RO122247B1 - Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă - Google Patents
Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă Download PDFInfo
- Publication number
- RO122247B1 RO122247B1 ROA200500768A RO200500768A RO122247B1 RO 122247 B1 RO122247 B1 RO 122247B1 RO A200500768 A ROA200500768 A RO A200500768A RO 200500768 A RO200500768 A RO 200500768A RO 122247 B1 RO122247 B1 RO 122247B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- compound
- particles
- formula
- active
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 title description 98
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 96
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical group OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 37
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 19
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 9
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 8
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 8
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 6
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 6
- 208000004938 Trematode Infections Diseases 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000013259 porous coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 3
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000242689 Fasciola Species 0.000 description 3
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 3
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000596569 Encephalitozoon intestinalis Species 0.000 description 2
- 241001135247 Fibrobacter intestinalis Species 0.000 description 2
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 241000144554 Vittaforma corneae Species 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000726107 Blastocystis hominis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical group C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 241000577456 Dicrocoelium dendriticum Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241001126309 Fasciolopsis Species 0.000 description 1
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000742052 Heterophyes heterophyes Species 0.000 description 1
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241001660197 Metagonimus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 1
- 241000242687 Schistosoma intercalatum Species 0.000 description 1
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 1
- 241001520868 Schistosoma mekongi Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011597 blastocystis hominis Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 244000000021 enteric pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001200 fecal consistency Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075789 nitazoxanide 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică ce conţine ca agent activ cel puţin un compus ales dintre:un compus cu formula (I)şi un compus cu formula (II)pentru tratamentul infecţiilor convenţional patogene la persoane cu sistemul imunitar compromis sau diminuat şi pentru tratamentul infecţiilor cu trematode.
Description
Agentul activ este de preferință sub formă de particule având o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm și o dimensiune medie a particulei mai mare de 10 pm.
Invenția se referă de asemenea la compoziții farmaceutice stabilizate cu cel puțin un acid acceptabil farmaceutic.
Compozițiile farmaceutice sunt utile în mod special pentru tratamentul infecțiilor convențional patogene la persoane cu sistemul imunitar compromis sau diminuat, și pentru tratamentul infecțiilor cu trematode.
Există o necesitate urgentă în privința dezvoltării metodelor de tratament al unui număr de infecții cu paraziți și bacterii la oameni cu sistemul imunitar compromis (SIDA, pacienți cu cancer, vârstnici, îmbătrâniți, pacienți cu transplant de organe aflați sub tratament cu medicamente de inhibiție a imunității). O altă zonă de interes sunt infecțiile cu trematode, în special în climatele tropicale. Astfel este evidentă necesitatea unor compoziții farmaceutice care pot fi tolerate de oamenii cu sistem imunitar compromis, și care sunt stabile la depozitare chiar și în medii tropicale.
Mai specific, Toxoplasma gondii este un protozoar și este printre cauzele cele mai răspândite în lume ale infecțiilor latente, ale sistemului nervos central. Mulți oameni sănătoși sunt infestați cu parazitul, dar, de regulă, sistemul imunitar menține organismul sub control. T. gondii este cel mai comun patogen convențional al creierului pacienților cu SIDA. în prezent toxoplasmoza devine o problemă tot mai mare, nu numai din cauza pacienților cu SIDA, dar și din cauza utilizării tot mai extinse a medicamentelor care produc inhibiție a imunității (de exemplu așa cum sunt administrate pacienților cu transplant de organe). Toxoplasmoza este tratată uzual cu o combinație de pirimetamină și sulf adiazină. Deși medicamentele sunt eficiente, ele nu omoară chisturile parazitului, astfel că tratamentul trebuie continuat ca doză de menținere.
Toxicitatea forțează de multe ori întreruperea medicamentului, mai ales la cei imunodepresivi, ceea ce are ca rezultat recidivarea. Statisticile nu sunt favorabile, având o rată raportată a mortalității de aproximativ 70 procente la pacienții imunodeficitari și o supraviețuire medie de patru luni.
Criptosporidioza este cauzată de un parazit protozoar microscopic Cryptosptoridium parvum. La persoanele cu funcții imune normale, diareea cauzată de C. parvum poate fi intensă și prelungită, dar este autolimitată la pacienții cu SIDA, diareea criptosporidială este frecvent o amenințare a vieții. Este estimat că 15-20 procente dintre pacienții cu SIDA suferă de această stare. Până în prezent nu există o terapie efectiv eficientă sau agreată a criptosporidiozei. Patogenul identificat cel mai frecvent la pacienții cu SIDA este Enterocytozaan
RO 122247 Β1 bieneusi, un parazit microsporidian care a fost găsit la aproximativ un sfert dintre pacienți. 1 în prezent pare că acest minuscul parazit poate fi considerat că ar cauza o mare parte dintre multele cazuri neexplicate de malabsorbție, diaree și pierdere în greutate observată la 3 pacienții cu HIV. Până în prezent nu se cunoaște un tratament eficient.
Alte câteva specii de microsporidia care infestează pacienții HlV-pozitivi includ 5 Lacephalitozaon hellem și cuaiculiși o nouă specie denumită Sepiata intestinalis. Un raport recent sugerează că diseminarea infestărilor microsporadiene prezintă o importanță 7 crescută.
Infecția cu parazitul Isospora belii este nediferențiabilă clinic de criptosporidioză. 9 Comună mai ales în climatele tropicale, /. belii a fost raportată la mai puțin de 1 % dintre pacienții din SUA, deși în prezent incidența sa este probabil mai mare. 11
Pneumocystis carinii a fost clasificat în general ca un parazit protozoic; unele studii indică faptul că ar putea fi un fung, cu care împarte anumite secvențe genetice. P. carinii 13 infestează în mod uzual plămânii (Pneumocystis carinii Pneumonia (PCP)). S-a raportat că terapia are succes la aproximativ 40-60% dintre pacienți, cu probleme care includ toxicitatea 15 medicamentelor în special în cazul pacienților cu sistemul imunitar compromis. Printre manifestările foarte serioase ale infestării cu virusul imunodeficienței umane (HIV) la copii, 17 PCP ocupă un loc special din cauza incidenței sale lărgite, distribuției unice de vârstă și a mortalității frecvente. PCP este infectarea convențional patogenă comună cea mai impor- 19 tantă la copiii cu infecție HIV; incidența PCP între copii infectați cu HIV care nu primesc profilaxie este estimată ca fiind de cel puțin 12% în primul an de viață. Mulți dintre copii mor la 21 scurt timp după dezvoltarea PCP.
Mycobacterium Avium Complex (MAC) se referă la infecțiile cu o familie sau cu orga- 23 nisme microbacteriale foarte asemănătoare, Mycobacterium Avium și M. intracellulare.
Atunci când se produce MAL la perosoane care nu au sistemul imunitar compromis, de 25 regulă este sub forma unei infecții a tractului respirator. La pacienții cu SIDA, MAC este frecvent diseminată (HAC diseminată sau DMAC) și poate fi implicat orice sistem de organe. 27 într-un studiu recent a fost găsit MAC la 43% dintre pacienții care au supraviețuit timp de 2 ani după diagnosticarea SIDA. Nu este stabilită o terapie standard pentru MAC diseminată. 29 De regulă sunt prescrise combinații de medicamente și dacă au succes, este necesar ca tratamentul să fie continuat pe viată. Un tratament mai eficient reprezintă o necesitate 31 urgentă.
Cei infectați cu HIV sunt în mod particular susceptibili la infecții cu Mycobacterium 33 tuterculosis, și evoluția bolii este accelerată. Dacă tuberculoza extrapulmonară este neobișnuită în cazul pacienților care nu sunt infectați cu HIV, aceasta este frecventă în cazul per- 35 soanelor HlV-pozitive. CDC a eliberat câteva linii de ghidare pentru tratamentul TB, care se adresează în special TB rezistent la multiple medicamente (MDE-TB). Mortalitatea în rândul 37 pacienților cu SIDA, cauzată de MDR-TB, este foarte ridicată (aproximativ 80%) și progresarea bolii este extrem de rapidă. 39 în consecință, există o necesitate urgentă de dezvoltare a unei metode de tratament pentru aceste infecții foarte răspândite și periculoase pentru oameni și animale. 41
De asemenea, este necesar un medicament cu spectru larg, pentru simplificarea tratamentului infecțiilor cu trematode. în prezent, este necesar să fie diagnosticat patogenul 43 trematodic specific și apoi să fie prescrisă terapia medicamentoasă specifică pentru acea trematodă. Multe dintre țările mai puțin dezvoltate nu au echipamentul necesar pentu diag- 45 nosticarea trematodei specifice. Dezvoltarea unui medicament cu spectru larg de acțiune va elimina necesitatea diagnosticării. 47
RO 122247 Β1
Schistosama mansoni, trematodul sângelui, este agentul care cauzează Schistosomiazis, cea de-a doua boală parazitică tropicală, ca importanță, la om (după malarie) și cea mai importantă infecție cu trematodă la om. Schistosama haematabium este o altă specie importantă care infecteză omul. în lume, peste 200 de milioane de indivizi suferă de Shistosomiazis, incluzând câteva sute de mii de persoane în Statele Unite.
Fasciola hepatica, trematodul comun al ficatului, este în principal o boală a oilor, dar oamenii sunt gazde accidentale. Parazitul reușește să supraviețuiască în prezența unui răspuns imunologic viguros al gazdei. Pentru tratament a fost sugerat bithionol, dar acesta nu este aprobat pentru utilizare în Statele Unite.
în consecință, există necesitatea unei compoziții farmaceutice care este stabilă la depozitare chiar și în medii tropicale și care are un spectru larg de acțiune împotriva trematodelor.
S-a observat acum prin studii pe animale și prin studii clinice pe oameni că eficacitatea unui tratament, folosind compuși cu formulele I și II, depinde de dimensiunea particulelor de substanță activă medicamentoasă și de stabilitatea compușilor.
Compozițiile farmaceutice descrise sunt adecvate pentru tratamentul infecțiilor cu trematode la oameni și la animale, cauzate de Schistosoma cum arfi Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma mekongi, Schistosoma japonicum, Schistosoma intercalatum; Fasciola cum ar fi Fasciola hepatica și Fasciola gigantica, Fasciolopsis biski; și Dicrocoelium dendriticum, Heterophyes heterophyes și Metagonimus yokogawa.
Compozițiile farmaceutice sunt de asemenea eficiente pentru tratamentul celor cu sistemul imunitar compromis, al infecțiilor convențional patogene cu Cryptosporidium parvum, Isospora belii, Enterocytzoon bieneusi, Encephalitazoon intestinalis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis cariniiși Toxoplasma gondii.
Compoziția farmaceutică poate fi într-o formă adecvată administrării orale, cum ar fi o formă de dozare solidă, o suspensie lichidă sau o pastă.
Scurtă descriere a desenelor
Pentru o înțelegere deplină a naturii și a obiectelor prezentei invenții, se vor face referiri în continuare, în descrierea detaliată, la desenele care o însoțesc, și în care:
- fig. 1 arată inhibiția procentuală și viabilitatea celulei gazdă a nitazoxanidei împotriva F. intestinalis;
-fig. 2 arată inhibiția procentuală și viabilitatea celulei gazdă a nitazoxanidei împotriva V. corneae;
- fig. 3 arată inhibiția procentuală și viabilitatea celulei gazdă a albendazolului împotriva F. intestinalis;
- fig. 4 arată inhibiția procentuală și viabilitatea celulei gazdă a albendazolului împotriva V. corneae;
- fig. 5 și 6 arată un grafic al valorilor OD obținute pentru fiecare adâncitură de cultură T. gondii vs concentrația medicamentului în cultură;
- fig. 7 este un grafic bazat pe testarea eficienței nitazoanidei împotriva creșterii micobacteriilor într-un mediu nutritiv lichid;
- fig. 8 arată procentul de particule active având o dimensiune mai mică de 0 pm.
Metoda de tratament al infecțiilor conform prezentei invenții cuprinde administrarea unei compoziții farmanceutice care conține ca agent activ cel puțin un compus selectat din grupul care constă din desacetil-nitazoxanidă cu formula I:
OH
NO (I)
RO 122247 Β1 și nitazoxanidă cu formula II: 1
Nitazoxanida (NTZ), compusul cu formula II este denumirea generică pentru 2-(aceto- 7 liloxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)benzamidă, un compus sintetizat pentru prima dată de Rossignol și Cavier în 1975.2 mg de nitazoxanidă pot fi dizolvate în 1 ml de DMSO. Nitazoxanida este 9 ușor absorbită oral.
Până acum nu s-a pus în evidență că, compușii cu formulele I și/sau II pot avea un 11 spectru larg de acțiune împotriva infecțiilor cu trematode sau că pot fi suficient de non-toxici pentru a fi tolerați chiar șt de oamenii cu sistem imunologic compromis. 13
Prepararea și anumite utilizări ale nitazoxanidei sunt dezvăluite în brevetul US 3950351 și în publicații ale prezentului inventator. Dezacetil-nitazoxanida este compusul 15 cu formula I la care se fac uneori referiri ca d-NTZ și este un metabolit al nitazoxanidei.
în WO 95/28393, invenția dezvăluie o metodă pentru obținerea compusului cu 17 formula II, pur, și de asemenea utilizarea compoziției care conține un amestec de compuși cu formulele I și II. 19
S-a observat acum că particulele solide ale compusului cu formula I, compusului cu formula II sau ale amestecului acestora, având o dimensiune a particulei între 170 și 520 pm 21 (dimensiunea medie a particulei = 352 pm), au eficiență limitată atunci când sunt administrate oral la oameni și la animale. Eficacitatea acestor particule este inferioară produselorfar- 23 maceutice existente și ca atare inacceptabilă pentru scopuri de reglementare sau comerciale. 25
De asemenea, s-a observat la câini că administrarea orală a unei singure doze de 50 mg per kilogram, de particule solide de compus cu formula I și de compus cu formula II, 27 având o dimensiune a particulei mai mică de 5 pm, a cauzat reacții adverse severe la animale. 29
S-a descoperit acum că pentru a avea un tratament eficient și sigur al infecțiilor cauzate de paraziți, bacterii, fungi și viruși la oameni și la animale, compozițiile farmaceutice 31 fie ca forme de dozare solide sau ca suspensii apoase trebuie să conțină doza eficientă a agentului activ sub formă de particule solide având o dimensiune a particulei mai mică de 33 200 pm și conținând compus cu formulele I și/sau II, dimensiunea medie a particulei pentru particulele solide active fiind mai mare de 10 pm. 35
Prezența unui conținut ridicat de particule de agent activ având o dimensiune mai mare de 200 pm față de conținutul de particule având o dimensiune cuprinsă între 5 și 37 200 pm reduce semnificativ activitatea chemoterapeutică a compușilor. De preferință, compozițiile farmaceutice conform invenției nu conțin mai mult de 5% în greutate de particule 39 active solide având o dimensiune mai mare de 200 pm. Cel mai de preferat, compozițiile farmaceutice conform invenției nu conțin substanțial particule active solide având o dimensiune 41 mai mare de 200 pm.
Prezența unui conținut ridicat de particule de agent activ având o dimensiune mai 43 mică de 5 pm față de conținutul de particule având o dimensiune cuprinsă între 5 și 200 pm poate produce efecte adverse la animale sau la oameni. în plus, s-a observat că particulele 45 având o dimensiune mai mică de 5 pm sunt mult mai ușor absorbite din tractul gastrointestinal în fluxul sanguin și ca atare nu sunt la fel de eficiente împotriva paraziților, 47 bacteriilor, fungilorși virușilor, care de regulă trăiesc în tractul gastro-intestinal al animalelor și al oamenilor. 49
RO 122247 Β1
Un om de știință, specialistîn domeniu, nu ar fi putut prevedea că dimensiunea particulelor de compus cu formula I și de compus cu formula II ar fi putut avea un impact atât de important asupra activității lor antimicrobiale la animale și la oameni. De exemplu, în studiile conduse de inventator, compușii antiparazitari, cum ar fi albendazol, mebendazol, niclosamidă, praziquantel și metronidazol, nu au prezentat o diferență atât de bine marcată a activității lor antiparazitare la animale sau oameni, care să fie dependentă de dimensiunea particulelor lor. în plus, un om de știință specialist nu ar fi putut prevedea că dimensiunile particulelor compusului cu formula I și ale compusului cu formula II ar fi putut avea un astfel de impact advers asupra abilității animalelor sau a oamenilor de a tolera administrarea agentului activ menționat.
Compusul (compușii) cu formulele I și II pot fi administrați fie sub o formă de dozare solidă sau ca suspensie apoasă, și este de preferat ca, compoziția farmaceutică să conțină doza eficientă de agent activ cu formulele I și/sau II sub formă de particule solide având o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, dimensiunea medie a particulelor solide menționate fiind mai mare de 10 pm, așa cum este determinată cu un Coulter® Counter LS 100. Acest aparat folosește lumina laser la 750 nm, pentru a măsura prin difracția luminii particule cu diametrul de la 0,4 la 900 pm. Mostrele sunt măsurate în apă cu a mică cantitate de Triton X-100, cu scopul de a crește umectabilitatea și de a deflocula pulberea.
Este avantajos ca dimensiunea medie a particulelor să fie între 10 și 100 pm, de preferință între 20 și 50 pm. Exemple de compoziții preferate sunt:
- o compoziție pentru care mai puțin de 10% în greutate dintre particulele active solide menționate au o dimensiune a particulei mai mare de 100 pm;
- o compoziție pentru care cel puțin 50% în greutate dintre particulele active solide menționate au o dimensiune a particulei mai mică de 50 pm.
Este avantajos ca dimensiunea medie a particulelor active solide menționate să fie între 10 și 100 pm, de preferință între 20 și 50 pm. în concordanță cu un aspect preferat al compoziției, mai puțin de 10% dintre particulele active solide menționate au o dimensiune a particulei mai mică de 5 pm.
Agentul sau agenții activi utilizați în forma de dozare solidă sau în suspensie este avantajos să fie un amestec de particule solide de compuși cu formula I și cu formula II, cu o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, conținutul în greutate al compusului cu formula I față de greutatea compușilor cu formula I și cu formula II ai amestecului menționat fiind cuprins între 0,5 și 20%, de preferință între 0,5 și 10%.
Această invenție se referă de asemenea la compozițiile farmaceutice descrise mai sus, pentru care este avantajos să conțină cel puțin un acid acceptabil farmaceutic. Exemple de astfel de acizi sunt: acid citric, acid glutamic, acid succinic, acid etansulfonic, acid acetic, acid tartric, acid ascorbic, acid metansulfonic, acid fumărie, acid adipic, acid malic și amestecuri ale acestora. Acidul citric este foarte potrivit. Prezența acidului menționat îmbunătățește stabilitatea agentului sau agenților activi.
Raportul dintre greutatea acidului acceptabil farmaceutic/greutatea particulelor active solide menționate este avantajos să fie între 0,01 și 0,5, de preferință între 0,03 și 0,2. în mod avantajos, cantitatea de acid este suficientă, pentru a ajusta pH-ul suspensiei între 2 și 6, de preferință între 3 și 5, și cel mai de preferat între 3,5 și 4,5.
Tehnicile de preparare și exemplele preferate, și de asemenea și formele de dozare lichide și solide ale compozițiilor farmaceutice sunt dezvăluite în WO/95/28393, al cărui conținut este încorporat aici prin referință. Compozițiile conțin, în mod avantajos, un agent de umectare și posibil un derivat de amidon ca aceia dezvăluiți în brevetul US 5578621, al cărui conținut este încorporat aici prin referință, pentru dezvăluirea posibililor agenți de umectare și derivați de amidon. Agentul de umectare așa cum este descris în US 5578621 servește ca un agent de dispersie.
RO 122247 Β1
Astfel de compoziții farmaceutice, fie ca forme de dozare solide sau lichide sau ca 1 paste sau unguente, pot conține opțional agenți activi suplimentari cum ar fi antibiotice, agenți anti-virali sau inhibitori pompă de protoni. Deși nu este avantajos, este de asemenea 3 posibil ca astfel de formulări farmaceutice să conțină particule active solide de compus cu formula I și/sau compus cu formula II care sunt mai mari de 200 pm. 5
Compozițiile pot conține excipienți cunoscuți ca atare, în scopul preparării formelor adecvate pentru administrare orală. 7
Avantajos, pentru a avea o eficiență excelentă împotriva unui spectru larg de paraziți, bacterii, fungi și viruși, factorul de distribuție a particulelor active solide menționate este 9 cuprins între 0,8 și 2, de preferință între 1,1 și 1,9, și cel mai de preferat mai mare de 1,5, factorul de distribuție menționat fiind calculat prin următoarea formulă: 11 ^90% = (Φθο% Φιο%)! (Φθο% + Φιο%) i 2) în care: 13
- Fgo% este factorul de distribuție la 90%,
Φθο% es*e dimensiunea maximă a particulei din fracția de particule corespunzătoare 15 la 90% din particulele active solide menționate, și
- φ1ο«/ο este dimensiunea maximă a particulei din fracția de particule corespunzătoare 17 la 10% din particulele active solide menționate.
Conform unui aspect specific al invenției, particulele unui compus cu formulele I 19 și/sau II sunt preparate prin metodele descrise anterior și sunt apoi măcinate astfel încât mai puțin de 10% din particulele active menționate sunt mai mari de 100 pm, mai puțin de 50% 21 din particulele menționate sunt mai mari de 50 pm și mai puțin de 10% din particulele active menționate sunt mai mici de 5 pm ca dimensiune, dimensiunea medie a particulei fiind între 23 20 și 50 pm. Particulele menționate sunt apoi granulate, folosind un amestec care conține particule active solide și cel puțin un agent de granulare. Exemple de agenți de granulare 25 sunt: polivinilpirolidonă, apă, alcool, sucroză hidroxilceluloză și amestecuri ale acestora. Avantajos, se adaugă cel puțin un acid acceptabil farmaceutic în timpul procesului de 27 granulare.
Invenția se referă la forme de dozare solide, cum ar fi tablete, tablete dispersabile, 29 tablete acoperite, matrice etc. Forma de dozare conform invenției conține, de exemplu:
- particule active solide cu o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, mai 31 puțin de de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 100 pm, mai puțin de 50% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 50 pm și mai 33 puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mică de 5 pm, dimensiunea medie a particulei fiind între 20 și 50 pm; 35
- cel puțin un agent de granulare;
- cel puțin un agent de umectare; 37
- cel puțin un derivat de amidon, și
- cel puțin un acid acceptabil farmaceutic, care este adăugat de preferință în cursul 39 procesului de granulare.
Formele de dozare lichide, cum arfi suspensiile apoase conform invenției, conțin, de 41 exemplu:
- ca agent activ, particule solide conținând un compus cu formula I și/sau un compus 43 cu formula II având o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 100 pm, mai puțin de 50% dintre 45 particulele menționate având o dimensiune mai mare de 50 pm și mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mică de 5 pm și 47
- cel puțin un agent de granulare;
RO 122247 Β1
- cel puțin un agent de umectare;
- cel puțin un acid acceptabil farmaceutic, pH-ul suspensiei fiind între 2 și 6, de preferință între 3 și 5, și cel mai de preferat între 3,5 și 4,5;
- cel puțin un agent de îngroșare, spre ezemplu o gumă Xantan, gumă aguar, celuloză cristalină, gumă carruba, carboximetilceluloză sau un amestec al acestora.
Formele de paste și unguente conform invenției, adecvate pentru administrare orală, conțin, de exemplu:
- ca agent activ, particule solide conținând un compus cu formula I și/sau un compus cu formula II având o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 100 pm, mai puțin de 50% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 50 pm și mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mică de 5 pm și
- cel puțin un agent de umectare;
- cel puțin un acid acceptabil farmaceutic, pH-ul suspensiei fiind între 2 și 6, de preferință între 3 și 5, și cel mai de preferat între 3,5 și 4,5;
- cel puțin un agent de îngroșare, spre exemplu o gumă xantan, gumă aguar, celuloză cristalină, gumă carruba, carboximetilceluloză sau un amestec al acestora.
Formele de paste și de unguente pentru aplicare topicală sau intravaginală conțin, de exemplu:
- ca agent activ, particule solide conținând un compus cu formula I și/sau un compus cu formula II având o dimensiune a particulei mai mică de 200 pm, mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 100 pm, mai puțin de 50% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mare de 50 pm și mai puțin de 10% dintre particulele menționate având o dimensiune mai mică de 5 pm și
- cel puțin un agent de umectare;
- cel puțin un acid acceptabil farmaceutic, pH-ul suspensiei fiind între 2 și 6, de preferință între 3 și 5, și cel mai de preferat între 3,5 și 4,5;
- alcool cetilic și/sau derivați de gliceridă și/sau propilenglicol;
- cel puțin un agent de îngroșare, spre exemplu o gumă xantan, gumă aguar, celuloză cristalină, gumă carruba, carboximetilceluloză sau un amestec al acestora.
Descrierea preparării compozițiilor farmaceutice
Se macină compus cu formula I, pur și uscat, și compus cu formula II, pur și uscat, și se dimensionează cu ajutorul unei site.
După măcinare, particulele de compus cu formula I, cu formula II și amestecurile acestora au distribuția dimensiunilor particulelor așa cum este dată în fig. 8. Fig. 8 arată procentul de particule având o dimensiune mai mică de φ pm.###
Din figura menționată se observă că:
- mai puțin de 10% în greutate dintre particule au o dimensiune a particulei mai mică de aproximativ 5 pm;
- mai puțin de 10% în greutate dintre particule au o dimensiune a particulei mai mare de aproximativ 70 pm;
- dimensiunea medie a particulei este de aproximativ 40 pm;
- factorul de distribuție al particulelor este de aproximativ 1,73, factorul de distribuție menționat fiind calculat cu formula următoare:
F9o% = (Φθο% Φιο%) ! (Φθο% + Φιο%) ! 2) în care:
Fg0% este factorul de distribuție la 90%,
RO 122247 Β1
- 090% este dimensiunea maximă a particulei din fracția de particule corespunzătoare 1 la 90% din particulele active solide menționate, și
- φ10./ο este dimensiunea maximă a particulei din fracția de particule corespunzătoare 3 ia 10% din particulele active solide menționate.
Exemple specifice de astfel de compoziții sunt dezvăluite în următoarele tabele: 5
Tabelul 1 7
Exemple de compoziții de tablete dispersabile pentru administrare orală, conținând compus cu formula II și compus cu formula I ca agenți activi 9
| Nitazoxanidă (99%) + dezacetil-nitazoxanidă (1%) | 200 mg |
| Celuloză microcristalină | |
| Avicel pH 102, vândut de FMC-USA | 116 mg |
| Crospovidonă | 25 mg |
| Stearat de magneziu | 3 mg |
| Bioxid de siliciu coloidal | 5 mg |
| Acid citric | 10 mg |
| Aroma de căpșuni no. 877720, vândută de Robertet | 10 mg |
| Zaharinat de sodiu | 2 mg |
Tabelul 2 21
Exemple de compoziții de tablete acoperite pentru administrare orală, conținând compus cu formula II și compus cu formula I ca agenți activi 23
| Nitazoxanidă | 500 mg |
| Amidon de porumb | 60 mg |
| Amidon de porumb pregelatinizat | 70 mg |
| Hidroxipropil metilceluloză | 5 mg |
| Sucroză | 20 mg |
| Amidon glicolat de sodiu | 30 mg |
| Acid citric | 25 mg |
| Talc | 8 mg |
| Stearat de magneziu | 7 mg |
Acoperiri:
Soluție caldă de zahăr sau un film de acoperire care este sprayat pe tablete sau 35 granule conținând 500 mg de agent activ.
RO 122247 Β1
Tabelul 3
Exemplu de suspensie apoasă pemtru administrare orală, conținând compus cu formula II și compus cu formula I ca agenți activi. pH-ul suspensiei a fost de aproximativ 4,1
| Nitazoxanidă (98%) + dezacetil-Nitazoxanidă (2%) | 2 mg |
| Apă distilată | 100 ml |
| Benzoat de sodiu | 0,2 g |
| Zaharoză | 30,5 mg |
| Guma Xantan | 0,2 g |
| Celuloză microcristalină și carboximetilceluloză de sodiu | |
| Avicel RC-591, vândut de FMC-USA | 0,8 g |
| Acid citric | 0,2 g |
| Citrat de sodiu dihidrat | 50 mg |
| Aromă de căpșuni No. 877720, vândută de Bobertet | 125 mg |
| Colorant roșu No. 33 D și C | 1 mg |
Tabelul 4
Exemplu al unei paste pentru administrare orală, conținând compus cu formula II și compus cu formula I ca agenți activi
| Nitazoxanidă (98%) + dezacetil-Nitazosanidă (2%) | 500 mg |
| Ulei mineral | 10g |
| Zahăr brun | ig |
| Celuloză microcristalină și carboximetilceluloză de sodiu | |
| Avicel RC-591 vândut de FMC | 0,8 g |
| Acid citric | 0,2 g |
Tabelul 5
Exemplu al unei formulări de pastă sau unguent pentru aplicare intravaginală sau topică, pasta sau unguentul menționat conținând compus cu formula II și compus cu formula I ca agenți activi
| Nitazoxanidă (98%) + dezacetil-Nitazoxanidă (2%) | 8g |
| Cremafor A6 | 2g |
| Cremafor A25 | 1,5g |
| Ulei mineral | 7g |
| Luvitol EHO | 7g |
| Glicerol monoester | 4g |
| Alcool cetilic | 3g |
RO 122247 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
| Simeticon | 0,5 g |
| Germaben II | ig |
| Propilenglicol | 3,5 g |
| Apă distilată | 62,5 g |
Compozițiile farmaceutice conform invenției sunt compoziții care au un spectru larg 7 de acțiune asupra paraziților, bacteriilor fungilor și a virușilor, în special când sunt administrate oral. 9
Eficacitatea și siguranța compozițiilor farmaceutice dezvăluite anterior aici sunt excelente la animale și la oameni. Mai ales, în studiile clinice la oameni se observă că, 11 compozițiile farmaceutice descrise aici anterior sunt în mod semnificativ mai eficiente în tratamentul infecțiilor cu paraziți decât unele formulări care utilizează compus activ având 13 dimensiunile particulelor între 170 și 520 pm (dimensiunea medie a particulei = 352 pm), chiar atunci când particulele dimensionate mai mare au fost administrate la pacienți în doze 15 până la de trei ori mai mari și pentru perioade de timp mai lungi. Exemple de rate de vindecare obținute sunt prezentate mai jos în tabelul 6. 17
Tabelul 6 19
Comparație între rezultatele studiilor clinice umane folosind compușii cu formula I și formula II având dimensiunile particulelor în domeniul cuprins între 170 și 520 pm 21 (dimensiunea medie a particulelor = 352 pm) și rezultatele obținute folosind compușii cu formula I și formula II având dimensiunile particulelor în domeniul de la 5 la 200 pm 23 (dimensiunea medie = 34 pm)
Compus cu formula (I) (98%) + Compus cu formula (II) (2%) 25
| Parazit | Diemensiunile particulelor 170 la 520 pm Doza = 15 la 50 mg/kg/zi timp de 3 la 7 zile Nr. vindecați/Total = % Rata de vindecare | Diemensiunile particulelor 5 la 200 pm Doza = 15 la 50 mg/kg/zi timp de 3 zile Nr. vindecați/Total = % Rata de vindecare |
| Blastocystis hominis | 12/27 = 44% | 10/10 = 100% |
| Entamoeba histolytica | 29/47 = 62% | 106/133 = 80% |
| Giardia lamblia | 11/37 = 30% | 50/73 = 68% |
| Ascaris lumbricoides | 3/69 = 4% | 144/179 = 80% |
| Trichuris trichiura | 7/48= 15% | 58/79 = 73% |
Pentru fiecare dintre paraziții listați în tabelul 6, ratele de vindecare proporționale au fost semnificativ mai bune pentru pacienții tratați cu particule active între 5 și 200 pm decât 39 pentru cei tratați cu particule active cu dimensiuni în domeniul de la 170 la 520 pm, semnificația statistică fiind în fiecare caz p<0,02 (folosind un test standard X2). Rezultatele au fost 41 aceleași și în cazul în care dozele de particule de agent activ cu dimensiuni mai mari și durata tratamentului a fost deseori mai lungă decât cea administrată pacienților care au 43 primit compoziții farmaceutice de agent activ având dimensiunile mai mici de 200 pm. Nu au fost raportate efecte adverse serioase pentru fiecare grup de pacienți. 45
RO 122247 Β1
Rezultate similare cu cele descrise anterior pentru studiile umane au fost de asemenea observate la testele pe animale.
în plus, reacțiile adverse observate la câini după administrarea orală a unei singure doze de 50 miligrame per kilogram de compus cu formula I și de compus cu formula II nu se observă în studiile extinse la animale folosind compus cu formula I și compus cu formula II având o dimensiune a particulelor între 5 și 200 pm (mediu >10 pm) chiar și atunci când aceeași doză sau doze mai mari de compuși se administrează zilnic timp de 90 zile sau mai mult.
Mai mult, compușii menționați sunt stabili (chiar și atunci când sunt supuși la temperaturi de 40°C și umiditate relativă de 65% timp de șase luni sau în cazul suspensiilor lichide, dacă sunt suspendate în apă, în aceste condiții, timp de 3 luni), asigurând astfel că ingredientele active nu se degradează și că se menține eficacitatea compoziției pe o perioadă de timp după preparare, care este corespunzătoare pentru scopurile medicale și cele comerciale.
în continuare, se va demonstra eficacitatea compozițiilor farmaceutice.
Exemplul 1. Cryptosporidium parvum într-un trial clinic preliminar, 30 de pacienți cu SIDA, cu diaree cronică cryptosporidială, sunt tratați pe cale orală cu nitazoxanidă, de la 500 la 2000 mg pe zi. Dacă diareea continuă, pacienții primesc în plus, timp de încă patru săptămâni, nitazoxanidă până la 2000 mg pe zi.
Douăzeci și opt de persoane fac o terapie completă două sau mai multe săptămâni și 16 dintre aceștia sunt evaluabili pentru un răspuns terapeutic până într-a opta săptămână de tratament. în acest ultim grup, 12 persoane prezintă o reducere de 50 procente sau mai mult a frecvenței mișcării intestinale zilnice și 10 indivizi prezintă o reducere marcantă sau eradicare a parazitului în fecale, organismul devenind nedetectabil la patru persoane. Șase pacienți se bucură atât de îndeplinirea criteriilor clinice, cât și a răspunsului parazitologic.
Pacienții care primesc doze de medicament mai mari, perioade mai îndelungate, par să aibă șanse mai mari pentru un răspuns pozitiv.
Un studiu al nitazoanidei pentru SIDA corelată cu diaree cryptospodială a demonstrat scăderea mișcării intestinale printre persoanele care au luat 500,1000, 1500 sau 2000 mg de medicament zilnic. Participanții la trial au o medie CD4+ numărată de 42 celule/mm2 (domeniu 0-303 celule/mm2), o medie de 6,7 mișcări intestinale zilnic, pentru o durată medie de 15 luni, oochiste de Cryptosporidium parvum în fecale și fără alți patogeni enterici aparenți. Aproape la toți participanții terapia cu azitromicină sau paromomicină a eșuat.
După 23 de săptămâni, 9 din 13 au un răspuns clinic complet (unu la trei au format predominant mișcări intestinale zilnic), și 4 la 13 au un răspuns clinic parțial (cel puțin o scădere de 50 procente a mișcării intestinale zilnice sau o schimbare a consistenței fecalelor, astfel încât 75 procente sunt stabilizați). Până la sfârșitul studiului, 8 din 11 au parazitul complet eradicat și ceilalți trei prezintă o reducere substanțială a nivelului de oochiste. Este o tendință de obținere a unui răspuns mai bun la doze de 1000 mg zilnic sau mai mari și cu o terapie mai îndelungată. Doi dintre participanții la trial prezintă erupție de urticarie pe piele; mai mult de 90 procente au aderat la regimul de studiu pentru mai mult de patru săptămâni.
Exemplul 2. Cryptosporidium parvum
Doza informativă in vitro
Nitazoxanida se dizolvă în dimetisulfoxid steril (DMSO) și se testează împotriva infectării monostraturilor de celule cu C. parvum la concentrații de 100 pg/ml, 10 pg/ml, 1 pg/ml și 0,1 pg/ml. Se efectuează al doilea trial în care este testată nitazoxanida la o concentrație suplimentară de 20,2,0,2 și 0,02 pg/ml. Aceste concentrații se ating prin diluții în serie cu mediu DMEM complet pentru a rezulta o concentrație finală de DMSO de 0,5%. Mediul de control a contactat de asemenea 0,5% DMSO.
RO 122247 Β1
Pentru experiment se folosește o cultură de celule MDBKF5D2 Cells crescute în 1 camere de 7 mm, și ca Cryptosporidium parvum: oochiste GCH1, 5x104 per adâncitură, și este condus pentru a compara paromomicina (control pozitiv) cu nitazoxanida (madicament 3 experimental). Materialele includ (1%) Ser de Iepure Sporozit Imun Anti Cryptosporidium parvum și (1 %) Anticorp Fluorescein-Conjugat Capră Anti-lepure. 5
Testul de toxicitate
200 pl de mediu conținând nitazoxanida la concentrații de 100,10,1 și 0,1 pg/ml se 7 introduc în două adâncituri ale unei plăci cu 96 de adâncituri, conținând monostraturi de celule MDBKF5D2 confluente și două adâncituri fără monostraturi. Medicamentul se 9 incubează pe monostraturi la 37“C și 8% CO2. La 24 (trial 1) și la 48 h (trial 2), se adaugă în fiecare adâncitură MTS (soluția lui Owen), PMS la concentrații de 333 pg/ml și respectiv 11 25 pM. Placa se reintroduce în incubator la întuneric, pentru a se dezvolta timp de 2 h. La două ore se transferă câte 100 pl din fiecare supernatant pe o nouă placă macrotiter și se 13 citesc în cititorul ELISA la 490 nm. Rezultatele sunt înregistrate și analizate. Toxicitatea procentuală este calculată prin scăderea densității optice medii (OD) a supernatantelor 15 medicamentului din densitatea optică medie (OD) a supernatantelor mediului de control (fără medicament), împărțit la OD a mediului de control și înmulțit cu 100. 17
ODmediu - ODmedicament 19
----------------------------------x 100
ODmediu 21
Analiza Inact. Oochistelor C. parvum 23
5x104 oochiste C. parvum per adâncitură sunt incubate în nitazoxanidă (100, 20,10,
2, 1,0,2, 0,1 și 0,02 pg/ml) la 37°C (8% CO2) pe monostraturi de celule MDBKF5D2 con- 25 fluente. Nivelul infecției în fiecare adâncitură este analizat prin analiză de imunofluorescență la 24 și 48 h. Procentul de inhibiție este calculat prin scăderea numărului mediu de paraziți 27 numărați 10 loturi în adânciturile cu medicament de testat din numărul mediu de paraziți numărați/10 loturi în mediul de control (fără medicament), împărțit prin numărul din mediul 29 de control și apoi înmulțit cu 100.
Număr în mediul de control - Număr în medicament 31
Număr în mediul de control
Rezultate: 33
Trial 1:24 h 35
| Compus | Concentrație 1 | Medie (+ SD)* | Toxicitate procentuală | Inhibiție procentuală |
| Mediu infectat | 0 | 983,5 (±128,2) | 0 | 0 |
| Paromomocin | 2 mg/ml | 482 (±47,1) | 23,8 | 51 |
| NTZ | 100 pg/ml | Pierdut | 88,1 | NA** |
| 10 pg/ml | 55,5 (±13,5) | 65,1 | 94,4 | |
| 1 pg/ml | 224,5 (±28,5) | 8,3 | 77,2 | |
| 0,1 pg/ml | 474,5 (±29,5) | 19,3 | 51,8 |
*Paraziți numărați/10 loturi 43 **Nu este disponibil datorită toxicității
RO 122247 Β1
Trial 2: 48 h
| Compus | Concentrație | Medie (+ SD)* | Toxicitate procentuală | Inhibiție procentuală |
| Mediu infectat | 0 | 2231,25 (+90,03) | 0 | 0 |
| Paromomocină | 2 mg/ml | 580 (+33,42) | 40,8 | 74,01 |
| NTZ | 20 pg/ml | 68,75 (+13,77) | 92,87 | 96,92 |
| 2 pg/ml | 113,75 (+21,36) | 24,93 | 94,90 | |
| 0, 2 pg/ml | 1020 (+158,48) | 16,56 | 54,29 | |
| 0,02 pg/ml | 1041 (+191,46) | 21,23 | 53,33 |
‘Parazit Numărat/10 Loturi
Impactul nitazoxanidei asupra oochistelor C. parvum inact.
în trialul 1, nitazoxanida la concentrații de 10, 1 și 0,1 are ca rezultat o inhibiție a nivelului paraziților de 94,4,77,2 și respectiv 51,8%, și un nivel al toxicității celulelor de 65,1, 8,3 și respectiv 19,3%. Deși la 10 pg/ml se produce o inhibiție aproape completă a parazitului, a fost evident un rating ridicat al toxicității. La 1 pg/ml de nitazoxanidă, inhibiția parazitului și toxicitatea celulară este favorabilă comparativ cu paromomicina la o concentrație de 2 mg/ml (77,2% inhibiție a parazitului și 8,3% toxicitate pentru nitazoxanidă la 1 pg/ml comparativ cu 51% inhibiție a parazitului și 23,8% toxicitate celulară pentru paromomicina la 2 mg/ml).
în trialul 2, medicamentul este modificat pentru a se obține o distribuție a dozei mai bună cu minimul de toxicitate. în consecință, culturile au rămas viabile timp de 48 h în loc de 24 h ca în trialul 1. Incubația timp de 48 h are ca rezultat creșterea relativă a toxicității celulare așa cum este evident din examinarea paromomicinei în ambele trialuri. Concentrația de 20 Mg/ml de nitazoxanidă este încă prea toxică la 48 h de incubație, deși monostratul de celule părea să fie încă intact. Este posibil ca toxicitatea ridicată care trebuie să afecteze funcțiunea celulei să aibă impact asupra infectării/dezvoltării parazitului. La 2 pg/ml de nitazoxanidă, este o inhibiție considerabilă a infecției cu parazit cu o toxicitate celulară relativ scăzută. Diluțiile următoare au ca rezultat o inhibiție semnificativă și o toxicitate scăzută. La o concentrație a medicamentului de 2 pg/ml, toxicitatea celulară moderată și activitatea inhibitoare de 94,90% au indicat că nitazoxanida la 2 pg/ml este superioară paromomicinei pentru infecțiile cu C. parvum in vivo la 2 mg/ml (de exemplu o concentrație de 1000 de ori mai mare).
Exemplul 3. Cryptosporidium parvum
Informare despre doze și depozitare in vitro
Stocuri de nitazoxanidă și de dezacetil-nitazoxanidă (NTZ și NTZdes) sunt testate împotriva monostraturilor celulare infectate cu sporozite excizate la concentrații de 10,1,0,1, și 0,01 pg/ml. Fiecare compus este dizolvat în 100% dimetilsulfoxid (DMSO) și diluat la concentrația dorită cu DMEM steril. Fiecare concentrație de nitazoxanidă și mediile de control au un conținut de 0,025% DMSO ca o constantă.
Experimentul folosește o cultură de celule MDBKF5D2 Cells crescută în camere de 7 mm, și ca Cryptosporidium parvum: oochiste GCH1,5x 104 per adâncitură, și este condus pentru a compara paromomicina (control pozitiv) cu nitazoxanida (medicament experimental). Materialele includ (1%) Ser de Iepure Sporozit Imun Anti-Cryptosporidium parvum și (1%) Anticorp Fluorescein-Conjugat Capră Anti-lepure.
RO 122247 Β1
Analiza de testare a toxicității
I
200 μΙ de mediu conținând soluție de nitazoxanidă la concentrațiile premenționate și mediile de control (martor) adecvate sunt introduse în două adâncituri ale unei plăci cu 96 de adâncituri, conținând monostraturi de celule MDBKFD2 confluente și două adâncituri fără monostraturi. Medicamentul este incubat pe monostraturi la 37°C și 8% CO2. La 48 h sunt adăugate în fiecare adâncitură MTS (soluția lui Owen) și FMS la concentrații de 333 pg/ml și respectiv 25 μΜ. Placa este reintrodusă în incubator la întuneric, pentru a se dezvolta timp de 2 h. La 2 h se transferă câte 100 μΙ din fiecare supernatant pe o nouă placă macrotiter și se citesc în cititorul ELISA la 490 nm. Rezultatele sunt înregistrate și analizate. Toxicitatea procentuală este calculată prin scăderea densității optice medii (OD) a supernatantelor medicamentului din densitatea optică medie (OD) a supernatantelor mediului de control (fără medicament), împărțit la OD a mediului de control și înmulțit cu 100.
ODmediu - ODmedicament x 100
ODmediu
Scorurile de citotoxicitate sunt atribuite după cum urmează: 0,5%toxicitate=0,6-25% toxicitate = 1,26 - 50% toxicitate = 2, 51-75% toxicitate = 3 și 76-100% toxicitate = -4. Ca un standard, scorurile de citotoxicitate de 0 sau 1 ar fi considerate ca niveluri acceptabile de toxicitate. Scorurile de toxicitate de 2, 3 sau 4 sunt considerate un nivel ridicat de toxicitate față de monostratul de celule.
Analiza Inact. Oochistelor C. parvum
5x104 oochiste C. parvum per adâncitură sunt incubate în concentrațiile menționate anterior de nitazoxanidă la 37°C (8% CO2) pe monostraturi de celule MDBKF5D2 confluente. Nivelul infecției în fiecare adâncitură este analizat prin analiză de imunofluorescență computerizată la 48 h. Procentul de inhibiție este calculat prin scăderea numărului mediu de paraziți numărati/lot în adânciturile cu medicament de testat din numărul mediu de paraziți numărați/lot în mediul de control (fără medicament), împărțit prin numărul din mediul de control și apoi înmulțit cu 100.
Număr în mediul de control - Număr în medicament x 100
Număr în mediul de control
Rezultate:
Analiza oochistelor C. parvum (48 h)
| Medica- mente | Conc. | Parazit | ±SD | Tox/OD | ±SD | % Inhib | % Tox | Scor |
| Medii apoase | 0 | 681,58 | ±271,02 | 2,024 | ±0,18 | 0 | 0 | 0 |
| Paromomi- cină | 2000 | 115,75 | ±44,65 | 1,219 | ±,009 | 83,02 | 39,79 | 2 |
| Mediu DMSO 0,025% | 0 | 628,50 | ±171,94 | 1,799 | ±1,45 | 0 | 0 | 0 |
RO 122247 Β1
Tabel (continuare)
| Medica- mente | Conc. | Parazit | ±SD | Tox/OD | ±SD | % Inhib | % Tox | Scor |
| NTZ | 10 | 11,75 | ±7,33 | ,413 | ±0,13 | 98,13 | 77,07 | 4 |
| 1 | 39,67 | ±13,13 | 1,618 | ±,326 | 93,69 | 10,09 | 1 | |
| 0,1 | 643,42 | ±229,73 | 1,878 | ±,154 | <0 | <0 | 0 | |
| 0,01 | 714,33 | ±194,79 | 1,617 | ±,072 | <0 | 10,12 | 1 | |
| NTZdes nou | 10 | 13,75 | ±6,66 | ,337 | ±,005 | 97,81 | 81,27 | 4 |
| 1 | 39,92 | ±13,49 | 1,710 | ±,033 | 93,65 | 4,97 | 0 | |
| 0,1 | 649, 86 | ±152,19 | 1,505 | ±,119 | <0 | 16,29 | 1 | |
| 0,01 | 749,33 | ±139,49 | 1,721 | ±,144 | <0 | 4,36 | 0 |
Conc. - yg/ml; Parazit - Media paraziților numărați/lot (12 loturi analizate): % Inhib - Inhibiția procentuală a infecției cu paraziți; % Tox - Toxicitatea procentuală a celulelor de către medicament.
Se poate observa din cele anterioare că activitatea Inhibitoare a NTZdes este aceeași ca a NTZ din exemplul 2.
Ambele, nitazoxanida și dezacetil nitazoxanida, sunt egale ca eficiență in vitro împotriva Cryptosporidium parvum atunci când sunt testate în paralel cu o inhibiție de 98 și 94%, obținută pentru 10 și respectiv 1 pg/ml din fiecare compus. Pentru nitazoxanidă, 1 pg/ml este concentrația cea mai scăzută care a dat mai mult de 90% inhibiție, în timp ce inhibiții de 50% se pot obține cu concentrații de nitazoxanidă mai scăzute, cum ar fi 0,2, 0,1 și 0,02 pg/ml. în aceleași condiții experimentale, paromomicina utilizată ca și control pozitiv este de 2000 de ori mai puțin eficientă cu concentrații de inhibare cuprinse în domeniul de la 51 la 83% la o concentrație de 2000 pg/ml.
Exemplul 4. E. intestinalis și V. cornea
Celule 2RK-13 (linie de celule din rinichi de iepure) sunt adăugate la o placă de cultură cu 24 de adâncituri la o concentrație de 2,6 x 105 celule per adâncitură (1,0 ml mediu; KPM11640 cu 2 mM L-glutamină și 5% ser fetal bovin inactivat termic). Vasele sunt incubate la 37’C într-un incubator cu CO2 peste noapte timp, în care adânciturile sunt confluente (cu o dublare, se vor estima 5x105 celule per adâncitură).
La celulele gazdă se adaugă organisme Septata intestinalis (țesut derivat de cultură) la un raport de 3:1 comparativ cu celulele gazdă estimate sau la 15x106 organisme per adâncitură. Acest raport are ca rezultat infectarea a aproximativ 50% dintre celulele gazdă).
Medicamentele sunt dizolvate în DMSO, apă sau metanol (în funcție de solubilitate), pentru a genera stocuri de 1,0 mg/ml. Stocurile sunt depozitate la -70’C. Diluțiile folosite în experimente sunt făcute în medii de cultură de țesut complete. Toate diluțiile sunt testate în adâncituri triplicat.
Mediul este înlocuit la fiecare trei la patru zile (conținând medicamente proaspăt diluate).
în ziua a șasea (după adăugarea parazitului și a medicamentului), celulele sunt examinate pentru toxicitate. Celulele de control care au primit medicamente, dar nu și paraziți, sunt examinate pentru confluență, morfologie a celulelor și prezență a celulelor moarte sau plutitoare. Celulele incubate numai cu paraziți sunt examinate pentru a confirma că paraziții sunt infecțioși (adică prezența de vacuole parazitoforus). Celulele incubate cu parazit și medicamente sunt evaluate ca toxicitate a celulelor gazdă și numărul relativ de vacuole parazitoforus (adică ridicat, mediu sau scăzut).
RO 122247 Β1 în ziua a zecea, la adânciturile de cultură se adaugă 100 μΙ de SDS 10% (0,5% con- 1 centrație finală) pentru distrugerea membranelor celulelor gazdă și pentru a cauza eliberarea microsporidiilor. Numărul total de paraziți prezenți în fiecare adâncitură este determinat prin 3 numărarea unui alicot pe un hemacitometru. Rezultatele sunt exprimate ca procent de inhibiție (relativ la celulele infectate care nu au primit medicament). 5
Rezultatele sunt redate în fig. 1-4.
Exemplul 5. Toxoplasma gondii 7
Nitazoxanida și dezacetil nitazoxanida sunt testate împotriva parazițilorși specific la tulpina RH de Toxoplasma gondii, menținută prin treceri în serie în șoareci. Culturile de 9 celule de MRC5 fibroblaste (Brio-Merieux, Franța), cultivate în microplăci cu 96 de adâncituri, sunt inoculate cu T. gondii. La fiecare adâncitură de cultură, cu excepția a 8 adâncituri de 11 control (controale negative), se adaugă 200 de tachizoite proaspăt recoltate. După 4 h de incubare, în culturi se adaugă diluțiile de medicament. 13
Nitazoxanida (WFZ) și dezacetil nitazoxanida (dNTZ) sunt testate la concentrații din domeniul cuprins între 8x10^ și 40 mg/l. Medicamentele sunt dizolvate inițial în DMSO la o 15 concentrație de 2 mg/ml, apoi în mediile de cultură se prepară diluții înseriate. Nu se observă precipitare. 17
Diluțiile de medicamente sunt adăugate în culturi (8 adâncituri pentru fiecare diluție), apoi plăcile de cultură sunt incubate timp de 72 h. Culturile sunt apoi fixate cu metanol rece. 19 Evaluarea creșterii T. gondii este realizată prin ELISA, folosind anticorp anti T. gondii de iepure marcat cu peroxidază. Valorile densității optice sunt înregistrate pentru fiecare 21 adâncitură.
Rezultatele sunt prezentate prin reprezentarea grafică a valorilor OD obținute pentru 23 fiecare adâncitură de cultură, vs concentrația medicamentului în cultură. Analiza statistică a constat în analiza regresiei interval de siguranță de 95% și determinarea curbelor doză - 25 răspuns din valorile OD generate pentru fiecare medicament.
O placă se colorează cu Giemsa, pentru a se examina efectul citoparic în culturi. 27
Se realizează trei experimente separate. în fiecare experiment se folosesc două plăci de cultură pentru fiecare compus; în fiecare placă de cultură se folosesc câte 8 adâncituri 29 duplicate, pentru fiecare concentrație de medicament.
Rezultate 31 în trei seturi de experimente s-au obținut rezultate similare. Reprezentările grafice ale rezultatelor câte unui experiment reprezentativ pentru fiecare medicament sunt arătate în 33 fig. 5 a, b, c și 6 a, b, c.
Nitazoxanida (fig. 5 a. b. c.) 35
Nu se observă efect inhibitor pentru concentrații cuprinse în domeniul între 104 mg/l și 0,3 mg/l. Un efect semnificativ se observă pentru concentrații >0,6 mg/l cu o inhibiție 37 completă a creșterii Toxoplasma pentru concentrații >2,5 mg/l. în plus pentru concentrații >2,5 mg/l, se observă o toxicitate marcantă pe monostratul de celule. 39
Examinarea microscopică a monostratului arată că NTZ, la o concentrație de 1,25 mg/l induce efect citopatic pe celulele parazitate, cu creșterea vacuoleler parazitofore 41 și reducerea numărului de paraziți intracelulari. Prin analiza de regresie concentrația de inhibiție de 50% este estimată la 1,2 mg/l. 43
Dezacetil nitazoxanida (fig. 7 a. b. c)
Rezultate similare se obțin cu dezacetil nitazoxanida: nici un efect pentru concentrații 45 cuprinse între 104 și 0,3 mg/l, inhibiție pentru concentrații 0,6 mg/l și o toxicitate marcată pentru concentrații >2,5 mg/l. Concentrația de inhibiție de 50% a putut fi estimată la 1,2 mg/l. 47
RO 122247 Β1
Rezultatele obținute sunt reproductibile pentru trei experimente separate cu evaluarea efectului inhibitor al medicamentului pe culturi repetate pentru fiecare concentrație de medicament.
Pentru ambele NTZ și dezacetil NTZ, se observă o inhibiție marcată a creșterii Taxoplasma la concentrații de aproximativ 1,2 mg/l, cu alterarea vacuolelor parazitofore, dar fără o alterare marcată a parazitului însuși.
Aceste rezultate indică faptul că aceste medicamente prezintă o activitate bună împotriva T. gondii și că se poate preconiza un efect terapeutic in vivo, bazat pe obținerea unei concentrații de aproximativ 1 mg/l în ser sau țesuturi.
Exemplul 6. Mycobacteria
S-a observat că nitazoxanida are activitate antimicrobială împotriva organismelor TB. Tabelele următoare arată o probă a MIC pentru nitazoxanidă și tizoxanidă împotriva Mycrobacterium intracellular, realizată prin tehnica diluției cu agar. Aceste rezultate sunt bazate pe câteva experimente, fiecare dintre acestea cu o durată de circa 3 săptămâni, pentru metoda de diluție cu agar, folosind agar Middlebrook. Datele obținute indică faptul că nitazoxanida are un MIC împotriva Mycrobacteria de 2 pg/ml și tizoxanida are un MIC de 4 pg/ml, folosind o tulpină standard de Mycrobacterium intracellular de la ATCC și proba standard de diluție cu agar.
MIC ale nitazoxanidei și tizoxanidei la Mycobacteria intracellular
| MIC | |
| Nitazoxanida | 2 pg/ml |
| Tizoxanida | 4 pg/ml |
‘MIC au fost determinate prin diluția standard cu agar, folosind agar Middlebrook 7H11, timp de 3 săptămâni. S-a folosit M. intracellular ATCC 13950, o tulpină standard.
Fig. 7 este un grafic bazat pe proba eficienței nitazoxanidei împotriva creșterii microbacteriiior într-o suspensie lichidă. Am folosit proba HTS colorimetrică, care ne-a permis să determinăm creșterea în 4 h și nu în 3 săptămâni ca în cazul metodei de numărare cu agar. Așa cum se poate vedea din datele din fig. 7, atunci când nitazoxanida este adăugată la 72 h după inițierea culturii, are un efect imediat asupra continuării creșterii în comparație cu creșterea în mediul de control singur. Doza de 3 pg/ml de nitazoxanidă oprește creșterea pentru următoarele 24 h, apoi este o creștere slabă în următoarele 2 zile. Doza de 50 pg/ml este complet bacteriostatică în cele 144 h de cultură.
Exemplul 7. Cryptosporidium parvum
Efectul nitazoxanidei este testat împotriva Cryptosporidium parvum pe șoareci infectați experimental. Nitazoxanida este furnizată de Romark Laboratories, L.C. din Tampa, Florida.
Doza umană totală (1 g/zi, timp de 7 zile i.e. 7 g) este modificată pentru utilizare la șoareci, conform cu Paget și Barnes. Doza umană este înmulțită cu 0,0026 pentru șoareci (cântărind aproximativ 20 g), pentru a se obține cantitatea totală dorită de medicament penru fiecare gazdă, dimineața și seara, timp de 7 zile consecutiv. Fiecare șoarece a primit 2,6 mg/zi (7000 mg x 0,0026/7). Dozele au fost administrate pe gură, folosind o seringă din plastic echipată cu un ac de tip rotunjit.
Douăzeci (20) de șoareci sugari de 2 zile sunt infectați prin administrarea orală a 100.000 de oochiste de Cryptosporidium parvum obținute de la viței proaspăt fătați infectați, înainte de a fi administrate la șoareci, oochistele sunt concentrate, folosind o soluție de zahăr, conform tehnicii descrise de Fayer și Ellis. în fiecare zi s-au obținut și s-au examinat tampoane rectale de la fiecare șoarece, folosind tehnica de colorare Niehl-Neelsen, modificată descrisă de Graczyk și colab. Eliminarea de oochiste a apărut în fecale la două zile după infectarea
RO 122247 Β1 orală a animalelor. în a treia zi care a urmat după infectarea animalelor, 10 șoareci au primit 1,3 mg de nitazoxanidă, dimineața și seara, timp de 7 zile consecutiv, în timp ce ceilalți 10 șoareci rămași au fost păstrați ca și controale netratate. S-au obținut tampoane rectale zilnic pe timpul celor 7 zile de tratament și tot zilnic pe timpul a încă 7 zile care au urmat după terminarea tratamentului. Oochistele au fost suspendate în ulei și numărate per 100 de loturi la microscop.
Rezultate
Rezultatele din tabelul următor indică foarte clar că nitazoxanida administrată la o doză zilnică de 2,6 mg/zi timp de 7 zile consecutiv este eficientă împotriva Cryptosporidium parvum, prin reducerea numărului de oochiste din fecalele șoarecilor infectați în comparație cu animalele de control. Medicamentul determină scăderea eliminării oochistelor prin fecale la 6 din 10 șoareci tratați, la sfârșitul celei de-a treia zile de tratament. La sfârșitul tratamentului, în a 7-a zi, are loc o reducere completă a eliminării de oochiste, toate animalele tratate având un rezultat negativ la examinarea fecalelor comparativ cu șoarecii netratați de control. Acest efect a durat cel puțin 7 zile după tratament, așa cum este arătat prin rezultatul negativ al examinărilor din zilele 3 și 7, după terminarea tratamentului.
| Nr. de oochiste detectate per câmp de imersie în ulei | ||||||||
| în a 3 zi de tratament | în ultima zi de tratament | în a 3 zi posttratament | în ultima zi posttratament | |||||
| Șoarece nr. | Grup de control | Grup tratat | Grup de control | Grup tratat | Grup de control | Grup tratat | Grup de control | Grup tratat |
| 1 | 3,0 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | 2,0 | 0,0 |
| 2 | 4,0 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | 3,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| 3 | 6,0 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | 0,5 | 0,0 |
| 4 | 3,0 | 2,0 | 3,0 | 0,0 | 2,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| 5 | 8,0 | 2,0 | 3,0 | 0,0 | 3,0 | 0,0 | 0,5 | 0,0 |
| 6 | 3,0 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 2,0 | 0.0 |
| 7 | 3,0 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| 8 | 5,0 | 1,0 | 5,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 | 0,5 | 0,0 |
| 9 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 0,0 | 2,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| 10 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 2,0 | 0,0 | 0,5 | 0,0 | |
| Total | 35 | 8,0 | 4,2 | 0,0 | 30 | 0,0 | 10 | 0,0 |
| Medie | 3,5 | 0,8 | 4,2 | 0,0 | 3,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| Efica- citate | 60% | 100% | 100% | 100% |
Exemplul 8. Mycobacterium
Nitazoxanida este comparată cu antibioticul izoniazidă. Protocolul folosește ca tulpină de Mycobycterium BCG (Bacille de Calmette et Guerin). Sensibilitatea acestei tulpini este aceeași cu a M. tuberculosis, dar această tulpină este mai inofensivă și nu necesită nivelul ridicat de izolare ca cel al unui agent tuberculosic.
RO 122247 Β1
Șoarecilor li se administrează 4 mg/șoarece per zi, în 0,2 ml de ulei de floareasoarelui. Rezultatele obținute pentru șoarecii tratați cu nitazoxanidă sunt comparate cu cele ale grupului care a primit izoniazidă.
| 107 | 105 | |||||
| Splină | Ficat | Plămâni | Splină | Ficat | Plămâni | |
| Nitazo- | 1 575 000 | 1 575 000 | 57 500 | 68 250 | 70 000 | 50 |
| xanidă | 800 000 | 1 550 000 | 122 500 | 65 000 | 87 500 | 75 |
| 875 000 | 1 550 000 | 30 000 | 75 000 | 35 000 | 150 | |
| 950 000 | 750 000 | 75 000 | 60 000 | 60 000 | 50 | |
| IMH | 475 000 | 1 050 000 | 11 000 | 20 000 | 21 250 | 50 |
| 255 000 | 750 000 | 5 750 | 15 250 | 27 500 | 125 | |
| 200 000 | 975 000 | 4 000 | 60 000 20 000 | 52 500 37 500 | 50 50 | |
| PBS | 1 500 000 | 2 125 000 | 92 500 | 102 500 | 195 000 | 750 |
| 1 525 000 | 1 800 000 | 98 000 | 140 000 | 175 000 | 800 | |
| 1 925 000 | 1 750 000 | 177 500 | 98 000 | 150 000 | 500 | |
| 1 675 000 | 1 800 000 | 117 500 | 105 000 | 150 000 | 750 |
Exemplul 9. Fasciola hepatica
Eficacitatea nitazoxanidei și a dezacetil-nitazoxanidei a fost testată in vitro împotriva Fasciloa hepatica.
F. hepatica mature sunt recoltate din duetele biliare a 3 ficați de viței proaspăt fătați condamnați datorită fasciolozei la Louisiana Veterinary medical Diagnostic Laboratory la Hardy's Meat Packers Bunkie, LA. Trematodele se spală în soluție salină sterilă timp de o oră, apoi se transferă în soluție sterilă salină sau în RPMI (pH 7,4) un timp suplimentar de încă 3 h. Trematodele se mențin apoi în ser steril RPMI-iepure (50:50 v/v) sau RPMI (pH 7,4) steril peste noapte, la 37°C cu 5x CO2.
Cultura in vitro se face conform cu metoda Ibarra și Jenkins (Z. Parasitenkd. 70:655661,1984) modificată. Folosind tehnica sterilă, trematodele sunt spălate de două ori timp de 2-3 min în soluție Hank tamponată salin (pH 7,2) și plasate individual în două adâncituri ale unei plăci de cultură Linbro cu șase adâncituri, conținând alicoturi de 10 ml din diluțiile desemnate ale medicamentului în mediul de cutură. Ultima a constat din ser steril 50:50 v/v RPMI-iepure cu 2x Rabbit Blood plus 100 ppm Penicillin și 100 ppm Streptomycin. Se folosesc numai trematodele care au activitate și morfologie normale.
Soluțiile stoc de NTZ sau de metabolit al acesteia D-NTZ furnizate de Romark se dizolvă în DMSO (2000 pg/ml) și se diluează în mediul de cultură, folosind baloane volumetrice de 100 ml, pentru a produce concentrațiile specificate de medicament (100, 50, 25, 10, 5, 3, 1 pg/ml). Două trematode de control se includ în fiecare replicat, una în mediul de cultură nemediat cu RBC și una în mediul de cultură nemedicat cu RBC.
Trematodele sunt examinate în privința efectelor tratamentului cu medicament evidențiate prin moarte, tulburări de motilitate, sau schimbări morfologice comparativ cu trematodele netratate de control, folosind un panou iluminat din spate și lentile luminoase cu mărire de 3 x.
RO 122247 Β1
Rezultate 1
Experiment 1. Pentru D-NTZ, trematodele din tratamentele cu 50 și 100 pg sunt muribunde sau moarte în timp de o oră. Patru din 7 trematode în tratamentul cu 25 pg sunt 3 muribunde, două sunt active, și una este apatică din prima oră; toate au murit cu excepția a două trematode care au fost apatice până la trei ore și dintre acestea numai una a rămas 5 în viață după patru ore. La 10 pg, se observă reducerea activității la 1,3 și 4 h și toate sunt muribunde sau moarte până la 7 h. O activitate redusă pentru unele trematode individuale 7 se observă până la 24 h în grupurile cu 5 și 3 pg, cu oarecare reducere la 3 pg; toate sunt moarte în adânciturile cu 3 și 5 pg până la 50 h, cu excepția unei trematode apatice în 9 fiecare grup. O oarecare încetinire a activității se observă în grupul de 1 pg la 42-74 h și numai 3 trematode active și una muribundă rămân în viață la 91 h; la 115 h rămâne numai 11 o trematodă apatică în grupul de 1 pg. în grupul de control cu RBC se observă mortalitate la 66 h (o trematodă), 91 h (o trematodă) și 115 h (patru trematode). în grupul de control fără 13 RBC, toate sunt în viață la 91 h și una este moartă la 115 h.
Experiment 2. Pentru NTZ se observă o activitate ceva mai mare prin efectele inițiale 15 asupra scorului de motilitate și mortalitate în 8 replicate comparativ cu rezultatele pentru DNTZ. în grupurile cu 100, 50 și 25 pg, toate trematodele sunt moarte sau muribunde, cu 17 excepția unei trematode la o oră, în grupul de 25 pg, care moare la 3 h. Se observă o reducere a motilității corelată cu doza în fiecare dintre celelalte grupuri medicate, începând de 19 la o oră. La 10 pg numai o trematodă supraviețuiește la 16 h. în grupul de 5 pg, numai 3 trematode sunt active la ora 6 și nici una nu este activă la ora 16. Până la 23 h în grupul de 21 pg numai 2 trematode apatice rămân în viață; acestea mor până la 41 h. în grupul de 1 pg, o trematodă este moartă până la 16 h, trei până la 41 h și cinci până la 74 h; 3 trematode 23 rămân active la 91 h și o trematodă are activitate la 115 h. în grupul de control cu RBC 7 din 8 trematode sunt în viață la 74 h, 3 la 91 h și două supraviețuiesc la 115 h. în grupul de 25 control fără RBC, 6 din 8 trematode au activitate la 74 h, 4 sunt active la 91 h și două rămân active la 115 h. 27
Moartea trematodelor în grupurile cu doze ridicate (25, 50 și 100 pg) este rapidă și asociată cu contracție și torsionare ventrală. La niveluri de medicație mai scăzute, mai 29 multe trematode au o perioadă de încetinire și sunt mai relaxate și netede când sunt muribunde sau moarte. Contaminarea devine limitantă asupra rezultatelor experimentale în 31 anumite replicate începând cu ora 91. Pentru experimentul cu D-NTZ, dezvoltarea excesivă majoră a bacteriilor sau fungilor și mortalitatea asociată se produc în două plăci replicate 33 până la ora 115. Pentru experimentul cu NTZ, dezvoltarea excesivă și mortalitatea pe toate plăcile replicate se produc până la 91 h (două replicate) și 115 h (5 replicate). Ora 139 de 35 observație nu poate fi luată în considerare din cauza contaminării generale a majorității plăcilor. 37
Concluzii
Eficiența trematodicidă puternică a nitazoxanidei este sugerată de experimentele cu 39 toate medicamentele testate. în cazul nitazoxanidei se observă o activitate trematodicidă împotriva F. hepatica oarecum mai mare decât în cazul dezacetilnitazoxanidei, metabolitul 41 principal, care este gândit să fie activ la nivel hepatic.
Moartea rapidă a trematodelor se produce în timp de o oră, la medicație cu D - NTZ 43 in vitro la rate >50 pg, în timp de 4 h la 25 pg și până la 6-7 h la 18 pg. 10 pg poate fi un tratament unic, cu o rată de eliberare adecvată a medicamentului țintă, dacă datele farma- 45 cocinetice indică că nivelurile țesuturilor se mențin timp >6-8 h, după un singur tratament.
RO 122247 Β1
Pentru ambii compuși se observă activitate trematodicidă puternică până la 71 h (3 zile), pentru doze de 3 și 5 pg. O perioadă de supraviețuire prelungită care se apropie, dar nu este egală cu a trematodelor de control nemedicate, se observă la nivelul de dozare de 1 pg; eliberarea medicamentului la acest nivel către trematodele din țesutul hepatic timp de 3 la 4 zile poate avea astfel un efect terapeutic inadecvat asupra paraziților.
Exemplul 10. Fasciola gigantica
Nitazoxanida este testată împotriva Fasciola gigantica imatură și matură la iepuri infectați experimental.
Metacercarii închistate de Fasciola gigantica (EMC) se colectează pe folie de celofan după 28-35 de zile de la infectarea L. calludi spirale cu Fasciola gigantica miracidium, folosind tehnica descrisă de Abdel-Ghany, în care spiralele se expun zilnic la lumină artificială timp de 30 min, în apă de robinet curată, declorinată. Metacercariile închistate (EMC) rezultate se păstrează la 4°C în frigider timp de 5 la 8 zile, până când se utilizează pentru infectarea animalelor experimentale.
Patruzeci (40) de iepuri Boscat, cântărind 1,5 la 2 kg fiecare, se includ în studiu și sunt alocați pentru două grupe de tratament de 20 de animale.
Animalele din Grupul 1 se infectează oral cu 35-40 metacercarii închistate înfășurate în foaie de lăptucă și împinse la rădăcina limbii animalelor. Gurile animalelor se mențin închise cu mâna până când metacercariile închistate sunt înghițite, acest Grup 1 de animale este folosit penru a testa eficacitatea nitazoxanidei împotriva stadiilor imature (în vârstă de 4-5 săptămâni) de Fasciola gigantica.
Animalele din Grupul 2 se infectează oral așa cum este indicat anterior, cu 10-15 metacercarii închistate și se folosește pentru testarea eficienței nitazoxanidei împotriva trematodelor în stadiu de maturitate incipientă (în vârstă <10 săptămîni).
Zece animale din Grupul 1 primesc 35 mg de nitazoxanidă, dimineața și seara, timp de 7 zile consecutiv, 4 săptămâni după infectarea acestora la stadiul imatur al ciclului parazitului. Celelalte zece animale rămase din Grupul 1 se mențin netratate pentru control.
Zece animale din Grupul 2 primesc 35 mg de nitazoxanidă, dimineața și seara, timp de 7 zile consecutiv, la 10 săptămâni după infectarea acestora la stadiul matur al parazitului. Celelalte zece animale rămase din Grupul 2 se mențin netratate pentru control.
Toate animalele se hrănesc cu rații uscate până la terminarea experimentului.
La șapte zile după administrarea ultimei doze de nitazoxanidă, toți iepurii din fiecare grup se sacrifică. Suprafața ficatului se examinează pentru prezența scizurilor (fisurilor) necrotice migrante în special la stadiul imatur al ciclului parazitului. Aceste suprafețe necrotice se examinează folosind două ace chirurgicale pentru a extrage trematodele juvenile migrante, conform tehnicii descrise de El-Bahy. Ficații se taie în bucăți mici, în special în jurul fisurilor migrante și se macerează sub un microscop pentru extragerea trematodelor existente. Cavitatea abdominală și suprafețele viscerale se spală cu apă caldă. Apa este apoi colectată, sitată și examinată pentru identificarea trematodelor juvenile. Toți paraziții colectați și de asemenea părțile lor se colectează atât din animalele tratate, cât și din cele netratate, atât din ambele Grupuri 1 și 2. Trematodele vii apar colorate intens, translucide, prezentând tegumente intacte, ușor de extras din țesutul ficaților folosind apă caldă, în timp ce trematodele moarte sunt gri prin pierderea culorii și prezintă suprafață necrotică ruptă. Eficiența nitazoxanidei se calculează folosind formula de mai jos:
a-b % eficienta----------x 100 a
RO 122247 Β1 în care:
a = numărul de trematode recuperate din fecale în animalele de control, b = numărul de trematode recuperate din fecale în animalele tratate.
Rezultate
Rezultatele studiului așa cum sunt indicate în tabelul 7 arată o scădere marcată a numărului de trematode imature, recuperate din ficatul iepurilor în grupul tratat comparativ cu grupul de control. Procentele medii de reducere se calculează ca 46,77% (domeniu: 4060%).
Tabelul 7
Eficiența nitazoxanidei împotriva F. gigantica imatură (vârsta 4 săptămâni), la iepuri infectați experimental
| Nr. de trematode extrase din ficat | |||
| Nr. iepure | Control netratat | Iepuri tratați | Eficientă % 1 |
| 1 | 7 | 4 | 42% |
| 2 | 7 | 4 | 42% |
| 3 | 6 | 3 | 50% |
| 4 | 8 | 4 | 50% |
| 5 | 5 | 3 | 40% |
| 6 | 5 | 2 | 60% |
| 7 | 5 | 3 | 40% |
| 8 | 6 | 3 | 50% |
| 9 | 8 | 4 | 50% |
| 10 | 5 | 3 | 40% |
| Medie | 6,2 | 3,3 | 46,77% |
în stadiul de maturitate incipientă a infecției acestora, nitazoxanida prezintă un efect complet (reducere de 100%) și la examinarea ficatului iepurilor tratați nu se văd viermi, în comparație cu animalele de control netratate, așa cum este arătat în tabelul 8.
Tabelul 8
Eficiența nitazoxanidei împotriva F. gigantica în stadiu de maturitate incipientă (vârsta 10 săptămâni), la iepuri infectați experimental
| Nr. de trematode extrase din ficat | |||
| Nr. iepure | Control netratat | Iepuri tratați | Eficiență % |
| 1 | 4 | 0,0 | 100% |
| 2 | 4 | 0,0 | 100% |
| 3 | 3 | 0,0 | 100% |
| 4 | 3 | 0,0 | 100% |
| 5 | 2 | 0,0 | 100% |
RO 122247 Β1
Tabelul 8 (continuare)
| Nr. de trematode extrase din ficat | |||
| 6 | 2 | 0,0 | 100% |
| 7 | 2 | 0,0 | 100% |
| 8 | 3 | 0,0 | 100% |
| 9 | 3 | 0,0 | 100% |
| 10 | 3 | 0,0 | 100% |
| Medie | 2,9 | 0,0 | 100% |
Nitazoxanida administrată ca doză zilnică de 70 mg/zi timp de 7 zile consecutiv are eficiență moderată împotriva Fasciola gigantica în stadiul imatur al parazitului și are eficiență totală împotriva stadiului de maturitate incipientă a parazitului.
Exemplul 13. Schistosoma
Nitazoxanida este testată împotriva Schistosoma mansoni și Schistosoma hematobium, la șoareci infectați experimental.
Patruzeci (40) de șoareci albi, cântărind 30 la 50 g, sunt alocați pentru două grupuri de tratament de câte 20 de animale per grup. Primul grup este infectat cu 300 - 500 de încercării active de Schistosoma mansoni, suspendate în 0,25 ml de apă distilată administrate la fiecare șoarece prin injecție intraperitoneală. Al doilea grup este infectat în același mod, dar cu cercării de Schistosoma hematobium. Aceste două grupuri se mențin un timp total de 70 de zile în laborator.
Șaptezeci de zile după infectarea animalelor, zece șoareci din fiecare grup se tratează cu nitazoxanidă ca doză de 1,3 mg cu administrare orală, dimineața și seara, timp de 7 zile consecutiv. La șapte zile după terminarea tratamentului, toți șoarecii se sacrifică și viermii se extrag din ficatul fiecărui animal, prin perfuzie cu apă călduță (37°C). Schisostomele extrase se numără la animalele tratate și la cele de control. Eficiența nitazoxanidei se calculează folosind formula de mai jos:
a-b % eficiența--------x 100 a
în care:
a = numărul de trematode recuperate din fecale în animalele de control, b = numărul de trematode recuperate din fecale în animalele tratate.
Rezultate
Rezultatele din tabelele 9 și 10 indică clar că nitazoxanida administrată într-o doză zilnică de 2,6 mg/zi timp de 7 zile consecutiv este mai eficientă împotriva Schistosoma hematobium, unde se observă o reducere a viermilor de 82,85% comparativ cu animalele de control, în timp ce pentru Schistosoma Mansoni, reducerea viermilor atinge numai 59,91% față de șoarecii de control. Rezultatele sunt în concordanță cu cele raportate de Abaza și alții, pentru pacienți pentru care nitazoxanida nu a fost eficientă împotriva S. mansoni, așa cum este arătat prin numărătoarea pozitivă a ouălelor post-tratamentului cu nitazoxanidă.
RO 122247 Β1
Tabelul 9
Eficiența nitazoxanidei împotriva Schistosoma mansoni matură, (vârsta 13 săptămâni) la șoareci
| Nr. de trematode extrase din ficat | ||
| Nr. șoarece | Control netratat | Șoareci tratați |
| 1 | 21 | 10 |
| 2 | 29 | 9 |
| 3 | 32 | 10 |
| 4 | 26 | 11 |
| 5 | 24 | 13 |
| 6 | 19 | 10 |
| 7 | 20 | 9 |
| 8 | 24 | 12 |
| 9 | 22 | 8 |
| 10 | 30 | 7 |
| Total | 247 | 99 |
| Medie/șoarece | 24,7 | 9,9 |
| Eficiență | 59,91 |
Tabelul 10
Eficiența nitazoxanidei împotriva Schistosoma hematobium matură (vârsta 13 săptămâni), la șoareci
| Nr. de trematode extrase din ficatul | ||
| Nr. șoarece | Control netratat | Șoareci tratați |
| 1 | 18 | 3 |
| 2 | 16 | 3 |
| 3 | 14 | 2 |
| 4 | 19 | 2 |
| 5 | 12 | 4 |
| 6 | 10 | 4 |
| 7 | 13 | 2 |
| 8 | 12 | 2 |
| 9 | 17 | 0,0 |
| 10 | 9 | 2 |
| Total | 140 | 24 |
| Medie/șoarece | 14 | 2,4 |
| Eficiență | 82,85 |
Claims (22)
- Revendicări1. Suspensie lichidă de agent activ pentru administrare orală, care conține:- ca agent activ, particule solide din cel puțin un compus ales din grupul constând din: un compus cu formula I:OH (I) și un compus cu formula II:(Π) în care agentul activ este sub formă de particule active având o mărime a particulelor mai mică de 200 pm și o mărime medie a particulei mai mare de 10 pm și- cel puțin un acid farmaceutic acceptabil, pH-ul suspensiei fiind între 2 și 6.
- 2. Compoziție farmaceutică care conține ca agent activ cel puțin un compus ales din grupul constând din: un compus cu formula I:OHNO (I) și un compus cu formula II::N o - co - CH.no2 S nh-co și în plus conține, pentru îmbunătățirea stabilității, o cantitate de acid farmaceutic acceptabil.
- 3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 2, în care acidul farmaceutic acceptabil este ales din grupul constând din acid citric, acid glutamic, acid succinic, acid etansulfonic, acid acetic, acid tartric, acid ascorbic, acid metansulfonic, acid fumărie, acid adipic, acid malic și amestecurile acestora.
- 4. Compoziție conform revendicării 3, în care acidul farmaceutic acceptabil este acidul citric.
- 5. Compoziție conform revendicării 3, în care acidul farmaceutic acceptabil este acidul ascorbic.
- 6. Compoziție farmaceutică care conține ca ingredient activ cel puțin un compus ales din grupul constând din:un compus cu formula II:(II)RO 122247 Β1 și conține în plus un acid farmaceutic acceptabil în cantitate suficientă, pentru a asigura pH- 1 ul compoziției farmaceutice între 2 și 6, atunci când această compoziție farmaceutică este în contact cu apa, în care raportul în greutate al acidului farmaceutic acceptabil față de corn- 3 poziția farmaceutică este între 0,01 și 0,5.
- 7. Compoziție conform revendicării 6, în care raportul în greutate al acidului 5 farmaceutic acceptabil față de compoziția farmaceutică este între 0,03 și 0,2.
- 8. Compoziție conform revendicării 3, în care aceasta este sub formă de dozare 7 solidă și în care particulele active sunt granulate în prezența a cel puțin unui agent de granulare, pentru a se forma particule solide granulate active. 9
- 9. Compoziție conform revendicării 6, în care, înainte de granulare, particulele active au o mărime a particulei mai mică decât 200 pm și o mărime medie a particulei mai mare 11 decât 5 pm.
- 10. Compoziție conform revendicării 9, în care mărimea medie a particulei dintre 13 particulele active este între 10 și 100 pm.
- 11. Compoziție conform revendicării 8, în care particulele solide granulate active 15 cuprind de la 2 până la 99,97% în greutate compusul activ menționat și de la 0,03 până la10% în greutate agentul de granulare menționat. 17
- 12. Compoziție conform revendicării 8, în care agentul de granulare este ales din grupul constând din polivinilpirolidonă, apă, alcool, zaharoză, hidroxiceluloză și amestecurile 19 acestora.
- 13. Compoziție conform revendicării 8, în care în particulele solide granulate active, 21 raportul în greutate acid farmaceutic acceptabil/greutate agent activ este între 0,01 și 0,5.
- 14. Compoziție conform revendicării 8, în care acidul farmaceutic acceptabil este ales 23 din grupul constând din acid citric, acid glutamic, acid succinic, acid etansulfonic, acid acetic, acid tartric, acid ascorbic, acid metansulfonic, acid fumărie, acid adipic, acid malic și 25 amestecurile acestora.
- 15. Compoziție conform revendicării 3, în care compoziția menționată este sub formă 27 de suspensie de particule solide ale cel puțin unui compus cu formula I și formula II într-un lichid. 29
- 16. Compoziție conform revendicării 15, în care înainte de formarea suspensiei menționate, particulele active sunt granulate în prezența a cel puțin unui agent de granulare, 31 pentru a se forma particule solide granulate active.
- 17. Compoziție conform revendicării 15, în care lichidul menționat este apa. 33
- 18. Compoziție conform revendicării 15, în care pH-ul suspensiei este între 2 și 6.
- 19. Compoziție conform revendicării 15, în care pH-ul suspensiei este între 3 și 5. 35
- 20. Compoziție conform revendicării 3, în care compoziția menționată este sub formă de pastă, care cuprinde particule active ale cel puțin unui compus cu formula I și formula II, 37 un agent de umectare și un agent de îngroșare.
- 21. Compoziție conform revendicării 20, în care acidul farmaceutic acceptabil este 39 ales din grupul constând din acid citric, acid glutamic, acid succinic, acid etansulfonic, acid acetic, acid tartric, acid ascorbic, acid metansulfonic, acid fumărie, acid adipic, acid malic și 41 amestecurile acestora.
- 22. Compoziție conform revendicării 20, în care particulele active au o mărime a parti- 43 culei mai mică decât 200 pm, mai puțin de 10% în greutate dintre aceste particule au o mărime mai mare de 100 pm, mai puțin de 50% dintre aceste particule au o mărime mai 45 mare de 50 pm, și mai puțin de 10% în greutate dintre aceste particule au o mărime mai mică decât 5 pm. 47
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/852,447 US5968961A (en) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| US08/887,809 US5965590A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-03 | Method for treatment of opportunistic infections with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| US08/887,810 US5856348A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-03 | Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122247B1 true RO122247B1 (ro) | 2009-03-30 |
Family
ID=25313357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200500768A RO122247B1 (ro) | 1997-05-07 | 1998-05-06 | Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5968961A (ro) |
| AR (1) | AR008355A1 (ro) |
| BG (1) | BG65679B1 (ro) |
| CO (1) | CO4950538A1 (ro) |
| CU (1) | CU23318A7 (ro) |
| ID (1) | ID24828A (ro) |
| LT (1) | LT4751B (ro) |
| PL (1) | PL193556B1 (ro) |
| RO (1) | RO122247B1 (ro) |
| RS (2) | RS50046B (ro) |
| ZA (1) | ZA983849B (ro) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7125568B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
| CA2467321A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-14 | Paul J. Santerre | Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom |
| UA90864C2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
| AU2006235490A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Methods for treating diseases through the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents |
| EP1976516B9 (en) | 2006-01-09 | 2013-10-30 | Romark Laboratories, L.C. | Viral hepatitis treatment |
| HUE049501T2 (hu) | 2009-02-13 | 2020-09-28 | Romark Laboratories Lc | Nitazoxanidot tartalmazó szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény |
| PE20121118A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-09-05 | Romark Lab Lc | Compuestos de haloalquil heteroaril benzamida |
| US9023877B2 (en) | 2009-06-26 | 2015-05-05 | Romark Laboratories L.C. | Compounds and methods for treating influenza |
| MX378726B (es) | 2011-05-16 | 2025-03-11 | Romark Laboratories Lc | Uso de compuestos de tiazolida para la prevencion y tratamiento de enfermedades virales, cancer y enfermedades causadas por infecciones intracelulares. |
| EP2808019B1 (en) * | 2012-01-27 | 2019-09-25 | Siegfried Rhein S.A. De C.V. | Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof |
| US20140306689A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Texas Instruments, Incorporated | High resolution current pulse analog measurement |
| MX2017006083A (es) | 2014-11-11 | 2017-11-08 | Romark Laboratories Lc | Composicones y metodos de tratamiento con profarmacos de tizoxanida, un analogo o sal de la misma. |
| EP3436074B1 (en) | 2016-03-31 | 2020-06-10 | Romark Laboratories, L.C. | Thiazolide compounds for treating viral infections |
| ES2928408T3 (es) | 2016-04-11 | 2022-11-17 | Genfit | Métodos para el tratamiento de enfermedades fibróticas |
| US11173149B2 (en) | 2017-04-18 | 2021-11-16 | Romark Laboratories L.C. | Inhibition of protein disulfide-isomerase A3 |
| JP7502186B2 (ja) | 2018-02-02 | 2024-06-18 | リップル セラピューティクス コーポレーション | ステロイド二量体を含むガラス製剤およびその使用 |
| WO2019241376A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Treatment of cognitive disorders using nitazoxanide (ntz), nitazoxanide (ntz) analogs, and metabolites thereof |
| WO2020154815A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Ripple Therapeutics Corporation | Crystalline forms of dexamethasone dimers and uses thereof |
| CN115956083A (zh) | 2020-05-01 | 2023-04-11 | 波纹疗法公司 | 异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法 |
| US20230303504A1 (en) | 2020-07-20 | 2023-09-28 | Romark Laboratories, L.C. | Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine |
| KR20230098780A (ko) | 2020-08-24 | 2023-07-04 | 로마크 레버러토리즈, 엘.씨. | 코로나바이러스에 대한 티아졸리드의 용도 |
| GB2625684A (en) | 2021-10-05 | 2024-06-26 | Council Of Scient And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn Of S | An improved process for the preparation of nitazoxanide and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1437800A (en) * | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| US4315018A (en) * | 1978-12-07 | 1982-02-09 | Rossignol Jean F | Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives |
| US5496809A (en) * | 1989-05-10 | 1996-03-05 | Bristol-Myers Squibb Co | Stable solutions of rebeccamycin analog |
| US5387598A (en) * | 1994-04-13 | 1995-02-07 | Rossignol; Jean-Francois | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
| US5578621A (en) * | 1994-09-08 | 1996-11-26 | Romark Lab Lc | Benzamide derivatives |
| CN1072654C (zh) | 1994-04-13 | 2001-10-10 | 让-弗兰克伊斯·罗西格诺尔 | 苯甲酰胺衍生物,含所述衍生物的组合物及它们的用途 |
-
1997
- 1997-05-07 US US08/852,447 patent/US5968961A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-06 PL PL98379247A patent/PL193556B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 RO ROA200500768A patent/RO122247B1/ro unknown
- 1998-05-06 US US09/073,436 patent/US6117894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 RS RSP-2007/0379A patent/RS50046B/sr unknown
- 1998-05-06 ID IDW991540A patent/ID24828A/id unknown
- 1998-05-06 RS YUP-571/99A patent/RS49831B/sr unknown
- 1998-05-07 AR ARP980102114A patent/AR008355A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-07 CO CO98025363A patent/CO4950538A1/es unknown
- 1998-05-07 ZA ZA9803849A patent/ZA983849B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-06 BG BG109365A patent/BG65679B1/bg unknown
- 1999-12-06 LT LT99-141A patent/LT4751B/lt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-03 CU CU20030074A patent/CU23318A7/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT4751B (lt) | 2001-01-25 |
| CO4950538A1 (es) | 2000-09-01 |
| RS50046B (sr) | 2008-11-28 |
| BG65679B1 (bg) | 2009-06-30 |
| RS20070379A (sr) | 2008-06-05 |
| YU57199A (ro) | 2002-08-12 |
| ZA983849B (en) | 1999-08-27 |
| CU23318A7 (es) | 2008-10-22 |
| AR008355A1 (es) | 2000-01-19 |
| LT99141A (en) | 2000-08-25 |
| PL193556B1 (pl) | 2007-02-28 |
| US6117894A (en) | 2000-09-12 |
| ID24828A (id) | 2000-08-24 |
| US5968961A (en) | 1999-10-19 |
| RS49831B (sr) | 2008-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO122247B1 (ro) | Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă | |
| US5965590A (en) | Method for treatment of opportunistic infections with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide | |
| RS57199B1 (sr) | Ekstrakti kakaa, proizvodi od kakaa i postupci za njihovu proizvodnju | |
| KR100426657B1 (ko) | 티족사나이드 및 니타족사나이드의 약제학적 조성물 | |
| AU756451B2 (en) | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide | |
| MXPA99010215A (en) | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |