明的化合物对由杜氏嗜血菌引起的软下疳的治愈效果，明显有助于预防系统性HIV感染。
EP 1002795、WO 99/50250、WO 99/50256和WO 00/27828公开了通过与HIV逆转录酶相互作用而抑制HIV病毒在人T4细胞中复制的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式(I)、式(II)和式(III)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染(尤其是通过伴侣间性交或相关密切接触)的药物中的用途。具体地讲，涉及式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防HIV传播或感染的局部用药物中的用途。其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体：
其中
Y为CR5或N；
A为CH、CR4或N；
n为0、1、2、3或4；
Q为-NR1R2，或者如果Y为CR5，则Q也可以为氢；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C1-12烷基)氨基或二(C1-12烷基)氨基、(C1-12烷基)氨基羰基或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或
R1和R2结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每个R4独立地为羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基，或者如果Y为CR5，则R4也可代表被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7各自独立地为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者如果Y为CR5，则R6和R7也可选自被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：氨基羰基、三卤甲氧基和三卤甲基；或者如果Y为N，则R6和R7也可选自茚满基或吲哚基，每个所述茚满基或吲哚基可被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；如果R6为任选取代的茚满基或吲哚基，则最好通过稠合苯环连接到所述分子的其余部分。例如，R6适宜为4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；
X1和X2各自独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Alk为C1-4链烷二基；或
如果Y为CR5，则L也可选自C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基或被1个或2个独立选自以下的取代基取代的C1-10烷基：C3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、茚满基和吲哚基可以被1个、2个、3个、4个或者可能5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；
Het为脂族杂环基或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可以任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；
并且其中式(II)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：
Figure BSA00000618360700051
其中
-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝代表一个下式的二价基：
-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-1)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；
-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；
-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；
-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；
-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；
q为0、1、2；或者其中可能q为3或4；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；
R2a为氰基，氨基羰基，(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团：
Figure BSA00000618360700061
其中每个A独立地为N、CH或CR6；
B为NH、O、S或NR6；
p为1或2；和
R6为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，其中每个所述脂族基团可以被1个或2个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C1-6烷基羰基，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Q代表氢、C1-6烷基、卤基、多卤C1-6烷基或-NR4R5；和
R4和R5各自独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C1-12烷基)氨基或二(C1-12烷基)氨基、(C1-12烷基)氨基羰基或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或
R4和R5结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
Y代表羟基、卤基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；Het意指包括Het的定义中提到的杂环的所有可能的异构体，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；合适时，所述Het基团可通过任何环碳或杂原子连接到式(II)的分子的其余部分，因此，例如，如果所述杂环基为吡啶基，则它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
并且其中式(III)化合物为下式及其N氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：
Figure BSA00000618360700071
其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表一个下式的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-N＝CH-N＝CH-(a-3)；
-N＝CH-CH＝N-(a-4)；
-N＝N-CH＝CH-(a-5)；
n为0、1、2、3或4；而如果-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)，则n也可以为5；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R4取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4或下式的基团：
Figure BSA00000618360700081
其中每个A独立地为N、CH或CR4；
B为NH、O、S或NR4；
p为1或2；和
R4为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，其中每个所述脂族基团可被1个或2个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C1-6烷基羰基，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
前提条件是不包括这样的式(III)化合物，其中
*L为C1-3烷基；R1选自氢、乙基和甲基；-a1＝a2-a3＝a4-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R2选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或
*L为-X-R3，X为-NH-；R1为氢；-a1＝a2-a3＝a4-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R2选自氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，且R3为苯基，任选被一个选自以下的取代基取代：氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；
并且不包括下列化合物：
*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；
*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺。
因此，本发明也涉及预防HIV传播或感染(尤其是通过伴侣间性交或相关密切接触)的方法，所述方法包括给予、尤其是局部给予病人有效量的、尤其是杀微生物有效量的杀微生物的式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
本发明合适地涉及式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防HIV传播的杀微生物药物中的用途，其中式(II)化合物中的Y代表羟基、卤基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基。
术语伴侣间性交或相关密切接触包括阴道性交、肛交、口交以及接触性伴侣的带有受HIV感染的体液、尤其是精液的身体部位。具体地讲，术语伴侣间性交或相关密切接触包括阴道性交、肛交、口交，更具体地讲，包括阴道性交。
据信通过伴侣间性交或相关密切接触而传播HIV的最主要的接触部位是生殖器、直肠、口、手、下腹、大腿上部。
在上下文中提到的术语“伴侣”是指两个或更多个彼此进行性活动的温血动物、尤其是人，也就是说，彼此性交或者彼此具有性活动相关密切接触的温血动物。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式(IV)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染的杀微生物药中的用途，其中式(IV)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：
Figure BSA00000618360700101
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
R2a为氰基；氨基羰基；甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基；任选被氰基、氨基羰基、或甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；和被氰基取代的C2-6炔基；
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R4取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4或下式的基团：
Figure BSA00000618360700111
其中每个A独立地为N、CH或CR4；
B为NH、O、S或NR4；
p为1或2；和
R4为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，每个所述脂族基团被苯基取代，所述苯基可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基，任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
前提条件是不包括化合物2，4-二-对氰基苯胺基-1，3，5-三嗪。
因此，本发明也涉及预防HIV传播或感染的方法，所述方法包括给予、尤其是局部给予病人有效量的、尤其是杀微生物有效量的杀微生物的式(IV)化合物。
如前定义的和下文所用的卤基是指氟、氯、溴和碘；作为基团或基团的一部分的多卤甲基是指卤代甲基或多卤代甲基、尤其是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团的一部分的多卤C1-6烷基是指卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷基，例如在卤代甲基、1，1-二氟-乙基等中限定的基团；如果在多卤甲基或多卤C1-6烷基中，在不止一个卤原子与烷基结合的情况下，它们可以相同或不同；作为基团或基团的一部分的C1-4烷基包括具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基包括如C1-4烷基中限定的直链和支链饱和烃基以及含有5个或6个碳原子的高级同系物，例如戊基或己基等；作为基团或基团的一部分的C1-10烷基包括如C1-6烷基中限定的直链和支链饱和烃基以及含有7-10个碳原子的高级同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基等；作为基团或基团的一部分的C1-12烷基包括如C1-10烷基中限定的直链和支链饱和烃基以及含有11个或12个碳原子的高级同系物，例如十一烷基、十二烷基等；作为基团或基团的一部分的C1-4亚烷基定义为具有1-4个碳原子的二价直链和支链烃，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-4链烷二基包括在C1-4亚烷基中限定的基团，以及其它具有1-4个碳原子的二价直链和支链烃，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；作为基团或基团的一部分的C3-7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；作为基团或基团的一部分的C3-10烯基定义为含有一个双键并具有3-10个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，其中与所述嘧啶环连接的碳原子最好为脂族碳原子；作为基团或基团的一部分的C3-10炔基定义为含有三键并具有3-10个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，其中与所述嘧啶环连接的碳原子最好为脂族碳原子；C2-6烯基定义为具有2-6个碳原子并具有一个双键的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-10烯基定义为具有2-10个碳原子并具有一个双键的直链和支链烃基，例如定义为C2-6烯基的基团和庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6炔基定义为具有2-6个碳原子并具有一个三键的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-10炔基定义为具有2-10个碳原子并具有一个三键的直链和支链烃基，例如C2-6炔基中限定的基团和庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等；作为基团或基团的一部分的C1-3烷基包括具有1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基和丙基；C4-10烷基包括如上限定的具有4-10个碳原子的直链和支链饱和烃基。术语C1-6烷氧基定义为直链和支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6环烷氧基为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用的术语(＝O)当连接碳原子时形成羰基部分，当连接硫原子时形成亚砜基，而当两次连接硫原子时形成砜基。
当任何结构上发生不止一次变化(例如芳基等)时，每个定义都是独立的。
取代基向环系统的连线表明该键能连接任何合适的环原子。例如对于式(I)化合物，R4能连接所述苯环或吡啶环上任何合适的碳原子。
为了用于本文描述的药物和方法，本发明的化合物的盐是其中所述抗衡离子(counterion)是药学上可接受的盐。然而，那些非药学上可接受的酸和碱的盐也可应用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否是药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。
在上文中提到的药学上可接受的加成盐是指包含本发明的化合物能够形成的杀微生物活性的无毒加成盐形式。后者用合适的酸处理所述碱形式可方便地得到，所述合适的酸例如无机酸或有机酸，所述无机酸例如氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双氢萘酸等。反过来说，也可以用碱处理将所述盐形式转变为其游离碱形式。
在上文中提到的药学上可接受的加成盐也指包含杀微生物活性的无毒碱形式，具体地讲，是本发明的化合物能够形成的金属加成盐形式或胺加成盐形式。用合适的有机碱和无机碱处理含有酸性氢原子的本发明的化合物，可以方便地得到所述盐，所述合适的无机碱的盐例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，而有机碱的盐例如伯、仲、叔脂族胺和芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺的4种异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、海巴胺(hydrabamine)盐和氨基酸的盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。反过来说，也可以用酸处理将所述盐形式转变为游离酸形式。
术语加成盐也包括本发明的化合物可以形成的水合物和溶剂加成形式。这样的形式的实例包括例如水合物、醇化物等。
在上文所用的术语“季铵”是指季铵盐，所述季胺盐是所述化合物能通过化合物的碱性氮和合适的季铵化试剂反应而得到，所述季铵化试剂例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。也可以使用带有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。可使用离子交换树脂引入所选的抗衡离子。
本发明的化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
上文所用的术语本发明的立体化学异构体、它们的N-氧化物、加成盐、季铵是指本发明化合物可拥有的、由按相同的键合顺序键合的相同的原子组成、但具有不能互换的不同的三维结构的、所有可能的化合物。除非另有说明或指示，化合物的化学名称包括所述化合物可拥有的所有可能的立体化学异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。所述化合物的所有立体化学异构体，无论是以纯形式还是彼此混合的形式，计划都包括在本发明的范围内。
具体地讲，立构中心可具有R构型或S构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有或者顺式构型或者反式构型。包含双键的化合物在所述双键上可具有E(相反之意(entgegen))或Z(在一起之意(zusammen))立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员众所周知的。
某些本发明的化合物也可能以它们的互变异构体存在。所述形式虽然在上式中没有明确指出，但也包括在本发明的范围内。
下文无论何时所用的术语“化合物”、术语“本发明的化合物”都包括它们的任何亚类、以及N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵和所有立体化学异构体。特别有兴趣的是那些立体化学纯的化合物。
取代基可各自独立选自列举的各种定义，例如对于R6和R7等，所有可能的组合往往是化学上可能的并导致化学上稳定的分子。
合适的式(I)化合物是其中Y为CR5或N；A为CH、CR4或N；n为0、1、2、3或4；Q为-NR1R2；R1和R2各自独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基-羰基、芳基、氨基、(C1-12烷基)氨基或二(C1-12烷基)氨基、(C1-12烷基)氨基-羰基或二(C1-12烷基)氨基-羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；每个R4独立地为羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；R5为氢或C1-4烷基；L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自独立地为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基，X1和X2各自独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，而Alk为C1-4链烷二基；芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代。
最优选的式(I)化合物是：
1)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
2)6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
3)4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
5)N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；
6)N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；
7)4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
8)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
9)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
10)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈一盐酸盐；
11)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
12)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
13)4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
14)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
15)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
16)N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
17)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
18)4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
19)4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
20)4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
21)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
22)4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
23)4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
24)4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
25)4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
26)4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
27)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]-苯乙腈；
28)4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
29)4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
30)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
31)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
32)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
33)4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
34)4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
35)4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
36)3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
37)4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
38)4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
39)4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
40)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；
41)4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
42)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈；
43)4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
44)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基苄腈；
45)4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
46)4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
47)4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
48)4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
49)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，N3-氧化物；
50)N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
51)4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
52)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
53)4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
54)4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
55)4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
56)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
57)4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
58)4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
59)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
60)4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
61)4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
62)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
63)4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
64)4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
65)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈三氟乙酸盐(1∶1)；
66)4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
67)4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
68)4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
69)4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
70)4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
71)4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
72)4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
73)4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
74)4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
75)4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
76)4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
77)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
78)4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体。
合适的式(II)化合物是其中有1个或2个以下限制的化合物：
·-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝为一个式(b-1)基团；
·q为0；
·R2a为氰基或-C(＝O)NH2，优选R2a为氰基；
·Y为氰基、-C(＝O)NH2或卤素，优选卤素；
·Q为氢或-NR4R5，其中R4和R5优选为氢；
·L为-X-R3，其中X优选为-NR1-、-O-或-S-，最优选X为-NH-，且R3为被C1-6烷基、卤素、最好被氰基取代基取代的苯基。
另一组目标式(II)化合物是其中L为-X-R3的化合物，其中R3为2，4，6-三取代的苯基，每个取代基独立选自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
另外的目标是其中Y为氯或溴且Q为氢或氨基的式(II)化合物。
特别的化合物是其中嘧啶环的2位上的部分为4-氰基-苯胺基的式(II)化合物。
优选的化合物是其中嘧啶环的2位上的部分为4-氰基-苯胺基、L为-X-R3(其中R3为2，4，6-三取代的苯基)、Y为卤素且Q为氢或NH2的式(II)化合物。
最优选的式(II)化合物是：
4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；和
4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体。
一组目标化合物是其中满足一个或多个以下条件的式(III)化合物：
·n为1；
·-a1＝a2-a3＝a4-代表式(a-1)的二价基；
·R1为氢或C1-6烷基；
·R2为氰基；氨基羰基；(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；更具体地讲，R2在相对于-NR1-部分的4位上；
·L为-X-R3，其中X优选为-NR1-、-O-或-S-，最优选X为-NH-，且R3为被C1-6烷基、卤素、最好被氰基取代基取代的苯基。
优选的化合物是其中L为-X-R3的式(III)化合物，其中R3为二取代的苯基或三取代的苯基，每个取代基独立选自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
最优选的式(III)化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈。
本发明特别的化合物包括4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物A)和4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物B)、以及它们的N-氧化物、药学上可接受的盐和立体异构体。
可以按照本领域已知方法制备本发明的化合物。具体地讲，可以按照EP 1002795、WO 99/50250、WO 99/50256和WO 00/27828中描述的方法制备它们。
本发明的化合物具有杀微生物活性，能够预防HIV传播。具体地讲，它们能够通过或者预防感染性病毒粒子的产生或者预防未感染的细胞遭受感染，而预防HIV的性传播或阴道传播。如果精子中的感染细胞能到达粘膜，本发明的化合物能预防HIV对诸如巨噬细胞、淋巴细胞、郎格汉斯细胞和M细胞等宿主细胞的感染。因此，本发明的化合物预防人体被HIV系统性感染，表现出针对HIV的预防作用。在实验部分已得到这样的杀微生物活性的证据，是根据化合物B在人SCID(严重联合免疫缺陷)动物模型中的体内活性(Di Fabio等，AIDS2001，15，2231-2238)以及化合物B在来源于树突细胞的未成熟单核细胞的模型中的体外活性。
另外，已发现本发明的化合物对杜氏嗜血菌细菌具有杀伤效果。同样，本发明的化合物可用于预防和治疗由该细菌引起的性病即软下疳。这些额外的效应甚至可以提高本发明的化合物在预防HIV感染中的效力。
本发明的化合物可配制成药用组合物，用作杀微生物剂，有效预防病原体通过粘膜和/或皮肤传播、尤其是预防HIV的性传播或阴道传播。因此，所述组合物配制成适用于在发生性交或相关密切接触部位施用的形式，所述发生性交或相关密切接触部位例如生殖器、阴道、外阴、宫颈、直肠、口、手、下腹、大腿上部，尤其是阴道、外阴、宫颈和肛门直肠粘膜。
本发明的化合物可以配制成设计用于迅速释放或持续释放或缓慢释放的药用组合物。
作为合适的局部用组合物，可以使用例如凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、阴道内置环或其它阴道内递药系统、宫颈帽、植入剂、贴剂、直肠用栓剂、或阴道用栓剂、阴道片剂或直肠片剂或口含片剂、漱口剂。
为了制备本发明的药用组合物，可将作为有效成分的有效量的具体化合物，任选以加成盐的形式，与药学上可接受的载体均匀混合，其中所述载体可以根据给药形式而采用各种不同形式。例如，在制备供局部口服给药的所述组合物时，可以使用任何常用药用介质，例如水、乙二醇、油、乙醇等，所述介质适于口服液体制剂，例如呈混悬剂、乳剂和溶液剂形式的漱口剂。固体载体例如淀粉、糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等适于在片剂的情况下使用。另外，也包括这样的固体形式的制剂：所述制剂可以在临用前转变为液体形式的制剂。在适于局部皮肤给药的所述组合物中，所述载体任选包含合适的湿润剂，任选与小比例的任何种类的合适添加剂混合，所述添加剂对皮肤不产生明显毒害作用。所述添加剂能便于向皮肤给药和/或可有助于制备想要的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为乳膏剂或凝胶剂。
所述药用制剂中的有效成分可作为游离的制剂或者可以被诸如脂质体、纳米粒或环糊精等药物载体胶囊化，所述胶囊化导致在微生物靶位点中所述化合物的浓度提高。所述有效成分也可以纳米粒存在。
脂质体可以存在于制剂中，所述制剂中除了其它成分外，还包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷酸二鲸蜡酯(DP)、胆固醇(CHOL)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及它们的组合，例如二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC):二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)；所述有效成分包埋在它们中。
合适的环糊精是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的醚和混合醚，其中所述环糊精的脱水葡萄糖单元上的一个或多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基、尤其是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基C1-6烷基、尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基、尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基、尤其是乙酰基。尤其值得注意的是，配位剂和/或增溶剂是β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD、特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。环糊精也用于提高所述化合物的溶解度。
术语混合醚是指其中至少两个环糊精羟基被不同基团醚化的环糊精衍生物，所述基团例如羟丙基和羟乙基等。
具体地讲，本发明的化合物可配制成凝胶制剂，所述凝胶制剂包含：
·局部用有效量的本发明化合物；
·胶凝化合物；
·缓冲剂；
·药学上可接受的稀释剂，优选水；
·任选湿润剂；和
·任选防腐剂。
可采用作为胶凝剂的天然聚合物或合成聚合物、以及疏水液体或亲水液体来制备局部用凝胶制剂。凝胶制剂中常用的胶凝化合物的实例包括：多糖和壳聚糖，所述多糖包括纤维素衍生物、糖胺聚糖、树胶、淀粉(直链淀粉或支链淀粉)；羧基乙烯基衍生物、乙烯基聚合物例如聚乙烯、聚乙二醇例如聚乙二醇4500、
Figure BSA00000618360700251
(PlasticizedHydrocarbon Gel)、聚丙烯酸(
Figure BSA00000618360700252
家族，例如
Figure BSA00000618360700253
940)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺聚合物，包括陶土例如膨润土、
Figure BSA00000618360700254
(R.T Vanderbilt)和(Laporte Industries)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或聚环氧乙烷共聚物，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407，poloxamines；蛋白质、胶态二氧化硅、肥皂、硅氧烷例如聚二甲基硅氧烷或二甲硅油、烃基(石蜡和凡士林的混合物)。
有用的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素。有用的糖胺聚糖包括透明质酸、软骨素、软骨素-4-硫酸酯、硫酸乙酰肝素和肝素。有用的树胶包括天然树胶和合成树胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、右旋糖酐。糖胺聚糖可与其它胶凝聚合物联合用于增加伤口愈合，所述其它胶凝聚合物例如胶原、明胶、纤维结合蛋白等。优选的胶凝剂是具有额外生物粘附特性的羟乙基纤维素。
所述胶凝化合物的浓度可根据条件而改变，所述条件例如液体/凝胶转变温度、所用凝胶的物理性能和所述制剂在制备中所用的pH。
用于本发明的胶凝化合物通常是能够形成粘性水溶液的水溶性聚合物或者是也能形成粘性溶液并在接触皮肤时胶凝的水溶胀(water-swellable)的非水溶性聚合物(例如胶原)。适用于本发明的胶凝剂应该在宽pH范围内稳定、尤其是在阴道正常的酸性pH值内稳定。
本发明的凝胶制剂中使用缓冲剂，以维持阴道pH在其健康酸性范围内(即pH小于5，更优选在约3.2至约4.5的范围内)，甚至在正常的一次射精量的存在下。在阴道环境中正常酸性范围有助于消除某些引起STD的微生物包括HIV病毒的活性。维持正常阴道环境也有助于维持机体对某些引起STD的微生物的天然防御。缓冲剂的实例包括但不限于乳酸、磷酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、无水磷酸氢二钠、酒石酸、三乙醇胺、柠檬酸、酒石酸钾、苯甲酸、藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、依地酸、乙二胺四乙酸、乙酸、苹果酸等，优选为氢氧化钠和乳酸，后者还可作为防腐剂，具有某种抗微生物活性。
可以以游离酸、水合物或药学上可接受的盐的形式加入所述酸。游离酸可在原位(即阴道内)转变为相应的盐。通常优选包括在本发明的凝胶剂中的几种缓冲剂，以提供增加的缓冲能力。甚至更优选的缓冲剂包含酸和接受氢的物质的组合，后者在女性体内天然存在，当用于阴道表面时，能维持其pH水平大约在健康阴道的水平上。所述酸可选自乙酸、乳酸、磷酸和硫酸以及它们的组合。该组的每个成员的共同特征之一是每种酸都在雌性体内天然存在。另一个共同特征是每种都容易通过同时提供氢离子和接受阳离子形成盐而形成缓冲系统。
所述接受氢的物质可选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，以及它们的组合。该组的每个成员的共同特征之一是每种物质都在雌性体内天然存在。另一个共同特征是每种都容易通过同时接受氢离子和提供阳离子形成盐而形成缓冲系统。所述盐可选自乙酸盐、乳酸盐、磷酸盐和硫酸盐，以及来自所述接受氢的物质的所述阳离子。
本发明的凝胶剂也可包括并优选包括湿润剂。合适的湿润剂包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精等。优选的湿润剂是甘油，因其将阴道环境的水或其它液体吸入到所述凝胶剂上的能力而成为缓冲激活成分。据信，当将所述凝胶剂放入阴道内时，吸入的所述液体防止在所述凝胶剂表面形成干膜，提供额外的溶剂以增加所述凝胶制剂的应用或加强其功能。
本发明的凝胶剂也可包括并优选包括防腐剂，所述防腐剂除了其它性能，能延长所述凝胶制剂的货架期。合适的防腐剂包括例如，苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄扎氯铵、硝酸苯汞、氯己定、苯甲醇、苯乙醇、丙二醇等。优选的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，这两者还能给所述凝胶剂提供抗微生物能力。
本发明的凝胶剂是用常规凝胶剂制备技术制备。然而，最好是确保所述缓冲剂在终产物中的溶解性，避免所述凝胶剂中包入空气或者至少保证空气最少。为了降低所述凝胶剂中包入空气，通常优选加入少量的亲水性较少的试剂。或者，也可以将本发明的凝胶剂制备成容易分散的固体剂型(例如散剂、片剂等)，所述固体剂型可以在需要时通过外加水基液体或阴道内液体的作用而转变成所需要的凝胶浓度。正如本领域技术人员所理解的，制备本发明凝胶剂的方法可以根据分批操作、半连续操作或连续操作进行改进，只要所得到的凝胶剂具有本文所描述的需要的和有益的特性即可。
所述凝胶制剂可以与其它有效成分联合使用，所述其它有效成分例如杀微生物剂、抗微生物剂、化疗药、抗炎药、杀精子药或其它合适药物。此外，或者杀微生物剂或者杀精子药或者两者一起可以与脂质体(或其它药物载体)联合使用，预防粘膜和/或皮肤的任何疾病。另外，凝胶剂或脂质体或其它药物载体制剂也可用作针对由病原体引起的感染或任何疾病的疫苗的载体。需要时，矫味剂、香味剂(scent)、芳香剂和着色剂可以掺入到所述凝胶剂中，只要它们不干扰所述凝胶剂提供的保护作用。实际上，将所述矫味剂、香味剂、芳香剂和着色剂掺入到本发明的组合物中，可通过在性活动中增加所述凝胶剂的使用频率来提供进一步的保护。
在一个实施方案中，所述凝胶制剂由化合物B、羟乙基纤维素(HEC)、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乳酸、氢氧化钠(以使pH达到约4.5)和水组成。
在另一个实施方案中，所述凝胶制剂包含化合物B、浓度为约0.5至约5％(w/w)的HEC、浓度为约1％(w/w)至约15％(w/w)的甘油、浓度为约0.02％(w/w)至约0.5％(w/w)的对羟基苯甲酸甲酯、浓度为约0.005％(w/w)至约0.2％(w/w)的对羟基苯甲酸丙酯、浓度为约0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)的乳酸、用量足以达到pH4.5的氢氧化钠和水。
在另一个实施方案中，所述凝胶制剂包含化合物B、浓度为约1％(w/w)至约3％(w/w)的HEC、浓度为约3％(w/w)至约7％(w/w)的甘油、浓度为约0.1％(w/w)至约0.3％(w/w)的对羟基苯甲酸甲酯、浓度为约0.01％(w/w)至约0.03％(w/w)的对羟基苯甲酸丙酯、浓度为约0.03％(w/w)至约0.07％(w/w)的乳酸、用量足以达到pH4.5的氢氧化钠和水。
在另一个实施方案中，任何上述凝胶制剂都包含作为杀微生物剂的化合物A。
本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂用于涂抹不同类型的粘膜(例如外阴粘膜、阴道粘膜、宫颈粘膜、肛门直肠粘膜、口腔粘膜)或皮肤，以防止病原体(例如病毒、细菌、真菌、寄生物、外寄生物和支原体)的穿透。
本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂能够通过例如手、栓剂或常规棉塞或注射器技术用于阴道内。阴道内给予或传递所述凝胶剂的方法并不重要，只要能将有效量的所述凝胶剂给予阴道内即可。本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂也可在肛交中用于保护，可以用同样的技术来使用。
对于阴道异性性交而言，可以在性交前使用本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂。对于肛交(异性或同性)而言，可以在性交前将本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂插入到直肠内。对于阴道性交或肛交而言，本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂也可作为润滑剂。为了增加保护性，通常优选在性交或其它性活动前使用本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂，而且，如果合适的话，也使用避孕套。为了进一步增加保护性，本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂可以在性活动完成后尽快使用。虽然较少推荐仅在性活动后使用，但是如果因任何原因(例如在强奸的情况下)在性活动前没能使用的话，最好在事后还是要使用。
本发明的局部用制剂例如本文所述的凝胶制剂非常适合保护妇女(以及她们的伴侣)，无论是否要求其伴侣了解这些凝胶剂的应用知识。另外，没有必要依赖于所述伴侣所做的没有STD(具体来讲没有HIV)的声称，也不要依赖于同意使用避孕套或其它保护屏障设施。
本发明的凝胶制剂还有额外的优点，因为当以抑制浓度、非细胞毒性浓度或临床浓度使用它们时，不会明显影响或抑制正常阴道菌群的生长特征或明显刺激阴道组织。对阴道菌群的明显抑制或改变或者其它刺激都能导致通常由阴道溃疡、异常分泌物和全身不适等引起的增加的感染风险(STD型和非STD型)。
阴道内置环(IVR)也是供阴道给予本发明的化合物的非常适合的递药系统。IVR包含分散于生物相容性弹性系统中的所述化合物，形成给药装置，所述装置优选采用环状。这些高弹体最好包括疏水性材料，例如硅氧烷(有机聚硅氧烷，包括聚二甲基硅氧烷)、聚乙烯-共-聚(乙酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚磷腈、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚氨基甲酸酯、丁腈橡胶、氯丁橡胶或它们的混合物。所述IVR可以制成持续释放的杀微生物剂，导致化合物和目标病原体和靶细胞之间延长的和稳定的接触时间。IVR制剂已经描述于专利文献WO 02076426中，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
为了增加所述局部用药用组合物在给药部位的驻留时间，在不同的递药系统中最好包括生物粘附剂、尤其是生物粘附聚合物。生物粘附剂可定义为粘附在活的生物表面(例如粘膜或皮肤组织等)的材料。术语生物粘附剂对本领域技术人员而言是众所周知的。因此，本发明也涉及一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为有效成分的杀微生物有效量的本发明的化合物，在所述药用组合物中的本发明的化合物对应用部位是生物粘附的。优选应用部位是阴道、外阴、宫颈、直肠、口或皮肤，最优选阴道和外阴。
用于本发明的药用组合物的生物粘附剂的实例包括聚丙烯酸衍生物，例如卡波普或聚卡波非，例如卡波普934P、卡波普940、聚卡波非AA1等；纤维素醚衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖等；天然聚合物，例如藻酸盐、西黄蓍胶、菊粉等；预胶化淀粉；多糖树胶，例如黄原胶等。
或者，本发明的制剂可以以植入剂、贴剂、药垫、注射剂或其它制剂的形式，以达到将所述化合物经皮和皮下给予宫颈组织、阴道组织和直肠组织。
正如凝胶剂说明中已指出的，本发明的化合物可用于所有合适的制剂，或单独使用或与其它有效成分联合使用，所述其它有效成分例如抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或疫苗。它们也可单独使用或与其它预防剂联合使用，用于预防病毒感染。本发明的化合物可用于在延长的时间内保护个体免遭病毒感染的疫苗和方法。可以以在疫苗中常规应用逆转录酶抑制剂相同的方式，将所述化合物单独或与本发明的其它化合物联合或与其它抗病毒药联合用于所述疫苗。因此，本发明的化合物可与疫苗中常规使用的药学上可接受的辅料联合使用，并以预防有效量给药以在延长的时间内保护个体免遭HIV感染。
可与本发明的化合物联合使用的抗病毒化合物可以是已知抗逆转录病毒化合物，例如suramine、喷他脒、胸腺喷丁、粟精胺、右旋糖酐(右旋糖酐硫酸酯)、膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷类逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(2′，3′-二脱氧肌苷，ddl)、扎西他滨(二脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′-3′-二脱氧-3′-硫代胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦等；非核苷类逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂庚因-6-酮)、依法韦仑、地拉韦啶等；膦酸酯逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦等；TIBO(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂
Figure BSA00000618360700311
-2(1H)-酮和硫酮)类化合物，例如，(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure BSA00000618360700312
-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯乙酰胺)类化合物，例如，α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335或REV抑制剂等；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、奈非那韦、氨普那韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂，例如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂，例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂；核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲等。
当联合使用中的成分作用于HIV复制的不同位点或相同位点、优选不同位点时，联合使用也在抑制HIV复制中发挥协同效应。与药剂作为单独的有效成分给予相比，所述联合使用可以降低给定常规抗病毒药物的剂量，所述剂量对于得到所需要的预防效果是必要的。这些联合使用降低对单独药剂的潜在抗性，而使相关毒性最小化。这些联合使用也可增加常规药剂的效果，而不增加相关毒性。
因此，本发明的化合物也可以与本领域已知杀微生物剂联合给药，从而加强预防效果。它们能通过在病原体(在这种情况下是指人免疫缺陷病毒)和传播发生部位(例如外阴、阴道)之间产生屏障来阻断感染；它们可以杀伤或固定所述病原体；它们可以在一旦病毒感染传播部位的衬里细胞(例如阴道壁上排列的细胞)时，防止病毒复制。杀微生物剂的实例如下：
·抗生素肽：形成机体针对感染的第一道防线部分的蛋白小分子。这些肽排列在机体所有表面-眼、皮肤、肺、舌和肠道-并在接触细菌数分钟之内杀伤细菌。因此，如果将肽应用在HIV潜在感染部位，可以在病原体引起感染之前杀伤它们。
·抗体：在文献中已有可用的针对HIV的分离的抗体。它们可适当地与本发明的化合物联用，预防HIV感染。
·pH调节剂、尤其用于阴道。天然的阴道环境对HIV来说太酸而不能存活，但是精液降低其酸度，容许HIV存活。pH调节剂调节阴道的天然酸度，使之不适合HIV。所述调节剂包括使用产生过氧化氢的乳杆菌并因此有助于保持阴道环境的健康和酸性。酸性聚合物BufferGel(ReProtect，LLC)是pH调节剂的另一个实例，所述调节剂具有额外的杀精子活性。
·去垢剂和表面活性剂：这些化合物能破坏病毒外壳，因而用作杀微生物剂，而且它们能与所述化合物联合用于防止HIV感染。所述去垢剂和表面活性剂的实例是壬苯醇醚-9和辛苯醇醚-9，但是常用于洗发水、牙膏和清洁液、隐形眼镜液的所有去垢剂和表面活性剂全都适合。
·用于所述病原体的涂层剂(Coating)，例如Pro-2000Gel，所述涂层剂含有结合HIV、破坏所述病毒与靶细胞结合的合成聚合物。
·用于传播部位的涂层剂，例如凝胶剂等。这些产品可通过涂布传播部位(例如阴道上皮和外阴上皮)而预防HIV进入所述细胞。包括所述凝胶制剂在内的实例如上描述，包含硫酸盐聚合物和磺酸盐聚合物，例如PC-515(角叉菜胶)、糊精2硫酸盐、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)(所述抑制剂与靶细胞结合，使它们不易结合所述病毒)、cyanovirin-N(也可与所述细胞结合，抑制细胞与HIV融合)。
在本发明的组合物中，一种或多种或全部以上列出的杀微生物剂可以与本发明的化合物组合。因此，本发明也涉及包含本发明的化合物并且还包含一种或多种选自以下的成分的药用组合物：抗生素肽、抗体、pH调节剂、去垢剂或表面活性剂、涂布病原体的涂层剂、涂布给药部位的涂层剂。
杀微生物剂组合的一个特别的实例是本发明的化合物与邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)的组合。CAP及其衍生物是表现出额外杀微生物剂效应的赋形剂。CAP制剂已经由Neurath等描述于文献EP1030547、US6165493，所有这些专利文献通过引用结合到本文中。
本发明也涉及如下文概述的药用组合物，所述组合物还包含杀精子化合物。所述组合物能同时防止受孕和预防HIV感染。合适的杀精子药是例如壬苯醇醚-9、辛苯醇醚-9、
Figure BSA00000618360700331
苯聚醇、苄扎氯铵、N-docasanol。
技术人员在预防HIV感染中能根据本文给出的试验结果确定杀微生物的有效量，每次应用剂量或单位剂量的有效成分的范围、尤其是对于迅速释放制剂的应用剂量或单位剂量而言的有效成分的范围为约1ng至约10mg，准确地讲为约10ng至约1mg，更准确地讲为约100ng至约100μg，优选为约500ng至约50μg。
用所需剂量作为单位剂型是合适的。单位剂量的体积、尤其是迅速释放制剂的单位剂量，无论是否是单位剂型，对于局部用制剂其范围为约10μl至至多约25ml、尤其是约1ml至至多约10ml的局部用制剂。例如在凝胶剂或乳膏剂的情况下，常用的单位剂量范围为约1ml和约5ml。
例如在局部用制剂的情况下、尤其是用于迅速释放的局部用制剂，如本文所述，例如凝胶剂、软膏剂等，所述有效成分的浓度可以为约1nM至至多约10mM、准确地讲是约10nM至至多约1mM，更准确地讲是约100nM至至多约100μM，优选为约1μM至至多约100μM。
显然，可以根据所用的具体化合物、接受治疗患者的反应和/或根据对医生开出的本发明的化合物处方评价，而降低或提高所述有效量。
实施例
下面的实施例是用来说明本发明的。
实施例1：非核苷类逆转录酶抑制剂化合物B作为HIV杀微生物剂的体外评价
无细胞的HIV株和细胞伴随HIV株
对于CEM T细胞实验，我们使用来自R.C.Gallo和M.Popovic(NIH，Bethesda，MD)的嗜淋巴细胞SI/X4 HIV株HTLV-IIIB。对于来源于单核细胞的树突细胞(MO-DC)实验，使用由NIH AIDS Research和Reference Reagent Program(Rockville，MD)友好提供的嗜单核细胞NSI/R5 HIV株Ba-L。让Ba-L原种在含有RPMI-1640(Bio-Whittaker，Verviers，Belgium)和10％小牛血清(Hyclone，Utah，US)(Peden K.Virological和Molecular Genetic Techniques for Studiesof EstablishedHIV Isolates.1995，21-45)的完全培养基中、在PHA/IL-2-刺激的外周血单核细胞(PBMC)上生长并测定滴度。将这些培养物的上清液直接作为无细胞病毒使用，以感染MO-DC。为了制备细胞伴随HIV Ba-L，将未经刺激的PBMC(2x106细胞/ml)与10-2MOI(＝感染复数)的HIVBa-L在完全培养基中温育过夜。然后，将细胞彻底洗涤，在液氮中冷冻，在感染当天解冻。
原代培养后HIV抗原的检测和EC 50 值的计算
用内部开发的ELISA法检测HIV抗原，所述ELISA法已经表征(Beirnaert E，Willems B，Peeters M，Bouckaert A，Heyndrickx L，Zhong P等，Design和Evaluation of an in-House HIV-1(Group M和O)，SIVmnd和SIVcpz Antigen Capture Assay.J Virol Methods 1998，73：65-70)。检测下限为约200pg/ml，而上限为约25,000pg/ml，用Ba-L原种稀释液和已知p24含量的标准曲线进行测定。通过将HIV抗原浓度对药物浓度作图，然后对所述曲线的线性部分进行回归分析，计算50％有效浓度(EC50)。
测定CEM T细胞中50％有效浓度和50％细胞毒性浓度
作为参比系统，在前述标准化条件(Balzarini J等，AIDS Res HumRetroviruses 10-4-2000，16：517-528)下使用CEM T细胞(得自AmericanType culture Collection in Rockville，MD)。简而言之，将细胞以250,000细胞/ml悬浮于补充了10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和0.075％NaHCO3的RPMI-1640中，然后用HTLV-IIIB在约20TCID50进行感染。立即将100μl的5倍连续稀释的所述药物加入到200μl孔板中的100μl的感染细胞中。于37℃温育4-5天后，检查所述培养物中合胞体的形成。EC50是抑制50％合胞体形成所需的浓度。评价细胞毒性，得到CC50值，所述值是CEM细胞活力下降50％的浓度。
来源于单核细胞的间质型树实细胞(MO-DC)和T细胞的产生
如前所述(Van Herrewege等，AIDS Res Hum Retroviruses10-10-2002，18：1091-1102)，通过逆流淘析，将单核细胞和淋巴细胞从淡黄色PBMC层上分离出来。将单核细胞在37℃和5％CO2下、在补充了20ng/ml GM-CSF和IL-4的完全培养基(Immunosource，Zoersel，Belgium)(Sallusto等，J Exp Med 1-4-1994，179：1109-1118.Romani等，JExp Med 1-7-1994，180：83-93.Geissmann F等，Exp Med 16-3-1998，187：961-966)中培养7天，进一步分化成MO-DC。将淋巴细胞部分在液氮中冷冻，在感染当天解冻。如前所述(Vanham等，AIDS 20-10-2000，14：2299-2311.Vanham等，AIDS 18-8-2000，14：1874-1876)，使用CD4(+)分离试剂盒(Dynal，Oslo，Norway)，通过阳性选择，纯化CD4(+)T细胞。
药物预处理的HIV与用或不用连续处理的感染后MO-DC/CD4(+)T细 胞协同培养物
无细胞HIV Ba-L与连续稀释的药物在37℃预温育1小时，所述连续稀释的药物范围为10,000-0.1nM(终浓度)。用药物处理的HIV以10-3的感染复数(MOI)感染MO-DC。2小时(于37℃)后，将MO-DC洗涤(6x)，然后以4x105细胞/ml悬浮。50μl的MO-DC与50μl的自身CD4(+)T细胞(2x106细胞/ml)和100μl完全培养基或100μl药物(以预温育相同的浓度)一起分装到96孔杯中。每周两次用含有或不含有药物的完全培养基更新一半的所述培养基。原代培养2周后，用ELISA分析上清液，然后将细胞进行继代培养，以检查病毒拯救。对于细胞伴随HIV的实验，采用除预温育外的类似条件，洗涤细胞伴随病毒，然后加入MO-DC/CD4(+)T细胞，并且在MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养时保留细胞伴随病毒。
在HIV感染中，对MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物进行24小时药 物治疗
为了评价24小时治疗的效果，将MO-DC和自身CD4(+)T细胞分别以4x 105细胞/ml和2x106细胞/ml悬浮于完全培养基中。将50μl的MO-DC和50μl的CD4(+)T细胞与50μl的细胞伴随病毒或无细胞病毒(10-3MOI)和50μl完全培养基或50μl连续稀释的药物一起分装到96孔杯中。24小时(37℃，5％CO2)后，将细胞洗涤(3x)，然后温育2周。每周两次用完全培养基(不含药物)更新一半的所述培养基。原代培养2周后，上清液用ELISA分析，细胞用于继代培养以检查病毒拯救。
病毒拯救的检测：继代培养和PCR分析
从供体淡黄色层中分离PBMC，然后在补充了5ng/ml IL-2(Immunosource，Zoersel，Belgium)和0.5μg/ml PHA(Murex，Dartford，England)的完全培养基上培养2天。原代培养2周后，将MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物进行洗涤(3x)，然后每杯加入1x105PHA/IL-2活化PBMC进行继代培养。每隔3-4天用含有IL-2的完全培养基(不含药物)更新一半的所述培养基，再培养2周后收获上清液以及细胞。用ELISA测定上清液中的HIV抗原。处理细胞以供HIV DNA测定用，使用基于PCR的HIV原病毒DNA定量试剂盒，所述试剂盒由Amplicor HIV-1 MonitorTM Test，版本1.5(Roche Molecular Systems，Branchburg，USA)开发，对其进行的修改已有描述(Christopherson等，JClin Microbiol 2000，38：630-634)。通过用每个细胞中含有1个拷贝原病毒DNA的8E5/LAV细胞(由Centralized Facility for AIDS Reagents，Potters Bar，UK友好提供)证实，每106个细胞中有10个HIV拷贝的较低域值。
化合物B在MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物中的免疫抑制活性和细 胞毒性的评价
在混合白细胞培养物(MLC)中，用MO-DC作为刺激物、同种异型CD4(+)T细胞作为效应器，测定了化合物B的免疫抑制活性。在化合物B的连续稀释液存在或不存在的条件下，将3x103MO-DC细胞和100x103T细胞培养物按6倍分配到96孔板中。在实验的第一部分，在24小时后通过洗涤去除化合物B，将细胞继续培养4天。在实验的第二部分，在5天的培养周期中保留化合物B。在两种设置中，在培养的第5天向各孔中加入1μCi的[甲基-3H]胸苷(TRA.120，得自Amersham Pharmacia，Buckinghamshire，U.K.)。7小时后收获培养板，在闪烁计数器(Top CountTM，Canberra-Packard，Zellik，Belgium)中测定[甲基-3H]胸苷的掺入，以每分钟计数(CPM)来表示。免疫抑制浓度(ISC50)定义为抑制50％的淋巴细胞增殖的药物浓度。通过对在药物连续稀释液存在下培养5天的MO-DC和同种异型CD4(+)T细胞协同培养物进行伊红染色和镜检，评价细胞毒性。收获细胞的部分也用于对淋巴细胞形成和凋亡进行基于前向和侧向散射的流式细胞仪分析。
化合物B的抗病毒活性和细胞毒性的参考数据
将CEM T细胞系用作参考，以确定化合物B的抗病毒活性。如表1所示，化合物B在毫微摩尔级是有活性的，并且显示出低毒性。对于在CEM T细胞中的抗病毒活性，在无细胞分析中测定HIV-1逆转录酶活性的抑制，其中显示出所述化合物的50％抑制浓度(IC50)(图1)。通过采用实验室株T细胞系和SI/X4实验室株HTLV-IIIb，发现CEM系统不直接涉及性传播，而原代T细胞、树突细胞和NSI/R5病毒涉及性传播。因此，我们集中在预防NSI/R5HIV对MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养中感染上。
表1.化合物B的抗病毒活性、细胞毒性和对HIV-1RT抑制能力
药物      处理  HIV          EC50(nM)a  CC50(nM)b  IC50(nM)c
                                                                      
化合物B   连续  HTLV-IIIb    1          1.367      24
aEC50：50％有效浓度，抑制50％的HTLV-IIIb感染的CEM T细胞中合胞体形成所需的浓度
bCC50：50％细胞毒浓度，CEM T细胞活力降低50％的浓度
cIC50：50％抑制浓度，抑制50％的HIV-1逆转录酶活性的浓度。
药物处理MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物以防止HIV整合
在初步实验中，将HIV Ba-L病毒用至多10,000nM的化合物B预处理1小时。在所述病毒与MO-DC温育的2小时内保留所述药物，但是在加入自身CD4(+)T细胞前，将所述药物彻底洗去。
为了研究所述药物的最大效应，预处理所述病毒并在感染中处理所述细胞，以及在原代培养2周的整个周期内进一步处理。化合物B对细胞伴随病毒感染的抑制效果的实例示于表2。以10nM的化合物B在原代培养中已能阻断感染，但是加入PHA/IL-2胚细胞显示需要100nM以完全阻断和预防原病毒整合。当使用无细胞病毒进行感染时，用10nM化合物B进行连续处理足以完全阻断HIV感染，在继代培养中也一样(表3)。
另外，分别用ELISA和PCR，研究了在原代培养最初24小时药物处理是否足以预防病毒感染和整合。与连续处理相比，化合物B以比所述连续处理所用浓度高1log的浓度显示出阻断感染(表3)。
表2.对细胞伴随HIV Ba-L感染MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物的抑制
Figure BSA00000618360700391
a细胞伴随HIV Ba-L与药物预温育，洗涤，然后加入到MO-DC和自身CD4+T细胞协同培养物中。将细胞在药物连续存在下培养2周(原代(1°)培养)
b原代培养后，将细胞洗涤，然后加入PHA/IL-2激活的PBMC，在继代(2°)培养的2周内维持在含有IL-2的培养基中(无药物存在)。
c用ELISA检测培养上清液中的HIV抗原。(从6份中)得到抗原阳性微量培养物的数量。
d继代培养后，细胞用PCR分析原病毒DNA的存在，结果用(DNA拷贝数/106细胞)的对数表示。
表3.在MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物中预防HIV感染的条件
Figure BSA00000618360700392
aMO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物与无细胞HIV或细胞伴随HIV一起温育，并且在24小时内或在连续培养的1°内同时进行药物处理。1°培养后，将细胞洗涤，然后用于2°培养(无药物存在)。2°培养后，对培养上清液进行ELISA检测，而对细胞进行PCR检测，显示预防复制型HIV感染的药物浓度。
b在实验的这一部分没有使用10,000nM的浓度。
化合物B在CEM T细胞中具有低细胞毒性并且在MO-DC/CD4(+)T 细胞协同培养物中具有良好的治疗指数
化合物B在参考CEM T细胞中的细胞毒性(CC50值)为1,367nM(表1)。
在混合白细胞培养中，用MO-DC作为刺激物、同种异型CD4(+)T细胞作为效应器，评价化合物B的免疫抑制活性。如果在整个培养周期中都存在药物的话，50％免疫抑制浓度(ISC50)为约1,500nM。如果所述药物仅在最初24小时存在的话，ISC50增加到约25,000nM(表4)。因此，与连续处理相比，化合物B的免疫抑制活性在24小时处理中显然是低抑制性的。为了全面评价抗病毒活性和免疫抑制活性的关系，对HIV感染的自身MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物的经药物治疗的原代培养物，计算50％抗病毒活性(或EC50)值，确定治疗指数(TI)。表4的数据显示，当在性传播的原代靶细胞模型上测定时，化合物B具有良好的TI。
表4.化合物B在MO-DC/CD4(+)T细胞协同培养物中的抗病毒和免疫抑制活性的概括
Figure BSA00000618360700411
aEC50：50％有效浓度：抑制50％HIV Ba-L复制的药物浓度
bISC50：50％免疫抑制浓度：抑制50％的T-淋巴细胞增殖的药物浓度。
cTI：治疗指数：ISC50/EC50
进行了额外的实验，以评价DNA合成的抑制是否与T细胞的增加的死亡率有关，或仅与降低的胚细胞形成有关。在3,916nM浓度下观察到了对胚细胞形成的50％抑制。在54,222nM下计算50％的T细胞死亡率。
总之，对HIV感染的预防可针对无细胞NSI/R5病毒和细胞伴随NSI/R5病毒，而且24小时的治疗是足够的。化合物B根据其相对弱的免疫抑制活性和有效的抗病毒活性，显示出高治疗指数。这些结果证实化合物B作为杀微生物剂的用途。
实施例2：人SCID动物模型
为了模拟人体内传播，使用HIV阴道传播的hu-SCID动物模型用于评价阴道杀微生物剂(Di Fabio等，AIDS 2001，15，2231-2238)。使用两种水溶性聚合物即卡波普940或羟乙基纤维素(HEC)制备含有不同浓度(0.225mM；0.0225mM或0.00225mM)的化合物B的凝胶剂。在用2x106人外周血淋巴细胞PBL(hu-PBL)进行非侵袭性阴道攻击之前15-20分钟，动物接受了单次阴道内给予25μl含有化合物B的凝胶剂，所述人外周血淋巴细胞PBL(hu-PBL)事先用HIV-1(SF162和1/BX08)的非合胞体(NSI)株进行体外感染。通过p24的产生和定量PCR，对细胞至细胞的传播进行评价。该项研究结果是，用化合物B成功地抑制了系统性感染。
实施例3：基于来源于T-细胞的Jurkat-tat细胞(PM-1)的体外模型
用Jurkat-tat细胞的模型证实了直接抗病毒活性。在37℃下，将固定在96孔包埋板上的HIV-1RF(103TCID50)用试验化合物B处理1小时，然后用4倍体积的PBS洗去化合物，然后与指示细胞协同培养8天。以100nM的浓度可预防感染。此外，在平行试验中证明了10nM能预防感染，其中在加入细胞之前，对病毒进行预处理，而且不除去所述化合物。
实施例4：宫颈外植体模型
浓度为10nM的化合物B能阻断组织感染，而浓度为100nM的所述化合物能防止感染性病毒从游走树突细胞向协同培养的T细胞的转移。
对于阴道/直肠的杀微生物剂来说，证明对相关细胞系中原始HIV株(X4、CCR5和X4/R5)有良好效果的化合物如下：当药物被洗去后1小时、24小时或5天，在暴露给所述化合物的宫颈上皮细胞(ME180)中，用MTT法评价所述细胞的活力。数据显示，在50μM浓度下没有毒性，而在100μM下活力有所下降。
实施例5：化合物B和HIV-1逆转录酶之间相互作用的生化特征
为了研究化合物B和HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)之间的相互作用性质，在稳态条件下，研究了对RNA依赖性DNA聚合反应的抑制。在第一个实验中，在不同浓度的化合物B和不同浓度的dGTP的存在下，当p(rC)p(dG)复合体的浓度恒定时，测定反应速度。结果显示，化合物B与HIV-1RT的结合对dGTP是非竞争性的，其Km值为2.51μM，而Ki为0.033μM。
在第二个实验中，在不同浓度的化合物B和不同浓度的p(rC)p(dG)的存在下，当底物浓度恒定时，测定反应速度。结果显示，化合物B与HIV-1RT的结合对p(rC)p(dG)也是非竞争性的，其Km值为10.3μM，而Ki为0.028μM。综上所述，这意味着化合物B对HIV-1RT的结合独立于核苷酸的结合，也独立于引物/模板的结合。
实施例6：与乳杆菌和正常阴道菌群的相容性
对于阴道杀微生物剂而言，与乳杆菌和正常阴道菌群的相容性是重要要求。对性传播疾病的病原体的活性是额外的优点。在化合物B抗菌活性的体外试验中，发现以下易感性：
·研究了从孕妇直肠-阴道培养物中分离的33种不同的乳杆菌。
结果显示，最小抑制浓度(MIC50)＞32mg/L
·所述化合物抑制杜氏嗜血菌，其MIC50为1mg/L，而MIC90为2mg/L
·某些淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoea)菌株在临床相关浓度下被抑制。
实施例7：兔阴道刺激试验
在兔阴道刺激试验中，所述化合物的几种制剂用于排除任何刺激。在应用1ml不同浓度(0.1M、0.9mM、0.45mM和0.225mM)的凝胶剂/乳膏剂后24小时，通过肉眼和显微镜仔细检查阴道上皮。将宫颈-阴道不同部位的石蜡固定样品的显微切片进行染色，进行组织学分析。得到的肉眼观察评价和显微评价表明，所试验的制剂具有良好耐受性。
实施例8：白兔阴道刺激和毒性研究
在兔阴道刺激试验中，使用不同浓度的化合物B的凝胶制剂以研究对任何刺激的排除。将所述凝胶制剂用于6个不同组别的兔子后10天，通过病理学家的肉眼观察和组织学观察，仔细检查阴道上皮和宫颈上皮。确定以下评分。
表5：阴道检查
仅在用4％的壬苯醇醚-9治疗的所有雌兔中，观察到伴随最小或轻微的上皮炎性细胞浸润的上皮损害和萎缩。
Figure BSA00000618360700431
a-p＜0.05(费希尔恰当双尾概率检验)
b-p＜0.01(费希尔恰当双尾概率检验)
表6：宫颈检查
仅在用4％的壬苯醇醚-9治疗的雌性中，观察到上皮和腔内的炎性细胞的损害和萎缩及细胞碎片。
Figure BSA00000618360700442
a-p＜0.05(费希尔恰当双尾概率检验)
实施例9：杀微生物的凝胶剂
本实施例举例说明了可以制备不同剂量的有效成分的各种凝胶剂，并且可作为杀微生物剂供局部给药用于预防HIV感染。
表7：22.5μM凝胶剂                               表8：225μM凝胶剂
Figure BSA00000618360700451
表9：1mM凝胶剂                                   表10：10mM凝胶剂
可以理解，对本发明的各种修改和改变是基于本文的公开内容。这些改变和添加是在本发明的范围和精神内并且受所附权利要求书的限定。

Claims (27)

1.具有以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染的药物中的用途，其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体：
Figure FSA00000618360600011
其中
Y为CR5或N；
A为CH、CR4或N；
n为0、1、2、3或4；
Q为-NR1R2，或者如果Y为CR5，则Q也可以为氢；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C1-12烷基)氨基或二(C1-12烷基)氨基、(C1-12烷基)氨基羰基或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或
R1和R2结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每个R4独立地为羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基，或者如果Y为CR5，则R4也可代表被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7各自独立地为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者如果Y为CR5，则R6和R7也可选自被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：氨基羰基、三卤甲氧基和三卤甲基；或者如果Y为N，则R6和R7也可选自茚满基或吲哚基，每个所述茚满基或吲哚基可被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；如果R6为任选取代的茚满基或吲哚基，则最好通过稠合苯环连接到所述分子的其余部分。例如，R6适宜为4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；
X1和X2各自独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Alk为C1-4链烷二基；或
如果Y为CR5，则L也可选自C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基或被1个或2个独立选自以下的取代基取代的C1-10烷基：C3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、茚满基和吲哚基可以被1个、2个、3个、4个或者可能5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；
Het为脂族杂环基或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可以任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；
并且其中式(II)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：
Figure FSA00000618360600031
其中
-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝代表一个下式的二价基：
-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-1)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；
-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；
-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；
-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；
-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；
q为0、1、2；或者其中可能q为3或4；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；
R2a为氰基，氨基羰基，(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团：
Figure FSA00000618360600041
其中每个A独立地为N、CH或CR6；
B为NH、O、S或NR6；
p为1或2；和
R6为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，其中每个所述脂族基团可以被1个或2个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C1-6烷基羰基，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Q代表氢、C1-6烷基、卤基、多卤C1-6烷基或-NR4R5；和
R4和R5各自独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C1-12烷基)氨基或二(C1-12烷基)氨基、(C1-12烷基)氨基羰基或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或
R4和R5结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
Y代表羟基、卤基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；Het意指包括Het的定义中提到的杂环基的所有可能的异构体，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；合适时，所述Het基团可通过任何环碳或杂原子连接到式(II)的分子的其余部分，因此，例如，如果所述杂环基为吡啶基，则它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
并且其中式(III)化合物为下式及其N氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：
其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表一个下式的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-N＝CH-N＝CH-(a-3)；
-N＝CH-CH＝N-(a-4)；
-N＝N-CH＝CH-(a-5)；
n为0、1、2、3或4；而如果-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)，则n也可以为5；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R4取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4或下式的基团：
Figure FSA00000618360600062
其中每个A独立地为N、CH或CR4；
B为NH、O、S或NR4；
p为1或2；和
R4为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，其中每个所述脂族基团被1个或2个独立选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C1-6烷基羰基，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
前提条件是不包括这样的式(III)化合物，其中
*L为C1-3烷基；R1选自氢、乙基和甲基；-a1＝a2-a3＝a4-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R2选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或
*L为-X-R3，X为-NH-；R1为氢；-a1＝a2-a3＝a4-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R2选自氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，且R3为苯基，任选被一个选自以下的取代基取代：氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；
并且不包括下列化合物：
*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；
*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺。
2.权利要求1的式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防HIV传播的杀微生物药中的用途，其中式(II)化合物中的Y代表羟基、卤基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基。
3.权利要求1或2的用途，其中所述化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
R2a为氰基；氨基羰基；甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基；任选被氰基、氨基羰基、或甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；和被氰基取代的C2-6炔基；
每个R2独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R4取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4或下式的基团：
Figure FSA00000618360600091
其中每个A独立地为N、CH或CR4；
B为NH、O、S或NR4；
p为1或2；和
R4为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；
L为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，每个所述脂族基团被苯基取代，所述苯基可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；或
L为-X-R3，其中
R3为苯基，任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R2中限定的取代基取代；和
X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基和多卤C1-6烷氧基；
前提条件是不包括化合物2，4-二-对氰基苯胺基-1，3，5-三嗪。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述化合物是：
1)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
2)6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
3)4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
5)N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；
6)N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；
7)4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
8)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
9)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
10)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈一盐酸盐；
11)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
12)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
13)4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
14)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
15)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
16)N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
17)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
18)4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
19)4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
20)4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
21)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
22)4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
23)4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
24)4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
25)4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
26)4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
27)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]-苯乙腈；
28)4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
29)4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
30)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
31)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
32)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
33)4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
34)4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
35)4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
36)3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
37)4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
38)4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
39)4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
40)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；
41)4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
42)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈；
43)4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
44)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基苄腈；
45)4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
46)4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
47)4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
48)4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
49)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，N3-氧化物；
50)N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
51)4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
52)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
53)4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
54)4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
55)4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
56)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
57)4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
58)4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
59)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
60)4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
61)4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
62)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
63)4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
64)4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
65)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈三氟乙酸盐(1∶1)；
66)4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
67)4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
68)4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
69)4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
70)4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
71)4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
72)4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
73)4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
74)4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
75)4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
76)4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
77)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
78)4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
79)4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
80)4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
81)4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
82)4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
83)4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
84)4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
85)4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；和
86)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物是4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈、或4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、或4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或季铵。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述传播或感染是通过伴侣间的性交或相关密切接触。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述传播或感染是通过阴道。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物为局部用形式。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药物生物粘附至使用部位。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物呈下列形式：凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、阴道内置环、宫颈帽、植入剂、贴剂、栓剂、阴道用栓剂、片剂或漱口剂。
12.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物是以迅速释放递药系统的形式。
13.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物是以持续释放递药系统的形式。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述药物是凝胶剂，所述凝胶剂包含杀微生物有效量的权利要求1中定义的化合物、胶凝化合物、缓冲剂、药学上可接受的稀释剂、任选湿润剂和任选防腐剂。
15.权利要求1-14中任一项的用途，其中所述药物包含4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、羟乙基纤维素、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乳酸、氢氧化钠和水。
16.权利要求1-15中任一项的用途，其中所述药物包含一种或多种额外的抗逆转录病毒化合物。
17.权利要求1-16中任一项的用途，其中所述药物包含一种或多种选自以下的成分：抗体、去垢剂或表面活性剂、病原体的涂层剂、传播部位的涂层剂、抗生素肽或pH调节剂。
18.权利要求1-17中任一项的用途，其中所述药物包含杀精子化合物。
19.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于预防杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)传播的药物中的用途。
20.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗由杜氏嗜血菌引起的疾病的药物中的用途。
21.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为有效成分的杀微生物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述药用组合物是以适用于在发生性交或相关密切接触部位施用的形式。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述组合物对使用部位是生物粘附性的。
23.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物呈下列形式：凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、阴道内置环、宫颈帽、植入剂、贴剂、栓剂、阴道用栓剂、片剂或漱口剂。
24.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物是以迅速释放递药系统的形式。
25.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物以持续释放递药系统的形式。
26.权利要求21-25中任一项的药用组合物，其中所述组合物是凝胶剂，所述凝胶剂包含杀微生物有效量的权利要求1-6中任一项限定的化合物、胶凝化合物、缓冲剂、药学上可接受的稀释剂、任选湿润剂和任选防腐剂。
27.权利要求21-26中任一项的药用组合物，其中所述化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。
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