JP4530848B2 - 性的ｈｉｖ伝染を防ぐ殺菌性ピリミジンまたはトリアジン - Google Patents

Description

本発明は特定のピリミジンもしくはトリアジンを含有する非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）が示す殺菌活性（ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関し、より詳細には、本発明はヒトにおけるＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）伝染または感染、特に性的伝染を防ぐ薬剤の製造でピリミジンもしくはトリアジン誘導体を用いることに関する。本発明は、また、性交または関連した親密な接触が起こる部位に投与するに適した薬剤組成物にも関する。

世界的に異性愛経路が一般的なエイズ伝染様式である。従って、ＨＩＶ感染が性的に広がらないようにする手段の要求が高まってきている。エイズに対しては有効な治療もワクチンも存在しないことから、予防手段が現在のところヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）伝染の軽減を可能にするただ１つの手段である。コンドームを堅実かつ正確に用いることがＨＩＶ伝染を防止する有効なバリヤーに相当する。しかしながら、コンドームをほとんど全部の性交で用いないと被る感染を軽減する度合が大きく低下してしまう可能性があり、コンドームの使用を増加させようとする集中的な予防プログラムが組まれたにも拘らず成果を達成できずにいる。

局所的使用に適した殺菌薬の開発はコンドームに代わる有効な代替品に相当する可能性がある。殺菌薬は病気を引き起こす微生物を死滅または失活させる作用剤のいずれかである。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｉｎ ＡＩＤＳ ＣＡＲＥ（ＩＡＰＡＣ）によれば、殺菌薬の定義には、また、感染の妨害または防止を可能にする介入ばかりでなく性行為による感染を防ぐ体の自然な防御を増幅させることも含まれる。

理想的には、殺菌薬は有効な殺菌濃度において副作用をほとんどか或は全く示すべきではない。この点における１つの面は、殺菌薬として用いる薬剤が有効殺菌濃度において免疫抑制活性をほとんどか或は全く示すべきでないことにある。加うるに、理想的な殺菌薬は、いろいろな温度に充分に耐えかついろいろなｐＨ範囲（膣の中のアルカリ性および酸性レベルの範囲）内で満足される機能を果たすべきである。その上、膣の中に存在していて膣の健康を調節する天然の有益な乳酸桿菌を抹殺するべきではない。

研究により、ヒトが性的に伝染する病気（ＳＴＤ）に既に感染していると直接的な生物学的機構によるＨＩＶ伝染が助長されることが立証された（非特許文献１）。ＳＴＤによって引き起こされた痛み、損傷および炎症が存在すると病気に対する特定の身体的バリヤーが危うくなる。そのような理由で、ＳＴＤ伝染を防ぐ手段を取ることは、ＨＩＶ感染に対する戦いにおいて価値有る方策である。ヒト臨床試験で用いられたいくつかの殺菌薬は洗浄剤の種類の材料を含有しており、それらは膣および子宮頸部上皮に損傷をもたらす可能性がある。生物洗浄剤（ｂｉｏｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）を含有する殺精子製品はインビトロではＨＩＶを不活性にし得る。しかしながら、そのような生物洗浄剤はこれをインビボで試験した時には生殖器潰瘍を悪化させかつＨＩＶ伝染を助長する可能性があることが示された。

ウイルス粒子に直接作用する界面活性剤以外に、初期段階のＨＩＶ増幅を阻害する薬剤、例えば抗レトロウイルス薬などが臨床前評価を受けている。いろいろな抗レトロウイルス薬がインビトロで試験されていていろいろな結果がもたらされているが、それらには、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）などが含まれる。ＮＮＲＴＩが殺菌薬としてインビボで有効であることを示す証拠は今日まで公開されていない。

本発明のピリミジンおよびトリアジン化合物はこれらの化合物がＨＩＶによる感染を防ぐ能力を有する点で殺菌活性を示すことをここに見いだした。

加うるに、本発明のピリミジンおよびトリアジン化合物はまたＳＴＤ病原体、例えばデュクレー菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）などに対しても殺菌活性を示すと同時に乳酸桿菌および通常の膣フローラとの適合性を維持し得ることも分かった。本化合物はデュクレー菌によって引き起こされる軟性下疳に対して派生的治癒効果を示すことから、これは全身的なＨＩＶ感染の予防に有意に貢献する。

酵素であるＨＩＶ逆転写酵素との相互作用を通してヒトＴ−４細胞の中で起こるＨＩＶウイルスの複製を阻害する化合物が特許文献１、２、３および４に開示されている。
ＥＰ １００２７９５ ＷＯ ９９／５０２５０ ＷＯ ９９／５０２５６ ＷＯ ００／２７８２８ Ｆｌｅｍｉｎｇ他、Ｓｅｘｕａｌｌｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（１９９９年２月）、７５（１）、３−１７

（発明の説明）
本発明は、ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染、特にパートナー（ｐａｒｔｎｅｒｓ）間の性交または関連した親密な接触による伝染または感染を防ぐ目的で用いるに有用な薬剤の製造で式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物を用いることに関し、ここで、式（Ｉ）で表される化合物は

［式中、
Ｙは、ＣＲ⁵またはＮであり、
Ａは、ＣＨ、ＣＲ⁴またはＮであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｑは、−ＮＲ¹Ｒ²であるか、或はＹがＣＲ⁵の時にはＱはまた水素であってもよく、
Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルキルオキシ、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、Ｃ_1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで、上述したＣ_1-12アルキル基は各々が場合により各々個別に各々がヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-12アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ¹とＲ²が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノＣ_1-4アルキリデンを形成していてもよく、
Ｒ³は、水素、アリール、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、そして
各Ｒ⁴は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、またはＹがＣＲ⁵の時にはＲ⁴はまたシアノもしくはアミノカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルを表してもよく、
Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、
Ｌは、−Ｘ¹−Ｒ⁶または−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁷であり、ここで、
Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるか、或はＹがＣＲ⁵の時にはＲ⁶およびＲ⁷はまた各々がアミノカルボニル、トリハロメチルオキシおよびトリハロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルから選択されてもよいか、或はＹがＮの時にはＲ⁶およびＲ⁷はまたインダニルもしくはインドリルから選択されてもよく、ここで、前記インダニルまたはインドリルの各々は各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ⁶が場合により置換されていてもよいインダニルもしくはインドリルの時にはこれは好適には分子の残りに縮合フェニル環を通して結合しており、例えばＲ⁶は適切には４−、５−、６−もしくは７−インドリルであり、
Ｘ¹およびＸ²は、各々独立して、−ＮＲ³−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり、
Ａｌｋは、Ｃ_1-4アルカンジイルであるか、或は
ＹがＣＲ⁵の時にはＬはまたＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-10アルケニル、Ｃ_3-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_3-7シクロアルキル、インダニル、インドリルおよびフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルから選択されてもよく、ここで、前記フェニル、インダニルおよびインドリルは各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルから独立して選択される１、２、３、４または可能ならば５個の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、脂肪もしくは芳香複素環式基であるが、前記脂肪複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで、前記脂肪複素環式基は各々が場合によりオキソ基で置換されていてもよく、そしてここで、前記芳香複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記芳香複素環式基は各々が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい］、
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩または立体化学異性体形態に相当し、そして式（ＩＩ）で表される化合物は

［式中、
−ｂ¹＝ｂ²−Ｃ（Ｒ^2a）＝ｂ³−ｂ⁴＝は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−２）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝（ｂ−４）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−Ｎ＝（ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝Ｎ−ＣＨ＝（ｂ−６）；
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−７）；
で表される二価の基を表し、
ｑは、０、１、２、または可能ならば、ｑは３または４であり、
Ｒ¹は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ^2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、又はシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキル、又はシアノで置換されているＣ_2-6アルケニル、またはシアノで置換されているＣ_2-6アルキニルであり、
各Ｒ²は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶、または式

で表される基であり、ここで、
各Ａは、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ⁶であり、
Ｂは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶であり、
ｐは、１または２であり、そして
Ｒ⁶は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｌは、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々が
＊Ｃ_3-7シクロアルキル、
＊各々が場合により各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいインドリルもしくはイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｌは、−Ｘ−Ｒ³であり、ここで、
Ｒ³は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｘは、−ＮＲ¹−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり、
Ｑは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ_1-6アルキルまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵を表し、そして
Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルキルオキシ、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、Ｃ_1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで、上述したＣ_1-12アルキル基は場合により各々独立して各々がヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶、またはアリールおよびＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノＣ_1-4アルキリデンを形成していてもよく、
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶、またはアリールを表し、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキルおよびポリハロＣ_1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、脂肪もしくは芳香複素環式基であり、ここで、前記脂肪複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで、前記脂肪複素環式基は各々が場合によりオキソ基で置換されていてもよく、そしてここで、前記芳香複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記芳香複素環式基は各々が場合によりヒドロキシで置換されていてもよく、ＨｅｔにＨｅｔの定義で述べた複素環の可能なあらゆる異性体形態を包含させることを意味し、例えばピロリルにはまた２Ｈ−ピロリルも含まれ、前記Ｈｅｔ基は式（ＩＩ）で表される分子の残りに適宜環炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して結合していてもよく、従って、例えば、この複素環がピリジニルの時にはこれは２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであってもよい］、
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当し、そして式（ＩＩＩ）で表される化合物は

［式中、
−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）；
で表される二価の基を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、そして−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が（ａ−１）の場合にはｎはまた５であってもよく、
Ｒ¹は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、そして
各Ｒ²は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁴、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴、または式

で表される基であり、ここで、
各Ａは、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ⁴であり、
Ｂは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴であり、
ｐは、１または２であり、そして
Ｒ⁴は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｌは、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々が
＊Ｃ_3-7シクロアルキル、
＊各々が場合により各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ_1-6アルキルカルボニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいインドリルもしくはイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｌは、−Ｘ−Ｒ³であり、ここで、
Ｒ³は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｘは、−ＮＲ¹−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキルおよびポリハロＣ_1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである］、
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当するが、但し
＊ＬがＣ_1-3アルキルであり、Ｒ¹が水素、エチルおよびメチルから選択され、−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ａ−１）で表される二価の基を表し、ｎが０または１でありそしてＲ²がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチルオキシおよびニトロから選択されるか、或は
＊Ｌが−Ｘ−Ｒ³であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ¹が水素であり、−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ａ−１）で表される二価の基を表し、ｎが０または１でありそしてＲ²がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択されそしてＲ³が場合によりクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式（ＩＩＩ）で表される化合物、および化合物
＊Ｎ，Ｎ’−ジピリジニル−（１，３，５）−トリアジン−２，４−ジアミン、
＊（４−クロロ−フェニル）−（４（１−（４−イソブチル−フェニル）−エチル）−（１，３，５）トリアジン−２−イル）−アミン、
は含めないことを条件とする。特に、ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染を防ぐ目的で用いるに有用な局所的薬剤を製造する時に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を用いる。

従って、本発明は、また、ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染、特にパートナー間の性交または関連した親密な接触による伝染または感染を防ぐ方法にも関し、この方法は、ヒトに式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される殺菌性化合物を有効量、特に殺菌有効量で投与、特に局所的に投与することを含んで成る。

適切には、本発明は、ＨＩＶの伝染を防ぐ目的で用いるに有用な殺菌薬を製造する時に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を用いることに関し、ここで、前記式（ＩＩ）で表される化合物におけるＹはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶で置換されているＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁶、またはアリールを表す。

用語「パートナー間の性交または関連した親密な接触」には、膣性交、肛門性交、口腔性交およびＨＩＶに感染した性交相手の流体、特に精液と体部位の接触が含まれる。特に、用語「パートナー間の性交または関連した親密な接触」は、膣、肛門または口腔性交、より詳細には膣性交を指す。

パートナー間の性交または関連した親密な接触によるＨＩＶの伝染の最も大きな原因であると考えられる接触部位は生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上方である。

本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き用語「パートナー」は、互いに性的に活動的、即ち互いに性交を行うか或は関連した性行動で互いに親密に接触する２体以上の温血動物、特にヒトを定義するものである。

本発明は、１つの態様において、ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染を防ぐ目的で用いるに有用な殺菌薬を製造する時に式（ＩＶ）で表される化合物を用いることに関し、ここで、式（ＩＶ）で表される化合物は、

［ここで、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、そして
Ｒ^2aは、シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジメチルアミノカルボニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジメチルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル；シアノで置換されているＣ_2-6アルケニル；またはシアノで置換されているＣ_2-6アルキニルであり、
各Ｒ²は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、場合により１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁴、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_pＲ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴、または式

で表される基であり、ここで、
各Ａは、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ⁴であり、
Ｂは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴であり、
ｐは、１または２であり、そして
Ｒ⁴は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｌは、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々がフェニル（これは場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）で置換されているか、或は
Ｌは、−Ｘ−Ｒ³であり、ここで、
Ｒ³は、フェニル（場合により各々がＲ²で定義した置換基から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｘは、−ＮＲ¹−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_1-6アルキルおよびポリハロＣ_1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである］、
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当するが、但し化合物２，４−ジ−ｐ−シアノアニリノ−１，３，５−トリアジンは含まれないことを条件とする。

従って、本発明は、また、ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染を防ぐ方法にも関し、この方法は、ヒトに式（ＩＶ）で表される殺菌性化合物を有効量、特に殺菌有効量で投与、特に局所的に投与することを含んで成る。

この上で行った定義および本明細書の以下で用いる如きハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義するものであり、基または基の一部としてのポリハロメチルをモノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどとして定義し、基または基の一部としてのポリハロＣ_1-6アルキルをモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ_1-6アルキル、例えばハロメチルで定義した基、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義し、ポリハロメチルまたはポリハロＣ_1-6アルキルの定義の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同じまたは異なってもよく、基または基の一部としてのＣ_1-4アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどを包含し、基または基の一部としてのＣ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルで定義した如き直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基に加えて炭素原子を５または６個含有するそれらの高級同族体、例えばペンチルまたはヘキシルなどを包含し、基または基の一部としてのＣ_1-10アルキルは、Ｃ_1-6アルキルで定義した如き直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基に加えて炭素原子を７から１０個含有するそれらの高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどを包含し、基または基の一部としてのＣ_1-12アルキルは、Ｃ_1-10アルキルで定義した如き直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基に加えて炭素原子を１１または１２個含有するそれらの高級同族体、例えばウンデシル、ドデシルなどを包含し、基または基の一部としてのＣ_1-4アルキリデンは、炭素原子数が１から４の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素、例えばメチレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデンなどを定義するものであり、基または基の一部としてのＣ_1-4アルカンジイルは、Ｃ_1-4アルキリデンの下で定義した基に加えて炭素原子数が１から４の他の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを包含し、基または基の一部としてのＣ_3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、基または基の一部としてのＣ_3-10アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２−デセニルなどを定義するものであり、それによって、ピリミジン環と結合している炭素原子は好適には脂肪炭素原子であり、基または基の一部としてのＣ_3-10アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、２−オクチニル、２−ノニニル、２−デシニルなどを定義するものであり、それによって、ピリミジン環と結合している炭素原子は好適には脂肪炭素原子であり、Ｃ_2-6アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、Ｃ_2-10アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ_2-6アルケニルで定義した基およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを定義するものであり、Ｃ_2-6アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ_2-10アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ_2-6アルキニルで定義した基およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを定義するものであり、基または基の一部としてのＣ_1-3アルキルは、炭素原子数が１から３の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルおよびプロピルなどを包含し、Ｃ_4-10アルキルは、炭素原子を４から１０個有するこの上で定義した如き直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を包含する。用語「Ｃ_1-6アルキルオキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、２−メチルブチルオキシなどを定義するものであり、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシの総称である。

本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合している時にはカルボニル部分を形成し、硫黄原子と１回結合している時にはスルホキサイド基を形成し、そして硫黄原子と２回結合している時にはスルホニル基を形成している。

如何なる成分でもいずれかの変数（例えばアリールなど）が２回以上存在する時、各定義は独立している。

置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が適切な環原子のいずれと結合していてもよいことを示す。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のＲ⁴はフェニルもしくはピリジル環が有する有効炭素原子のいずれと結合していてもよい。

本発明の化合物の塩をここに記述する薬剤および方法で用いる場合、これらは、対イオンが薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩も使用可能であり、例えば薬学的に受け入れられる化合物を製造または精製する時などに使用可能である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。

本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる付加塩に本発明の化合物が形成し得る無毒の殺菌活性付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの如き適切な酸で処理することで入手可能である。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。

また、本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる付加塩に無毒の殺菌活性塩基形態、特に本発明の化合物が形成し得る金属もしくはアミン付加塩形態を包含させることを意味する。前記酸は、便利に、酸性水素原子を含有する本発明の化合物を適切な有機および無機塩基、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級脂肪および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩で処理することで入手可能である。逆に、前記塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。

用語「付加塩」は、同様に、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。

本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、ある化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの反応によって本化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電した窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用いてこの選択した対イオンを導入することができる。

本化合物のＮ−オキサイド形態に１個または数個の第三窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている化合物を包含させることを意味する。

本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態、それらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、その化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態全部の混合物を包含する。そのような混合物は当該記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの全部を含有している可能性がある。高純度形態または互いの混合物の状態の両方の本化合物の立体化学異性体形態の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。

特に、立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ形態もしくはＳ形態を持つ可能性があり、二価の環状（部分）飽和基上の置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを持ち得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を持ち得る。用語「シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺ」は本分野の技術者に良く知られている。

本化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明確には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。

用語「化合物」、用語「本発明の化合物」を本明細書の以下で用いる時にはいつでも、それにそれらのサブグループのいずれも包含させ、また、Ｎ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよびあらゆる立体化学異性体形態も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は立体化学的に高純度の化合物である。

置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができる時にはいつでも、例えばＲ⁶およびＲ⁷の場合などのように、化学的に可能でありかつ化学的に安定な分子をもたらす可能なあらゆる組み合わせを意図する。

式（Ｉ）で表される適切な化合物は、ＹがＣＲ⁵またはＮであり、ＡがＣＨ、ＣＲ⁴またはＮであり、ｎが０、１、２、３または４であり、Ｑが−ＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルキルオキシ、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、Ｃ_1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで、上述したＣ_1-12アルキル基が場合により各々独立して各々がヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ¹とＲ²が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-12アルキル）アミノＣ_1-4アルキリデンを形成していてもよく、Ｒ³が水素、アリール、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、各Ｒ⁴が独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであり、Ｒ⁵が水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｌが−Ｘ¹−Ｒ⁶または−Ｘ²−Ａｌｋ−Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷が各々独立してフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘ¹およびＸ²が各々独立して−ＮＲ³−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり、そしてＡｌｋがＣ_1-4アルカンジイルであり、アリールがフェニル、または各々がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｈｅｔが脂肪もしくは芳香複素環式基であるが、前記脂肪複素環式基がピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで、前記脂肪複素環式基の各々が場合によりオキソ基で置換されていてもよく、そしてここで、前記芳香複素環式基がピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記芳香複素環式基の各々が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい化合物である。

式（Ｉ）で表される最も好適な化合物は下記である：
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］−ブタナミド；
４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
一塩酸４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゼンアセトニトリル；
４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［４−［（４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミドのＮ３−オキサイド；
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（ヒドロキシアミノ）−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２−エチル−６−メチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（ヒドロキシアミノ）−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（ヒドロキシアミノ）−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−６−（ヒドロキシアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
トリフルオロ酢酸４−［［４−（ヒドロキシアミノ）−６−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（１：１）；
４−［［４−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（２，４，６−トリブロモフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（５−アセチル−２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［［２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。

式（ＩＩ）で表される適切な化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる化合物である：
・ −ｂ¹＝ｂ²−Ｃ（Ｒ^2a）＝ｂ³−ｂ⁴＝が式（ｂ−１）で表される基であり、
・ ｑが０であり、
・ Ｒ^2aがシアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂であり、好適にはＲ^2aがシアノであり、
・ Ｙがシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂またはハロゲン、好適にはハロゲンであり、
・ Ｑが水素または−ＮＲ⁴Ｒ⁵［ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は好適には水素である］であり、
・ Ｌが−Ｘ−Ｒ³［ここで、Ｘは好適には−ＮＲ¹−、−Ｏ−または−Ｓ−、最も好適にはＸは−ＮＨ−であり、そしてＲ³はＣ_1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノを好適な置換基として有する置換フェニルである］である。

式（ＩＩ）で表される別の興味の持たれる群の化合物は、Ｌが−Ｘ−Ｒ³［ここで、Ｒ³は、２，４，６−三置換フェニル（各置換基は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはＣ_1-4アルキルから選択される）である］である化合物である。

また、ＹがクロロまたはブロモでありそしてＱが水素またはアミノである式（ＩＩ）で表される化合物にも興味が持たれる。

特別な化合物は、ピリミジン環の２位に位置する部分が４−シアノ−アニリノ基である式（ＩＩ）で表される化合物である。

好適な化合物は、ピリミジン環の２位に位置する部分が４−シアノ−アニリノ基であり、Ｌが−Ｘ−Ｒ³［ここで、Ｒ³は２，４，６−三置換フェニルである］であり、ＹがハロゲンでありそしてＱが水素またはＮＨ₂である式（ＩＩ）で表される化合物である。

式（ＩＩ）で表される最も好適な化合物は下記である：
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；および
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態。

興味の持たれる群の化合物は下記の条件の中の１つ以上を満足させる式（ＩＩＩ）で表される化合物である：
・ ｎが１であり、
・ −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−が式（ａ−１）で表される二価の基を表し、
・ Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルであり、
・ Ｒ²がシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルで置換されているＣ_1-6アルキルであり、より詳細には、Ｒ²が−ＮＲ¹−部分に対して４位に位置し、
・ Ｌが−Ｘ−Ｒ³［ここで、Ｘは好適には−ＮＲ¹−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、最も好適にはＸは−ＮＨ−であり、そしてＲ³はＣ_1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノを好適な置換基として有する置換フェニルである］である。

好適な化合物は、Ｌが−Ｘ−Ｒ³［ここで、Ｒ³は二置換フェニル基もしくは三置換フェニル基（各置換基は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはＣ_1-4アルキルから選択される）である］である式（ＩＩＩ）で表される化合物である。

式（ＩＩＩ）で表される最も好適な化合物は４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリルである。

本発明の特別な化合物には、４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物Ａ）および４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物Ｂ）、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる塩および立体異性体が含まれる。

本発明の化合物の調製は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。特に、ＥＰ １００２７９５、ＷＯ ９９／５０２５０、ＷＯ ９９／５０２５６およびＷＯ ００／２７８２８に記述されている手順に従ってそれらの調製を行う。

本発明の化合物は殺菌活性を示しかつＨＩＶの伝染を防ぐ能力を有する。特に、それらは、感染性ウイルス粒子の生成または感染していない細胞の感染のいずれかを防止することでＨＩＶの性的または膣伝染を防止し得る。精子の中の感染している細胞が粘膜に到達し得る場合、本発明の化合物は宿主細胞、例えばマクロファージ、リンパ球、ランゲルハンスおよびＭ細胞などのＨＩＶ感染を防止し得る。従って、本化合物は、ヒトの全身的ＨＩＶ感染を防止し、ＨＩＶに対して予防作用を示す。このような殺菌活性の証拠を実験部分に示すが、これは、化合物ＢがヒトＳＣＩＤ（重症複合型免疫不全）動物モデル（Ｄｉ Ｆａｂｉｏ他、ＡＩＤＳ ２００１、１５、２２３１−２２３８）でインビボ活性を示しかつ化合物Ｂが未熟単球誘導樹状細胞が基になったモデルでインビトロ活性を示したことが基になっている。

加うるに、本発明の化合物はデュクレー菌に対して死滅効果を示すことも見いだした。このように、本発明の化合物を前記細菌によって引き起こされる性病である軟性下疳の予防および治療で用いることも可能である。このような追加的効果によって本化合物がＨＩＶによる感染の防止で示す効果が更に向上するであろう。

本発明の化合物は、粘膜および／または皮膚による病原体の伝染を有効に防止、より詳細にはＨＩＶの性的または膣伝染を防止する殺菌薬を投与する目的で使用可能な薬剤組成物に調合可能である。従って、本組成物を性交または関連した親密な接触が起こる部位、例えば生殖器、膣、外陰部、子宮頸管、直腸、口、手、下腹部、大腿上方、特に膣、外陰部、子宮頸管および肛門−直腸粘膜などに投与するに適した形態にする。

本発明の化合物は即時放出または徐放もしくは持続放出の目的で考案した薬剤組成物に調合可能である。

適切な局所的組成物として、例えばゲル、ゼリー、クリーム、ペースト、乳液、分散液、軟膏、フィルム、スポンジ、フォーム、エーロゾル、粉末、膣内環または他の膣内薬物送達システム、子宮頸管キャップ、移植片、パッチ、直腸用座薬またはペッサリー、または膣塗布、膣もしくは直腸もしくは口腔内錠剤、うがい薬などを挙げることができる。

本発明の薬剤組成物の調製では、個々の化合物（場合により付加塩形態であってもよい）を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体との密な混合物の状態で一緒にしてもよいが、そのような担体は投与形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。例えば、局所的経口投与用組成物を調製しようとする時には、液状の経口調剤、例えば懸濁液、乳液および溶液の形態のうがい薬などで用いるに適した通常の薬学的媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれを用いてもよい。錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが適切であろう。また、使用直前に液状形態の調剤に変化させることを意図する固体形態の調剤も含まれる。局所的皮膚投与に適した組成物の場合の担体に場合により適切な湿潤剤を含めてもよいが、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を有意には導入しないものである。前記添加剤は、皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式、例えばクリームまたはゲルなどとして投与可能である。

そのような薬学的調剤に本活性材料を遊離作用剤として存在させてもよいか、或は別法として、リポソーム、ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）またはシクロデキストリンのような薬剤担体の中に封じ込めてもよく、そのように封じ込めると結果として微生物標的部位の中の本化合物の濃度が高くなる。本活性材料をまたナノ粒子として存在させることも可能である。

リポソームをとりわけジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレン−グリコール（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジセチルホスフェート（ＤＰ）、コレステロール（ＣＨＯＬ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびこれらの組み合わせ、例えばジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）：ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）の組み合わせを含有する配合物の状態で存在させてもよく、その中に本活性材料を捕捉させる。

適切なシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位が有するヒドロキシ基の１個以上がＣ_1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルなどで置換（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤなど）；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシルメチルまたはカルボキシルエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／または可溶化剤として、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が特に注目に価する。追加的に、本化合物の溶解性を向上させようとする時にもシクロデキストリンが有効である。

用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有する少なくとも２個ヒドロキシ基がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。

本化合物は特に下記を含んで成るゲル調剤として調製可能である：
・ 局所的有効量の本発明の化合物；
・ ゲル形成化合物（ｇｅｌ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）；
・ 緩衝剤；
・ 薬学的に受け入れられる希釈剤、好適には水；
・ 場合により、保湿剤；および
・ 場合により、防腐剤。

典型的なゲル調剤の調製は、天然もしくは合成重合体をゲル化剤（ｇｅｌｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）として用いかつ疎水性もしくは親水性液体を用いて実施可能である。ゲル調剤で通常用いるゲル形成化合物の例には、多糖［これにはセルロース誘導体、グリコサミノグリカン、ゴム、澱粉（ａ−アミロースまたはアミロペクチン）およびキトサンが含まれる］；カルボキシビニル誘導体、ビニル重合体、例えばポリエチレン、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４５００、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（商標）（Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ Ｇｅｌ）、ポリアクリル酸［Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ（商標）系列、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）９４０］、ポリメタアクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなど；ポリアクリルアミドまたはポリメタアクリルアミド重合体［粘土、例えばベントナイト、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ）およびＬａｐｏｎｉｔｅ（商標）（Ｌａｐｏｒｔｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）などを含有］；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンまたはポリエチレンオキサイド共重合体、例えばポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、例えばポロキサマー４０７など、ポロキサミン；蛋白質、コロイド状シリカ、石鹸、シリコン、例えばジメチルポリシロキサンまたはジメチコンなど、炭化水素基材（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ ｂａｓｅｓ）（パラフィンとワセリンの混合物）などが含まれる。

有用なセルロース誘導体には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースが含まれる。有用なグリコサミノグリカンには、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン−４−スルフェート、ヘパランスルフェートおよびヘパリンが含まれる。有用なゴムには、天然および人工ゴム、トラガカント、カラゲナン、ペクチン、寒天、アルギン酸、デキストランが含まれる。創傷治癒を向上させる目的で、そのようなグリコサミノグリカンを他のゲル形成重合体、例えばコラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチンなどのいずれかと組み合わせて用いてもよい。好適なゲル化剤はヒドロキシエチルセルロースであり、これは追加的に生物接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）も示す。

そのようなゲル形成化合物の濃度は、液体／ゲル転移温度、そのようなゲルで求められる物性、およびそのような調剤を生じさせる時に用いるｐＨなどの如き条件に応じて多様であり得る。

本発明で用いるゲル形成化合物は、典型的に、粘性のある水溶液をもたらし得る水溶性重合体、または水に不溶な水膨潤性重合体（例えばコラーゲン）（これもまた粘性のある溶液をもたらしかつ皮膚と接触した時にゲル化し得る）である。本発明で用いるに適したゲル化剤は、幅広いｐＨ範囲、特に膣に存在する通常の酸性ｐＨ値で安定であるべきである。

本発明のゲルを生じさせる時、膣のｐＨが射精された精液が通常量で存在する時でもそれの健康な酸性範囲（即ち約５未満のｐＨ、より好適には約３．２から約４．５の範囲）内に維持されるようにする目的で緩衝剤を用いる。膣内および膣環境内が正常な酸性範囲であると、ＳＴＤを引き起こす特定の微生物（ＨＩＶウイルスを包含）の活動を弱らせるに役立つ。膣内を正常に維持することは、また、ＳＴＤを引き起こす特定の微生物に対して体が示す自然な防御を維持するにも役立つ。緩衝剤の例には、これらに限定するものでないが、乳酸、燐酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、燐酸ナトリウム、無水二塩基性燐酸ナトリウム、酒石酸、トリエタノールアミン、クエン酸、酸性酒石酸カリウム、安息香酸、アルギン酸、ソルビン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エデト酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、酢酸、リンゴ酸など、好適には水酸化ナトリウムおよび乳酸が含まれ、後者は追加的に防腐剤でもありかつ特定の抗菌作用も示す。

前記酸は遊離酸、水化物または薬学的に受け入れられる塩として添加可能である。遊離酸は相当する塩にインサイチュー（即ち膣内）で変化する可能性がある。一般的には、緩衝能力が高まるように数種の緩衝剤を本発明のゲルに含有させるのが好適である。更により好適には、緩衝剤に、ヒトの女性の体の中に天然に存在していて膣の表面に付着した時にそれのｐＨレベルを健康な膣のほぼｐＨレベルに維持する酸と水素を受け取る物質の組み合わせを含める。そのような酸１種または２種以上は酢酸、乳酸、燐酸、硫酸およびこれらの組み合わせから成る群から選択可能である。前記群の中の前記員の各々に共通な特徴の１つは、各酸が女性の体の中に天然に存在する点にある。共通する別の特徴は、各々が一時的に水素イオンを供与しかつカチオンを受け取って塩を生じることによって緩衝系の生成に容易に貢献する点にある。

水素を受け取るそのような物質は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびこれらの組み合わせから成る群から選択可能である。前記群の中の前記員の各々に共通した特徴の１つは、各物質が女性の体の中に天然に存在する点にある。共通する別の特徴は、各々が一時的に水素イオンを受け取りかつカチオンを供与して塩を生じることによって緩衝系の生成に容易に貢献する点にある。そのような塩は酢酸塩、乳酸塩、燐酸塩および硫酸塩から成る群から選択可能であり、それらを水素を受け取る前記物質に由来する前記カチオンと組み合わせてもよい。

本発明のゲルにまた保湿剤を含有させてもよく、好適には含有させる。適切な保湿剤には、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチンなどが含まれる。好適な保湿剤であるグリセロールは、水を吸収するか或は他の流体を膣環境から前記ゲルの中に入り込ませる能力を有することから緩衝剤として働く成分である。前記ゲルを膣の中に入れた時にそれが前記流体を吸収すると追加的溶媒によって前記ゲル調剤の付着が向上しるか或は他の様式でそれの機能が向上することでそれの上に乾燥した膜が生じなくなると考えている。

本発明のゲルにまた防腐剤を含有させてもよく、好適には含有させるが、それらが示す特性は、とりわけ、前記ゲル調剤の貯蔵寿命を向上させることにある。適切な防腐剤には、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンジルアルコニウム、硝酸フェニル水銀、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、フェニチルアルコール、プロピレングリコールなどが含まれる。好適な防腐剤はメチルパラベンおよびプロピルパラベンであり、これらは両方ともまた前記ゲルの殺菌能力にも貢献する。

通常のゲル調製技術を用いて本発明のゲルを生じさせる。しかしながら、緩衝剤が最終製品の中に可溶化しかつゲルの中に空気が取込まれないか或は空気取込みが少なくとも最小限のままであるのを確保するのが望ましい。前記ゲルの中に空気が取込まれる度合を低くするには、親水性が低い作用剤を少しづつ添加するのが一般に好適である。別法として、本発明のゲルを、また、望まれる時に膣の外部または膣内の水が基になった流体の作用によって所望のゲル粘ちょう度に変化し得る易分散性固体形態（例えば粉末、錠剤など）で調製することも可能である。本分野の技術者が理解するであろうように、本発明のゲルを生じさせる方法に修飾を結果として生じるゲルが本明細書に記述する所望の有益な特性を有する限りバッチ式、半連続または連続操作に適するように受けさせてもよい。

前記ゲル調剤を他の活性材料、例えば殺菌薬、抗菌薬、化学治療薬、抗炎症薬、殺精子薬または他の適切な薬剤などと組み合わせてもよい。その上、粘膜および／または皮膚のいずれかの病気を予防する目的で、殺菌薬または殺精子薬または両方をリポソーム（または他の薬剤担体）と組み合わせることも可能である。加うるに、ゲルまたはリポソームまたは他の薬剤担体調剤をまた病原体によって引き起こされる感染またはいずれかの病気に対抗するワクチンの担体として用いることも可能である。望まれるならば、風味剤、芳香剤、香料および着色剤を前記ゲルにそれらが前記ゲルが与える保護を妨害しない限り混合してもよい。実際、そのような風味剤、芳香剤、香料および着色剤を本発明の組成物に混合しておくと、そのようなゲルが性的行為中に用いられる確率が高くなることでさらなる保護を与える可能性がある。

１つの態様では、そのようなゲル調剤を化合物Ｂ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、乳酸、水酸化ナトリウム（ｐＨを約４．５に到達させる目的で）および水で構成させる。

別の態様におけるゲル調剤は、化合物Ｂ、ＨＥＣ［これの濃度を約０．５から約５％（重量／重量）にする］、グリセロール［これの濃度を約１から約１５％（重量／重量）にする］、メチルパラベン［これの濃度を約０．０２から約０．５％（重量／重量）にする］、プロピルパラベン［これの濃度を約０．００５から約０．２％（重量／重量）にする］、乳酸［これの濃度を約０．００５から約０．５％（重量／重量）にする］、水酸化ナトリウム［４．５のｐＨを達成するに充分な量］および水を含んで成る。

別の態様におけるゲル調剤は、化合物Ｂ、ＨＥＣ［これの濃度を約１から約３％（重量／重量）にする］、グリセロール［これの濃度を約３から約７％（重量／重量）にする］、メチルパラベン［これの濃度を約０．１から約０．３％（重量／重量）にする］、プロピルパラベン［これの濃度を約０．０１から約０．０３％（重量／重量）にする］、乳酸［これの濃度を約０．０３から約０．０７％（重量／重量）にする］、水酸化ナトリウム［４．５のｐＨを達成するに充分な量］および水を含んで成る。

別の態様において、前記ゲル調剤のいずれも化合物Ａを殺菌薬として含んで成る。

本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などは、病原体、例えばウイルス、細菌、菌・カビ、寄生虫、外部寄生虫およびマイコプラズマなどの侵入を防止する目的でいろいろな種類の粘膜、例えば外陰部、膣、子宮頸部、肛門−直腸、口など、または皮膚を被覆するように用いられるべきである。

本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などは、例えば、手、座薬または通常のタンポンまたはシリンジ技術などで膣に投与可能である。前記ゲルを膣に投与または送達する方法は、前記ゲルが有効量で膣に送り込まれる限り重要ではない。本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などは、また、肛門性交中に保護する目的でも使用可能であり、同様な技術を用いて投与可能である。

異性間膣性交の場合には、本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などを性交前に膣の中に投与してもよい。肛門性交（異性または同性）の場合には、本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などを性交前に直腸の中に挿入してもよい。膣または肛門いずれの性交でも、本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などをまた潤滑剤として用いることも可能である。追加的保護の場合、一般に、本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などを性交前または他の性行為前に投与しそして適宜コンドームを使用するのが好適である。さらなる保護の場合、本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などを性行為が完了した後できるだけ速やかに投与してもよい。投与するのが性行為後のみであるのはあまり推奨されないが、それでも、何らかの理由で投与を性行為前に実施することができなかった場合（例えば強姦などの場合）には後で投与するのも望ましいであろう。

本局所的調剤、例えば本明細書に記述したゲル調剤などは、このゲルの投与をパートナーに認識してもらうことを要求するか否かに拘らず女性（ばかりでなくそのパートナー）の保護で用いるに非常に適する。加うるに、パートナーがＳＴＤにかかっていないこと、具体的にはＨＩＶにかかっていないと言った主張を信頼する必要はなく、また、保護の目的でコンドームまたは他のバリヤーデバイスを使用することを承知してもうらう必要もない。

本発明のゲル調剤は、追加的に、正常な膣フローラ成長特性に有意な影響を与えることもそれらを阻害することもなくまたそれを阻害、非細胞障害または臨床濃度で用いた時に膣組織を有意に刺激することもないことから有利である。膣フローラに有意な阻害または変化が生じるか或は他の刺激が生じると結果として感染（ＳＴＤおよび非ＳＴＤ両方の種類）の危険性が増す可能性があるが、それにはしばしば膣内の潰瘍形成、異常な排出物、一般的な不快さなどが介在する。

本発明の化合物を膣に投与しようとする場合、膣内環（ＩＶＲ）も同様に適した薬物送達システムである。ＩＶＲの場合、本化合物１種または２種以上を送達デバイス（優先的に環の形態を取る）を構成する生適合性弾性重合体システム全体に渡って分散させることでそれを構成させる。そのような弾性重合体には、好適には、疎水性材料、例えばシリコン［有機ポリシロキサン（ジメチルポリシロキサンを包含）］、ポリエチレン−コ−ポリ（酢酸ビニル）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリホスファゼン、ポリ（イソプレン）、ポリ（イソブチレン）、ポリブタジエン、ポリウレタン、ニトリルゴム、ネオプレンゴムまたはこれらの混合物が含まれる。前記ＩＶＲは徐放性殺菌薬として調製可能であり、そのように調製すると、結果として、本化合物と標的病原体と細胞の間の接触時間が長くなりかつ接触が安定になり得る。ＩＶＲの構築は文献、即ちＷＯ ０２０７６４２６（これは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に既に記述されている。

本局所的薬剤組成物が投与部位に存在する時間を長くしようとする時には、いろいろな薬物送達システムの中に生物接着剤、特に生物接着性重合体を含有させておくのが有利であり得る。生物接着剤は、生きている生物学的表面、例えば粘膜または皮膚組織などに接着する材料であるとして定義可能である。用語「生物接着性」は本分野の技術者に良く知られている。従って、本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体と本発明の化合物を活性材料として殺菌有効量で含んで成る薬剤組成物にも関し、この薬剤組成物が投与部位に生物接着性を示すことを特徴とする。その投与部位は好適には膣、外陰部、子宮頸部、直腸、口または皮膚であり、膣および外陰部が最も好適である。

本発明の薬剤組成物に使用可能な生物接着剤の例には、ポリアクリル酸誘導体、例えばカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）またはポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、例えばカルボポール９３４Ｐ、カルボポール９４０、ポリカルボフィルＡＡ１など、セルロースエーテル誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キトサンなど、天然重合体、例えばアルギネート、トラガカント、イヌリンなど、前以てゲル化させておいた澱粉、多糖ゴム、例えばキサンタンゴムなどが含まれる。

別法として、本発明の調剤を移植片、パッチ、パッド、インジェクション（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、または子宮頸部、膣および直腸組織への本化合物の経皮および皮下送達を達成するに適した他の調剤の形態にしてもよい。

ゲル仕様の中で既に示したように、本化合物は適切なあらゆる調剤の状態で単独または他の活性材料、例えば抗ウイルス薬、抗生物質、免疫調節剤またはワクチンなどと組み合わせて使用可能である。それらをまた単独またはウイルス感染防止に適した他の予防薬と組み合わせて用いることも可能である。本化合物は個人をウイルス感染に対して長期間に渡って保護するワクチンおよび方法で使用可能である。本化合物をそのようなワクチンの状態で単独でか或は本発明の他の化合物と一緒にか或は他の抗ウイルス薬と一緒にワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常使用に一致した様式で用いてもよい。従って、本化合物をワクチンで通常用いられる薬学的に受け入れられるアジュバントと一緒にしそして個人をＨＩＶ感染に対して長期間に渡って保護する予防有効量で投与してもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗ウイルス化合物は公知の抗レトロウイルス性化合物、例えばスラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノ蟻酸トリナトリウム）；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄｌ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）など；非核酸系逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）など、ホスホネート系逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）など、ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−チオンなど；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス活性化（ｔｒａｎｓ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）蛋白質阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、またはＲＥＶ阻害剤など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合阻害剤、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４受容体拮抗薬、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスのインテグラーゼ阻害剤；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素などであり得る。

組み合わせも同様にそのような組み合わせの成分がＨＩＶ複製の異なる部位または同じ部位、好適には異なる部位に作用するならばＨＩＶ複製の阻害で相乗効果を及ぼす可能性がある。そのような組み合わせを用いると、所定の通常の抗レトロウイルス薬が所望の予防効果を示すに必要な投薬量が前記作用剤を単一の活性材料として投与した時の投薬量に比較して低くなり得るであろう。そのような組み合わせを用いるといくらか伴う毒性が最小限になると同時に単一の作用剤に対して生じる耐性の可能性が低下する。そのような組み合わせを用いるとまた関連した毒性が高くなることなく通常の作用剤が示す効力が高くなる可能性もある。

従って、本発明の化合物はまた本技術分野で公知の殺菌薬との組み合わせでも投与可能であり、従って予防効果を増強することができる。それらは、病原体、本ケースではヒト免疫不全ウイルスと伝染が起こる部位、例えば外陰部、膣などの間にバリヤーを作り出すことで感染を邪魔する能力を有し、それらはそのような病原体を死滅または不動態化する能力を有し、それらは伝染部位を覆っている細胞、例えば膣壁を覆っている細胞などにウイルスが感染した後にそれが起こす複製を防止する能力を有する。殺菌薬の例は下記である：
・ 抗生ペプチド：感染に対抗する体の最初の防御線の一部を形成している低分子蛋白質。このようなペプチドは体のあらゆる表面、即ち目、皮膚、肺、舌および腸管を覆っていて細菌と接触すると数分以内にそれらを死滅させる。従って、ペプチドをＨＩＶの感染が起こりそうな部位に投与しておくと、病原体が感染する前にそれらを死滅させる可能性がある。
・ 抗体：ＨＩＶに対抗する単離された抗体は文献に示されている。それらを本発明の化合物と適切に組み合わせることでＨＩＶ感染を防ぐことができる。
・ ｐＨ調節剤、特に膣用ｐＨ調節剤。天然の膣環境は酸性度が高いことからＨＩＶが生存することができないが、精子がその酸性度を低くするとＨＩＶが生存することができるようになる。ｐＨ調節剤は膣が有する自然の酸性度を調節することで、ＨＩＶを寄せ付けないようにする。前記調節剤には、過酸化水素を産生することで膣の環境を健康な状態および酸性状態に保持するに役立つ乳酸桿菌属細菌の使用が含まれる。酸性重合体であるＢｕｆｆｅｒＧｅｌ（ＲｅＰｒｏｔｅｃｔ、ＬＬＣ）がｐＨ調節剤の別の例であり、これは追加的に殺精子活性も示す。
・ 洗浄剤および界面活性剤：これらの化合物はウイルスの外側殻を壊す能力を有し、従って殺菌薬として用いるに有効であり、それらを本化合物と組み合わせることでＨＩＶ感染を防ぐことができる。そのような洗浄剤および界面活性剤の例はノノキシノール−９およびオクトキシノール−９であるが、シャンプー、歯磨きおよび洗浄用溶液、コンタクトレンズ用溶液で通常用いられるあらゆる洗浄剤および界面活性剤も同様に適する可能性がある。
・ 病原体用被膜、例えばＰｒｏ−２０００ Ｇｅｌ（これはＨＩＶと結合することでウイルスと標的細胞の結合を壊す合成重合体を含有）など。
・ 伝染部位用被膜、例えばゲルなど。このような製品は伝染部位、例えば膣および外陰部の上皮などを覆うことでＨＩＶが細胞の中に入り込まないようにし得る。その例（この上に記述したゲル調剤を包含）には、硫酸化およびスルホン酸化重合体、例えばＰＣ−５１５（カラゲナン）、デキストリン２スルフェート、分泌白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）（これは標的細胞と結合することでそれらにウイルスが近づかないようにする）、シアノビリン−Ｎ（ｃｙａｎｏｖｉｒｉｎ−Ｎ）（これもまた細胞と結合して細胞とＨＩＶの融合を妨げる）が含まれる。

本発明の組成物では、この上に挙げた殺菌薬の１種以上または全部を本発明の化合物と一緒にしてもよい。従って、本発明は、また、本発明の化合物を含有しかつ更に１種以上の成分も含有して成る薬剤組成物にも関し、ここでは、前記成分を抗生ペプチド、抗体、ｐＨ調節剤、洗浄剤または界面活性剤、病原体用被膜、投与部位用被膜から選択する。

そのような殺菌薬組み合わせの１つの特別な例は、本発明の化合物と酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）および／またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）の組み合わせである。ＣＡＰおよびこれの誘導体は追加的殺菌効果を示す賦形剤である。ＣＡＰ調剤は既にＮｅｕｒａｔｈ他の文献、即ちＥＰ１０３０５４７、米国特許第６１６５４９３号（これらは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。

本発明は、また、更に殺精子性化合物も含んで成る本明細書の上に概略を示した如き薬剤組成物にも関する。前記組成物は受精とＨＩＶ感染を同時に防止する能力を有する。適切な殺精子薬は例えばノノキシノール−９、オクトキシノール−９、メンフェゴール（ｍｅｎｆｅｇｏｌ）、塩化ゲンザルコニウム、Ｎ−ドカサノールなどである。

ＨＩＶ感染予防の技術者は、本明細書に示す試験結果から殺菌有効量を決定することができるであろうが、活性材料の範囲は、投与または単位用量、特に即時放出調剤の投与または単位用量当たり約１ｎｇから約１００ｍｇ、特に約１０ｎｇから約１ｍｇ、より特別には約１００ｎｇから約１００μｇ、好適には約５００ｎｇから約５０μｇの範囲であり得る。

その必要な用量を単位投薬形態として投与するのが適切であり得る。単位用量、特に即時放出調剤の単位用量の体積は、それが単位投薬形態であるか否かに拘らず、局所的調剤の場合には局所的調剤が約１００μｌから約２５ｍｌ、特に局所的調剤が約１ｍｌから約１０ｍｌの範囲であり得る。例えばゲルまたはクリームの場合の便利な単位用量は約１ｍｌから約５ｍｌの範囲であろう。

例えば、局所的調剤、特に本明細書に挙げた如き即時放出用局所的調剤、例えばゲル、クリームなどの場合には、本活性材料を約１ｎＭから約１０ｍＭ、特に約１０ｎＭから約１ｍＭ、より特別には約１００ｎＭから約１００μＭ、好適には約１μＭから約１００μＭの範囲の濃度で存在させてもよい。

使用すべき個々の化合物に応じ、そのような処置を受けさせる被験体の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて、前記有効量を低くするか或は高くしてもよいことは明らかである。
［実施例］
以下の実施例は本発明の説明を意図したものである。

ＨＩＶ殺菌薬としての非核酸系逆転写酵素阻害剤である化合物Ｂのインビトロ評価
無細胞および細胞内ＨＩＶ株
我々はＣＥＭ Ｔ細胞を用いた実験でリンパ球ＳＩ／Ｘ４ ＨＩＶ株ＨＴＬＶ−ＩＩＩ_Bを用いたが、これは元々Ｒ．Ｃ．ＧａｌｌｏおよびＭ．Ｐｏｐｏｖｉｃ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から得たものであった。単球誘導樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）を用いた実験では向単球性（ｍｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ＮＳＩ／Ｒ５ ＨＩＶ株Ｂａ−Ｌを用いたが、これはＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から親切に提供されたものであった。Ｂａ−Ｌストックを増殖させそしてＰＨＡ／ＩＬ−２刺激抹消血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を完全培地［ＲＰＭＩ−１６４０（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｖｅｒｖｉｅｒｓ、ベルギー）を含有しかつ子ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ユタ、米国）（Ｐｅｄｅｎ Ｋ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ＨＩＶ Ｉｓｏｌａｔｅｓ、１９９５、２１−４５）を１０％含有］の中で培養させることで滴定を行った。そのような培養物の上澄み液をＭＯ−ＤＣに感染させる無細胞ウイルスとして直接用いた。細胞内ＨＩＶ Ｂａ−Ｌの調製では、非刺激ＰＢＭＣ（２ｘ１０⁶細胞／ｍｌ）を完全培地の中で１０^-2ＭＯＩ（＝感染の多重度）のＨＩＶ Ｂａ−Ｌと一緒に一晩インキュベートした。その後、細胞を充分に洗浄し、液体窒素で凍結させ、そして感染日に解凍させた。
一次培養後のＨＩＶ抗原検出およびＥＣ５０値の計算
社内で開発したＥＬＩＳＡ検定［これの特徴は記述されている（Ｂｅｉｒｎａｅｒｔ Ｅ．、Ｗｉｌｌｅｍｓ Ｂ．Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ．、Ｂｏｕｃｋａｅｒｔ Ａ．、Ｈｅｙｎｄｒｉｃｋｘ Ｌ．、Ｚｈｏｎｇ Ｐ他、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎ−Ｈｏｕｓｅ ＨＩＶ−１（Ｇｒｏｕｐ Ｍ ａｎｄ Ｏ）、ＳＩＶｍｎｄ ａｎｄ ＳＩＶｃｐｚ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ａｓｓａｙ、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９８、７３：６５−７０）］を用いてＨＩＶ抗原を検出した。既知ｐ２４含有量のＢａ−Ｌストック希釈液の標準曲線を用いて測定した時の検出下限は約２００ｐｇ／ｍｌでありかつ上限は約２５，０００ｐｇ／ｍｌである。ＨＩＶ Ａｇ濃度を薬剤濃度に対してプロットした後にその曲線の直線部分に回帰分析を受けさせることで５０％有効濃度（ＥＣ５０）を計算した。
ＣＥＭ Ｔ細胞における５０％有効および５０％細胞毒性濃度の測定
標準系として、ＣＥＭ Ｔ細胞［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手］を以前に標準化された条件（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ Ｊ他、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １０−４−２０００、１６：５１７−５２８）下で用いた。簡単に述べると、細胞をＲＰＭＩ−１６４０［子ウシ血清を１０％、Ｌ−グルタミンを２ｍＭおよびＮａＨＣＯ₃を０．０７５％補充］に入れて細胞数が２５０，０００／ｍｌになるように懸濁させた後、ＴＣＩＤ₅₀が〜２０になるようにＨＴＬＶ−ＩＩＩ_Bに感染させた。その感染させた細胞を２００μｌのウエルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ）に１００μｌ入れて、これに直ちに当該薬剤の一連の５倍希釈液を１００μｌ加えた。インキュベーションを３７℃で４から５日間受けさせた後の培養物を融合細胞の生成に関して検査した。ＥＣ₅₀は融合細胞生成を５０％阻害するに要する濃度である。細胞毒性を評価してＣＣ５０値として示すが、これは、ＣＥＭ細胞の生存率が５０％低下した時の濃度である。
単球誘導間質型樹状細胞（ＭＯ−ＤＣ）およびＴ細胞の産生
以前に記述（Ｖａｎ Ｈｅｒｒｅｗｅｇｅ他、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １０−１０−２００２、１８：１０９１−１１０２）された如き向流洗浄を用いて単球およびリンパ球を軟膜ＰＢＭＣから分離した。培養を３７℃の完全培地［ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４（Ｉｍｍｕｎｏｓｏｕｒｃｅ、Ｚｏｅｒｓｅｌ、ベルギー）（Ｓａｌｌｕｓｔｏ他、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １−４−１９９４、１７９：１１０９−１１１８、Ｒｏｍａｎｉ他、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １−７−１９９４、１８０：８３−９３、Ｇｅｉｓｓｍａｎｎ Ｆ他、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６−３−１９９８、１８７：９６１−９６６）を２０ｎｇ／ｍｌ補充］の中で５％ＣＯ₂下で７日間行うことで、単球を更にＭＯ−ＤＣに分化させた。リンパ球画分を液体窒素で凍結させ、そして感染日に解凍した。記述（Ｖａｎｈａｍ他、ＡＩＤＳ ２０−１０−２０００、１４：２２９９−２３１１、Ｖａｎｈａｍ他、ＡＩＤＳ １８−８−２０００、１４：１８７４−１８７６）された如きＣＤ４（＋）単離キット（Ｄｙｎａｌ、オセロ、ノルウエー）を用いた陽性選択でＣＤ４（＋）Ｔ細胞を精製した。
感染後にＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物の処置の継続を伴わせるか或は伴わせない薬剤によるＨＩＶの前処置
無細胞ＨＩＶ Ｂａ−Ｌを１０，０００から０．１ｎＭ（最終濃度）の範囲の一連の薬剤希釈液と一緒に３７℃で１時間プレインキュベートした。ＭＯ−ＤＣを薬剤で処置しておいたＨＩＶに感染多重度（ＭＯＩ）が１０^-3になるように感染させた。２時間（３７℃で）後にＭＯ−ＤＣを洗浄（６ｘ）した後、細胞数が４ｘ１０⁵／ｍｌになるように懸濁させた。９６個ウエルのカップに５０μｌのＭＯ−ＤＣを５０μｌの自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞（２ｘ１０⁶個の細胞／ｍｌ）および１００μｌの完全培地または１００μｌの薬剤（プレインキュベーションの場合と同じ濃度）と一緒に分与した。週に２回、前記培養培地の半分を完全培地（薬剤の有り無し）で刷新した。２週間の一次培養後、上澄み液をＥＬＩＳＡで分析し、そして細胞を二次培養で用いることでウイルスのレスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）を検査した。細胞内ＨＩＶを用いた実験では、プレインキュベートを受けさせた細胞内ウイルスをＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞添加前に洗浄しそしてＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養中に存在させたままにする以外は同じ組み立てを用いた。
ＨＩＶ感染中のＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物を薬剤で２４時間処置
２４時間処置した時の効果を評価する目的で、ＭＯ−ＤＣと自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を細胞数がそれぞれ４ｘ１０⁵および２ｘ１０⁶／ｍｌになるように完全培地に入れて懸濁させた。９６個ウエルのカップに５０μｌのＭＯ−ＤＣおよび５０μｌのＣＤ４（＋）Ｔ細胞を５０μｌの細胞内もしくは無細胞ウイルス（１０−³ＭＯＩ）および５０μｌの完全培地または５０μｌの一連の薬剤希釈液と一緒に分与した。２４時間（３７℃、５％ＣＯ₂）後に細胞を洗浄（３ｘ）して、２週間インキュベートした。週に２回、前記培養培地の半分を完全培地（薬剤無し）で刷新した。２週間の一次培養後、上澄み液をＥＬＩＳＡで分析し、そして細胞を二次培養で用いることでウイルスのレスキューを検査した。
ウイルスレスキューの検出：二次的培養およびＰＣＲ分析
ドナーの軟膜からＰＢＭＣを単離して、完全培地［ＩＬ−２（Ｉｍｍｕｎｏｓｏｕｒｃｅ、Ｚｏｅｒｓｅｌ、ベルギー）を５ｎｇ／ｍｌおよびＰＨＡ（Ｍｕｒｅｘ、Ｄａｒｔｆｏｒｄ、英国）を０．５μｇ／ｍｌ補充］に入れて２日間培養した。２週間の一次培養後、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物を洗浄（３ｘ）した後、ＰＨＡ／ＩＬ−２活性化ＰＢＭＣを１カップ当たり１ｘ１０⁵個添加することで二次的培養物を組み立てた。３−４日毎に培養培地の半分をＩＬ−２含有培地（薬剤なし）で刷新しそして更に２週間後に上澄み液に加えて細胞も収穫した。上澄み液にＨＩＶ−Ａｇに関する試験をＥＬＩＳＡで受けさせた。ＰＣＲが基になったＨＩＶプロウイルスＤＮＡ定量キット［Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＩＶ−１ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）Ｔｅｓｔ、バージョン１．５（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ、米国）が開発、これは記述（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ他、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０００、３８：６３０−６３４）されたキットの修飾形である］を用いて細胞にＨＩＶ ＤＮＡ測定のための処理を受けさせた。８Ｅ５／ＬＡＶ細胞［プロウイルスＤＮＡのコピーを細胞１個当たり１個含有（Ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ＡＩＤＳ Ｒｅａｇｅｎｔｓ、Ｐｏｔｔｅｒｓ Ｂａｒ、英国から親切に提供された）］を用いてＨＩＶコピー数が細胞１０⁶個当たり１０個であることを立証し、これは下方閾値であった。
化合物ＢがＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物中で示す免疫抑制活性および細胞毒性の評価
ＭＯ−ＤＣを刺激剤として用いかつ異質遺伝子型ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を応答物として用いてＢ化合物が示す免疫抑制活性を混合白血球培養物（ＭＬＣ）中で測定した。ＭＯ−ＤＣが３ｘ１０³個でＴ細胞が１００ｘ１０³個の培養物を一連の化合物Ｂ希釈液の存在有り無しで９６個ウエルプレートの中で六重に組み立てた。１番目の実験部分では、２４時間後に洗浄を行って化合物Ｂを除去した後、細胞を更に４日間培養した。２番目の実験部分では、化合物Ｂを５日間に渡る培養期間の間存在させたままにした。両方の組み立てとも、各ウエルに培養５日目に［メチル−³Ｈ］チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、英国のＴＲＡ．１２０）を１μＣｉ添加した。７時間後にプレートに収穫を受けさせた後、［メチル−³Ｈ］チミジン取込みをシンチレーションカウンター［Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ（商標）、Ｃａｎｂｅｒｒａ−Ｐａｃｋａｒｄ、Ｚｅｌｌｉｋ、ベルギー］で測定して、１分当たりのカウント数（ＣＰＭ）として表した。リンパ球の増殖を５０％阻害する薬剤濃度であるとして免疫抑制濃度（ＩＳＣ₅₀）を定義する。一連の薬剤希釈液の存在下で５日間培養したＭＯ−ＤＣと異質遺伝子型ＣＤ４（＋）Ｔ細胞の共培養物をエオシンで染色することで細胞毒性を顕微鏡で評価した。その収穫した細胞の一部をまた前方および側面散乱を基にしたリンパ球芽球形成およびアポトーシスのフローサイトメトリー分析でも用いた。
化合物Ｂが示す抗ウイルス活性および細胞毒性に対する基準データ
化合物Ｂが示す抗ウイルス活性を測定する時の基準としてＣＥＭ Ｔ細胞系を用いた。表１に示すように、化合物Ｂはナノモル範囲で活性を示しかつこれが示した毒性は低かった。ＣＥＭ Ｔ細胞における抗ウイルス活性に続いてＨＩＶ−１逆転写酵素活性の阻害を無細胞検定で測定して、前記化合物が示した５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す（図１）。実験室のＴ細胞系およびＳＩ／Ｘ４実験室株（ｌａｂｓｔｒａｉｎ）ＨＴＬＶ−ＩＩＩｂを用いたＣＥＭ系は性的伝染に直接には関係せず、この場合には、一次Ｔ細胞、樹状細胞およびＮＳＩ／Ｒ５ウイルスを伴う。従って、我々は、ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物におけるＮＳＩ／Ｒ５ ＨＩＶ感染の防止に焦点を当てた。

ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物を薬剤で処置するとＨＩＶ融合が防止
予備実験において、ＨＩＶ Ｂａ−Ｌウイルスを前以て１０，０００ｎＭ以下の量の化合物Ｂで１時間処置しておいた。前記薬剤を前記ウイルスをＭＯ−ＤＣと一緒にして２時間インキュベートする間存在させたままにしたが、自系ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を添加する前に徹底的に洗浄して除去しておいた。

当該薬剤が示す最大効果を検査する目的で、ウイルスの前処置および感染中の細胞処置を２週間に渡る一次培養期間全体に渡ってさらなる処置と組み合わせた。細胞内ウイルスを用いた感染に対して化合物Ｂが示した阻害効果の例を表２に示す。化合物Ｂは一次培養物の中で既に１０ｎＭの時に感染を妨害したが、ＰＨＡ／ＩＬ−２芽球を添加すると感染を完全に妨害しかつプロウイルス融合を完全に妨害するには１００ｎＭ必要であることが分かった。感染で無細胞ウイルスを用いた場合、ＨＩＶ感染、また二次培養中のＨＩＶ感染を完全に妨害するには化合物Ｂを１０ｎＭ用いて連続的に処置することで充分であった（表３）。

次に、ウイルス感染および融合を防止するに薬剤による処置を一次培養の最初の２４時間の間行うことで充分であるか否かをそれぞれＥＬＩＳＡおよびＰＣＲで測定することで調査した。連続処置の場合に比べた時に化合物Ｂが感染を妨害するに要した量はそれを連続処置で用いた時の濃度より１ ｌｏｇ高いことが分かった（表３）。

基準ＣＥＭ Ｔ細胞における細胞毒性（ＣＣ５０値）は化合物Ｂの場合１．３６７ｎＭであった（表１）。

ＭＯ−ＤＣを刺激剤として用いかつ異質遺伝子型ＣＤ４（＋）Ｔ細胞を応答物として用いてＢ化合物が示す免疫抑制活性を混合白血球培養物中で測定した。培養期間全体に渡って薬剤を存在させた時の５０％免疫抑制濃度（ＩＳＣ５０）は約１．５００ｎＭであった。この薬剤を最初の２４時間の間のみに存在させると、ＩＳＣ５０が約２５．０００ｎＭにまで高くなった（表４）。従って、処置期間を２４時間にした時に化合物Ｂが示した免疫抑制活性の方が連続処置に比べて明らかに抑制度合が低かった。抗ウイルス活性と免疫抑制の関連を充分に評価する目的で、ＨＩＶに感染させた自系ＭＯ−ＤＣ／ＣＤ４（＋）Ｔ細胞共培養物を薬剤で処置した一次培養物に関して５０％抗ウイルス活性（またはＥＣ５０）値を計算しかつ治療指数（ＴＩ）を測定した。一次標的細胞の性的伝染をそのような様式で測定した時に化合物Ｂが好ましいＴＩを示すことが表４のデータから分かる。

ＤＮＡ合成の阻害がＴ細胞死亡率増加に相当するか或は芽球生成減少のみに相当するかを評価する追加的実験を行った。３．９１６ｎＭの時に芽球生成の５０パーセント阻害を観察した。５４．２２２ｎＭの時のＴ細胞死亡率は５０％であると計算した。

結論として、無細胞および細胞内ＮＳＩ／Ｒ５ウイルスの両方に対してＨＩＶ感染を防止することが可能であり、２４時間の処置で充分であった。化合物Ｂは関連した免疫抑制が弱くかつ効力のある抗ウイルス活性を示すことを基にして高い治療指数を示した。このような結果は、化合物Ｂを殺菌薬として用いることができることを立証していた。

ヒトＳＣＩＤ動物モデル
ヒトで起こるインビボ伝染を模擬する目的でＨＩＶの膣伝染のｈｕ−ＳＣＩＤ動物モデルを用いて膣殺菌薬を評価した（Ｄｉ Ｆａｂｉｏ他、ＡＩＤＳ ２００１、１５、２２３１−２２３８）。カルボポール９４０またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）と２種類の水溶性重合体で構成させたゲルを調製して、これに化合物Ｂをいろいろな濃度（０．２２５ｍＭ、０．０２２５ｍＭまたは０．００２２５ｍＭ）で含有させた。ＨＩＶ−１の非シンシチウム（ｎｏｎ−ｓｙｎｃｉｔｉｕｍ）（ＮＳＩ）株（ＳＦ１６２および１／ＢＸ０８）で前以てインビトロ感染させておいたヒト抹消血液リンパ球ＰＢＬ（ｈｕ−ＰＢＬ）を２ｘ１０⁶個用いた非侵入性膣チャレンジ（ｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｖａｇｉｎａｌ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）を受けさせる１５−２０分前の動物に化合物Ｂ含有ゲルを２５μｌ用いた膣内投与を１回受けさせた。細胞から細胞への伝染をｐ２４産出および定量ＰＣＲで評価した。この化合物Ｂを用いた研究の結果として、全身的感染が成功裏に防止された。

Ｔ細胞誘導Ｊｕｒｋａｔ−ｔａｔ細胞（ＰＭ−１）が基になったインビトロモデル
Ｊｕｒｋａｔ−ｔａｔ細胞を用いたモデルで直接的抗ウイルス活性を立証した。９６個ウエルの被覆プレートに固定しておいたＨＩＶ−１^RF（１０³ＴＣＩＤ₅₀）に試験化合物Ｂを用いた処置を３７℃で１時間受けさせ、続いて４倍体積のＰＢＳを用いた洗浄で化合物を除去した後、指標細胞と一緒に８日間共培養した。濃度を１００ｎＭにした時に感染の保護が得られた。加うるに、細胞を添加する前に前記化合物を除去することなくウイルスを前以て処置しておく並行組み立てでは１０ｎＭの時に感染の保護が示された。

子宮頸部外植モデル
化合物Ｂは濃度が１０ｎＭの時に前記組織の感染を妨害しかつこの化合物は濃度が１００ｎＭの時に感染性ウイルスが遊走性樹状細胞から共培養のＴ細胞に移行するのを防止することができた。

下記の如く化合物が関連した細胞系の中で一次ＨＩＶ株（Ｘ４、ＣＣＲ５およびＸ４／Ｒ５）に対して良好な効力を示すことで膣／直腸殺菌薬であることが示された：子宮頸部上皮細胞（ＭＥ１８０）を前記化合物に１時間、２４時間または５日間接触させた後、洗浄して前記薬剤を除去し、ＭＴＴ検定を用いて細胞の生存率を評価した。データは濃度が５０μＭの時には全く毒性を示さずそして１００μＭの時には生存率をいくらか低くすることを示していた。

化合物ＢとＨＩＶ−１逆転写酵素の相互作用の生化学的特徴付け
化合物ＢとＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩＶ−１ ＲＴ）の間の相互作用の性質を調査する目的で、ＲＮＡ依存的からＤＮＡポリメラーゼ反応の阻害を定常状態条件下で調査した。１番目の実験では、化合物Ｂをいろいろな濃度で存在させかつｄＧＴＰをいろいろな濃度で存在させる一方でｐ（ｒＣ）ｐ（ｄＧ）複合体の濃度を一定にして反応速度を測定した。その結果は、化合物ＢとＨＩＶ−１ ＲＴの結合はｄＧＴＰに対して非競合的でＫｍ値は２．５１μＭでＫｉは０．０３３μＭであることを示していた。

２番目の実験では、化合物Ｂをいろいろな濃度で存在させかつｐ（ｒＣ）ｐ（ｄＧ）をいろいろな濃度で存在させる一方で基質の濃度を一定にして反応速度を測定した。その結果は、化合物ＢとＨＩＶ−１ ＲＴの結合もまたｐ（ｒＣ）ｐ（ｄＧ）に対して非競合的でＫｍ値は１０．３μＭでＫｉは０．０２８μＭであることを示していた。このことは、一緒になって、化合物ＢとＨＩＶ−１ ＲＴの結合はヌクレオチドの結合から独立しておりかつプライマー／テンプレートの結合からも独立していることを意味している。

乳酸桿菌および正常な膣フローラとの適合性
膣殺菌薬にとって乳酸桿菌および正常な膣フローラとの適合性が重要な必要条件である。性的に伝染する病気の病原体に対する活性も追加的利点である。化合物Ｂが示す抗菌活性に関するインビトロ試験において下記の感受性を確認した：
・ 妊娠している女性の直腸−膣培養物から単離した異なる３３種類の乳酸桿菌種を検査した。その結果、最低阻害濃度（ＭＩＣ₅₀）は＞３２ｍｇ／Ｌであることが分かった。
・ デュクレー菌は前記化合物によって防除され、ＭＩＣ₅₀は１ｍｇ／ＬでＭＩＣ₉₀は２ｍｇ／Ｌであった。
・ ある種の淋菌株は臨床関連濃度で防除された。

ウサギ膣刺激試験
如何なる刺激も排除する目的で前記化合物のいくつかの調剤をウサギ膣刺激試験で用いた。いろいろな濃度（０．１Ｍ、０．９ｍＭ、０．４５ｍＭおよび０．２２５ｍＭ）のゲル／クリームを１ｍｌ塗布して２４時間後の膣上皮を巨視的および顕微的に注意深く検査した。子宮頸−膣のいろいろな部分をパラフィンで処理しておいたサンプルの顕微鏡スライドを染色して、組織学的に分析した。得た巨視的および顕微的評価は、試験を受けさせた調剤は充分に許容されることを示していた。

白ウサギ膣刺激および毒性研究
如何なる刺激も排除する研究を行う目的で化合物Ｂをいろいろな濃度で入れておいたゲル調剤をウサギ膣刺激試験で用いた。前記ゲル調剤を異なる６ウサギ群に塗布して１０日後に膣および子宮頸部上皮を病理学者に巨視的および組織学的に注意深く検査してもらった。測定された評価は下記の通りであった：

殺菌薬ゲル
この実施例は、活性成分がいろいろな投薬量で入っているいろいろなゲルを調製することができかつそれらを局所的投与に適した殺菌薬としてＨＩＶ感染の予防で用いることができることを示す。

本開示の再吟味を基にして本発明のいろいろな修飾形および変形を理解することができるであろう。そのような変形および付加は本請求の範囲で定義する如き本発明の範囲および精神の範囲内であることを意図する。

Claims (12)

1. ＨＩＶの伝染またはＨＩＶによる感染を防ぐ目的で用いるに有用な薬剤の製造のための、４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルまたはこれの薬学的に受け入れられる付加塩の使用であって、前記伝染または感染がパートナー間の性交または関連した親密な接触によるものであり、前記化合物がパートナー間の性交または関連した親密な接触が行われる部位に投与される、前記使用。
2. 前記伝染または感染が膣経由である請求項１記載の使用。
3. 前記薬剤が局所的形態である請求項１または２記載の使用。
4. 前記薬剤が投与部位に生物接着性を示す請求項３記載の使用。
5. 前記薬剤がゲル、ゼリー、クリーム、ペースト、乳液、分散液、軟膏、フィルム、スポンジ、フォーム、エーロゾル、粉末、膣内環、子宮頸管キャップ、移植片、パッチ、座薬、ペッサリー、錠剤またはうがい薬の形態である請求項１から４のいずれか1項記載の使用。
6. 前記薬剤が即時放出薬物送達システムの形態である請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
7. 前記薬剤が徐放薬物送達システムの形態である請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
8. 前記薬剤が殺菌有効量の請求項１記載の化合物、ゲル形成化合物、緩衝剤、薬学的に受け入れられる希釈剤、場合により保湿剤および場合により防腐剤を含んで成るゲルである請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
9. 前記薬剤が４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、ヒドロキシエチルセルロース、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、乳酸、水酸化ナトリウムおよび水を含んで成る請求項１から８のいずれか１項記載の使用。
10. 前記薬剤が１種以上の追加的抗レトロウイルス性化合物を含んで成る請求項１から９のいずれか１項記載の使用。
11. 前記薬剤が抗体、洗浄剤または界面活性剤、病原体用被膜、伝染部位用被膜、抗生ペプチドまたはｐＨ調節剤から選択される１種以上の成分を含んで成る請求項１から１０のいずれか１項記載の使用。
12. 前記薬剤が殺精子性化合物を含んで成る請求項１から１１のいずれか１項記載の使用。