ES2294291T3 - Pirimidina o triazina microbicida para prevenir la transmision sexual del vih. - Google Patents

Pirimidina o triazina microbicida para prevenir la transmision sexual del vih. Download PDF

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Jens Marcel Van Roey
Marie-Pierre T. M. M. G. De Bethune
Paul Stoffels
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Abstract

Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III) en el que un compuesto de fórmula (I) corresponde a un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: Y es CR5 o N; A es CH, CR4 o N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR1R2 o cuando Y es CR5 entonces Q también puede ser hidrógeno; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-12, alquiloxilo C1-12, alquil(C1-12)carbonilo, alquiloxi(C1-12)carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C1-12)amino, mono o di(alquil C1-12)aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C1-6, hidroxialquiloxilo C1-6, carboxilo, alquiloxi(C1-6)carbonilo, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono o di(alquil C1-6)amino, arilo y Het.

Description

Pirimidina o triazina microbicida para prevenir la transmisión sexual del VIH.
La presente invención se refiere a la actividad microbicida de ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) que contienen pirimidinas o triazinas, en particular, la presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina o triazina en la fabricación de un medicamento para la prevención de la transmisión o infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humano) en seres humanos, en particular la transmisión sexual. También se refiere a las composiciones farmacéuticas adaptadas para aplicarse en el sitio en el que tiene lugar el coito o el contacto íntimo relacionado.
A nivel mundial, la vía heterosexual es el modo frecuente de transmisión del SIDA. Por tanto, ha aumentado la demanda de medidas que bloquean la propagación sexual de la infección por VIH. Ya que no existe ningún tratamiento o vacuna eficaz contra el SIDA, las medidas preventivas son las únicas herramientas que pueden reducir actualmente la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humano (VIH). El uso correcto y constante de preservativos representa una barrera eficaz para prevenir la transmisión del VIH. Sin embargo, la reducción de adquirir la infección sólo puede reducirse significativamente si se usan los preservativos para casi todos los coitos; un resultado que no puede conseguirse a pesar de los programas intensos de prevención para aumentar el uso de preservativos.
El desarrollo de microbicidas para su uso tópico puede representar una alternativa eficaz para los preservativos. Un microbicida es cualquier agente que destruye o desactiva los microorganismos que producen la enfermedad. Según la Asociación Internacional de Médicos para el Tratamiento del Virus del SIDA ((IAPAC) "International Association of Physicians in AIDS CARE"), la definición de microbicidas también incluye las intervenciones que pueden bloquear o prevenir la infección, así como la amplificación de las defensas naturales del organismo para prevenir la infección a través de actos sexuales.
De manera ideal, los microbicidas deben tener pocos o no tener efectos secundarios a una concentración microbicida eficaz. Un aspecto a este respecto es que el fármaco usado como microbicida debe tener poca o ninguna actividad inmunosupresora a una concentración microbicida eficaz. Además, el microbicida ideal debe soportar suficientemente las temperaturas que varían y funcionar de manera aceptable dentro de intervalos de pH variados (intervalos de niveles alcalinos y ácidos en la vagina). Además, no debe eliminar a los lactobacilos beneficiosos naturales que residen en la vagina y regulan la salud vaginal.
Estudios han demostrado que la transmisión del VIH a través de mecanismos biológicos, directos se facilita en una persona ya infectada por una enfermedad de transmisión sexual (ETS) (Fleming et al. Sexually Transmitted Infections (1999 Feb), 75(1), 3-17).
Llagas, lesiones e inflamaciones producidas por las ETS ponen en peligro ciertas barreras físicas frente a la enfermedad. Por estos motivos, tomar medidas para prevenir la transmisión de ETS es una estrategia valiosa en la lucha contra la infección por VIH. Varios microbicidas en ensayos clínicos humanos contienen componentes de tipo detergente, que pueden producir lesiones en el epitelio de la vagina y del cuello uterino. Los productos espermicidas que contienen biodetergentes pueden inactivar al VIH in vitro. Sin embargo, se ha demostrado que tales biodetergentes pueden agravar las úlceras genitales y facilitar la transmisión del VIH cuando se someten a prueba
in vivo.
Además de los tensioactivos, que pueden actuar directamente sobre las partículas del virus, están sometiéndose a evaluación preclínica fármacos que bloquean las etapas tempranas de la multiplicación del VIH tales como los fármacos antirretrovirales. Diversos antirretrovirales que incluyen a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) se han sometido a prueba in vitro con resultados variantes. Hasta la fecha no se ha publicado ninguna prueba de la eficacia in vivo de los NNRTI como agentes microbicidas.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de pirimidina y triazina de la presente invención muestran actividad microbicida porque estos compuestos tienen la capacidad de prevenir la infección por VIH.
Además, los compuestos de pirimidina y triazina de la presente invención también han mostrado actividad microbicida contra patógenos de ETS tales como Haemophilus ducreyi, mientras que mantienen su compatibilidad con los lactobacilos y la flora vaginal normal. El efecto curativo derivado de los presentes compuestos sobre los cancroides producidos por Haemophilus ducreyi, contribuye significativamente a la prevención de la infección por VIH
sistémica.
Los documentos EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 y WO 00/27828 dan a conocer compuestos que inhiben la replicación del virus VIH en las células T-4 humanas por medio de una interacción con la enzima transcriptasa inversa del VIH.
\newpage
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la fórmula (I), (II) y (III) en los que un compuesto de fórmula (I) corresponde a
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde:
Y es CR^{5} o N;
A es CH, CR^{4} o N;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Q es -NR^{1}R^{2} o cuando Y es CR^{5} entonces Q también puede ser hidrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-12}, alquiloxilo C_{1-12}, alquil(C_{1-12})carbonilo, alquiloxi(C_{1-12})carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C_{1-12})amino, mono o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquiloxilo C_{1-6}, carboxilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, arilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
cada R^{4} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo, o cuando Y es CR^{5} entonces R^{4} también puede representar alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o aminocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-alk-R^{7} en el que:
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; o cuando Y es CR^{5} entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse de fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de aminocarbonilo, trihalometiloxilo y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse de indanilo o indolilo, cada uno de dichos indanilo o indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; cuando R^{6} es indanilo o indolilo opcionalmente sustituido, preferiblemente está unido al resto de la molécula por medio del anillo de fenilo condensado. Por ejemplo, R^{6} es de manera adecuada 4-, 5-, 6- o 7-indolilo;
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Alk es alcanodiilo C_{1-4}; o
cuando Y es CR^{5} entonces L también puede seleccionarse de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-7}, o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, indolilo y fenilo, en el que dicho fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o si es posible cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo, y alquil(C_{1-6})carbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro y trifluorometilo;
Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
y en los que un compuesto de fórmula (II) corresponde a
2
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= representa un radical bivalente de fórmula
(b-1);-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-2);-N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-3);-CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-4);-N=CH-C(R^{2a})=N-CH=
(b-5);-N=CH-C(R^{2a})=CH-N=
(b-6);-CH=N-C(R^{2a})=N-CH=
(b-7);-N=N-C(R^{2a})=CH-CH=
q es 0, 1, 2; o si es posible q es 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
R^{2a} es ciano, aminocarbonilo, mono o di(metil)aminocarbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula
3
en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{6}; B es NH, O, S o NR^{6}; p es 1 ó 2; y R^{6} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, mediante el cual cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo C_{3-7},
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxilo y alquil(C_{1-6})carbonilo,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, polihaloalquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-12}, alquiloxilo C_{1-12}, alquil(C_{1-12})carbonilo, alquiloxi(C_{1-12})carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C_{1-12})amino, mono o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquiloxilo C_{1-6}, carboxilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, ciano, amino, imino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o
R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};
Y representa hidroxilo, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2},-NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo; se pretende que Het incluya todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo; el radical Het puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (II) a través de cualquier heteroátomo o carbono del anillo tal como sea apropiado, por tanto, por ejemplo, si el heterociclo es piridinilo, puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo;
y en los que un compuesto de fórmula (III) corresponde a
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
(a-1);-CH=CH-CH=CH-
(a-2);-N=CH-CH=CH-
(a-3);-N=CH-N=CH-
(a-4);-N=CH-CH=N-
(a-5);-N=N-CH=CH-
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- sea (a-1), entonces n también puede ser 5;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}; -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
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en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{4}; B es NH, O, S o NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, mediante el cual cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo C_{3-7},
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxilo y alquil(C_{1-6})carbonilo,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X=R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
con la condición de que no están incluidos los compuestos de fórmula (III) en los que:
* L es alquilo C_{1-3}; R^{1} se selecciona de hidrógeno, etilo y metilo; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etiloxilo y nitro; o
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* L es -X-R^{3}, X es -NH-; R^{1} es hidrógeno; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de cloro, metilo, metiloxilo, ciano, amino y nitro y R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, metilo, metiloxilo, ciano, amino y nitro;
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ni los compuestos
* N,N'-dipiridinil-(1,3,5)-triazina-2,4-diamina;
* (4-cloro-fenil)-(4(1-(4-isobutil-fenil)-etil)-(1,3,5)triazin-2-il)-amina;
en la fabricación de un medicamento útil para prevenir la transmisión de, o la infección por, VIH, particularmente por medio del coito o el contacto íntimo relacionado entre parejas. En particular, el uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) en la fabricación de un medicamento tópico útil para prevenir la transmisión de, o la infección por, VIH.
Por tanto, la presente invención también se refiere a un método para prevenir la transmisión de, o la infección por, VIH, particularmente por medio del coito o el contacto íntimo relacionado entre parejas, método que comprende administrar, en particular administrar por vía tópica, a un ser humano una cantidad eficaz, en particular una cantidad eficaz microbicida, de un compuesto microbicida de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III).
De manera adecuada, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) en la fabricación de un medicamento microbicida útil para prevenir la transmisión de VIH, en el que Y en el compuesto de fórmula (II) representa hidroxilo, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo.
El término coito o contacto íntimo relacionado entre parejas comprende sexo vaginal, sexo anal, sexo oral y contacto de sitios del cuerpo con fluidos infectados por VIH de la pareja sexual, en particular el semen. De manera particular el término coito o contacto íntimo relacionado entre parejas constituye sexo vaginal, anal u oral, de manera más particular sexo vaginal.
Se cree que los sitios de contacto más responsables de la transmisión de VIH por medio del coito o contacto íntimo relacionado entre parejas son los genitales, recto, boca, manos, abdomen inferior, muslos superiores.
El término "parejas" tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento define dos o más animales de sangre caliente, en particular seres humanos, que son sexualmente activos entre sí, es decir, que tienen coito con el otro o que tienen contacto íntimo con el otro relacionado a las actividades sexuales.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la fórmula (IV), en el que un compuesto de fórmula (IV) corresponde a
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono o dimetilaminocarbonilo; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo, o mono o dimetilaminocarbonilo; alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano; y alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano; ciano;
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cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
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en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{4}; B es NH, O, S o NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de dichos grupos alifáticos sustituidos con fenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
con la condición de que no se incluye el compuesto 2,4-di-p-cianoanilino-1,3,5-triazina;
en la fabricación de un medicamento microbicida útil para prevenir la transmisión de, o la infección por, VIH.
Por tanto, la presente invención también se refiere a un método para prevenir la transmisión de, o infección por, VIH, método que comprende administrar, en particular administrar por vía tópica, a un ser humano una cantidad eficaz, en particular una cantidad eficaz microbicida, de un compuesto microbicida de fórmula (IV).
Tal como se usó en las definiciones anteriores y a continuación en el presente documento halógeno define fluoro, cloro, bromo y yodo; polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares; en el caso en el que estén unidos más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo C_{1-6}, pueden ser iguales o diferentes; alquilo C_{1-4} como grupo o parte de un grupo engloba los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y similares; alquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo engloba los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada tal como se definen en alquilo C_{1-4} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo pentilo o hexilo; alquilo C_{1-10} como grupo o parte de un grupo engloba los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada tal como se definen en alquilo C_{1-6} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo o decilo; alquilo C_{1-12} como grupo o parte de un grupo engloba los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada tal como se definen en alquilo C_{1-10} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 11 ó 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, undecilo, dodecilo y similares; alquilideno C_{1-4} como grupo o parte de un grupo define hidrocarburos bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno y similares; alcanodiilo C_{1-4} como grupo o parte de un grupo engloba aquellos radicales definidos en alquilideno C_{1-4} así como otros hidrocarburos bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y similares; cicloalquilo C_{3-7} como grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C_{3-10} como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y similares, mediante lo cual el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquinilo C_{3-10} como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen un triple enlace y que tienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-noninilo, 2-decinilo y similares, mediante lo cual el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquenilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquenilo C_{2-10} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como los grupos definidos para alquenilo C_{2-6} y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares; alquinilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; alquinilo C_{2-10} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como los grupos definidos para alquinilo C_{2-6} y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares; alquilo C_{1-3} como grupo o parte de un grupo engloba los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono tales como, metilo, etilo y propilo; alquilo C_{4-10} engloba los radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada tal como se definieron anteriormente, que tienen desde 4 hasta 10 átomos de carbono. El término alquiloxilo C_{1-6} define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada tales como metoxilo, etoxilo, propiloxilo, butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, 1-metiletiloxilo, 2-metilpropiloxilo, 2-metilbutiloxilo y similares; cicloalquiloxilo C_{3-6} es genérico para ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un grupo sulfóxido cuando se une una vez a un átomo de azufre, y un grupo sulfonilo cuando se une dos veces a un átomo de azufre.
Cuando se produce cualquier variable (por ejemplo arilo etc.) más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo desde los sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados. Por ejemplo para los compuestos de fórmula (I), R^{4} puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de piridilo o fenilo.
Para su uso en los métodos y medicamentos descritos actualmente, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden usarse las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen en el ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento comprendan las formas de sal de adicción no tóxicas activas microbicidas que pueden formar los compuestos de la presente invención. Éstas últimas pueden obtenerse de manera conveniente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante el tratamiento con álcali en la forma de base libre.
También se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento comprendan las formas de base no tóxicas activas microbicidas, en particular, las formas de sal de adición de metal o amina que pueden formar los compuestos de la presente invención. Dichas sales pueden obtenerse de manera conveniente tratando los compuestos de la presente invención que contienen átomos de hidrógeno ácido con bases inorgánicas y orgánicas apropiadas tales como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa dichas formas de sales pueden convertirse mediante el tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sales de adición comprende también los hidratos y las formas de adición a disolvente que pueden formar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" tal como se usó anteriormente en el presente documento define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto y un agente de cuaternización apropiado, tales como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección pueden introducirse usando resinas de intercambio iónico.
Se pretende que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprendan los compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan para dar el denominado N-óxido.
El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, tal como se usaron anteriormente en el presente documento, define todos los posibles compuestos preparados a partir de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden tener los compuestos de la presente invención. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que puede tener dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se propone que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos tanto en forma pura como en mezcla entre sí estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes (parcialmente) saturados cíclicos pueden tener o bien la configuración cis o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen, "separados") o Z (zusammen, "juntos") en dicho doble enlace. Un experto en la técnica conoce bien los términos cis, trans, R, S, E y Z.
Algunos de los presentes compuestos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Se pretende incluir tales formas dentro del alcance de la presente invención, aunque no se indique de manera explicita en la fórmula anterior.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, se pretende que el término "compuestos", el término "compuestos de la presente invención" incluya cualquier subgrupo de los mismos, también las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y todas las formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos que son estereoquímicamente puros.
Siempre que los sustituyentes puedan seleccionarse cada uno independientemente de una lista de diversas definiciones, tales como por ejemplo para R^{6} y R^{7}, se proponen todas las posibles combinaciones que son químicamente posibles y que conducen a moléculas químicamente estables.
Los compuestos adecuados de fórmula (I) son aquellos en los que Y es CR^{5} o N; A es CH, CR^{4} o N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR^{1}R^{2}; R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-12}, alquiloxilo C_{1-12}, alquil(C_{1-12})carbonilo, alquiloxi(C_{1-12})carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C_{1-12})amino, mono o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquiloxilo C_{1-6}, carboxilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno, arilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; cada R^{4} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo; R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-alk-R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, ciano, nitro, amino, y trifluorometilo, X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-, y Alk es alcanodiilo C_{1-4}; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son:
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida;
N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]butanamida;
4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenoxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
monoclorhidrato de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]bencenoacetonitrilo;
4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
Trifluoroacetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (1:1);
4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
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Los compuestos adecuados de fórmula (II) son aquellos en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
\bullet -b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= es un radical de fórmula (b-1);
\bullet q es 0;
\bullet R^{2a} es ciano o -C(=O)NH_{2}, preferiblemente R^{2a} es ciano;
\bullet Y es ciano, -C(=O)NH_{2} o un halógeno, preferiblemente un halógeno;
\bullet Q es hidrógeno o -NR^{4}R^{5} en el que R^{4} y R^{5} son preferiblemente hidrógeno;
\bullet L es -X-R^{3} en el que X es preferiblemente -NR^{1}-, -O- o -S-, lo más preferiblemente X es -NH-, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.
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Otro grupo interesante de compuestos de fórmula (II) son aquellos compuestos en los que L es -X-R^{3} en el que R^{3} es fenilo 2,4,6-trisustituido, cada uno de los sustituyentes seleccionado independientemente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.
También son interesantes aquellos compuestos de fórmula (II) en la que Y es cloro o bromo y Q es hidrógeno o amino.
Son compuestos particulares aquellos compuestos de fórmula (II) en la que el resto en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino.
Son compuestos preferidos aquellos compuestos de fórmula (II) en la que el resto en la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino, L es -X-R^{3} en el que R^{3} es un fenilo 2,4,6-trisustituido, Y es un halógeno y Q es hidrógeno o NH_{2}.
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Los compuestos más preferidos de fórmula (II) son:
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; y
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
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Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (III) en la que se cumple una o más de las siguientes condiciones:
\bullet n es 1;
\bullet -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1);
\bullet R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\bullet R^{2} es ciano; aminocarbonilo; mono o di(metil)aminocarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono o di(metil)aminocarbonilo; y más en particular, R^{2} está en la posición 4 con respecto al resto -NR^{1}-;
\bullet L es -X-R^{3} en el que X es preferiblemente -NR^{1}-, -O- o -S-, lo más preferiblemente X es -NH-, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes preferidos.
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Son compuestos preferidos aquellos compuestos de fórmula (III) en la que L es -X-R^{3} en el que R^{3} es un grupo fenilo disustituido o un grupo fenilo trisustituido, cada uno de los sustituyentes seleccionado independientemente de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo C_{1-4}.
El compuesto más preferido de fórmula (III) es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo.
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto A) y 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto B), sus N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos conocidos en la técnica. En particular, se preparan según los procedimientos descritos en los documentos EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 y WO 00/27828.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad microbicida y tienen la capacidad de prevenir la transmisión del VIH. En particular, pueden prevenir la transmisión sexual o vaginal del VIH previniendo o bien la producción de partículas virales infecciosas o bien la infección de las células no infectadas. Si las células infectadas en el esperma pueden alcanzar la mucosa, los compuestos de la presente invención pueden prevenir la infección por VIH de las células huésped, tales como macrófagos, linfocitos, células M y de Langerhans. Por tanto, los presentes compuestos previenen la infección sistémica por VIH de un ser humano que se está exponiendo a una acción profiláctica contra el VIH. Se dan pruebas de esta actividad microbicida en la parte experimental y se basan en la actividad in vivo del compuesto B en un modelo animal con SCID ("Severe Combined Immune Deficiency", inmunodeficiencia combinada grave) humana (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238) y en la actividad in vitro del compuesto B en un modelo basado en células dendríticas derivadas de monocitos inmaduros.
Además, se ha encontrado que los compuestos de esta invención tienen un efecto destructor sobre las bacterias Haemophilus ducreyi. Como tales, los compuestos de esta invención pueden usarse en la prevención y el tratamiento de cancroide, la enfermedad venérea producida por esta bacteria. Estos efectos adicionales mejorarán incluso la eficacia de los presentes compuestos para prevenir la infección por VIH.
Los compuestos de la invención pueden formularse en las composiciones farmacéuticas que pueden usarse para aplicar microbicidas para prevenir eficazmente la transmisión de patógenos a través de la mucosa y/o la piel, más particularmente para prevenir la transmisión sexual o vaginal del VIH. Por tanto, las composiciones están en formas adaptadas para aplicarse al sitio en el que tiene lugar el coito o contacto íntimo relacionado, tales como los genitales, vagina, vulva, cuello uterino, recto, boca, manos, abdomen inferior, muslos superiores, especialmente la vagina, vulva, cuello uterino y mucosa ano-rectal.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas diseñadas para la liberación inmediata o liberación sostenida o lenta.
Como composiciones tópicas apropiadas pueden citarse por ejemplo geles, gelatinas, cremas, pastas, emulsiones, dispersiones, pomadas, películas, esponjas, espumas, aerosoles, polvos, anillos intravaginales u otros sistemas de administración de fármaco intravaginal, tapas del cuello uterino, implantes, parches, supositorios u óvulos para la aplicación rectal o vaginal, comprimidos orales, rectales o vaginales, enjuagues.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo puede combinarse en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de administración. Por ejemplo, para preparar las composiciones para la administración oral tópica, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, que son adecuados para las preparaciones líquidas orales tales como enjuagues en forma de suspensiones, emulsiones y disoluciones. Serán adecuados en el caso de comprimidos los vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se proponen para convertirse, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración cutánea tópica, el vehículo opcionalmente comprende un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser eficaces para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como una crema o gel.
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El principio activo puede estar presente en las formulaciones farmacéuticas como un agente libre o de manera alternativa, encapsulado en vehículos de fármaco como liposomas, nanopartículas o ciclodextrinas, encapsulación que da como resultado un aumento de la concentración de los compuestos dentro del sitio diana del microorganismo. El principio activo también puede estar presente como nanopartículas.
Los liposomas pueden estar presentes en la formulación que incluye, entre otros, diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), diestearoilfosfatidiletanolamina-polietilenglicol (DSPE-PEG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dicetilfosfato (DP), colesterol (CHOL), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), y combinaciones de los mismos, tales como diestearoilfosfatidilcolina (DSPC):diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG); dentro de los cuales está atrapado el principio activo.
Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas, en las que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6}, de manera particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, \beta-CD metilada al azar; hidroxialquilo C_{1-6}, de manera particular hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, de manera particular carboximetilo o carboxietilo; alquil(C_{1-6})carbonilo, de manera particular acetilo. Especialmente de interés como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada al azar, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxipropil-\beta-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD). Adicionalmente, las ciclodextrinas son útiles para mejorar la solubilidad de los compuestos.
El término éter mixto indica derivados de ciclodextrinas en los que al menos dos grupos hidroxilo de ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
De manera particular, los presentes compuestos pueden formularse como una formulación de gel que comprende:
\bullet una cantidad tópicamente eficaz de un compuesto de la presente invención;
\bullet un compuesto que forma gel;
\bullet un tampón;
\bullet un diluyente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente agua;
\bullet opcionalmente un humectante; y
\bullet opcionalmente un conservante.
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Las formulaciones de gel típicas pueden preparase usando polímeros naturales o sintéticos como agentes gelificante, y líquidos hidrófobos o hidrófilos. Ejemplos de compuestos que forman gel comúnmente empleados en las formulaciones de gel incluyen polisacáridos que incluyen derivados de celulosa, glucosaminoglucanos, gomas, almidón (a-amilosa o amilopectina) y quitosanos; derivados carboxivinílicos, polímeros de vinilo tales como polietilenos, polietilenglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 4500, Plastibase® (gel de hidrocarburo plastificado), poli(ácido acrílico), (familia Carbopols®, por ejemplo Carbopol® 940), poli(ácido metacrílico), polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico); polímeros de poliacrilamida o polimetacrilamida que incluyen arcillas tales como bentonita, Veegum® (R.T Vanderbilt) y Laponite® (Laporte Industries); copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno o poli(óxidos de etileno) tales como poloxámeros, por ejemplo poloxámero 407, poloxaminas; proteínas, sílice coloidal, jabones, siliconas tales como dimetilpolisiloxanos o dimeticona, bases hidrocarbonatadas (mezclas de parafina y vaselinas).
Los derivados de celulosa útiles incluyen metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa. Los glucosaminoglucanos útiles incluyen ácido hialurónico, condroitina, 4-sulfato de condroitina, heparán sulfato y heparina. Las gomas útiles incluyen gomas naturales y artificiales, tragacanto, carragenanos, pectina, agar, ácido algínico, dextranos. Los glucosaminoglucanos pueden usarse para mejorar la cicatrización de heridas en combinación con cualquier otro polímero que forma gel tales como, por ejemplo, colágeno, gelatina, fibronectina. Un agente gelificante preferido es hidroxietilcelulosa, que adicionalmente tiene propiedades bioadhesivas.
Las concentraciones de los compuestos que forman gel pueden variarse en condiciones tales como la temperatura de transición líquido/gel, las propiedades físicas buscadas para el gel y el pH usado en la preparación de las formulaciones.
Los compuestos que forman gel empleados en la presente invención son normalmente polímeros solubles en agua que pueden formar una disolución acuosa viscosa, o polímeros no solubles en agua, hinchables en agua (por ejemplo colágeno) que también pueden formar una disolución viscosa y que el gel entre en contacto con la piel. Los agentes gelificantes adecuados para su uso en la presente invención deben ser estables a lo largo de un amplio intervalo de pH, especialmente a lo largo de los valores de pH ácidos normales encontrados en la vagina.
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Los agentes de tamponamiento se usan en la formulación de gel de esta invención para mantener el pH de la vagina dentro de su intervalo ácido saludable (es decir un pH inferior a aproximadamente 5 y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,5) incluso en presencia de cantidades normales de eyaculado. Un intervalo ácido normal en el entorno y medio vaginal ayuda a disminuir la actividad de ciertos microorganismos que producen ETS, incluyendo el virus del VIH. El mantenimiento del medio vaginal normal también ayuda a mantener las defensas naturales del cuerpo humano contra ciertos microorganismos que producen ETS. Ejemplos de agentes de tamponamiento incluyen, sin limitarse a, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, fosfato de sodio anhidro dibásico, ácido tartárico, trietanolamina, ácido cítrico, tartrato ácido de potasio, ácido benzoico, ácido algínico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido edético, ácido etilendiamintetraacético, ácido acético, ácido málico y similares, preferiblemente hidróxido de sodio y ácido láctico, siendo el último adicionalmente un conservante y teniendo cierta actividad antimicrobiana.
Los ácidos pueden añadirse como ácidos libres, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos libres pueden convertirse en las correspondientes sales in situ (es decir, dentro de la vagina). Generalmente se prefiere que los diversos agentes de tamponamiento se incluyan en el gel de esta invención para proporcionar un aumento de la capacidad de tamponamiento. Incluso de manera más preferible, los agentes de tamponamiento comprenden una combinación de ácido y sustancia que acepta hidrógeno que se produce de manera natural en el cuerpo femenino humano que, cuando se aplica a la superficie de la vagina, mantiene el nivel de pH de la misma a aproximadamente el nivel de pH de un vagina saludable. Dicho(s) ácido(s) puede(n) seleccionarse del grupo que consiste en ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico y combinaciones de los mismos. Una de las características comunes a cada uno de dichos miembros en dicho grupo, es que cada ácido se produce de manera natural en el cuerpo humano femenino. Otra característica común es que cada uno contribuye fácilmente a la formación de un sistema de tamponamiento, donando temporalmente ion hidrógeno y aceptando un catión para formar una sal.
Dicha sustancia que acepta hidrógeno puede seleccionarse del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de calcio y combinaciones de los mismos. Una de las características comunes a cada uno de dichos miembros en dicho grupo, es que cada una de las sustancias se encuentra de manera natural en el cuerpo humano femenino. Otras características comunes es que cada uno contribuye fácilmente a la formación de un sistema de tamponamiento, aceptando temporalmente ion hidrógeno y donando un catión para formar una sal. Tales sales pueden seleccionarse del grupo que consiste en acetato, lactato, fosfato y sulfato, en combinación con dicho catión de dicha sustancia que acepta hidrógeno.
Los geles de esta invención también pueden incluir, y preferiblemente incluyen, humectantes. Humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, glicerol, polietilenglicoles, propilenglicoles, sorbitol, triacetina y similares. El glicerol, que es el humectante preferido, es un componente de activación del tampón debido a su capacidad de absorción de agua u otro fluido, del entorno vaginal en el gel. Se cree que tal captación de fluido previene la formación de una película seca sobre el gel cuando se coloca dentro de la vagina, proporcionando disolvente adicional para mejorar la aplicación de la formulación de gel, o para mejorar aparte de eso su funcionamiento.
Los geles de esta invención también pueden incluir, y preferiblemente incluyen, un conservante, que entre otras propiedades, extiende la vida útil de almacenamiento de las formulaciones de gel. Los conservantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido benzoico, benzoato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, nitrato de fenilmercurio, clorhexidina, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, propilenglicol y similares. Los conservantes preferidos son metilparabeno y propilparabeno, que contribuyen los dos también a la capacidad antimicrobiana del gel.
Los geles de esta invención se preparan usando técnicas de preparación de gel convencionales. Sin embargo, es deseable asegurar que los agentes de tamponamiento se solubilizan en el producto final y que se evita el atrapamiento de aire en el gel o al menos se mantiene a un mínimo. Para reducir el atrapamiento de aire en el gel, se prefiere generalmente que los agentes menos hidrófilos se añadan en incrementos pequeños. Alternativamente, los geles de esta invención también pueden prepararse en formas sólidas fácilmente dispersables (por ejemplo, polvos, comprimidos y similares) que pueden convertirse en la consistencia de gel deseada mediante la acción de fluidos de base acuosa externos a o dentro de la vagina cuando se desee. Tal como comprenderán los expertos en la técnica, los métodos para preparar los geles de esta invención pueden modificarse por operaciones discontinuas, semicontinuas o continuas siempre que los geles resultantes tengan las propiedades beneficiosas y deseadas descritas en el presente documento.
Las formulaciones de gel pueden combinarse con otros principios activos tales como microbicidas, antimicrobianos, antibióticos, agentes antiinflamatorios, espermicidas u otros fármacos apropiados. Además, los microbicidas o espermicidas o los dos pueden combinarse con liposomas (u otros vehículos de fármaco) para prevenir cualquier enfermedad de la mucosa y/o la piel. Además, las formulaciones de gel o liposomas u otros vehículos de fármaco también pueden usarse como vehículos de vacunas contra infecciones producidas mediante patógenos o cualquier enfermedad. Si se desea, pueden incorporarse aromatizantes, perfumes, fragancias y colorantes en el gel siempre que no interfieran con la protección dada por el gel. De hecho, la incorporación de tales aromatizantes, perfumes, fragancias y colorantes en las composiciones de esta invención puede proporcionar protección adicional aumentando la probabilidad de que el gel se usará durante la actividad sexual.
En una realización, la formulación de gel está compuesta por el compuesto B, hidroxietilcelulosa (HEC), glicerol, metilparabeno, propilparabeno, ácido láctico, hidróxido de sodio (para alcanzar un pH alrededor de 4,5) y agua.
En otra realización, la formulación de gel comprende el compuesto B, HEC con una concentración desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 5% (p/p), glicerol con una concentración desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 15% (p/p), metilparabeno con una concentración desde aproximadamente el 0,02 hasta aproximadamente el 0,5% (p/p), propilparabeno con una concentración desde aproximadamente el 0,005 hasta aproximadamente el 0,2% (p/p), ácido láctico con una concentración desde aproximadamente el 0,005 hasta aproximadamente el 0,5% (p/p), hidróxido de sodio en cantidad suficiente para alcanzar un pH de 4,5 y agua.
En otra realización, la formulación de gel comprende el compuesto B, HEC en una concentración desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 3% (p/p), glicerol en una concentración desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 7% (p/p), metilparabeno en una concentración desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 0,3% (p/p), propilparabeno en una concentración desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 0,03% (p/p), ácido láctico en una concentración desde aproximadamente el 0,03 hasta aproximadamente el 0,07% (p/p), hidróxido de sodio en cantidad suficiente para alcanzar un pH de 4,5 y agua.
En otra realización, cualquiera de las formulaciones de gel anteriores comprende el compuesto A como microbicida.
Las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento van a usarse para recubrir diferentes tipos de mucosa tales como la vulvar, vaginal, del cuello uterino, ano-rectal, de la boca o la piel para prevenir la penetración de patógenos tales como virus, bacterias, hongos, parásitos, ectoparásitos y micoplasmas.
Las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento podrían aplicarse, por ejemplo en la vagina manualmente, en supositorios o tampones convencionales o técnicas con jeringa. El método de administración del gel en la vagina no es crítico siempre que se administre una cantidad eficaz del gel en la vagina. Las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento también pueden usarse para la protección durante el coito anal y puede aplicarse usando técnicas similares.
Para el coito heterosexual vaginal, las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento pueden aplicarse en la vagina antes del coito. Para el coito anal (heterosexual u homosexual) las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento pueden insertarse en el recto antes del coito. Tanto para el coito vaginal como anal, las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento también pueden actuar como lubricantes. Para añadir protección se prefiere generalmente que las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento se apliquen antes del coito u otra actividad sexual y que, si es apropiado, se use un preservativo. Para una protección aun adicional, las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento pueden aplicarse tan pronto como sea posible después de terminar la actividad sexual. Aunque la aplicación sólo después de la actividad sexual es menos recomendada, todavía sería deseable después de todo si la aplicación no se realizó antes de la actividad sexual por cualquier razón (por ejemplo, en casos de violación).
Las presentes formulaciones tópicas tales como las formulaciones de gel descritas en el presente documento son sumamente adecuadas para la protección de las mujeres (así como sus parejas) requiriendo o no que la pareja tenga conocimiento de la aplicación de estos geles. Además, no se necesitaría depender de la confianza en la afirmación de la pareja de que esté libre de ETS, concretamente libre de VIH, ni el acuerdo para usar preservativos u otros dispositivos de barrera para la protección.
Las formulaciones de gel de la presente invención son adicionalmente ventajosas porque no afectan significativamente ni inhiben las características de crecimiento de la flora vaginal normal ni irritan significativamente de otro modo el tejido vaginal cuando se usan a concentraciones inhibidoras, no citotóxicas o clínicas. La inhibición significativa o modificaciones de la flora vaginal u otras irritaciones pueden conducir a aumento del riesgo de infecciones (de tipo tanto de ETS como no ETS) mediadas con frecuencia por úlceras en la vagina, flujo no habitual, incomodidad general y similares.
Los anillos intravaginales (AIV) también son sistemas de administración de fármaco adecuados para la administración vaginal de los compuestos de la presente invención. Los AIV comprenden el/los compuesto(s) dispersado(s) por todo un sistema elastomérico biocompatible que forma el dispositivo de administración, que tiene preferiblemente forma de anillo. Estos elastómeros incluyen preferiblemente material hidrófobo, tal como siliconas (organopolisiloxanos incluyendo dimetilpolisiloxanos), polietileno-co-poli(acetato de vinilo), copolímeros de bloque de estireno-butadieno-estireno, polifosfacenos, poli(isopreno), poli(isobutileno), polibutadienos, poliuretanos, cauchos nitrílicos, cauchos de neopreno o mezclas de los mismos. Dichos AIV pueden formularse como microbicidas de liberación sostenida, dando como resultado un tiempo de contacto extendido y estable entre el compuesto y las células y patógenos diana. Las formulaciones de AIV ya se han descrito en la bibliografía, documento WO02076426.
Con el fin de aumentar el tiempo de residencia de la composición farmacéutica tópica en el sitio de administración, puede ser ventajoso incluir un bioadhesivo en los diferentes sistemas de administración de fármaco, en particular un polímero bioadhesivo. Un bioadhesivo puede definirse como un material que se adhiere a una superficie biológica viva tal como por ejemplo una membrana mucosa o tejido cutáneo. El experto en la técnica conoce bien el término bioadhesivo. Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad microbicida eficaz de un compuesto de la invención caracterizada porque la composición farmacéutica es bioadhesiva al sitio de aplicación. Preferiblemente, el sitio de aplicación es la vagina, vulva, cuello uterino, recto, boca o piel, de la manera más preferida es la vagina y la vulva.
Ejemplos de bioadhesivos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden derivados de poli(ácido acrílico), tales como por ejemplo carbopol o policarbófilo, por ejemplo carbopol 934P, carbopol 940, policarbófilo AA 1; derivados de éter de celulosa tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, quitosano; polímeros naturales tales como por ejemplo alginatos, tragacanto, inulina; almidón pregelatinizado; gomas de polisacárido tales como goma xantana, y similares.
Alternativamente, las formulaciones de la presente invención pueden estar en forma de implantes, parches, almohadillas, inyecciones u otras preparaciones para lograr una administración percutánea y subcutánea de los compuestos a los tejidos rectal, vaginal y de cuello uterino.
Tal como ya se indicó en las especificaciones del gel, los presentes compuestos pueden usarse en todas las formulaciones adecuadas, solos o en combinación con otros principios activos, tales como agentes antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas. También pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a individuos frente a infecciones virales a lo largo de un periodo de tiempo extendido. Los compuestos pueden emplearse en tales vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de una manera coherente con el uso convencional de inhibidores de transcriptasa inversa en vacunas. Por tanto, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a individuos a lo largo de un periodo de tiempo extendido frente a la infección por VIH.
Los compuestos antivirales que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención pueden ser compuestos antirretrovirales tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfonoformiato de trisodio); inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxinosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos tales como nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, y similares; inhibidores de transcriptasa inversa de fosfonato, por ejemplo tenofovir y similares; compuestos de tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tiona; compuestos de tipo \alpha-APA (\alpha-anilinofenilacetamida) por ejemplo \alpha-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de proteínas de activación en trans, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasa por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de fusión, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de integrasa viral; inhibidores de ribonucleótido reductasa, por ejemplo hidroxiurea y similares.
Las combinaciones pueden ejercer igualmente un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación de VIH cuando los componentes de la combinación actúan en sitios diferentes o en los mismos sitios de la replicación del VIH, preferiblemente en sitios diferentes. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosificación de un agente antirretroviral convencional dado que se requeriría para un efecto profiláctico deseado en comparación con cuando ese agente se administra como un único principio activo. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia frente a un único agente, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también aumentan la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.
Por tanto, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con microbicidas conocidos en la técnica, potenciando en consecuencia el efecto profiláctico. Pueden bloquear la infección creando una barrera entre el patógeno, en este caso el virus de la inmunodeficiencia humano, y el sitio en el que tendrá lugar la transmisión, por ejemplo, la vulva, vagina; pueden destruir o inmovilizar el patógeno; pueden evitar que un virus se replique una vez que ha infectado las células que revisten el sitio de transmisión, por ejemplo, las células que revisten la pared vaginal. Son ejemplos de microbicidas:
\bullet Péptidos antibióticos: pequeñas moléculas de proteínas que forman parte de la primera línea de defensa del organismo frente a la infección. Estos péptidos revisten todas las superficies del organismo (ojos, piel, pulmones, lengua y tracto intestinal) y destruyen las bacterias en el plazo de minutos desde el contacto. Por tanto, si se aplican en el sitio de la posible infección por VIH, los péptidos pueden destruir los patógenos antes de que provoquen la infección.
\bullet Anticuerpos: hay anticuerpos aislados que contrarrestan al VIH disponibles en la bibliografía. Pueden combinarse apropiadamente con los compuestos de la presente invención para prevenir la infección por VIH.
\bullet Reguladores del pH, especialmente para la vagina. Un entorno vaginal natural es demasiado ácido como para que sobreviva el VIH, pero el semen reduce su acidez, permitiendo que el VIH sobreviva. Los reguladores de pH regulan la acidez natural de la vagina haciéndola inhóspita para el VIH. Dichos reguladores abarcan el uso de bacterias Lactobacillus que producen peróxido de hidrógeno y así ayudan a mantener el entorno vaginal sano y ácido. El polímero ácido BufferGel (ReProtect, LLC) es otro ejemplo de un regulador de pH que tiene además una actividad espermicida.
\bullet Detergentes y tensioactivos: estos compuestos pueden romper la envuelta exterior de los virus y por tanto son útiles como microbicidas y pueden combinarse con los compuestos para prevenir la infección por VIH. Ejemplos de tales detergentes y tensioactivos son nonoxinol-9 y octoxinol-9, pero todos los detergentes y tensioactivos que se usan comúnmente en champús, pastas de dientes y disoluciones de limpieza, disoluciones para lentes de contacto pueden ser igualmente adecuados.
\bullet Recubrimientos para el patógeno, tales como gel Pro-2000 que contiene un polímero sintético que se une al VIH, rompiendo la unión del virus a las células diana.
\bullet Recubrimientos para el sitio de transmisión, tales como por ejemplo geles. Estos productos pueden evitar que el VIH entre en las células recubriendo el sitio de transmisión, por ejemplo el epitelio vaginal y vulvar. Los ejemplos, incluyendo las preparaciones de gel descritas anteriormente, abarcan polímeros sulfatados y sulfonatados tales como PC-515 (carragenanos), 2-sulfato de dextrina, inhibidor de proteasa de leucocitos de secreción (SLPI), que se une a las células diana de manera que no están accesibles para el virus, cianovirina-N que también se une a la célula, impidiendo la fusión con VIH.
En las composiciones de la presente invención, puede combinarse uno o más de todos los microbicidas enumerados anteriormente con un compuesto de la invención. Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y que además comprende uno o más componentes en la que los componentes se seleccionan de péptidos antibióticos, anticuerpos, reguladores del pH, detergentes o tensioactivos, recubrimientos para el patógeno, recubrimientos para el sitio de administración.
Un ejemplo particular de la combinación de microbicidas es la combinación de compuestos de la invención con acetoftalato de celulosa (CAP) y/o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP). El CAP y sus derivados son excipientes que muestran un efecto microbicida adicional. Ya se han descrito formulaciones de CAP en la bibliografía, documentos EP1030547, US6165493, por Neurath et al.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas tal como se expuso anteriormente en el presente documento que además comprenden un compuesto espermicida. Dichas composiciones pueden prevenir al mismo tiempo la concepción y la infección por VIH. Son espermicidas adecuados, por ejemplo, nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol, cloruro de benzalconio, N-docosanol.
Los expertos en la profilaxis de la infección por VIH pueden determinar la cantidad microbicida eficaz a partir de los resultados de pruebas presentados en el presente documento y puede oscilar desde aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 10 mg, en particular desde aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 1 mg, más en particular desde aproximadamente 100 ng hasta aproximadamente 100 \mug y preferiblemente desde aproximadamente 500 ng hasta aproximadamente 50 \mug de principio activo por aplicación o dosis unitaria, en particular una aplicación o dosis unitaria de una formulación de liberación inmediata.
Puede ser apropiado aplicar la dosis requerida como formas farmacéuticas unitarias. El volumen de una dosis unitaria, en particular la dosis unitaria de una formulación de liberación inmediata, tanto si está en una forma farmacéutica unitaria como si no, puede oscilar en el caso de una formulación tópica desde aproximadamente 10 \mul hasta aproximadamente 25 ml de formulación tópica y en particular desde aproximadamente 1 ml hasta aproximadamente 10 ml de formulación tópica. En el caso de un gel o una crema, por ejemplo, una dosis unitaria conveniente puede oscilar entre aproximadamente 1 ml y aproximadamente 5 ml.
Por ejemplo en el caso de formulaciones tópicas, en particular formulaciones tópicas para liberación inmediata, tal como se menciona en el presente documento, por ejemplo un gel, una crema y similares, el principio activo puede estar presente en una concentración que oscila desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 10 mM, en particular desde aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 1 mM, más en particular desde aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 100 \muM y preferiblemente desde aproximadamente 1 \muM hasta aproximadamente
100 \muM.
Es evidente que dicha cantidad eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo del compuesto particular que ç está usándose, de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.
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Ejemplos
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la presente invención.
Ejemplo 1 Evaluación in vitro del compuesto B inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido como microbicida de VIH Cepas de VIH libres de células y asociadas a células
Para experimentos con células T CEM, se usó la cepa de VIH SI/X4 linfotrópica HTLV-IIIB, obtenida originalmente de R.C. Gallo y M. Popovic (NIH, Bethesda, MD). Para experimentos con células dendríticas derivadas de monocitos (MO-DC), se usó la cepa de VIH NSI/R5 Ba-L, generosamente proporcionada por el NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD). Se hicieron crecer las reservas de Ba-L y se titularon en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) estimuladas con PHA/IL-2 en medio completo, que contenía RPMI-1640 (Bio-Whittaker, Verviers, Bélgica) y suero bovino al 10% (Hyclone, Utah, EE.UU.) (Peden K. Virological and Molecular Genetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates. 1995, 21-45). Se usó directamente el sobrenadante de estos cultivos como virus libre de células para infectar MO-DC. Para preparar Ba-L de VIH asociado a células, se incubaron CMSP no estimuladas (2 x 10^{6} células/ml) durante la noche con 10^{-2} MOI (= multiplicidad de infección) de Ba-L de VIH en medio completo. Posteriormente, se lavaron ampliamente las células, se congelaron en nitrógeno líquido y se descongelaron el día de la infección.
Detección de antígenos de VIH tras el cultivo primario y cálculo del valor de CE_{50}
Se detectaron antígenos de VIH usando un ensayo ELISA desarrollado internamente, cuyas características se han descrito (Beirnaert E, Willems B, Peeters M, Bouckaert A, Heyndrickx L, Zhong P et al. Design and Evaluation of an in-House HIV-1 (Group M and O), SIVmnd and SIVcpz Antigen Capture Assay. J Virol Methods 1998, 73: 65-70). El límite inferior de detección es de aproximadamente 200 pg/ml y el límite superior es de aproximadamente 25.000 pg/ml, según se determina usando una curva patrón de diluciones madre de Ba-L con un contenido en p24 conocido. Se calculó la concentración eficaz al 50% (CE_{50}) trazando la concentración de Ag de VIH frente a la concentración de fármaco, seguido por un análisis de regresión sobre la parte lineal de la curva.
Medición de las concentraciones eficaz al 50% y citotóxica al 50% en células T CEM
Como sistema de referencia, se usaron células T CEM (obtenidas de la colección americana de cultivos tipo en Rockville, MD) en condiciones previamente normalizadas (Balzarini J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-4-2000, 16: 517-528). En resumen, se suspendieron las células a 250.000 células/ml en RPMI-1640, se complementaron con suero de ternero fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y NaHCO_{3} al 0,075% y se infectaron con HTLV-III_{B} a \sim20 DICT_{50}. Se añadieron inmediatamente 100 \mul de una serie de dilución de 5 veces de los fármacos a 100 \mul de las células infectadas en placas de pocillos de 200 \mul. Tras de 4 a 5 días de incubación a 37ºC, se examinaron los cultivos para detectar formación de sincitio. La CE_{50} es la concentración requerida para inhibir la formación de sincitio en un 50%. Se evaluó la citotoxicidad y se proporcionó como valores de CC_{50}, que es la concentración a la que se reduce la viabilidad de las células CEM en un 50%.
Generación de células dendríticas de tipo intersticial derivadas de monocitos (MO- DC) y células T
Se separaron monocitos y linfocitos de CMSP de capa leucocítica mediante elutriación a contraflujo, tal como se describió anteriormente (Van Herrewege et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-10-2002, 18: 1091-1102). Se diferenciaron adicionalmente los monocitos en MO-DC mediante cultivo a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 7 días en medio completo, complementado con 20 ng/ml de GM-CSF e IL-4 (Immunosource, Zoersel, Bélgica) (Sallusto et al. J Exp Med 1-4-1994, 179: 1109-1118. Romani et al. J Exp Med 1-7-1994, 180: 83-93. Geissmann F, et al. Exp Med 16-3-1998, 187: 961-966). Se congeló la fracción de linfocitos en nitrógeno líquido y se descongeló el día de la infección. Se purificaron células T CD4(+) mediante selección positiva, usando un kit de aislamiento de CD4(+) (Dynal, Oslo, Noruega), tal como se describió (Vanham et al. AIDS 20-10-2000, 14: 2299-2311. Vanham et al. AIDS 18-8-2000, 14: 1874-1876).
Tratamiento previo de VIH con fármacos, con o sin tratamiento continuado de cultivos conjuntos de MO-DC/célu-las T CD4(+) tras la infección
Se incubó previamente Ba-L de VIH libre de células con una dilución en serie de fármaco, que oscilaba desde 10.000 hasta 0,1 nM (concentración final), durante 1 hora a 37ºC. Se infectaron MO-DC con VIH tratado con fármaco a una multiplicidad de infección (MOI) de 10^{-3}. Tras 2 horas (a 37ºC), se lavaron las MO-DC (6x) y se suspendieron a 4 x 10^{5} células/ml. Se dispensaron 50 \mul de MO-DC en una placa de 96 pocillos, junto con 50 \mul de células T CD4(+) autólogas (2 x 10^{6} células/ml) y 100 \mul de medio completo o 100 \mul de fármaco (a la misma concentración que para la incubación previa). Se renovó la mitad del medio de cultivo dos veces a la semana con medio completo, con o sin fármaco. Tras 2 semanas de cultivo primario, se analizaron los sobrenadantes mediante ELISA y se usaron las células para cultivos secundarios para comprobar el rescate viral. Para experimentos con VIH asociado a células, se usó un sistema similar excepto porque se lavó el virus asociado a células, previamente incubado, antes de la adición de MO-DC/células T CD4(+) y permaneció presente durante el cultivo conjunto de MO-DC/células T CD4(+).
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Tratamiento con fármaco de 24 horas de cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4 (+) durante la infección por VIH
Para evaluar el efecto de un tratamiento de 24 horas, se suspendieron MO-DC y células T CD4(+) autólogas en medio completo a 4 x 10^{5}, resp. 2 x 10^{6} células/ml. Se dispensaron 50 \mul de MO-DC y 50 \mul de células T CD4(+) en una placa de 96 pocillos, junto con 50 \mul de virus asociado a células o libre de células (10^{-3} MOI) y 50 \mul de medio completo o 50 \mul de una dilución en serie de fármaco. Tras 24 horas (37ºC, CO_{2} al 5%), se lavaron las células (3x) y se incubaron durante 2 semanas. Se renovó la mitad del medio de cultivo dos veces por semana con medio completo (sin fármaco). Tras 2 semanas de cultivo primario, se analizaron los sobrenadantes mediante ELISA y se usaron las células para cultivos secundarios para comprobar el rescate viral.
Detección de rescate viral: cultivo secundario y análisis de PCR
Se aislaron CMSP a partir de capas leucocíticas de donante y se cultivaron durante 2 días en medio completo complementado con 5 ng/ml de IL-2 (Immunosource, Zoersel, Bélgica) y 0,5 \mug/ml de PHA (Murex, Dartford, Inglaterra). Tras 2 semanas de cultivo primario, se lavaron los cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+) (3x) y se prepararon cultivos secundarios añadiendo 1 x 10^{5} CMSP activadas con PHA/IL-2 por placa. Se sustituyó la mitad del medio de cultivo cada 3-4 días por medio que contenía IL-2 (sin fármaco) y se recogieron los sobrenadantes así como las células tras otras 2 semanas. Se sometieron los sobrenadantes a prueba para detectar Ag de VIH en ELISA. Se trataron las células para la medición del ADN de VIH, usando un kit de cuantificación de ADN proviral de VIH basado en PCR, desarrollado a partir de la prueba Amplicor HIV-1 Monitor® versión 1.5 (Roche Molecular Systems, Branchburg, EE.UU.), cuya modificación se ha descrito (Christopherson et al. J Clin Microbiol 2000, 38: 630-634). Se confirmó un umbral inferior de 10 copias de VIH por 10^{6} células usando células 8E5/LAV, que contenían 1 copia de ADN proviral
por célula (generosamente proporcionadas por la Centralized Facility for AIDS Reagents, Potters Bar, RU).
Evaluación de la actividad inmunosupresora y toxicidad celular del compuesto B en cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+)
Se midió la actividad inmunosupresora del compuesto B en cultivos mixtos de leucocitos (CML), con MO-DC como estimulantes y células T CD4(+) alogénicas como células que responden. Se prepararon cultivos de 3 x 10^{3} MO-DC y 100 x 10^{3} células T en 6 veces en una placa de 96 pocillos, en presencia o ausencia de una serie de dilución de compuesto B. En una primera parte de experimentos, se retiró el compuesto B tras 24 horas mediante lavado y se cultivaron las células durante otros 4 días. En una segunda parte de experimentos, el compuesto B siguió estando presente durante el periodo de cultivo de 5 días. En ambos sistemas, se añadió 1 \muCi de [metil-^{3}H]timidina (TRA.120 de Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, R.U.) a cada pocillo en el quinto día de cultivo. Se recogieron las placas 7 horas después y se midió la incorporación de [metil-^{3}H]timidina en un contador de centelleo (Top Count^{TM}, Canberra-Packard, Zellik, Bélgica) y se expresó como cuentas por minuto (CPM). La concentración inmunosupresora (CIS_{50}) se define como la concentración de fármaco que inhibe el 50% de la proliferación de linfocitos. Se evaluó la toxicidad celular al microscopio mediante tinción con eosina de cultivos conjuntos de MO-DC y células T CD4(+) alogénicas, cultivados durante 5 días en presencia de una serie de dilución de fármaco. Parte de las células recogidas también se usó para el análisis
mediante citometría de flujo de la formación de linfoblastos y apoptosis, basándose en la dispersión directa y lateral.
Datos de referencia sobre la actividad antiviral y toxicidad celular del compuesto B
Se usó la línea de células T CEM como referencia para determinar la actividad antiviral del compuesto B. Tal como se muestra en la tabla 1, el compuesto B era activo en el intervalo nanomolar y mostró una baja toxicidad. A continuación de la actividad antiviral en células T CEM, se midió la inhibición de la actividad transcriptasa inversa de VIH-1 en un ensayo libre de células, en el que se indica la concentración inhibitoria al 50% (CI_{50}) de dicho compuesto (figura 1). El sistema CEM, usando una línea de células T de laboratorio y la cepa de laboratorio de SI/X4 HTLV-IIIb, no fue directamente relevante para la transmisión sexual, en la que participan células T primarias, células dendríticas y virus NSI/R5. Por tanto, se centró en la prevención de infección por VIH NSI/R5 en cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+).
TABLA 1 Actividad antiviral, citotoxicidad y capacidad inhibitoria de TI de VIH-1 del compuesto B
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El tratamiento farmacológico de cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+) evitó la integración de VIH
En experimentos preliminares se trató previamente el virus Ba-L de VIH durante 1 hora con hasta 10.000 nM de compuesto B. El fármaco siguió estando presente durante la incubación de 2 horas del virus con MO-DC, pero se eliminó rigurosamente mediante lavado antes de la adición de células T CD4(+) autólogas.
Con el fin de estudiar el efecto máximo del fármaco, se combinaron el tratamiento previo del virus y el tratamiento de las células durante la infección con un tratamiento adicional durante todo el periodo de cultivo primario de 2 semanas. En la tabla 2 se muestra un ejemplo de los efectos inhibitorios del compuesto B sobre la infección con virus asociado a células. El compuesto B ya bloqueó la infección en los cultivos primarios a 10 nM, pero la adición de PHA/blastocitos IL-2 reveló que se necesitaban 100 nM para bloquear completamente la infección y prevenir la integración proviral. Cuando se usó virus libre de células para la infección, el tratamiento continuo con 10 nM de compuesto B fue suficiente para bloquear completamente la infección por VIH, también durante el cultivo secundario (tabla 3).
A continuación, se investigó si el tratamiento farmacológico durante las primeras 24 horas del cultivo primario podía ser suficiente para prevenir la infección e integración viral, según se mide mediante ELISA y PCR respectivamente. En comparación con el tratamiento continuo, el compuesto B mostró bloquear la infección a concentraciones 1 log superiores a las usadas para el tratamiento continuo (tabla 3).
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TABLA 2 Inhibición de la infección de cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+) con BA-L de VIH asociado a células
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TABLA 3 Condiciones para la prevención de infección por VIH en cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+)
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El compuesto B tuvo una toxicidad celular baja en células T CEM y un índice terapéutico favorable en cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+)
La toxicidad celular (valor de CC_{50}) con respecto a células T CEM fue de 1,367 nM para el compuesto B (tabla 1).
Se evaluó la actividad inmunosupresora del compuesto B en cultivos mixtos de leucocitos con MO-DC como estimulantes y células T CD4(+) alogénicas como células que responden. Si había fármaco presente durante todo el periodo de cultivo, la concentración inmunosupresora al 50% (CIS_{50}) era de aproximadamente 1.500 nM. Si el fármaco sólo estaba presente durante las primeras 24 horas, la CIS_{50} aumentaba hasta casi 25.000 nM (tabla 4). Por tanto, la actividad inmunosupresora del compuesto B era claramente menos supresora en el tratamiento de 24 horas en comparación con el tratamiento continuo. Con el fin de evaluar completamente la relación de actividad antiviral e inmunosupresora, se calcularon los valores de actividad antiviral al 50% (o CE_{50}) sobre cultivos primarios tratados con fármaco de cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+) autólogas infectados por VIH y se determinaron los índices terapéuticos (IT). Los datos de la tabla 4 muestran que el compuesto B tenía un IT favorable según se midió en este modelo de células diana primarias de transmisión sexual.
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TABLA 4 Resumen de la actividad antiviral e inmunosupresora del compuesto B en cultivos conjuntos de MO-DC/células T CD4(+)
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Se realizaron experimentos adicionales para evaluar si la inhibición de la síntesis de ADN correspondía a un aumento de la mortalidad de las células T o sólo a una reducción en la formación de blastocitos. Se observó una inhibición del cincuenta por ciento en la formación de blastocitos a 3.916 nM. Se calculó la tasa de mortalidad del 50% de las células T a 54.222 nM.
En conclusión, fue posible la prevención de infección por VIH tanto frente a virus NSI/R5 libre de células como asociado a células y un tratamiento de 24 horas fue suficiente. El compuesto B mostró un alto índice terapéutico, basándose en su actividad inmunosupresora débil relativa y actividad antiviral potente. Estos resultados confirmaron el uso de compuesto B como microbicida.
Ejemplo 2 Modelo animal de SCID humana
Con el fin de imitar la transmisión in vivo que se produce en los seres humanos, se usó un modelo animal de hu-SCID de la transmisión vaginal de VIH para la evaluación de microbicidas vaginales (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238). Se prepararon geles constituidos por carbopol 940 o hidroxietilcelulosa (HEC), dos polímeros solubles en agua, que contenían compuesto B en diferentes concentraciones (0,225 mM; 0,0225 mM o 0,00225 mM). Los animales recibieron una única aplicación intravaginal de 25 \mul de gel que contenía compuesto B, 15-20 minutos antes de una exposición vaginal no invasiva con 2x10^{6} linfocitos de sangre periférica PBL humanos (hu-PBL) previamente infectados in vitro por cepas no inductoras de sincitio (NSI) de VIH-1 (SF162 y 1/BX08). Se evaluó la transmisión entre células mediante la producción de p24 y mediante PCR cuantitativa. Como resultado de este estudio con compuesto B, se inhibió satisfactoriamente la infección sistémica.
Ejemplo 3 Modelo in vitro basado en células Jurkat-tat derivadas de células T (PM-1)
Se demostró la actividad antiviral directa en un modelo que usaba células Jurkat-tat. Se trataron con compuesto B de prueba HIV-1^{RF} (10^{3} DICT_{50}) inmovilizados en placas recubiertas de 96 pocillos durante 1 hora a 37ºC, posteriormente se retiró el compuesto con 4 volúmenes de PBS antes de cultivar conjuntamente con células indicadoras durante 8 días. Se proporcionó protección de infección a la concentración de 100 nM. Adicionalmente, se demostró protección de infección a 10 nM en un sistema paralelo en el que se trató previamente el virus antes de la adición de células y sin retirada del compuesto.
Ejemplo 4 Modelo de explante de cuello uterino
El compuesto B, a una concentración de 10 nM, pudo bloquear la infección del tejido y a una concentración de 100 nM el compuesto pudo prevenir la transferencia de virus infeccioso desde células dendríticas migratorias hacia células T en cultivo conjunto.
El compuesto demostró una buena eficacia frente a cepas de VIH primarias (X4, CCR5 y X4/R5) en líneas celulares relevantes para una indicación microbicida vaginal/rectal:
En células epiteliales de cuello uterino (ME180) expuestas al compuesto durante o bien 1 h, 24 h o bien 5 días tras lo cual se retiró el fármaco mediante lavado, se evaluó la viabilidad de las células con un ensayo MTT. Los datos no mostraron toxicidad a la concentración de 50 \muM y algo de reducción de la viabilidad a 100 \muM.
Ejemplo 5 Caracterización bioquímica de la interacción entre el compuesto B y la transcriptasa inversa de VIH-1
Con el fin de investigar la naturaleza de la interacción entre el compuesto B y la transcriptasa inversa de VIH-1 (TI de VIH- 1), se investigó la inhibición de la reacción de polimerización de ADN dependiente de ARN en condiciones de estado estacionario. En un primer experimento, se determinó la velocidad de reacción en presencia de diferentes concentraciones de compuesto B y diferentes concentraciones de dGTP mientras que la concentración del complejo p(rC)p(dG) fue constante. El resultado mostró que la unión de compuesto B a la TI de VIH-1 no es competitiva frente a dGTP con un valor de Km de 2,51 \muM y una Ki de 0,033 \muM.
En un segundo experimento se determinó la velocidad de reacción en presencia de diferentes concentraciones de compuesto B y diferentes concentraciones de p(rC)p(dG) mientras que la concentración del sustrato era constante. El resultado mostró que la unión del compuesto B a la TI de VIH-1 tampoco es competitiva frente a p(rC)p(dG) con un valor de Km de 10,3 \muM y una Ki de 0,028 \muM. Tomado en su conjunto esto significa que la unión del compuesto B sobre TI de VIH-1 es independiente de la unión de nucleótido e independiente de la unión de cebador/molde.
Ejemplo 6 Compatibilidad con lactobacilos y flora vaginal normal
La compatibilidad con lactobacilos y la flora vaginal normal es un requisito importante para un microbicida vaginal. La actividad sobre patógenos de enfermedades transmitidas por vía sexual es una ventaja adicional. En pruebas in vitro para determinar la actividad antibacteriana del compuesto B, se encontraron las siguientes sensibilidades:
\bullet se estudiaron 33 especies diferentes de lactobacilos aisladas de cultivos recto-vaginales de mujeres embarazadas. Los resultados mostraron una concentración inhibitoria mínima (CIM_{50}) de >32 mg/l
\bullet se inhibió Hemophilus ducreyi por el compuesto con una CIM_{50} de 1 mg/l y una CIM_{90} de 2 mg/l
\bullet se inhibieron algunas cepas de Neisseria gonorrhoea a concentraciones clínicas relevantes.
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Ejemplo 7 Prueba de irritación vaginal en conejos
Se usaron varias formulaciones del compuesto para excluir cualquier irritación en una prueba de irritación vaginal en conejos. 24 horas tras la aplicación de 1 ml de gel/crema a diferentes concentraciones (0,1 M, 0,9 mM, 0,45 mM y 0,225 mM), se examinó cuidadosamente el epitelio vaginal de manera macroscópica y microscópica. Se tiñeron portaobjetos de microscopio de muestras con parafina de diferentes partes del cuello uterino-vagina y se analizaron de manera histológica. Las puntuaciones macroscópicas y microscópicas obtenidas indicaron que las formulaciones sometidas a prueba se toleraban bien.
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Ejemplo 8 Estudio de toxicidad e irritación vaginal en conejos blancos
Se usaron formulaciones en gel del compuesto B a diferentes concentraciones para estudiar la exclusión de cualquier irritación en una prueba de irritación vaginal en conejos. 10 días tras la aplicación de las formulaciones de gel en 6 grupos de conejos diferentes, un patólogo examinó cuidadosamente el epitelio vaginal y de cuello uterino de manera macroscópica e histológica. Se determinaron las siguientes puntuaciones.
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TABLA 5 Exploración vaginal
Sólo se observaron atrofia y pérdida epitelial acompañadas por una infiltración celular inflamatoria epitelial mínima o leve en todos los conejos hembra tratados con nonoxinol-9, al 4%
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TABLA 6 Exploración de cuello uterino
Sólo se observaron pérdida y atrofia del epitelio y células inflamatorias luminales y residuos celulares en hembras tratadas con nonoxinol-9, al 4%
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Ejemplo 9 Geles microbicidas
Este ejemplo ilustra diversos geles con diferentes dosificaciones de principio activo que pueden prepararse y usarse como microbicidas en la prevención de infección por VIH para su administración tópica.
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Claims (23)

1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III) en el que un compuesto de fórmula (I) corresponde a
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde:
Y es CR^{5} o N;
A es CH, CR^{4} o N;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Q es -NR^{1}R^{2} o cuando Y es CR^{5} entonces Q también puede ser hidrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-12}, alquiloxilo C_{1-12}, alquil(C_{1-12})carbonilo, alquiloxi(C_{1-12})carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C_{1-12})amino, mono o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquiloxilo C_{1-6}, carboxilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, arilo y Het; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, arilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
cada R^{4} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, amino, carbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo, o cuando Y es CR^{5} entonces R^{4} también puede representar alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o aminocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
L es -X^{1}-R^{6} o -X^{2}-alk-R^{7} en el que:
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; o cuando Y es CR^{5} entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse de fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de aminocarbonilo, trihalometiloxilo y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse de indanilo o indolilo, cada uno de dichos indanilo o indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; cuando R^{6} es indanilo o indolilo opcionalmente sustituido, preferiblemente está unido al resto de la molécula por medio del anillo de fenilo condensado, por ejemplo R^{6} es de manera adecuada 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo;
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Alk es alcanodiilo C_{1-4}; o
cuando Y es CR^{5} entonces L también puede seleccionarse de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{3-10}, alquinilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-7}, o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, indolilo y fenilo, en el que dichos fenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o si es posible cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo y alquil(C_{1-6})carbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro y trifluorometilo;
Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
y en el que un compuesto de fórmula (II) corresponde a
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}= representa un radical bivalente de fórmula
(b-1);-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-2);-N=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-3);-CH=N-C(R^{2a})=CH-CH=
(b-4);-N=CH-C(R^{2a})=N-CH=
(b-5);-N=CH-C(R^{2a})=CH-N=
(b-6);-CH=N-C(R^{2a})=N-CH=
(b-7);-N=N-C(R^{2a})=CH-CH=
q es 0, 1, 2; o si es posible q es 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
R^{2a} es ciano, aminocarbonilo, mono o di(metil)aminocarbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano, o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula
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en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{6}; B es NH, O, S o NR^{6}; p es 1 ó 2; y R^{6} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, mediante el cual cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo C_{3-7},
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxilo y alquil(C_{1-6})carbonilo,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, polihaloalquilo C_{1-6} o -NR^{4}R^{5}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-12}, alquiloxilo C_{1-12}, alquil(C_{1-12})carbonilo, alquiloxi(C_{1-12})carbonilo, arilo, amino, mono o di(alquil C_{1-12})amino, mono o di(alquil C_{1-12})aminocarbonilo en los que cada uno de los grupos alquilo C_{1-12} mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquiloxilo C_{1-6}, carboxilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, ciano, amino, imino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o
R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquil C_{1-12})aminoalquilideno C_{1-4};
Y representa hidroxilo, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo en el que cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo; se pretende que Het incluya todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo; el radical Het puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (II) a través de cualquier heteroátomo o carbono del anillo tal como sea apropiado, por tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es piridinilo, puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo;
y en el que un compuesto de fórmula (III) corresponde a
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
(a-1);-CH=CH-CH=CH-
(a-2);-N=CH-CH=CH-
(a-3);-N=CH-N=CH-
(a-4);-N=CH-CH=N-
(a-5);-N=N-CH=CH-
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- sea (a-1), entonces n también puede ser 5;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
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en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{4}; B es NH, O, S o NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, mediante el cual cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo C_{3-7},
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxilo y alquil(C_{1-6})carbonilo,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
con la condición de que no están incluidos los compuestos de fórmula (III) en los que:
* L es alquilo C_{1-3}; R^{1} se selecciona de hidrógeno, etilo y metilo; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etiloxilo y nitro; o
* L es -X-R^{3}, X es -NH-; R^{1} es hidrógeno; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (a-1); n es 0 ó 1 y R^{2} se selecciona de cloro, metilo, metiloxilo, ciano, amino y nitro y R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, metilo, metiloxilo, ciano, amino y nitro;
ni los compuestos
* N, N'-dipiridinil-(1,3,5)-triazina-2,4-diamina;
* (4-cloro-fenil)-(4(1-(4-isobutil-fenil)-etil)-(1,3,5)triazin-2-il)-amina;
en la fabricación de un medicamento útil para prevenir la transmisión de, o la infección por, VIH, en el que la transmisión o infección es por medio del coito o el contacto íntimo relacionado entre parejas y en el que los compuestos se aplican al sitio en el que tiene lugar el coito o el contacto íntimo relacionado entre parejas.
2. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento microbicida útil para prevenir la transmisión de VIH, en el que Y en el compuesto de fórmula (II) representa hidroxilo, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o arilo.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto corresponde a
23
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que:
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; y
R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono o dimetilaminocarbonilo; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono o dimetilaminocarbonilo; alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano; y alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
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en donde cada A es independientemente N, CH o CR^{4}; B es NH, O, S o NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4} es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo;
L es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de dichos grupos alifáticos sustituido con fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} en el que:
R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R^{2}; y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
con la condición de que no se incluye el compuesto 2,4-di-p-cianoanilino-1,3,5-triazina.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida;
N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]butanamida;
4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenoxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
monoclorhidrato de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzontrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]bencenoacetonitrilo;
4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
N3 óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
N2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidindiamina;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
trifluoroacetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (1:1);
4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; y
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
5. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, o 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, o 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias o formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
6. Uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil] amino]benzonitrilo, su N-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables o una amina cuaternaria del mismo.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la transmisión o infección es por medio de la vagina.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento está en una forma tópica.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento es bioadhesivo al sitio de aplicación.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento está en forma de un gel, gelatina, crema, pasta, emulsión, dispersión, pomada, película, esponja, espuma, aerosol, polvo, anillo intravaginal, tapa del cuello uterino, implante, parche, supositorio, óvulo vaginal, comprimido o enjuague.
11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento está en la forma de un sistema de administración de fármaco de liberación inmediata.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento está en la forma de un sistema de administración de fármaco de liberación sostenida.
13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento es un gel que comprende una cantidad eficaz microbicida de un compuesto según la reivindicación 1, un compuesto que forma gel, un tampón, un diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un humectante y opcionalmente un conservante.
14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el medicamento comprende 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, hidroxietilcelulosa, glicerol, metilparabeno, propilparabeno, ácido láctico, hidróxido de sodio y agua.
15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el medicamento comprende uno o más compuestos antirretrovirales adicionales.
16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el medicamento comprende uno o más componentes seleccionados de un anticuerpo, un detergente o tensioactivo, un recubrimiento para el patógeno, un recubrimiento para el sitio de transmisión, un péptido antibiótico o un regulador de pH.
17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el medicamento comprende un compuesto espermicida.
18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento útil para prevenir la transmisión de Haemophilus ducreyi.
19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad provocada por Haemophilus ducreyi.
20. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad eficaz microbicida de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición está en forma de un anillo intravaginal o una tapa del cuello uterino.
21. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad eficaz microbicida de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición es un gel que comprende una cantidad eficaz microbicida de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un compuesto que forma gel, un tampón para mantener el pH inferior a 5, un diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un humectante y opcionalmente un conservante.
22. Composición según la reivindicación 21, en la que el tampón es para mantener el pH en el intervalo de 3,2 a 4,5.
23. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en la que el compuesto es 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.
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