KR20050010798A - 성적 ｈｉｖ 전파를 예방하기 위한 살균 피리미딘 또는트리아진 - Google Patents

성적 ｈｉｖ 전파를 예방하기 위한 살균 피리미딘 또는트리아진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제를 포함하는 특정 피리미딘 또는 트리아진의 살균 작용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인간에서 HIV의 전신 감염을 저해하고 특히, 본 발명은 인간에서 성적 HIV 전파를 예방한다.

Description

성적 ＨＩＶ 전파를 예방하기 위한 살균 피리미딘 또는 트리아진{MICROBICIDAL PYRIMIDINE OR TRIAZINE FOR PREVENTING SEXUAL HIV TRANSMISSION}
전세계적으로 이성애(the heterosexual) 경로가 AIDS 전파의 우세한 모드이다. 따라서, HIV 감염의 성적 확산을 차단하기 위한 조치가 요구되고 있다. AIDS에 대하여 효과적인 치료법이나 백신이 없기 때문에, 현재 예방 조치가 인간 면역결핍 (HIV)의 전파를 감소시킬 수 있는 유일한 방법이다. 콘돔의 견고하고 정확한 사용이 HIV 전파를 막기 위한 효과적인 방책을 대표하고 있다. 그러나, 거의 모든 성교에 대하여 코돔이 사용되는 경우에만 감염은 현저히 감소될 수 있을 것이다; 이는 콘돔 사용을 증가시키기 위한 집중적인 예방 프로그램에도 불구하고 달성될 수 없는 결과이다.
국소용 살균제의 개발이 효능이 있는 콘돔의 대체 방안일 수 있다. 살균제는 질환-유발 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 제제이다. 국제에이즈전문의사협회(IAPAC)에 따라, 살균제의 정의는 또한 감염을 차단하거나 방해할 수 있는 개입(intervention), 및 성적 행위를 통한 감염을 예방하기 위한 인체의 자연적인 방어의 증폭을 포함한다.
이상적으로, 살균제는 유효 살균 농도에서 부작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않아야 한다. 이와 관련된 일면으로 살균제로서 사용되는 약물은 유효 살균 농도에서 면역억제 작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않아야 한다. 또한, 이상적인 살균제는 다양한 온도에 대하여 충분히 견뎌내고 다양한 범위의 pH(질내 알칼리성 및 산성 수준 범위)에서 허용가능하게 작용하여야 한다. 추가로, 질내 남아 질 건강을 조절하는 자연발생된 이로운 젓산균은 제거하지 않아야 한다.
성적 전파 질환(STD)에 감염된 사람에서는 직접적이고, 생물학적인 기작을 통한 HIV 전파가 촉진된다고 연구를 통해 입증되었다(Fleming et al. Sexually Transmitted IntectionS(1999 Feb), 75 (1), 3-17). STD에 의해 유발된 앓이(sore), 병변 및 염증은 질환에 대한 특정 물리적 장벽을 손상시킨다. 이러한 이유에서, STD 전파를 예방하는 조치가 HIV 감염에 대한 싸움에서 가치있는 전략법이다. 인간 임상 시험에서 수개의 살균제는 질 및 자궁 상피에서 병변을 유발할 수 있는 세정제형 성분을 포함한다. 바이오세정제(biodetergent)를 포함하는 살정제 제품은 시험관내에서 HIV를 불작용화시킬 수 있다. 그러나, 바이오살정제는 생체내에서 시험되었을 때 성적궤양을 악화시키고 HIV 전파를 촉진시킬 수 있는 것으로나타났다.
바이러스 입자상에 직접 작용하는 계면활성제외에도, 항-레트로바이러스 약물과 같이 HIV 증식의 초기 단계를 차단하는 약물에 대한 사전 임상 평가가 진행중에 있다. 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NNRTIs)를 포함하는 다양한 항레트로바이러스제가 시험관내에서 시험되었고, 다양한 결과를 나타내었다. 현재까지, 살균제로서 NNRTIs의 생체내 유효성에 대하여 공개한 입증 자료는 없다.
현재 본 발명의 피리미딘 및 트리아진 화합물은 HIV에 의한 감염을 예방하는 능력을 갖는다는 점에서 살균 작용을 갖는다고 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 피리미딘 및 트리아진 화합물은 젖산균 및 질정상균무리와의 적합성은 유지시키면서, 하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)와 같은 STD 병원체에 대하여 살균 작용을 나타내었다. 하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)에 의해 유발되는 연성하감에 대한 본 발명의 유도된 치유 효능에 의해 전신 HIV 감염을 현저하게 예방하였다.
EP 1002795, WO 99/50250, WO 99150256 및 WO 00/27828에는 HIV 역전사 효소와 상호작용하여 인간 T-4 세포에서 HIV 바이러스의 복제를 저해하는 화합물에 대하여 기술되어 있다.
본 발명은 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NNRTIs)를 포함하는 특정 피리미딘 또는 트리아진의 살균 작용에 관한 것이고, 특히, 본 발명은 인간에서 HIV (인간 면역결핍 ) 전파 또는 감염, 특히 성적 전파를 예방하기 위한 약제의 제조에서 피리미딘 또는 트리아진의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 성교 또는 관련된 성적 접촉이 이루어지는 부위에 적용되도록 적합화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 파트너 사이의 성교 또는 관련된 성적 접촉을 통한 HIV의 전파 또는 감염을 예방하기에 유용한 약제의 제조에서 하기 화학식(I), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:
상기 식에서,
Y는 CR5또는 N이고;
A는 CH, CR4또는 N이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 -NR1R2이거나 Y가 CR5인 경우 Q는 또한 수소일 수 있고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 상기 C1-12알킬 그룹은 임의로 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다)이거나;
R1및 R2는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노-또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
R3은 수소, 아릴, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
각 R4는 독립적으로 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시이거나, Y가 CR5인 경우 R4는 또한 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬을 나타낼 수 있고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
L은 -X1-R6또는 -X2-Alk-R7이고;
여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이거나; Y가 CR5인 경우 R6및 R7은 또한 아미노카보닐, 트리할로메틸옥시 및 트리할로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택될 수 있거나; Y가 N인 경우, R6및R7은 또한 인다닐 또는 인돌릴로부터 선택될 수 있고(각각의 인다닐 또는 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다); R6이 임의로 치환된 인다닐 또는 인돌릴인 경우, 융합된 페닐 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것이 바람직하고; 예를 들면, R6은 적절하게 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
Alk는 C1-4알칸디일이거나;
Y가 CR5인 경우 L은 또한 C1-10알킬, C3-10알케닐, C3-10알키닐, C3-7사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 인돌릴 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-10알킬이고(여기에서, 페닐, 인다닐 및 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 가능하다면 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택되고(여기에서, 각 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 옥소 그룹으로 치환될 수 있다); 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고(여기에서, 각 방향족 헤테로사이클릭 라디칼 은 임의로 하이드록시로 치환될 수 있다); 및
하기 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 및 입체화학적 이성체 형태
상기 식에서,
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
q는 0, 1, 2이거나; 가능하다면 q는 3 또는 4이고;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
R2a는 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐, 시아노, 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O) H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는
하기 식(c)
의 라디킬이고;
여기에서, 각 A는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
B는 NH, O S 또는 NR6이고;
p는 1 또는 2이고;
R6은 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 각 지방족 그룹은
* C3-7사이클로알킬,
* 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
* 각각의 방향족 환이 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의치환체로 치환될 수 있다);
L은 -X-R3이고;
여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고(여기에서, 각 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 -NR4R5를 나타내고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 각각의 상기 C1-12알킬 그룹은 임의로 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, 아릴 및 Het로부터 각각독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다)이거나;
R4및 R5는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 아릴을 나타내고;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택되고(여기에서, 각 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 옥소 그룹으로 치환될 수 있다);방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고(여기에서, 각 방향족 헤테로사이클릭 라디칼 은 임의로 하이드록시로 치환될 수 있다); Het는 Het 정의에서 언급된 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들면, 피롤릴은 또한 2H-피롤릴를 포함하고; Het 라디칼은 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(II)의 잔여 분자에 결합할 수 있고, 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 피리디닐일 때, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐일 수 있고;
하기 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 5일 수 있고;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R4로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,-NH-S (=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는 하기 식(c)
의 라디킬이고;
여기에서, 각 A는 독립적으로 is N, CH 또는 CR4이고;
B는 NH, O S 또는 NR6이고; p는 1 또는 2이고;
R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 각지방족 그룹은
* C3-7사이클로알킬,
* 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
* 각각의 방향족 환이 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다);
L은 -X-R3이고;
여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고(여기에서, 각 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단,
* L이 C1-3알킬이고, R1이 수소, 에틸 및 메틸로부터 선택되고; -a1=a2-a3=a4-가 식(a-1)의 2가 라디칼을 나타내고; n이 0 또는 1이고; R2가 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸옥시 및 니트로로부터 선택되거나;
* L이 X-R3이고, X가 -NH-이고; R1이 수소; -a1=a2-a3=a4-가 식(a-1)의 2가 라디칼을 나타내고; n이 0 또는 1이고 R2가 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택되고 R3이 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화학식(III)의 화합물; 및
화합물 * N,N'-디피리디닐-(1,3,5)-트리아진-2,4-디아민;
* (4-클로로-페닐)-(4(1-(4-이소부틸-페닐)-에틸)-(1,3,5) 트리아진-2-일)-아민은 제외된다. 특히, HIV의 전파 또는 감염을 예방하기에 유용한 국소용 약제의 제조에서 화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 유효량, 특히 살균 유효량의 화학식(I), (II) 및 (III)의 살균 화합물을 인간에게 투여, 특히 국소 투여하는 것을 포함하는, 파트너 사이의 성교 또는 관련된 성적 접촉을 통한 HIV의 전파 또는 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
적절하게, 본 발명은 HIV의 전파 또는 감염을 예방하는데 유용한 살균 약제의 제조에서 화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다(여기에서, 화학식(II)에서 Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 아릴을 나타낸다).
용어 파트너 사이의 성교 또는 관련된 성적 접촉는 질 섹스, 항문 섹스, 오럴 섹스 및 신체 부위와 성적 파트너의 HIV의 감염된 체액, 특히 정액의 접촉을 포함한다. 특히, 용어 파트너 사이의 성교 또는 관련된 성적 접촉은 질, 항문 또는 오럴 섹스, 더욱 특히 질 섹스를 포함한다.
성교 또는 관련된 성적 접촉을 통한 HIV 전파의 주요 원인이 되는 것으로 판단되는 접촉 부위는 생식기, 직장, 입, 손, 하복부, 상부 대퇴부를 포함한다.
앞서 또는 이하 언급되는 용어 "파트너"는 서로 성적으로 활동중인, 즉 서로 성교하거나 서로 성적 활동과 관련되는 성적 접촉을 갖는 2명 이상의 온혈 동물, 특히 인간을 정의한다.
일례로, 본 발명은 성교 또는 관련된 성적 접촉을 통한 HIV의 전파 또는 감염을 예방하기에 유용한 약제의 제조에서 하기 화학식(IV)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R4로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,-NH-S (=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
하기 식(c)
의 라디킬이고;
여기에서, 각 A는 독립적으로 is N, CH 또는 CR4이고;
B는 NH, O S 또는 NR6이고; p는 1 또는 2이고;
R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 페닐로 치환된 각 지방족 그룹은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
L은 -X-R3이고;
여기에서, R3은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, 화합물 2,4-디-p-시아노아닐리노-1,3,5-트리아진은 제외된다.
따라서, 본 발명은 또한 유효량, 특히 살균 유효량의 화학식(IV)의 살균 화합물을 인간에게 투여, 특히 국소 투여하는 것을 포함하는, 파트너 사이의 성교 또는 관련된 성적 접촉을 통한 HIV의 전파 또는 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 폴리할로메틸은 모노-또는 폴리할로치환된 메틸, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸로서 정의되고, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로치환된 C1-6알킬로서 정의되고, 예를 들면 할로메틸, 1, 1-디플루오로-에틸 등이고; 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내 알킬 그룹에 하나 이상의 할로겐 원자가 결합되어 있는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고동일하거나 상이할 수 있고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등의 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬에서 정의된 그룹 및 펜틸 또는 헥실등과 같은 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체로서 정의되는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-10알킬"은 C1-6알킬에서 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실등과 같은 7 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체로서 정의되는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-12알킬"은 C1-10알킬에서 정의된 그룹 및 운데실, 도데실등과 같이 11 또는 12개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체로서 정의되는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알킬리덴"은 예컨대 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알칸디일"은 C1-4알킬리덴 하에 정의된 라디칼 및 예를 들면, 1, 2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1, 4-부탄디일 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-10알케닐"은 예컨대, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데세닐 등등과 같은 하나의 2중 결합을 갖고 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼(여기에서, 피리미딘 환에 결합하는 탄소 원자는 바람직하게 지방족 탄소 원자이다)을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-10알키닐"은 예컨대, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 2-옥티닐, 2-노니닐, 2-데시닐 등과 같은 하나의 3중 결합을갖고 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼(여기에서, 피리미딘 환에 결합하는 탄소 원자는 바람직하게 지방족 탄소 원자이다)을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알케닐"은 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등와 같은 하나의 2중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-10알케닐"은 C2-6알케닐로 정의된 그룹 및 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등과 같이 하나의 2중 결합을 갖는 2 내지 10 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알키닐"은 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-10알키닐"은 C2-6알키닐로 정의된 그룹 및 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등과 같은 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-3알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸 및 프로필 등의 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; C4-10알킬은 상기 정의된 바와 같이 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 용어 C1-6알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시, 2-메틸부틸옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; C3-7사이클로알킬옥시는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시의 일반명이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 (=O)는 탄소 원자에 결합할 때 카보닐 부위,1회 황 원자에 결합하였을 때 설폭시드 그룹, 황 원자에 2회 결합하였을 때 설포닐 그룹을 형성한다.
모든 변수(예, 아릴 등)가 모든 구성체에서 한 번 이상 나타나면, 각각의 정의는 독립적이다.
치환체로부터 환 시스템으로 그려진 선은 결합은 적절한 환 원자 어느것에 결합할 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 화학식(I)의 화합물의 경우, R4는 페닐 또는 피리딜 환의 어느 이용가능한 탄소 원자에 결합할 수 있다.
본 약제 및 방법에서 사용하기 위한, 본 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온이다. 그러나 약제학적으로 비허용가능한 산성 및 염기성의 염도 또한 약제학적으로 허용가능한 화합물의 조제 또는 정제에서의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가 염은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 살균 작용 비독성 부가염을 포함하는 것을 의미한다. 적합한 산, 예컨대, 예, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산으로 염기 형태를 처리하여 후자의 것을 용이하게 수득할 수 있다. 역으로 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기 기술된 약제학적으로 허용가능한 부가염은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 살균 작용 비독성 염기 형태, 특히 금속 또는 아민 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다.
산성 수소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기, 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 예를 들면, 아르기닌, 리신 등와 같은 아미노산과의 염으로 처리하여 상기 염을 용이하게 수득할 수 있다. 역으로 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 부가 염은 본 발명의 화합물이 형성할 있는 용매 부가 형태 및 수화물을 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "4급 아민"은 화합물의 염기성 질소 및 적절한 4급화제, 예를 들면, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예로서 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드 사이의 반응에 의해 화합물이 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 우수한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트 또한 사용될 수 있다. 4급 암모늄 염은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 이온 교환 수지 칼럼을 사용하여 특정의 카운터이온을 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위, N-옥사이드로 산화된 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 본 발명의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가 염, 4급 아민의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다.
특히, 입체 중심은 R-또는 S-배위를 가질 수 있다; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화된 라디칼상의 치환체는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z (zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일부는 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태가 상기 식에서 비록 명확하게 나타나지 않는다고 해고 본 발명의 범위에 포함된다고 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물", 용어 "본 발명의 화합물"은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 4급 아민 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화합물이 중요한 관심사이다.
예를 들면, R6및 R7과 같이 치환체들이 수개의 정의 리스트로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있는 때마다, 모든 가능한 조합은 화학적으로 가능하고 이로써 화학적으로 안정한 분자를 얻는다.
화학식(I)의 적절한 화합물은 Y는 Y가 CR5또는 N이고; A는 CH, CR4또는 N이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; Q는 -NR1R2이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소,하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 상기 C1-12알킬 그룹은 임의로 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다)이거나; R1및 R2는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고; R3은 수소, 아릴, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고; 각 R4는 독립적으로 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시이고; R5는 수소 또는 C1-4알킬이고; L은 -X1-R6또는 -X2-Alk-R7이고; 여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고; X1및 X2는 각각 독립적으로 -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고; Alk는 C1-4알칸디일이고; 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고; Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택되고(여기에서, 각 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 옥소 그룹으로 치환될 수 있다); 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택(여기에서, 각 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 하이드록시로 치환될 수 있다)되는 것이다.
가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N2-(4-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-6-[(4-하이드록시부틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴;
N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-아세트아미드 ;
N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-부탄아미드 ;
4-[[2-아미노-6-(2,6-디디클로로페녹시)-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴모노하이드로클로라이드 ;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(하이드록시아미노)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2-시아노에틸)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(1-피롤리디닐) 에틸]아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴 ;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
N2-(4-브로모페닐)-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐) 티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸) 페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸) 페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디브로모-6-플루오로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤젠아세토니트릴 ;
4-[[4-[메틸 (2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐) 티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(2-브로모-4-클로로-6-메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
3,5-디클로로-4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시) 페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디브로모-3,6-디클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐J아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드 ;
4-[[4-[(4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐] 옥시]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노-3,5-디메틸벤조니트릴 ;
4-[[4-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[5-메틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐) 티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드, N3-옥사이드 ;
N2-(4-클로로페닐)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸 벤조니트릴;
4-[[4-[(페닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(2,6-디메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(하이드록시아미노)-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2-에틸-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)티오]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(하이드록시아미노)-6-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(하이드록시아미노)-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-6-(하이드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(하이드록시아미노)-6-(2,4,6-트리클로로페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴트리플루오로아세테이트 (1 : 1) ;
4-[[4-(4-아세틸-2,6-디메틸페녹시)-6-아미노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리브로모페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(4-니트로-2,6-디메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(2,6-디브로모-4-메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(4-포르밀-2,6-디메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,4-디클로로페닐)티오]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 ;
4-[[4-[(5-아세틸-2,3-디하이드로-7-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-6-아미노-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2-클로로-4,6-디메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[[2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[메틸 (2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴; 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 입체화학적 이성질체 형태이다.
적절한 화학식(II)의 화합물은 하기 조건중 하나 이상에 적용되는 것이다:
·-b1=b2-C(R2a)=b3-b4= 는 식(b-1)의 라디칼이거나;
· q는 0이거나;
·R2a는 시아노 또는 -C(=O)NH2, 바람직하게 R2a는 시아노이거나;
· Y는 시아노, -C(=O)NH2또는 할로겐, 바람직하게 할로겐이거나;
· Q는 수소 또는 -NR4R5(여기에서, R4및 R5는 바람직하게 수소이다);
· L은 -X-R3(여기에서, X는 바람직하게 -NR1-, -O- 또는 -S-이고, 가장 바람직하게 X는 -NH-이고, R3은 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐이다).
화학식(II)의 또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 L은 -X-R3이고, 여기에서, R3은 2,4,6-삼치환된 페닐(각 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화합물이다.
Y는 클로로 또는 브로모이고 Q는 수소 또는 아미노인 화학식(II)의 화합물 또한 관심의 대상이 된다.
피리미딘 환의 2번 부위가 4-시아노-아닐리노 그룹인 화학식(II)의 화합물이 바람직한 화합물이다.
피리미딘 환의 2번 부위가 4-시아노-아닐리노 그룹이고, L은 -X-R3이고, 여기에서, R3은 2,4,6-삼치환된 페닐이고, Y는 할로겐이고 Q는 수소 또는 NH2인 화학식(II)의 화합물이 바람직한 화합물이다.
화학식(II)의 가장 바람직한 화합물은
4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[5-클로로-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴;
4-[[5-브로모-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-5-클로로-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 및
4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 또는 입체화학적 이성체 형태이다.
관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 화학식(III)의 화합물이다:
·n은 1이거나;
·-a1=a2-a3=a4-는 식(a-1)의 라디칼이거나;
·R1은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
·R2는 시아노 ; 아미노카보닐 ; 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐 ; 시아노, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬 ; 더욱 특히, R2가 -NR1-부위에 대하여 4번 위치에 있거나;
·L이 -X-R3이고, 여기에서 X는 바람직하게 -NR1-, -O- 또는 -S-이고, 가장 바람직하게 X는 -NH-이고, R3은 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐이다.
바람직한 화합물은 L이 -X-R3이고, 여기에서 R3은 이치환된 페닐 그룹 또는 삼치환된 페닐 그룹인(각 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다) 화학식(III)의 화합물이다.
화학식(III)의 가장 바람직한 화합물은 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴이다.
본 발명의 특정 화합물은 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 A) and 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 B), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 및 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있고, 특히, EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 및 WO 00/27828에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 살균 작용 및 HIV 전파를 예방하는 능력을 갖는다. 특히, 감염성 바이러스 입자의 생산 또는 감염되지 않은 세포의 감염을 예방하여 HIV의 성적 또는 질내 전파를 예방할 수 있다. 정자내 감염된 세포가 점막에 도달할수 있는 있다면, 본 발명의 화합물은 숙주 세포, 예로서, 마크로파지, 림프구, 랑게르한스 및 M 세포의 HIV 감염을 예방할 수 있다. 따라서, 본 화합물은 HIV에 대한 예방학적 활성을 나타내면서 인간의 전신 HIV 감염을 예방한다. 실험부에 본 살균 작용에 대한 증거를 제시하고 이는 인간 SCID (중증 복합성면역결핍증) 동물 모델에서의 화합물 B의 생체내 작용(Di Fabio et al., AIDS 2001, 15,2231-2238) 및 미성숙한 모노사이트 유래된 가지세포에 기초한 모델에서 화합물 B의 시험관내 작용에 기초한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi) 세균에 대하여 살균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 사용하여 연성하감, 상기 세균에 의해 유발된 성병을 예방 및 치료할 수 있다. 이러한 추가적인 효능이 HIV에 의해 감염을 예방할 때 본 화합물의 효능을 개선시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 점막 및/또는 피부를 통한 병원체의 전파, 더욱 특히 HIV의 성적 또는 질내 전파를 효과적으로 예방하기 위하여 살균제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 따라서, 조성물은 성교 또는 관련된 성적 접촉이 발생하는 부위, 예를 들면, 생식기, 질, 음문, 자궁, 직장, 입, 손, 하복부, 상부 대퇴부, 특히 질, 음문, 자궁, 및 항문-직장 점막에 적용할 수 있도록 적합화된 형태이다.
본 발명의 화합물은 즉시 방출 또는 지효 또는 저속 방출을 위해 고안된 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
적절한 국소용 조성물로서, 겔, 젤리, 크림제, 페이스트, 유제, 분산제, 연고제, 필름, 스폰지, 기포제, 에어로졸, 분말제, 질내 링 또는 다른 질내 약물 투여 시스템, 자궁 캡, 임플란트, 패취, 직장, 또는 질 적용을 위한 좌제 또는 질좌제, 또는 질 또는 직장 또는 구강용 정제, 구강 청결제로서 인용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 활성 성분으로서 유효량의 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합할 수 있다(여기에서, 담체는 투여 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 예를 들면, 국소 경구용 조성물을 제조할 때 통상의 약제학적 매질은 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이며 이는 현탁제, 유제 및 액제 형태의 구강 청결제와 같은 경구용 액상 제제에 적절하다. 전분, 당, 카올린, 희석제, 활탁제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체느 정제의 경우에 있어 적절할 것이다. 또한 사용직전 액상 형태의 제제로 전환되는 고체 형태의 제제도 포함한다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 크림제 또는 겔제로로서 투여될 수 있다.
활성 성분은 유리 제제로서 약제학적 제제내 존재할 수 있거나, 다르게는 리포솜, 나노입자 또는 사이클로덱스트린과 같은 약물 담체내로 캡슐화된 약제학적 제제내 존재할 수 있고, 여기서 캡슐화를 통해 미생물 표적 부위내 화합물의 농도는 증가하게 된다. 화성 성분은 또한 나노입자로서 존재할 수 있다.
리포솜은 다른 것중 활성 성분을 인트랩하고 있는 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디스테로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디스테로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌-글리콜 (DSPE-PEG), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디세틸포스페이트 (DP), 콜레스테롤 (CHOL), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 및 그의 배합물, 예로서 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC) : 디스테로일포스파티딜글리세롤 (DSPG)를 포함하는 제제내 존재할 수 있다.
적절한 사이클로덱스트린은 α-,β-,γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기에서, 사이클로덱스트린의 안하이드로글루코우스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히, 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치 있는 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
특히, 화합물은
·국소적 유효량의 본 발명의 화합물;
·겔-형성 화합물;
· 완충제;
·약제학적으로 허용가능한 희석제, 바람직하게, 물;
· 임의로 보습제; 및
· 방부제를 포함하는 겔 제제로서 제형화될 수 있다.
통상의 겔 제제는 겔화제로서 천연 또는 합성 폴리머, 및 소수성 또는 친수성 액체를 사용하여 제조할 수 있다. 겔 제제에 통상 사용되는 겔 형성 화합물의 예로서 폴리사카라이드, 셀룰로스 유도체, 글리코스아미노글리칸, 검, 전분 (a-아밀로스 또는 아밀로펙틴), 및 키토신; 카복시비닐 유도체, 비닐 폴리머 예로서, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 4500, PlastibaseR(가소화된 탄화수소 겔), 폴리아크릴산, (카르보폴R패밀리, 예: 카르보폴R940), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알코올 ; 폴리아크릴아미드 또는 폴리메타크릴아미드 폴리머, 규조를 포함하는 점토, VeegumR(R. T Vanderbilt) 및LaponiteR(Laporte Industries) ; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 또는 폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머 예로서, 폴옥사머, 예로서 폴옥사머 407, 폴옥사민; 단백질, 콜로이드성 실리카, 소프, 실리콘, 예로서, 디메틸폴리실옥산 또는 디메티콘, 탄화수소화된 베이스(파라핀 및 바셀린의 혼합물)을 포함한다.
유용한 셀룰로스 유도체는 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 유용한 글리코스아미노글리칸은 히알루론산, 큰드로이틴, 큰드로이틴-4-설페이트, 헤파란 설페이트 및 헤파린을 포함한다. 유용한 검은 천연 및 합성 검, 트라가칸트 , 카라지난, 펙틴, 아가, 알긴산, 덱스트랜스를 포함한다. 글리코스아미노글리칸은 상처 치유를 증진시키기 위하여 다른 겔형성제 폴리머 예를 들면, 콜라겐, 젤라틴, 피브로넥틴과 배합하여 사용될 수 있다. 바람직한 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로스이며, 이는 추가로 생체결합성 특징을 갖는다.
겔-형성 화합물의 농도는 조건, 예로서, 액체/겔 변화 온도, 겔을 얻기 위한 물리적 성질 및 제제의 제조에 사용되는 pH에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 겔 형성 화합물은 통상 점성 수용액을 형성할 수 있는 수용성 폴리머, 또는 또한 점성 용액을 형성할 수 있고, 피부와의 접촉시 겔화될 수 있는 비수용성, 수-팽창성(water-swellable) 폴리머(예: 콜라겐)이다. 본 발명에서 사용하기 적절한 겔화제는 광범위한 범위의 pH, 질에서 발견되는 일반 산성 pH 값에 대하여 안정적이어야 한다.
본 발명의 겔 제제에서 완충제는 평균량의 정액의 존재하에서도 질 pH를 그의 건강항 산성 범위(즉, 약 5미만, 더욱 바람직하게 약 3.2 내지 약 4.5 범위의 pH)로 유지시키기 위하여 사용된다. 질 주변 및 환경에서 정상적인 산성 범위는 HIV 바이러스를 포함하는 특정 STD-유발 미생물의 활성을 감소시키는데 도움을 준다. 또한 정상 질 주변으로 유지시키는 것이 특정 STD-유발 미생물에 대한 신체의 자연 방어를 유지시키는데 도움을 준다. 완충제의 예로서 제한하는 것은 아니지만, 락트산, 인산, 수산화나트륨, 인산나트륨, 제2인산나트륨(무수), 타르타르산, 트리에탄올아민, 시트르산, 칼륨주석산염, 벤조산, 알긴산, 소르브산, 푸마르산, 아스코르브산, 스테아르산, 올레산, 에데트산, 에틸렌디아민테트라세트산, 아세트산, 말산 등, 바람직하게, 수산화나트륨 및 락트산을 포함하고, 후자는 추가로 방부제이고 특정 항균 작용을 갖는다.
산은 유리산, 하이드레이느, 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 첨가될 수 있다. 유리산은 제자리(즉, 질내에서)에서 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 통상 완충 능력을 증가시키기 위하여 본 발명의 겔내 수개의 완충제를 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 완충제는 질 표면에 적용되었을 때 pH 수준을 대략적으로 건강한 질의 pH 수준으로 유지시키는, 인간 여성의 체내 자연적으로 형성되는 수소-수용 물질 및 산의 배합물을 포함한다. 산(들)은 아세트산, 락트산, 인산 및 황산, 및 그의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이 그룹의 각 구성원의 공통적인 특성중 하나는 각각의 산은 여성 체내에서 자연적으로 형성된다는 것이다. 또다른 공통적인 특성은 일시적으로 수소 이온을 공여하고 양이온을 수용하므로써 염을 형성시켜 완충계의 형성을 용이하게 한다는 점이다.
수소-수용 물질은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 및 그의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이 그룹의 각 구성원의 공통적인 특성중 하나는 각각의 산은 여성 체내에서 자연적으로 형성된다는 것이다. 또다른 공통적인 특성은 일시적으로 수소 이온을 공여하고 양이온을 수용하므로써 염을 형성시켜 완충계의 형성을 용이하게 한다는 점이다. 상기 염은 상기 수소-수용 물질로부터의 양이온과 배합된 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 겔은 또한 보습제를 포함할 수 있고, 바람직하게 포함한다. 적절한 보습제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴 등을 포함한다. 바람직한 보습제인 글리세롤은 질 환경으로부터 겔내로 물, 또는 다른 유체를 흡수하는 능력에 기인하는 완충 활성 성분이다. 상기 유체 흡수에 의해 질내 놓여졌을 때 겔상에서 건성 필름을 형성하지 못하게 하여 추가의 용매는 겔 제제의 적용을 증진시키거나, 다르게는 그의 작용을 증진시키도록 한다고 여겨지고 있다.
본 발명의 겔은 또한 다른 성질중에서도 겔 제제의 저장 기간을 연장시키는 방부제를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 포함한다. 적절한 방부제는 예를 들면, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 부틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질알코늄 클로라이드, 페닐질산수은염, 클로르헥시딘, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 바람직한 방부제는 메틸 파라벤, 및 프로필 파라벤이고, 이 둘 모두는 겔의 항균 작용에 관여한다.
본 발명의 겔은 통상의 겔 제조 기술을 사용하여 제조된다. 그러나, 확실하게 완충제를 최종 산물에 용해시키고, 겔내 대기의 인트렙트먼트(entrapment)는 피하거나 최소로 유지시키도록 한다. 일반적으로 겔내 대기의 인트렙트먼트를 줄이기 위하여 덜 친수성인 제제를 소량으로 가하는 것이 바람직하다. 다르게는 본 발명의 겔은 또한 필요시 질내 또는 질외부에 수성 기초 유체를 작용시켜 바람직한 겔 컨시스턴시(consistency)로 전환될 수 있는 분산형 고체 제형(예: 분제, 정제 등)으로 용이하게 제조될 수 있다. 본 분야의 기술자는 인지하고 있는 바와 같이, 본 발명의 겔을 제조하는 방법은 생성된 겔이 본 명세서에서 기술하고 있는 바람직하고 이로운 성질을 갖고 있는 한 일괄, 반 연속, 또는 연속식 작업을 위해 변형될 수 있다.
겔 제제는 살균제, 항균제, 화학요법제, 소염제, 살정자제 또는 다른 적절한 약물과 같은 다른 활성 성분과 배합될 수 있다. 추가로, 살균제 또는 살정자제 , 또는 둘 모두는 리포솜(또는 다른 약물 담체)과 배합되어 점막 및/또는 피부 질환을 예방할 수 있다. 추가로, 겔 또는 리포솜 또는 다른 약물 담체 제제 또한 병원체에 의해 유발된 감염 또는 다른 질환에 대한 백신의 담체로서 사용할 수 있다. 필요한 경우, 향수, 향미제 및 착색제가 겔에 의해 제공되는 보호를 방해하지 않는 한 이들을 겔내로 혼입할 수 있다. 실제로, 본 발명의 조성물내 향수, 향미제 및 착색제 혼입으로 성적 활동시 겔이 사용될 수 있는 가능성을 증가시킴으로써 추가로 보호될 수 있다.
일면으로, 겔 제제는 화합물 B, 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 글리세롤, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 락트산, 수산화나트륨 (pH를 약 4.5가 되도록 하기 위하여), 및 물로 구성된다.
또다른 일면으로, 겔 제제는 화합물 B, 농도 약 0.5 내지 약 5% (w/w)의 HEC, 농도 약 1 내지 약 15% (w/w)의 글리세롤, 농도 약 0.02 내지 약 0.5% (w/w)의 메틸 파라벤, 농도 약 0.005 내지 약 0.2% (w/w)의 프로필 파라벤, 농도 약 0.005 내지 약 0.5% (w/w)의 락트산, pH를 약 4.5가 되도록 하기에 충분한 양의 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.
또다른 일면으로, 겔 제제는 화합물 B, 농도 약 1 내지 약 3% (w/w)의 HEC, 농도 약 3 내지 약 7% (w/w)의 글리세롤, 농도 약 0.1 내지 약 0.3% (w/w)의 메틸 파라벤, 농도 약 0.01 내지 약 0.03% (w/w)의 프로필 파라벤, 농도 약 0.03 내지 약 0.07% (w/w)의 락트산, pH를 약 4.5가 되도록 하기에 충분한 양의 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.
또다른 일면으로, 상기 제제중 어느 것은 살균제로서 화합물 A를 포함한다.
본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 바이러스, 세균, 진균, 기생충, 체외 기생충 및 미코플라스마와 같은 병원체의 침투를 막기 위하여 음문, 질, 자궁, 항문-직장, 입 또는 피부와 같은 상이한 형태이 점막을 코팅하기 위하여 사용된다.
본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 예를 들면, 손, 좌제, 또는 통상의 탐퐁 또는 주사기 기술에 의해 질내로 적용될 수 있다. 겔을 질내로투여 또는 전달하는 방법은 유효량의 겔이 질내로 전달되는 한 그리 중요치 않다. 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 또한 보호를 위해 항문 성교시 사용될 수 있고, 유사한 기술을 사용하여 적용될 수 있다.
질 이성애의 경우, 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 성교전 질내로 적용될 수 있다. 항문 성교(이성 또는 동성)의 경우, 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 성교전 직장내로 삽입될 수 있다. 질내 또는 항문 성교의 경우, 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 또한 윤활제로서 작용할 수 있다. 추가적으로 보호하기 위해서는 통상 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제를 성교 또는 다른 성적 활동전에 적용시키고, 적절하다면 콘돔을 사용하는 것이 바람직하다. 추가적으로 보호하기 위해서는 통상 본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제를 성적 활동이 끝난 후 가능한 빨리 적용시킬 수 있다. 단지 성적 활동 후의 적용은 덜 권장되고 있지만 어느 이유에서든지(예: 강간) 성적 활동 전에 적용되지 못한 경우에는 그 이후가 바람직할 것이다.
본 명세서에 기술된 겔 제제와 같은 본 국소용 제제는 겔 적용에 대한 지식에 대하여 파트너가 알 필요가 있거나 없는 여성(및 그의 파트너)의 보호에 고도로 적합한다. 또한, 보호를 위하여 STD, 구체적으로 HIV가 없다는 파트너의 주장에 대한 신뢰, 콘돔 또는 다른 장벽을 사용하고자 하는 동의가 절대 필요한 것은 아니다.
본 발명의 겔 제제는 추가로 질정상균무리의 성장 특성을 현저히 저해하거나그에 작용하지 않거나, 저해성, 비세포독성, 또는 임상 농도로 상요되었을 때 현저히 질 조직을 자극하지 않기 때문에 이롭다. 질균무리의 현저한 저해 또는 변형 또는 다른 자극은 질내 궤양화에 의해 주로 매개되는 감염(STD 및 비-STD 타입) 위험, 유별난 분비, 일반적인 불쾌감 등을 증가시킬 수 있다.
질내의 링(Intravaginal ring(IVR))은 본 발명의 화합물을 질내 투여하기에 적절한 약물 투여 시스템이다. IVRs는 차별적으로 링 형태를 취하는 전달 장치를 형성하는 생체적합성 엘라스토머 시스템에 분산되어 있는 화합물(s)을 포함한다. 이 엘라스토머는 바람직하게 수소성 물질, 예를 들면 실리콘(유기 폴리실옥산 , 디메틸폴리실옥산 포함), 폴리에틸렌-코-폴리(비닐 아세테이트), 스티렌-부타디엔-스티렌 차단 공폴리머, 폴리포스파젠, 폴리 (이소프렌), 폴리 (이소부틸렌), 폴리부타디엔, 폴리우레탄, 니트릴루버, 네오프렌 루버 또는 그의 혼합물을 포함한다. IVRs 서방성 살균제로서 제조되어 세포 및 표적 병원제 및 세포 사이의 접촉을 장기화하고 안정화시킬 수 있다. IVR 제제는 문헌 W002076426에 이미 기술되어 있고, 이는 본 명세서에서 전체적으로 인용된다.
투여 부위에 국소용 약제학적 조성물의 체재 시간을 연장시키기 위하여 상이한 약물 시스템내 생체결합제, 특히 생체결합성 폴리머를 포함하는 것이 이로울 수 있다. 생체결합제는 점막 또는 피부와 같이 살아있는 생물학적 표면에 결합할 수 있는 물질로서 정의될 수 있다. 용어 생체결합제는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 살균적 유효량의 약제학적 조성물이 적용 부위에 생체결합성인 것을 특징으로하는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 적용 부위는 질, 음문, 자궁목, 직장, 입 또는 피부이고, 가장 바람직한 것은 질 및 음문이다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 생체결합제의 예는 폴리아크릴산 유도체, 예로서, 카르보폴 또는 폴리카르보필, 예로서, 카르보폴 934P, 카르보폴 940, 폴리카르보필 AA1 ; 셀룰로스 에테르 유도체 예로서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 키토산; 천연 폴리머, 예로서 아르기네이트, 트라가칸트, 이눌린; 미리 젤라틴화된 전분; 폴리사카라이드 검, 예로서, 크산탄 검 등을 포함한다.
다르게는, 본 발명의 제제는 임플란드, 패취제, 패드, 주사제 또는 자궁, 질 및 직장 조직에 화합물을 경피 및 피하 투여할 수 있는 다른 제제 형태일 수 있다.
앞서 겔에 대하여 설명한 바와 같이, 본 화합물은 모든 적절한 제형으로, 단독 또는 또다른 활성 성분들, 예로서, 항바이러스제, 항생체, 면역조절제 또는 백신과 함께 배합하여 사용될 수 있다. 또한 바이러스 감염 예방을 위해 단독으로 또는 다른 예방제와 배합하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 연장된 기간동안 바이러스 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 백신 및 그 방법에서 사용될 수 이다. 화합물을 단독으로, 또는 본 발명의 또다른 화합물과 함께, 또는 백신에서 역전사 효소를 사용하는 통상의 방법과 동일한 방법으로 다른 항바이러스제와 함께 백신으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 통상 백신에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 애주번트와 함께 배합될 수 있고, 장기간에 걸쳐 HIV 감염에 대하여 개체를보호하기 위한 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 항바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예로서 수라민, 펜트아미딘, 티모펜틴, 카스타모스퍼민, 덱스트란 (덱스트란 설페이트), 포스카르네트-소듐 (트리소듐 포스포노 포르메이트) ; 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 예로서, 지도부딘 (3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신 (2', 3'-디데옥시이노신 ; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(2'-3'-디데옥시-3'-thiacyti디ne, 3TC), stavu디ne (2', 3'-디de하이드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르 등; 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 예로서, 네비라핀(1 1-사이클로프로필-5, 1 1-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도-[3, 2-b: 2', 3'-e] [1, 4] 디아제핀-6-온), 에파비렌즈, 델라비르딘 등; 포스포네이트 역전사효소 저해제, 예로서, 테노포비르 등; TIBO (테트라하이드로-이미다조 [4,5,1-jk] [1,4]-벤조디아제핀-2 (1H-온 및 티온) 타입의 화합물, 예로서, (S)-8-클로로-4,5, 6, 7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐) 이미다조-[4, 5, 1-jk] [1, 4] 벤조-디아제핀-2(1H)-티온; α-APA (α-아닐리노 페닐 아세트아미드) 형, 예로서, α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드 등; 트랜스-활성 단백질 저해제, 예로서, TAT-저해제, 예를 들면, RO-5-3335, 또는 REV 저해제 등; 프로테아제 저해제, 예로서, 인디나비르, 리토나비르, 사퀴노비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-126, BMS-232632, VX-175 등; 융합 저해제, 예로서, T-20, T-1249 등; CXCR4 수용체 길항제, 예로서, AMD-3100 등; 바이러스 인테그라제 저해제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, 예로서, 하이드록시우레아 등일 수 있다.
배합물은 배합물의 성분들이 HIV 복제의 상이 또는 동일 부위, 바람직하게 상이한 부위에 작용할 때 HIV 복제를 저해하는 상승 효과를 발휘할 수 있다. 배합물을 사용하므로써 상기 약제를 단일 활성 성분으로서 투여할 때와 비교하여 원하는 예방 효능을 얻기 위해 요구되는 제공하는 통상의 항-레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 배합물은 관련되는 독성은 최소화시키면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 가능성을 감소시킨다. 상기 배합물은 관련된 독성을 증가시키지 않으면서 통상 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물을 본 분야에 공지된 살균제와 배합되어 투여하므로써 결과적으로는 예방학적 효능을 증가시킬 수 있다. 인간 면역 결핍의 경우 병원체와 전파가 발생하는 부위, 예로서 음문, 질상이에 장벽을 형성하므로써 감염을 차단할 수 있고; 병원체를 사멸시키거나 고정시킬 수 있고; 일단 전파 부위에 늘어선 세포, 예로서 질 벽에 늘어전 세포를 감염시키면 바이러스가 복제하지 못하도록 할 수 있다. 살균제의 예는
·항생제 펩티드: 감염에 대하여 신체 일부에 1차 방어선을 형성하는 작은 단백질 분자. 이 펩티드는 접촉 후 몇분이내로 신체-눈, 피부, 폐, 혀 및 소장관 의 모든 표면에 선을 갖는다. 따라서, HIV의 유효 감염 부위에 적용시킨 경우, 감염을 유발하기 전에 펩티드는 병원체를 사멸시킬 수 있다.
·항체: HIV를 중화시키는 분리된 항체는 문헌에서 이용할 수 있다. HIV 감염을 예방하기 위하여 본 발명의 화합물과 적절하게 배합할 수 있다.
·특히, 질용 pH 조절제: 자연발생의 질내 환경은 HIV가 생존하기에는 너무 산성을 띠고 있지만, 정액은 그의 산성을 감소시켜, HVI가 생존할 수 있도록 한다. pH 조절제는 질내 자연발생적인 산성을 HIV가 머무르지 못하도록 조절한다. 조절제는 과산화수소를 생산하는 젖산균 세균을 사용하여 질내 환경이 건강하고 산성이도록 유지하는데 도움을 준다. 산성 폴리머 BufferGel(ReProtect, LLC)는 추가로 살정 작용을 갖는 pH 조절제의 또다른 예이다.
·세정제 및 계면 활성제: 이들 화합물은 바이러스의 바깥 껍질을 파괴할 수 있고, 이로써 살균제로서 유용하고, HIV 감염을 예방하기 위하여 화합물과 배합될 수 있다. 세정제 및 계면 활성제의 예로서 노녹시놀-9 및 옥톡시놀-9이지만 샴푸, 치약 및 세정 용액, 컨택트 렌즈액에서 통상 사용되는 모든 세정제 및 계면 활성제가 적절할 수 있다.
·Pro-2000 Gel와 같은 병원체용 코팅제는 HIV에 결합하는 합성 폴리머를 포함하고, 이로써 바이러스가 표적 세포에 결합하는 것을 파괴시킨다.
·예로서 겔과 같은 전파 부위용 코팅제. 이들 산물을 질 및 음문 상피와 같은 전파 부위를 커버링하여 HIV가 세포내로 들어가는 것을 막을 수 있다. 상기 기술한 겔 제제를 포함하여, 예로서, 설페이트 및 설폰화된 폴리머 예로서, PC-515 (카라기난), 덱스트린 2 설페이트, 표적 세포에 결합하여 바이러스에 접근하지 못하도록 하는 2차 백혈구 프로테아제 저해제(SLPI), 세포에 결합하여 HIV와 세포가 융합하는 것을 저지하는 시아노비린-N을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 상기 열겨한 살균제중 하나 이상 또는 모두는 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 추가로 항생제 펩티드, 항체, pH 조절제, 세정제 및 계면 활성제, 병원체용 코팅제, 투여 부위용 코팅제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
살균제 배합물의 특정 일례는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP)와 본 발명의 화합물의 배합물이다. CAP 및 그의 유도체는 추가의 살균 효과를 나타내는 부형제이다. CAP 제제는 이미 문헌, EP1030547, US6165493 by Neurath et al(참고문헌으로서 전체적으로 본 명세서에서 인용된다)에 공지된 바 있다.
본 발명은 살정자제 화합물을 추가로 포함하는 상기 설명한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 임신 및 HIV 감염을 동시에 저해할 수 있다. 적절한 살정자제는 예를 들면, 노녹시놀-9, 옥톡시놀-9, 멘페골, 벤즈알코니움 클로라이드, N-도카사놀을 포함한다.
HIV-감염 예방에 있어 기술자는 본 명세서에서 제시하는 실험 결과로부터 살균적 유효량을 결정할 수 있고 활성 성분의 범위는 투여당 또는 단위 투여당, 특히 즉시 방출 제제의 투여 또는 단위 투여당 약 1 ng 내지 약 10 mg, 특히 약 10 ng 내지 약 1 mg, 더욱 특히 약 100 ng 내지 약 100μg 및 바람직하게 약 500 ng 내지 약 50μg일 수 있다.
단위 투여 형태로 요구되는 투여량을 적용하는 것이 적절할 수 있다. 단위 투여량의 부피, 특히 즉시 방출 제제의 단위 투여량은 단위 투여 형태에 상관없이국소용 제제의 경우 약 10㎕ 내지 약 25 ml 이하의 국소 제제 및 약 1 ml 내지 약 10 ml 이하의 국소 제제일 수 있다. 예로서 겔 또는 크림제의 경우, 통상의 단위 투여량은 약 1 ml 내지 약 5 ml일 수 있다.
예를 들면, 국소용 제제, 특히 본 명세서에 기술한 바와 같은 즉시 방출을 위한 국소용 제제의 경우, 활성 성분은 약 1 nM 내지 약 10 mM 이하, 특히 약 10 nM 내지 약 1 mM 이하, 더욱 특히 약 100 nM 내지 약 100 μM 및 바람직하게 약 1μM 내지 약 100μM 범위의 농도로 존재할 수 있다.
유효량을 사용하는 특정 화합물, 치료하고자 하는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증가하거나 감소시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명으 설명하기 위함이다.
실시예 1: HIV 살균제로서 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 화합물 B의 시험관내 평가
무세포 및 세포 관련 HIV 균주
CEM T 세포를 사용하는 실험을 위해 본 발명자는 처음으로 R. C. Gallo and M. Popovic (NIH, Bethesda, MD)로부터 입수한 림프 친화성 SI/X4 HIV 균주 HTLV-IIIB를 사용하였다. 모노사이트-유래 가지세포 (MO-DC)를 사용하는 실험을 위해 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD)에 의해 제공받은 모노사이트 친화성 NSI/R5 H1V 균주 Ba-L을 사용하였다. Ba-L 스톡을 배양하고RPMI-1640 (Bio-Whittaker, Verviers, Belgium) 및 10 % 우태아 혈청(Hyclone, Utah, US) (Peden K. Virological and Molecular Genetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates. 1995,21-45)을 포함하는 완전 배지중 PHA/IL-2-자극 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 적정하였다. 배양물의 상등액을 무세포 바이러스로서 직접 사용하여 MO-DC를 감염시켰다. 세포 관련 HIV Ba-L를 감염시켜, 무자극 PBMC(2 x 106세포/ml)를 완전 배지중에서 밤새도록 10-2MOI (= 감염다중도)의 HIV Ba-L와 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 철저히 세척하고, 액상 질소에서 냉동시키고 감염시킨 날 해동시켰다.
1차 감염후 HIV 항원 검출 및 EC 50 값 산출
특징이 (Beirnaert E, Willems B, Peeters M, Bouckaert A, Heyndrickx L, Zhong P et al. Design and Evaluation of an in-House HIV-1 (Group M and O), SIVmnd and SlVcpz antigen Capture Assay. J Virol Methods 1998, 73: 65-70)에 기술되어 있는 사내 개발될 ELISA 에세이를 사용하여 HIV 항원을 검출하였다. 공지된 p24 함량을 포함하는 Ba-L 스톡 희석액의 표준 곡선을 사용하여 측정된 바 하한은 약 200 pg/ml이고 상한은 약 25,000 pg/ml이었다. 50% 유효 농도 (EC50)는 약물 농도에 대한 HIV Ag 농도를 플랏팅한 후 곡선의 선형부에서 회귀분석하여 산출하였다.
CEM T 세포에서 50% 유효농도 및 50% 세포옥성 농도
참고 시스템으로서, CEM T 세포 (American Type cultureCollection(Rockville, MD)으로부터 입수)를 사전에 표준화된 조건하에서 사용하였다(Balzarini J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-4-2000,16 : 517-528). 간단하게, 세포를 10% 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 0.075% NaHCO3으로 보충된 RPMI-1640에 250,000 세포/ml로 현탁시키고 ~ 20 TCID50으로 HTLV-IIIB를 사용하여 감염시켰다. 일련의 5배 약물 희석액 100 ㎕를 즉시 200-㎕ 웰 플레이트중 100㎕의 감염된 세포에 가하였다. 37℃에서 4 내지 5일간 인큐베이션시킨 후 배양액을 융합체 형성에 대하여 조사하였다. EC50는 융합체 형성을 50%까지 저해시키기 위하여 필요한 농도이다. 세포 독성을 평가하고 CEM 세포의 생육성이 50%까지 감소하는 농도인 CC50값으로 나타내었다.
모노사이트 유래된 간질형 가지세포 (MO-DC) 및 T 세포 제조
앞서 기술된 바와 같이(VaNHerrewege et al. AIDS Res Hum Retro바이러스es 10-10-2002, 18: 1091-1102) 모노사이트 및 림프구를 역류 수비(counter-flow elutriation)에 의해 백혈구연층으로부터 분리하였다. 37℃ 5% CO2에서 7일동안 20 ng/ml GM-CSF 및 IL-4 (Immunosource, Zoersel, Belgium)로 보충된 완전 배지에서 배양시켜 모노사이트를 추가로 MO-DC로 분화시켰다(Sallusto et al. J Exp Med 1-4-1994, 179: 1109-1118. Romani et al. J Exp Med 1-7-1994,180 : 83-93. Geissmann F, et al. Exp Med 16-3-1998,187 : 961-966). 림프구 분획을 액상 질소에서 냉동시키고 감염시킨 날 해동시켰다. (Vanham et al. AIDS 20-10-2000,14 :2299-2311. Vanham et al. AIDS 18-8-2000, 14: 1874-1876)에 기술된 바와 같이 CD4 (+) 분리 키트(Dynal, Oslo, Norway)를 사용하여 양성 선택(positive selection)에 의해 CD4(+)T 세포를 정제하였다.
감염 후 MO-DC CD4 (+) T 세포 공-배양액으로 연속 처리하거나 처리하지 않은 약물에 의한 HIV의 사전 처리
무세포 HIV Ba-L를 37℃에서 1시간동안 10,000 내지 0. 1 nM(최종 농도) 범위의 일련의 약물 희석액과 함께 미리 인큐베이션시켰다. 다중감염도 10-3의 약물-시험 HIV로 MO-DC를 감염시켰다. 37℃에서 2시간후 MO-DC를 (6x) 세척하고 4 x 105세포/ml로 현탁시켰다. 50㎕의 MO-DC를 50 ㎕의 자가 CD4 (+) T 세포 (2 x 106세포/ml) 및 100㎕의 완전 배지 또는 100㎕의 약물(사전 인큐베이션시와 동일한 농도)과 함께 96-웰 컵에 분배하였다. 1/2의 배양 배지를 약물을 포함하거나 포함하지 않는 완전배지로 1주일 2회 새로 교환하였다. 1차 배양을 하고 2주 후, 상등액을 ELISA에 의해 분석하고 세포는 2차 배양에 사용하여 바이러스 구조(rescue)를 체크하였다. 세포 관련 HIV를 실험하기 위하여, MO-DC/CD4 (+) T 세포를 가하기 전에 미리-인큐베이션된 세포 관련 바이러스를 세척하고 MO-DC/CD4 (+) T 세포를 함께 배양하는 동안(co-culture) 유사한 셋-업을 사용하였다(단, 사전에 인큐베이션된 바이러스는 MO-DC/CD4 (+) T 세포를 가하기전에 세척하고, 세포 공-배양시 남겨두었다).
HIV 감염동안 MO-DC / CD4(+) T 세포 공-배양의 24시간 약물 처리
24시간 처리 효능을 평가하기 위하여 MO-DC 및 자가 CD4 (+) T 세포를 각각 4 x 105, 2 x 106세포/ml으로 완전배지에 현탁시켰다. 50㎕의 MO-DC 및 50㎕의 CD4 (+) T 세포를 50㎕의 세포 관련 또는 무세포 바이러스 (10-3MOI) 및 50㎕의 완전 배지 또는 50㎕의 일련의 약물 희석액과 함께 96-웰 컵에 분배하였다. 24시간(37 ℃, 5% CO2)후, 세포를 세척하고(3x) 2주동안 인큐베이션시켰다. 1/2의 배양 배지를 약물을 완전배지(포함하지 않음)로 1주일 2회 새로 교환하였다. 1차 배양을 하고 2주 후, 상등액을 ELISA에 의해 분석하고 세포는 2차 배양에 사용하여 바이러스 구조를 체크하였다.
바이러스 구조 검출: 2차 배양 및 PCR 분석
공여자 백혈구연층로부터 PBMC를 분리하고 5 ng/ml IL-2 (Immunosource, Zoersel, Belgium) 및 0,5 μg/ml PHA (Murex, Dartford, England)로 보충된 완전배지에서 2일동안 배양하였다. 1차 배양을 하고 2주 후, MO-DC/ CD4 (+) T 세포 공-배양액을 세척하고(3x) 컵당 1 x 105PHA/IL-2 작용화된 PBMC을 가하여 2차 배양을 셋업하였다. 1/2의 배양 배지를 IL-2 포함 배지(약물을 포함하지 않음)로 매 3-4일밤다 교환하고 및 상등액 및 세포를 추가의 2주후 수거하였다. 상등액을 ELISA에서 HIV-Ag에 대하여 시험하였다. PCR-기초 HIV 프로바이러스 DNA 측량 키트(Amplicor HIV-1 Monitor Test로부터 개발, version 1. 5 (Roche Molecular Systems, Branchburg, USA))을 사용하여(그의 변형은 (Christopherson et al. J ClinMicrobiol 2000,38 : 630-634)에 기술되어 있다) HIV DNA 측정하기 위하여 세포를 스포세싱하였다. 세포당 1개의 프로바이러스 DNA 카피를 포함하는 8E5/LAV 세포(Centralized Facility for AIDS Reagents, Potters Bar, UK)로부터 제공받음)를 사용하여 106개의 세포당 10개의 HIV 카피의 낮은 역치(threshold)를 확인하였다.
MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액중 화합물 B의 면역 억제 활성 및 세포 독성 평가
화합물 B의 면역 억제 활성을 자극기로서 MO-DC 및 반응기로서 동종이형 CD4 (+) T 세포를 사용하여 혼합된 백혈구 배양액(MLC)에서 측정하였다. 일련의 화합물 B의 희석액의 존재 또는 부재하에서 3 x 103MO-DC 및 100 x 103T 세포 배양액을 96-웰 플레이트중 6배로 셋업하였다. 1차 실험부에서 24시간 후 세척하여 화합물 B를 제거하고 추가의 4일동안 세포를 배양하였다. 2차 실험부에서 5일간의 배양 기간동안 화합물 B를 남겨두었다. 양 셋업에서, 1μCi의 [메틸-3H] 티미딘 (TRA. 120(Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, U. K.))을 배양 50일째 각 웰에 가하였다. 7일 후 플레이트를 수거하고 [메틸-3H] 티미딘 혼입을 섬광계수기(Top Count, Canberra-Packard, Zellik, Belgium)에서 측정하고 1분당 계수(CPM)로 나타내었다. 면역 억제 농도(ISC50)는 림프구 증식 50% 저해하는 약물의 농도로 정의한다. 세포독성은 일련의 약물 희석액의 존재하에 5일간 배양된 MO-DC 및 동종이형 CD4 (+) T 세포의 공-배양액을 에오신으로 염색하여 현미경으로 평가하였다. 수거한 세포 일부를 또한 전방 및 측방(side) 산란에 기초하여 림프구 모세포 형성 및 세포 자멸의 유동세포계수 분석에 사용하였다.
화합물 B의 항바이러스 작용 및 세포 독성에 기초한 참고 데이타
CEM T 세포주를 화합물 B의 항바이러스 작용을 측정을 위한 참고로서 사용하였다. 표 1에 나타낸 바, 화합물 B는 나노몰랄 범위로 활성이고 낮은 독성을 나타내었다. CEM T 세포에서 항바이러스 작용에 이어, HIV-1 역전사 효소 작용 억제를 무세포 분석에서 측정하고, 상기 화합물의 50% 저해 농도(IC50)로 나타내었다(도 1). 랩 T 세포주 및 SI/X4 랩균주 HTLV-IIIb를 사용하는 CEM 시스템은 1차 T 세포, 가지 세포 및 NSI/R5 바이러스가 관여하는 성적 전파와 직접적인 관련성은 없었다. 따라서, 본 발명자는 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액중 NSI/R5 HIV 감염의 예방에 촛점을 맞추게 되었다.
표 1. 화합물 B의 항바이러스 작용, 세포 독성 및 HIV-1 RT 저해 능력
약물 처리 HIV EC50(nM)a CC50(nM)b IC50(nM)c
화합물 B 연속 HTLV-IIIb 1 1.367 24
aEC50(nM) : 50% 유효 농도, HTLV-IIIb 감염된 CEM T 세포의 융합체 형성을 50%까지 저해시키기 위하여 필요한 농도
bCC50(nM) : 50% 세포독성 농도, CEM T 세포의 생육성이 50%까지 감소되었을 때의 농도
cIC50(nM) : 50% 저해 농도, HIV-1 역전사 효소 작용을 50%까지 저해하는 농도
MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액의 약물 처리는 HIV 통합을 방해한다.
예비 실험에서 HIV Ba-L 바이러스를 10,000 nM이하의 화합물 B로 1시간동안 미리처리하였다. MO-DC와 바이러스를 2시간동안 인큐베이션시키는 동안 약물은 남아있었지만, 자가 CD4 (+) T 세포를 가하기전에 완전하게 세척하였다.
약물의 최대 효능을 연구하기 위하여 바이러스의 사전 처리물 및 감염시의 세포 처리물을 2주간의 전 1차 배양 기간동안 추가의 처리물과 혼합하였다. 세포 관련 바이러스의 감염에 대한 화합물의 저해 효과의 예는 표 2에 나타낸다. 화합물 B는 이미 10nM에서 1차 배양에서 감염을 차단하였지만, PHA/IL-2의 첨가를 통해 감염을 완전하게 차단하고 프로바이러스 통합을 방해하기 위해서는 100 nM이 필요하다는 것이 밝혀졌다. 감염시키기 위하여 무세포 바이러스를 사용할 때, 또한 2차 배양시(표 3) 10 nM의 화합물 B가 HIV 감염을 완전하게 차단하기에 충분하였다
이어서, 처음 24시간동안의 1차 배양시 약물 처리가 바이러스 감염 및 통합을 방해하기에 충분한지를 각각 ELISA 및 PCR에 의해 측정하여 조사하였다. 연속 처리와 비교하여, 화합물 B는 연속 처리에서보다 1로그 높은 농도에서 감염을 차단하는 것으로 나타났다(표 3).
표 2. 세포 관련 HIV Ba-L 을 사용한 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액 감염의 저해
약물 농도(nM) HIV 항원(양성웰의 수)c HVI 프로바이러스 DNAd
1차 배양 2차 배양 (2차 배양)
화합물 B 10,000 0 0 음성
1,000 0 0 음성
100 0 0 음성
10 0 3 4.74
약물 없음 0 6 6 4.85
aHIV Ba-L을 약물과 함께 미리 인큐베이션시키고 세척하고 MO-DC 및 자가 CD4+ T 세포의 공-배양액에 가하였다. 세포를 2주간연속적인 약물 존재하에(1차 배양) 배양하였다.
b1차 배양 후, 세포를 세척하고 PHA/IL-2 활성화된 PBMCs를 가하고 2주간의 2차 배양동안 IL-2 포함 배지에 유지시켰다(약물 존재하지 않음).
c배양 상등액을 ELISA에 의해 HIV 항원에 대하여 시험하였다. 항원-양성 마이크로컬쳐의 수(6개중)를 나타낸다.
d2차 배양 후, 프로바이러스 DNA의 존재에 대하여 세포를 PCR에서 분석하고, 결과를 Log(DNA 카피수/106세포)로 나타낸다.
표 3. MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액중 HIV 감염을 막기 위한 조건
약물 처리 HIV 농도(nM)a
화합물 B 24시간 무세포 100
세포관련 1,000
연속 무세포 10
세포관련 100
aMO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액를 무세포 또는 세포 관련 HIV와 인큐베이션시키고 동시에 24시간동안 또는 1차 배양중 연속적으로 약물 처리하였다. 1차 배양 후, 세포를 세척하고, 2차 배양(약물 존재하지 않음)에 사용하였다. 배양 상등액을 ELISA 및 2차 배양후 세포 PCR에 의해 측정된 복제 HIV 감염을 막는 약물 농도를 나타낸다.
b10,000 nM의 농도는 본 실험부에서 사용하지 않았다.
화합물 B는 CEM T 세포에서 낮은 세포 독성을 갖고 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액중에서 바람직한 치료적인 인덱스를 갖는다.
참고 CEM T 세포에서 세포 독성(CC50값)은 화합물 B에 대하여 1,367 nM이었다(표 1).
화합물 B의 면역 억제 활성을 자극기로서 MO-DC 및 반응기로서 동종이형 CD4 (+) T 세포를 사용하여 혼합된 백혈구 배양액에서 측정하였다. 약물이 전체 배양 기간동안 존재하는 경우, 50% 면역 억제 농도(ISC50)는 약 1,500 nM이었다. 약물이 처음 24시간동안만 존재하는 경우, ISC50는 거의 25,000 nM까지 증가하였다 (표 4). 따라서, 화합물 B의 면역 억제 활성은 연속 처리와 비교한 한 바 24시간 처리에서는 덜 억제성인 것으로 밝혀졌다. 항-바이러스 및 면역 억제 활성의 관련성을 완전하게 평가하기 위하여 50% 항바이러스 활성(또는 EC50) 값을 HIV-감염된 자가 MO-DC/CD4 (+) T 세포 공-배양액의 1차 약물-시험됨 배양물상에서 산출하고 치료적 인덱스(TI)를 결정하였다. 표 4의 데이타에 성적 전파의 1차 표적 세포의 모델에서 측정한 바 화합물 B가 바람직한 TI을 갖는 것으로 나타냈다.
표 4. MO-DC/CD4 (+) T 세포의 공-배양액중 화합물 B의 항바이러스 및 면역 억제 활성의 개요
약물 처리 HIV EC50(nM)a ISC50(nM)c TIc
화합물 B 24시간 무세포 42 24,886 592
세포관련 63 395
연속 무세포 <0.1 1,515 >15,150
세포관련 <1d >1,515
aEC50(nM) : 50% 유효 농도, Ba-L 복제를 50%까지 저해시키는 약물 농도
bISC50(nM) : 50% 면역 억제 농도, T-림프구 증식을 50%까지 저해하는 약물 농도
CTI:치료 인덱스 : ISC50/EC50
DNA 합성의 저해가 T 세포의 사멸을 증가시키거나 모세포 형성만을 감소시키는지를 평가하기 위한 추가의 실험을 수행하였다. 모세포 형성의 50% 저해는 3,916 nM에서 관찰되었다. T 세포의 50% 사멸율은 54,222 nM로 산출되었다.
결론적으로, 무세포 및 세포관련 NSI/R5 바이러스 모두에 대하여 HIV 감염을 예방할 수 있고 24 시간 처리가 충분하였다. 화합물 B는 그의 상대적인 약한 면역 억제 및 강력한 항-바이러스 활성에 기초하여 높은 치료 인덱스를 나타내었다. 이 결과를 통해 살균제로서의 화합물 B의 용도를 확인하였다.
실시예 2: 인간 SCIA 동물 모델
인간에서 발생하는 생체내 전파를 모의(mimic)하기 위하여 질내 살균제 평가를 위한 HIV 질내 전파의 hu-SCID 동물 모델(Di Fabio et al., AIDS 2001,15, 2231-2238)을 사용하였다. 카르보폴 940 또는 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 2개의 수용성 폴리머로 구성된 겔은 상이한 농도(0. 225mM ; 0. 0225mM 또는 0. 00225mM)로 화합물 B를 포함하도록 제조하였다. 앞서 HIV-1 (SF162 및 1/BX08)의 비-융합체(NSA) 균주로 시험관내에서 감염된 2x106의 인간 말초 혈액 림프구 PBL (hu-PBL)로 비 침윤성 질내 접종하기 15-20분전 화합물 B를 포함하는 25㎕의 겔을 동물에게 단일 질내 투여하였다. p24 생산 및 측량적 PCR에 의해 세포 대 세포 전파를 평가하였다. 화합물 B를 사용한 연구 결과 전신 감염은 성공적으로 저해되었다.
실시예 3: T-세포 유래 세포 (PM-1)에 기초한 시험관내 모델
Jurkat-tat 세포를 사용하여 모델에서 직접 항바이러스 활성을 증명하였다. 96-웰 코팅된 플레이트내로 고정화된 HIV-IRF(103TCID50)를 1시간동안 37℃에서 화합물 B로 처리하고, 연속하여 8일간 인디케이터 세포와 공-배양하기 앞서 4 용량의 PBS로 세척하여 화합물을 제거하였다. 100nM 농도에서 감염으로부터 보호되었다. 추가로, 세포를 가하기 전 바이러스를 미리처리하고 화합물을 제거하지 않는 병행 셋업에서는 10nM에서 감염으로부터 보호되었다.
실시예 4: 자궁 체외이식편 모델
10nM 농도의 화합물 B는 조직 감염을 차단할 수 있고, 100nM 농도의 화합물은 감염 세포가 이동 가지돌기 세포 공-배양된 T-세포로 전파되는 것을 예방할 수 있다.
질내/직장 살균 인디케이션을 위한 관련 세포주에서의 1차 HIV 균주(X4, CCR5 및 X4/R5)에 대하여 우수한 효능을 갖는 것으로 입증된 화합물: 세척하여 약물을 제거한 후 1hr, 24hrs 또는 5일동안 화합물에 노출된 자궁 표피 세포(ME180)에서 세포의 생육성은 MTT 에세이로 평가하였다. 데이타를 통해 농도 50nM에서는 독성을 나타나지 않고 100μM에서는 생육성이 일부 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 5: 화합물 B 및 HIV-1 역전사효소 사이의 상호작용의 생화학적 특성
화합물 B 및 HIV-1 역전사효소(HIV-1 RT) 사이의 상호작용의 특성을 조사하기 위하여 RNA-의존 DNA 중합 반응의 저해를 항정상태 조건하에서 조사하였다. 1차 시험에서, p(rC)p(dG) 복합체의 농도를 일정하게 유지하면서 상이한 농도의 화합물 B 및 상이한 농도의 dGTP의 존재하에서 반응 속도를 측정하였다. 결과 화합물 B와 HIV-1 RT의 결합은 2.51μM의 Km 값 및 0.033μM의 Ki값으로 dGTP에 대하여 비경쟁적이었다.
2차 시험에서 기질 농도를 일정하게 유지하면서 상이한 농도의 화합물 B 및 상이한 농도의 p(rC)p(dG) 존재하에서 반응 속도를 측정하였다. 결과 화합물 B와 HIV-1 RT의 결합은 10.3μM의 Km 값 및 0.082μM의 Ki값으로 p(rC)p(dG)에 대하여 비경쟁적이었다. 이는 함께 HIV-1 RT에 대한 화합물 B의 결합은 뉴클레오티드 결합 및 프라이머/주형의 결합과 독립적임을 의미한다.
실시예 6: 젖산균 및 질정상균무리와 적합성
젖산균 및 질정상균무리의 적합성은 질 살균제로서 중요한 요구 조건이다. 성적 전파 질환의 병원체에 대한 작용은 추가의 잇점이다. 화합물 B의 항세균 활성에 대한 시험관내 시험에서 하기의 감수성을 발견하게 되었다:
·임신산 여성의 직장-질내 배양물로부터 분리된 33개의 상이한 젓산균 종을 연구하였따. 결과 최소 저해 농도(MIC50)은 > 32mg/L이었다.
·하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)는 MIC50이 1mg/L이고 MIC90인 2mg/L인 화합물에 의해 저해되었다.
·일부 임균(Neisseria gonorrhoea) 균주는 임상적으로 관련된 농도에서 저해되었다.
실시예 7: 래빗 질 자극 시험
화합물의 여러 제제들을 사용하여 래빗 질 자극 시험에서 자극시키지 못하도록 하였다. 상이한 농도로(0, 1 M, 0, 9mM, 0, 45mM 및 0, 225mM) 1ml의 겔/크림제를 적용한 후 24시간 째 질 표피세포를 주의하여 육안 및 현미경으로 조사하였다. 자궁-질의 상이한 부위의 파라핀 고정된 샘플의 현미경 슬라이드를 염색하고 조직학적으로 분석하였다. 수득한 육안 및 현미경 점수는 시험된 제제가 상당히 내성적임을 나타낸다.
실시예 8: 백색 래빗 질 자극 및 독성 연구
상이한 농도의 화합물 B의 겔 제제를 사용하여 래빗 질 자극 시험에서 자극 배제 연구를 수행하였다. 6개의 상이한 래빗 그룹에 겔 제제를 적용한 후 10일째.질 및 자궁 표피세포를 병리학자를 통해 육안 및 조직학적으로 주의하여 조사하였다. 하기 스코어가 결정되었다.
표 5: 질 연구
최소 또는 미세한 염증성 표피세포침윤을 수반하는 위축 및 표피 손실은 노녹시놀-9, 4%로 치료받은 모든 암컷 래빗에서만 관찰되었다.
그룹/성별 1F 2F 3F 4F 5F 6F
처리 모의(sham) 위약 겔 겔 겔 노녹시놀
대조군 (HEC-겔) 22.5μM 225μM 10mM 9, 4%
표피손실및 위축 현저함 0 0 0 0 2
중증 0 0 0 0 3
전체 0 0 0 0 5b
표피 염증성 침윤 최소 0 0 0 0 3
경미 0 0 0 0 2
전체 0 0 0 0 5a
a -p<0.05 (피셔의 적합확률검정)
b -p<0.05 (피셔의 적합확률검정)
표 6: 자궁 연구
표피세포 및 관내 염증성 세포 및 세포 조각의 손실 및 위축은 노녹시놀-9, 4%로 치료받은 암컷 래빗에서만 관찰되었다.
그룹/성별 1F 2F 3F 4F 5F 6F
처리 모의(sham) 위약 겔 겔 겔 노녹시놀
대조군 (HEC-겔) 22.5μM 225μM 10mM 9, 4%
표피손실및 위축 현저함 0 0 0 0 1
중증 0 0 0 0 3
전체 0 0 0 0 4a
관내 염증 세포 존재 0 0 0 0 3
전체 0 0 0 0 4a
a -p<0.05 (피셔의 적합확률검정)
실시예 9: 살균제용 겔제
본 실시예는 국소 투여용 HIV 감염 예방에서 사용될 수 있고 제조될 수 있는 활성 원리의 다양한 투여량을 갖는 다양한 겔제를 설명한다.
표 7 : 22.5μM 겔제
화합물 B 0.74mg
HEC 2g
글리세롤 5g
메틸 파라벤 180mg
프로필 파라벤 20mg
락트산 50mg
수산화나트륨 pH4.5까지 충분량
물 충분량 100g
표 8 : 225μM 겔제
화합물 B 7.40mg
HEC 2g
글리세롤 5g
메틸 파라벤 180mg
프로필 파라벤 20mg
락트산 50mg
수산화나트륨 pH4.5까지 충분량
물 충분량 100g
표 9 : 1mM 겔제
화합물 B 32.94mg
HEC 2g
글리세롤 5g
메틸 파라벤 180mg
프로필 파라벤 20mg
락트산 50mg
수산화나트륨 pH4.5까지 충분량
물 충분량 100g
표 10 : 10mM 겔제
화합물 B 329.40mg
HEC 2g
글리세롤 5g
메틸 파라벤 180mg
프로필 파라벤 20mg
락트산 50mg
수산화나트륨 pH4.5까지 충분량
물 충분량 100g
본 명세서의 리뷰에 기초하여 본 발명에 대한 다양한 변형 및 수정을 이해할 수 있을 것이다. 상기 변형 및 첨가는 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 및 정신내 포함되어야 한다.

Claims (27)

  1. HIV의 전파 또는 감염을 예방하기에 유용한 약제의 제조에서 하기 화학식(I), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태, 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 및 입체화학적 이성체 형태 또는 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 및 입체화학적 이성체 형태의 용도:
    상기 식에서,
    Y는 CR5또는 N이고;
    A는 CH, CR4또는 N이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    Q는 -NR1R2이거나 Y가 CR5인 경우 Q는 또한 수소일 수 있고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 상기 C1-12알킬 그룹은 임의로 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다)이거나;
    R1및 R2는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
    R3은 수소, 아릴, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    각 R4는 독립적으로 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시이거나, Y가 CR5인 경우 R4는 또한 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬을 나타낼 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    L은 -X1-R6또는 -X2-Alk-R7이고;
    여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이거나; Y가 CR5인 경우 R6및 R7은 또한 아미노카보닐, 트리할로메틸옥시 및 트리할로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택될 수 있거나; Y가 N인 경우, R6및 R7은 또한 인다닐 또는 인돌릴로부터 선택될 수 있고(각각의 인다닐 또는 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다); R6이 임의로 치환된 인다닐 또는 인돌릴인 경우, 융합된 페닐 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것이 바람직하고; 예를 들면, R6은 적절하게 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴이고;
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    Alk는 C1-4알칸디일이거나;
    Y가 CR5인 경우 L은 또한 C1-10알킬, C3-10알케닐, C3-10알키닐, C3-7사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 인돌릴 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-10알킬이고(여기에서, 페닐, 인다닐 및 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 가능하다면 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택되고(여기에서, 각 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 옥소 그룹으로 치환될 수 있다); 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고(여기에서, 각 방향족 헤테로사이클릭 라디칼 은 임의로 하이드록시로 치환될 수 있다);
    상기 식에서,
    -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    q는 0, 1, 2이거나; 가능하다면 q는 3 또는 4이고;
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    R2a는 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐, 시아노, 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6,-NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O) H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 하기 식(c)
    의 라디킬이고;
    여기에서, 각 A는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    B는 NH, O S 또는 NR6이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R6은 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
    L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 각 지방족 그룹은
    * C3-7사이클로알킬,
    * 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
    * 각각의 방향족 환이 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다);
    L은 -X-R3이고;
    여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고(여기에서, 각 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
    X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 -NR4R5를 나타내고;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 각각의 상기 C1-12알킬 그룹은임의로 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, 아릴 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다)이거나;
    R4및 R5는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
    Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 아릴을 나타내고;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노,니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고; 여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐로부터 선택되고(여기에서, 각 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 옥소 그룹으로 치환될 수 있다); 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고(여기에서, 각 방향족 헤테로사이클릭 라디칼 은 임의로 하이드록시로 치환될 수 있다); Het는 Het 정의에서 언급된 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들면, 피롤릴은 또한 2H-피롤릴를 포함하고; Het 라디칼은 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(II)의 잔여 분자에 결합할 수 있고, 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 피리디닐일 때, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐일 수 있고;
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 5일 수 있고;
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R4로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,-NH-S (=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는 하기 식(c)
    의 라디킬이고;
    여기에서, 각 A는 독립적으로 is N, CH 또는 CR4이고;
    B는 NH, O S 또는 NR6이고; p는 1 또는 2이고;
    R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
    L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 각 지방족 그룹은
    * C3-7사이클로알킬,
    * 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
    * 각각의 방향족 환이 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다);
    L은 -X-R3이고;
    여기에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고(여기에서, 각 방향족 환은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
    X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- 또는-S(=O)2-이고;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    단,
    * L이 C1-3알킬이고, R1이 수소, 에틸 및 메틸로부터 선택되고; -a1=a2-a3=a4-가 식(a-1)의 2가 라디칼을 나타내고; n이 0 또는 1이고; R2가 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸옥시 및 니트로로부터 선택되거나;
    * L이 X-R3이고, X가 -NH-이고; R1이 수소; -a1=a2-a3=a4-가 식(a-1)의 2가 라디칼을 나타내고; n이 0 또는 1이고 R2가 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택되고 R3이 클로로, 메틸, 메틸옥시, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화학식(III)의 화합물; 및
    화합물 * N,N'-디피리디닐-(1,3,5)-트리아진-2,4-디아민;
    * (4-클로로-페닐)-(4(1-(4-이소부틸-페닐)-에틸)-(1,3,5) 트리아진-2-일)-아민은 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(II)에서 Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 아릴을 나타내는, HIV의 전파 예방에 유용한 살균 약제의 제조에서 화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2하에 있어서, 화합물이 하기 화학식(IV)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태인 용도:
    상기 식에서,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R4로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR4,-NH-S (=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4또는
    하기 식(c)
    의 라디킬이고;
    여기에서, 각 A는 독립적으로 is N, CH 또는 CR4이고;
    B는 NH, O S 또는 NR6이고; p는 1 또는 2이고;
    R4는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이고;
    L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이거나(여기에서, 페닐로 치환된 각 지방족 그룹은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환될 수 있다);
    L은 -X-R3이고;
    여기에서, R3은 임의로 R2에서 정의된 치환체들로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, 화합물 2,4-디-p-시아노아닐리노-1,3,5-트리아진은 제외된다.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐) 메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N2-(4-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민 ; 4-[[4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-6-[(4-하이드록시부틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴; N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-아세트아미드 ; N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-부탄아미드 ; 4-[[2-아미노-6-(2,6-디디클로로페녹시)-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(2-하이드록시에톡시) 에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴모노하이드로클로라이드 ; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(하이드록시아미노)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2-시아노에틸)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)-메틸]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; N2-(4-브로모페닐)-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민 ; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸) 페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴 ; 4-[[4-[(2,4-디브로모-6-플루오로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤젠아세토니트릴; 4-[[4-[메틸 (2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸 페닐) 티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸 페닐)아미노-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[2-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸 페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(2-브로모-4-클로로-6-메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 ; 4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐0아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 3,5-디클로로-4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4-디브로모-3,6-디클로로페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드 ; 4-[[4-[(4-( 1, 1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐] 옥시]-3,5-디메틸 벤조니트릴; 4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노-3,5-디메틸 벤조니트릴; 4-[[4-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[5-메틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐) 티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드, N3-옥사이드 ; N2-(4-클로로페닐)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민 ; 4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸 벤조니트릴; 4-[[4-[(페닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-(2,6-디메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(하이드록시아미노)-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2-에틸-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)티오]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 ; 4-[[4-(하이드록시아미노)-6-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(하이드록시아미노)-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1, 3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-6-(하이드록시아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-(하이드록시아미노)-6-(2,4,6-트리디클로로페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴트리플루오로아세테이트 (1 : 1) ; 4-[[4-(4-아세틸-2,6-디메틸페녹시)-6-아미노-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리브로모페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴 ; 4-[[4-아미노-6-(4-니트로-2,6-디메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-(2,6-디브로모-4-메틸페녹시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-(4-포르밀-2,6-디메틸페닐옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,4-디클로로페닐)티오]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-[(5-아세틸-2, 3-디하이드로-7-메틸-1 H-인덴-4-일) 옥시]-6-아미노-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2-클로로-4,6-디메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[[2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[메틸 (2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-아미노-6-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸) 페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]-아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(2,4,6-트리 메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[5-클로로-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸 페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸 페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[5-브로모-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 ; 4-[[4-아미노-5-클로로-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 및 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체이성체 형태의 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 또는 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 또는 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤조니트릴; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태인 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 4급 아민인 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 전파 또는 감염이 파트너와의 성교 또는 관련된 성적 접촉을 통해서인 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 전파 또는 감염이 질을 통한 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 국소 형태인 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 적용 부위에 생체결합성인 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 겔, 젤리, 크림제, 페이스트, 유제, 분산제, 연고제, 필름, 스폰지, 기포제, 에어로졸, 분말제, 질내 링, 자궁 캡, 임플란트, 패취제, 좌제, 질좌제, 정제, 구강 청결제 형태인 용도.
  12. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 즉시 방출 약물 투여 시스템 형태인 용도.
  13. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 서방성 방출 약물 투여 시스템 형태인 용도.
  14. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서, 살균학적 유효량의 제 1항의 화합물, 겔-형성 화합물, 완충제, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 임의로 보습제, 및 임의로 방부제를 포함하는 겔인 용도.
  15. 제 1항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 글리세롤, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 락트산, 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 용도.
  16. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하나 이상의 추가의 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 용도.
  17. 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 항체, 세정제 또는 계면활성제, 전파 부위 코팅제, 항생체 펩티드 또는 pH 조절제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 용도.
  18. 제 1항 내지 제 17항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 살정제 화합물을 포함하는 용도.
  19. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)의 전파를 예방하기에 유용한 약제를 제조하기 위한 용도.
  20. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 하에모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)에 의해 유발된 질환을 치료하기에 유용한 약제를 제조하기 위한 용도.
  21. 성교 또는 관련된 성적 접촉이 이루어지는 부위에 적용되도록 적합화된 형태의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 살균학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에서 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 조성물이 적용 부위에 생체결합성인 약제학적 조성물.
  23. 제 21항에 있어서, 조성물이 겔, 젤리, 크림제, 페이스트, 유제, 분산제, 연고제, 필름, 스폰지, 기포제, 에어로졸, 분말제, 질내 링, 자궁 캡, 임플란트, 패취제, 좌제, 질좌제, 정제, 구강 청결제 형태인 약제학적 조성물.
  24. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 조성물이 즉시 방출 약물 투여 시스템 형태인 약제학적 조성물.
  25. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 조성물이 서방성 방출 약물 투여 시스템 형태인 약제학적 조성물.
  26. 제 21항 내지 제 25항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 살균학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항의 화합물, 겔-형성 화합물, 완충제, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 임의로 보습제, 및 임의로 방부제를 포함하는 겔인 약제학적 조성물.
  27. 제 21항 내지 제 26항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴인 약제학적 조성물.
KR1020047018312A 2002-05-13 2003-05-13 성적 ｈｉｖ 전파를 예방하기 위한 살균 피리미딘 또는트리아진 KR101095358B1 (ko)

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