HRP20041177A2 - Mikrobicidni pirimidini ili triazini za prevenciju prijenosa hiv seksualnim putem - Google Patents

Mikrobicidni pirimidini ili triazini za prevenciju prijenosa hiv seksualnim putem Download PDF

Info

Publication number
HRP20041177A2
HRP20041177A2 HR20041177A HRP20041177A HRP20041177A2 HR P20041177 A2 HRP20041177 A2 HR P20041177A2 HR 20041177 A HR20041177 A HR 20041177A HR P20041177 A HRP20041177 A HR P20041177A HR P20041177 A2 HRP20041177 A2 HR P20041177A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
benzonitrile
pyrimidinyl
alkyl
cyano
Prior art date
Application number
HR20041177A
Other languages
English (en)
Inventor
Jens, (Marcel) Van Roey
T.M.M.G De Bethune Marie-Pierre
Stoffels Paul
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Publication of HRP20041177A2 publication Critical patent/HRP20041177A2/hr
Publication of HRP20041177B1 publication Critical patent/HRP20041177B1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

Ovaj izum odnosi se na mikrobicidnu aktivnost određenih pirimidina ili triazina koji sadrže nenukleozidne reverzne transkriptaza inhibitore. Spojevi ovog izuma inhibiraju sistemsku infekciju kod ljudi zaraženih virusom HIV, posebice, spojevi ovog izuma sprječavaju prijenos HIV seksualnim putem kod ljudi.

Description

Ovaj izum odnosi se na mikrobicidnu aktivnost određenih pirimidina ili triazina koji sadrže ne-Nukleozidne reverzne transkriptaza inhibitore (NNRTI), a posebno se izum odnosi na uporabu derivata pirimidina ili triazina u proizvodnji lijekova za prevenciju prijenosa ili infekcija HIV (Virus Humane Imunodeficijencije) kod ljudi, osobito prijenosa seksualnim putem. Izum se također odnosi na farmaceutski sastav prilagođen da se može primijeniti na području gdje se događa seksualni odnos ili intimni kontakt.
Širom svijeta, prevladavajući način prijenosa AIDS-a je heteroseksualnim putem. Stoga su se povećale potrebe za mjerama kojima bi se blokiralo širenje HIV infekcije seksualnim putem. S obzirom da nema učinkovitog liječenja ili vakcine za AIDS, preventivne mjere su jedino oružje koje za sada može smanjiti prijenos virusa humane imunodeficijencije (HIV). Konzistentna i pravilna uporaba kondoma predstavlja učinkovit način spriječavanja prijenosa HIV. Međutim, infekcije mogu biti signifikantno smanjene jedino u slučaju da se kondomi koriste u gotovo svim seksualnim odnosima; a to se ne može postići unatoč intenzivnim prevencijskim programima za povećanje uporabe kondoma.
Razvoj mikrobicida za topikalnu primjenu može predstavljati učinkovitu alternativu za kondome. Mikrobicid je svako sredstvo koje ubija ili deaktivira mikrobe koji uzrokuju bolesti. Prema Međunarodnom udruženju liječnika za AIDS (IAPAC), definicija mikrobicida također uključuje intervencije koje blokiraju ili spriječavaju infekciju, kao i pojačavanje prirodne obrane tijela kako bi se spriječila infekcija seksualnim putem.
Idealno, mikrobicidi bi trebali imati malo ili uopće nus pojava pri efektivnoj mikrobicidnoj koncentraciji. Jedan aspekt u tom smislu je da lijek koji se koristi kao mikrobicid treba imati malo ili ništa imunosupresivne aktivnosti pri efektivnoj mikrobicidnoj koncentraciji. Dodatno, idealni mikrobicid mora dobro podnašati variranje temperature i prihvatljivo funkcionirati unutar različitih raspona pH (bazno-kiseli rasponi u vagini). Nadalje, ne smije eliminirati prirodne korisne laktobakcile koji se nalaze u vagini i reguliraju vaginalno zdravlje.
Istraživanja su pokazala da je prijenos HIV preko direktnih, bioloških mehanizama olakšan kod osoba koje su već inficirane nekom seksualno prenosivom bolešću (STD) (Fleming et al. Seksualno prenosive infekcije (1999 Feb), 75(1), 3-17). Rane, lezije i upale uzrokovane sa STD ugrožavaju određenu fizičku obranu od bolesti. Zbog tih razloga, mjere za prevenciju prijenosa STD su dragocjena strategija u borbi protiv HIV infekcije. Nekoliko mikrobicida za klinička ispitivanja ljudi sadrže sastojke tipa detergenta, koji mogu uzrokovati lezije na vaginalnom i cervikalnom epitelu. Spermicidalni proizvodi sadrže biodetergente koji inaktiviraju HIV in vitro. Međutim, pokazalo se da takvi biodetergenti mogu pogoršati genitalne čireve i potiču HIV prijenos kod testiranja in vivo.
Osim surfaktanata, koji direktno djeluju na česticu virusa, lijekovi koji blokiraju ranu fazu HIV multiplikacije, kao što su antiretroviralni lijekovi, prolaze kroz pretklinička ispitivanja. Razni antiretrovirali uključujući ne-Nukleozidne reverzne transkriptaza inhibitore (NNRTI) testirani su in vitro, s različitim ishodima. Do danas, nije izdan nijedan dokaz o in vivo učinku NNRTI kao mikrobicidnog sredstva.
Sada je nađeno da pirimidinski i triazinski spojevi ovog izuma pokazuju mikrobicidnu aktivnost tako da ti spojevi imaju sposobnost spriječavanja infekcije HIV-om.
Dodatno, pirimidinski i triazinski spojevi ovog izuma pokazali su također mikrobicidnu aktivnost prema STD patogenima kao što je Haemophilus ducreyi, održavajući kompatibilnost s laktobacilima i normalnom vaginalnom florom. Ljekoviti učinak ovih spojeva na meki čankir uzrokovan s Haemophilus ducreyi značajno doprinosi spriječavanju sistemske HIV infekcije.
EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 i WO 00/27828 prikazuju spojeve koji inhibiraju replikaciju HIV virusa u ljudskim T-4 stanicama preko interakcije s enzimom HIV reverzne transkriptaze.
Opis izuma
Ovaj izum odnosi se na upotrebu spojeva koji imaju formulu (I), (II) i (III), gdje spoj formule (I) odgovara
[image]
njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli ili stereokemijski izomernoj formi, gdje
Y je CR5 ili N;
A je CH, CR4 ili N;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Q je -NR1R2 ili ako je Y CR5 tada Q može biti također i vodik;
R1 i R2 su svaki neovisno izabrani iz vodika, hidroksi, C1-12 alkil, C1-12 alkiloksi, C1-12 alkilkarbonil, C1-12 alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12 alkil) amino, mono- ili di (C1-12 alkil) aminokarbonil, gdje svaka od prethodno navedenih C1-12 alkil skupina može opcionalno i svaka pojedinačno biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz hidroksi, C1-6 alkiloksi, hidroksi C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6 alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, aril i Het; ili
R1 i R2 zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12 alkil) amino C1-4 alkiliden;
R3 je vodik, aril, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s C1-6alkilkarbonilom; i
svaki R4 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi, ili ako je Y CR5 tada R4 može predstavljati C1-6 alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
R5 je vodik ili C1-4 alkil;
L je -X1-R6 ili -X2-alk-R7 gdje
R6 i R7 su svaki neovisno fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino, i trifluorometil; ili ako je Y CR5 onda R6 i R7 mogu također biti izabrani iz fenila supstituiranog s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz aminokarbonil, trihalometiloksi i trihalometil; ili ako Y je li, onda R6 i R7 mogu također biti izabrani iz indanil ili indolil skupine, gdje bilo koji od njih može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino, i trifluorometil; kada je R6 opcionalno supstituiran s indanil ili indolil skupinom, preferirano je povezan na ostatak molekule preko spojenog fenilnog prstena. Na primjer, R6 je pogodno 4-, 5-, 6- ili 7-indolil;
X1 i X2 su svaki neovisno -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;
Alk je C1-6 alkandiil; ili
ako Y je CR5 tada L može također biti izabran iz C1-10 alkil, C3-10 alkenil, C3-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, ili C1-10 alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz C3-7 cikloalkil, indanil, indolil i fenil, gdje fenil, indanil i indolil mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili gdje je moguće s pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, nitro, amino, trihalometil, trihalometoksi i C1-6 alkilkarbonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro i trifluorometil;
Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; gdje je alifatski heterociklički radikal izabran iz pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s okso skupinom; i gdje je aromatski heterociklički radikal izabran iz pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s hidroksi skupinom;
i, gdje spoj formule (II) odgovara
[image]
njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi,
gdje
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4= predstavlja bivalentni radikal formule
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
-N=CH-C(R2a) =CH-CH= (b-2);
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
-N=CH-C(R2a) =N-CH= (b-4);
-N=CH-C(R2a) =CH-N= (b-5);
-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6);
-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7);
q je 0, 1, 2; ili gdje je moguće q je 3 ili 4;
R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formilom, C1-6 alkilkarbonilom, C1-6 alkiloksikarbonilom;
R2a je cijano, aminokarbonil, mono- ili di(metil)-aminokarbonil, C1-6 alkil supstituiran s cijano, aminokarbonil, mono- ili di(metil) aminokarbonil, C2-6 alkenil supstituiran s cijano, ili C2-6 alkinil supstituiran s cijano skupinom;
svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC (=O)R6, -C (=NH)R6 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR6;
B je NH, O, S ili NR6;
p je 1 ili 2; i
R6 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil;
L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina može biti supstituirana s jedan ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz
* C3-7 cikloalkil,
* indolil ili izoindolil, svaki opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta neovisno izabranim iz halo, C1-6 alkil, hidroksi, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, polihalometil, poliohalometiloksi i C1-6 alkilkarbonil;
* fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; ili
L je -X-R3 gdje je
R3 fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; i
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;
Q predstavlja vodik, C1-6 alkil, halo, polihalo C1-6 alkil ili -NR4R5; i
R4 i R5 su svaki neovisno izabrani iz vodika, hidroksi, C1-12 alkil, C1-12 alkiloksi, C1-12 alkilkarbonil, C1-12 alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12 alkil)amino, mono- ili di(C1-12 alkil) amino karbonil, gdje svaka od prethodno navedenih C1-12 alkil skupina može opcionalno i svaka pojedinačno biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz hidroksi, C1-6 alkiloksi, hidroksi C1-6 alkiloksi, karboksil, C1-6 alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-6 alkiljamino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC (=O) H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, aril i Het; ili
R4 i R5 zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12alkil) amino C1-4 alkiliden;
Y predstavlja hidroksi, halo, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksi-karbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O) PRS, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili aril;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi;
Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; gdje je alifatski heterociklički radikal izabran iz pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s okso skupinom; i gdje je aromatski heterociklički radikal izabran iz pirolil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s hidroksi skupinom; Het uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikla spomenutih u definiciji Het, primjerice, pirolil također uključuje 2H-pirolil; Het radikal može biti povezan na ostatak molekule naznačene formulom (II) preko bilo kojeg ugljika ili heteroatoma prstena, tako npr. kada je heterocikl piridinil, on može biti 2-piridinil, 3-piridinil ili 4-piridinil;
i, gdje spoj formule (III) odgovara
[image]
njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi, gdje
-a1=a2-a3=a4- predstavlja bivalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i ako -a1=a2-a3=a4- je (a-1), onda n može biti 5;
R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil skupinom; i
svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R4, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR4, -NH-S(=O)PR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O) R% -C(=NH)R4 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR4;
B je NH, O, S ili NR4;
p je 1 ili 2; i
R4 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil;
L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina može biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz
* C3-7 cikloalkil,
* indolil ili izoindolil, svaki opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta neovisno izabranim iz halo, C1-6 alkil, hidroksi, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, polihalometil, poliohalometiloksi i C1-6 alkilkarbonil;
* fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; ili
L je -X-R3 gdje je
R3 fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; i
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S (=O)- ili -S (=O)2-;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi;
uz uvjet da spojevi formule (III) gdje
* L je C1-3 alkil; R1 je izabran iz vodika, etil i metil skupine; -a1=a2-a3=a4- predstavlja bivalentni radikal formule (a-1); n je 0 ili 1 i R2 je izabran iz fluoro, kloro, metil, trifluorometil, etiloksi i nitro skupine; ili
* L je -X-R3, X je -NH-; R1 je vodik; -a1=a2-a3=a4- predstavlja bivalentni radikal formule (a-1); n je 0 ili 1 i R2 je izabran iz kloro, metil, metiloksi, cijano, amino i nitro skupine i R3 je fenil, opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranim iz kloro, metil, metiloksi, cijano, amino i nitro skupine;
i spojevi
* N,N'-dipiridinIL-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin;
* (4-kloro-fenil)-(4(1-(4-izobutil-fenil)-etil)-(1,3,5) triazin-2-il)-amin
nisu uključeni;
u proizvodnji lijekova korisnih za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV, osobito putem seksualnog odnosa ili sličnih intimnih kontakata među partnerima. Posebice, upotreba spojeva formule (I), (II) ili (III) u proizvodnji topikalnog lijeka korisnog za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV.
Tako se ovaj izum također odnosi na metodu za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV, osobito putem seksualnog odnosa ili sličnih intimnih kontakata među partnerima, gdje se metoda sastoji od administriranja, posebice topikalnog administriranja, ljudima efektivne količine, posebno mikrobicidne efektivne količine, mikrobicidnog spoja formule (I), formule (II) ili formule (III).
Ovaj izum se odgovarajuće odnosi na upotrebu spoja formule (I), (II) ili (III) u proizvodnji mikrobicidnog lijeka korisnog za spriječavanje prijenosa HIV, gdje Y u spoju formule (II) predstavlja hidroksi, halo, C3-7 ciklo-alkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C1-6 alkil supstituiran s cijano skupinom ili -C(=O)R6, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksi-karbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalo-metiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O) PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili aril.
Izraz seksualni odnos ili sličan intimni kontakt između partnera obuhvaća vaginalni seks, analni seks, oralni seks i mjesta na tijelu gdje je moguć kontakt s HIV inficiranim fluidima seksualnog partnera, osobito sa sjemenom. Posebice, izraz seksualni odnos ili sličan intimni kontakt između partnera obuhvaća vaginalni, analni ili oralni seks, a posebno vaginalni seks.
Kontaktna mjesta za koje se vjeruje da su najodgovornija za prijenos HIV putem seksualnog odnosa ili sličnog intimnog kontakta između partnera su genitalije, rektum, usta, ruke, donji abdomen, gornji dio bedra.
Izraz "partneri" kao što se ovdje koristi definira dvije ili više toplokrvne životinje, posebno čovjeka, koji su međusobno seksualno aktivni tj. koji imaju seksualni odnos ili sličan intimni kontakt.
U primjeru, ovaj izum se odnosi na upotrebu spojeva koji imaju formulu (IV), gdje spoj formule (IV) odgovara
[image]
njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi, gdje
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom; i
R2a je cijano; aminokarbonil; mono- ili dimetilamino-karbonil; C1-6alkil opcionalno supstituiran s cijano, aminokarbonil, ili mono- ili dimetilaminokarbonil; C2-6 alkenil supstituiran s cijano; ili C2-6 alkinil supstituiran s cijano skupinom;
svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R4, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR4, -NH-S (=O) PR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C (=NH) R4 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR4;
B je NH, O, S ili NR4;
p je 1 ili 2; i
R4 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil;
L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil,
gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina supstituirana s fenilom, koji može biti opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su neovisno izabrani iz supstituenata definiranih u R2; ili
L je -X-R3 gdje je
R3 fenil, opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; i
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ili -S (=O)2-;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi;
uz uvjet da spoj 2,4-di-p-cijanoanilino-1, 3, 5-triazin nije uključen;
u proizvodnji mikrobicidnog lijeka korisnog za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV.
Tako se ovaj izum također odnosi na metodu za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV, gdje se metoda sastoji od administriranja, posebice topikalnog administriranja, ljudima efektivne količine, posebno mikrobicidne efektivne količine, mikrobicidnog spoja formule (IV).
Kao što se koristi u prethodnim definicijama i nadalje, halo definira fluor, klor, brom i jod; polihalometil kao skupina ili dio skupine definirana je kao mono- ili polihalosupstituirani metil, posebno metil s jednim ili više atoma fluora, na primjer, difluorometil ili trifluoro-metil; polihalo C1-6 alkil kao skupina ili dio skupine definirana je kao mono- ili polihalosupstituirani C1-6 alkil, na primjer, skupine definirane u halometil skupini, 1,1-difluoroetil i slično; u slučaju da je više od jednog halogena vezano na alkilnu skupinu unutar definicije polihalometil ili polihalo C1-6 alkil skupine, oni mogu biti isti ili različiti; C1-4 alkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance zasićenih radikala ugljikovodika, koji imaju 1 do 4 ugljikovih atoma, kao primjerice metil, etil, propil, butil i slično; C1-6 alkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance zasićenih radikala ugljikovodika kao što je definirano kod C1-4 alkil, kao i njihove više homologe koji sadrže 5 do 6 ugljikovih atoma, kao primjerice pentil ili heksil, C1-10 alkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance zasićenih radikala ugljikovodika kao što je definirano kod C1-6 alkil, kao i njihove više homologe koji sadrže 7 do 10 ugljikovih atoma, kao primjerice heptil, oktil, nonil ili decil; C1-12 alkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance zasićenih radikala ugljikovodika kao što je definirano kod C1-10 alkil, kao i njihove više homologe koji sadrže 11 do 12 ugljikovih atoma, kao primjerice undecil, dodecil i slično; C1-4 alkiliden kao skupina ili dio skupine definira bivalentne ravne ili razgranate lance ugljikovodika, koji imaju 1 do 4 ugljikovih atoma, kao primjerice metilen, etiliden, propiliden, butiliden i slično; C1-4 alkandiil kao skupina ili dio skupine obuhvaća one radikale definirane pod C1-4 alkiliden, kao i druge bivalentne ravnolančane ili razgranate ugljikovodike, koji imaju 1 do 4 ugljikovih atoma, kao primjerice 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i slično; C3-7 cikloalkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C3-10 alkenil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju jednu dvostruku vezu i 3 do 10 ugljikovih atoma, kao primjerice 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-heksenil, 3-heptenil, 2-oktenil, 2-nonenil, 2-decenil i slično, gdje je ugljikov atom koji je vezan na pirimidinski prsten preferirano alifatski ugljikov atom; C3-10 alkinil kao skupina ili dio skupine definira ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju jednu trostruku vezu i 3 do 10 ugljikovih atoma, kao primjerice 2-propinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 3-metil-2-butinil, 3-heksinil, 3-heptinil, 2-oktinil, 2-noninil, 2-decinil i slično, gdje je ugljikov atom koji je vezan na pirimidinski prsten preferirano alifatski ugljikov atom; C2-6 alkenil definira ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju 2 do 6 ugljikovih atoma te dvostruku vezu, kao primjerice etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, i slično; C2-10 alkenil definira ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju 2 do 10 ugljikovih atoma te dvostruku vezu, kao što su to skupine definirane za C2-6 alkenil te heptenil, oktenil, nonenil, decenil i slično; C2-6 alkinil definira ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju 2 do 6 ugljikovih atoma te trostruku vezu, kao primjerice etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slično; C2-10 alkinil definira ravne ili razgranate lance radikala ugljikovodika koji imaju 2 do 10 ugljikovih atoma te dvostruku vezu, kao što su to skupine definirane za C2-6 alkinil te heptinil, oktinil, noninil, decinil i slično; C1-3 alkil kao skupina ili dio skupine obuhvaća ravne ili razgranate lance radikala zasićenih ugljikovodika, koji imaju 1 do 3 ugljikovih atoma, kao primjerice metil, etil i propil; C4-10 alkil obuhvaća ravne ili razgranate lance radikala zasićenih ugljikovodika, koji imaju 4 do 10 ugljikovih atoma. Izraz C1-6 alkiloksi definira ravne ili razgranate lance radikala zasićenih ugljikovodika, kao što su metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, pentiloksi, heksiloksi, 1-metiletiloksi, 2-metilpropiloksi, 2-metilbutiloksi i slično; C3-6 ciklo-alkiloksi odgovara ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi.
Kao što se prethodno koristi, (=O) formira karbonilnu skupinu kada se veže na ugljikov atom, sulfoksidnu skupinu kada se veže na sumporov atom, i sulfonilnu skupinu kada se dvostruko veže na sumporov atom.
Kada se bilo koja varijabla (npr. aril itd.) javlja više od jedan puta u bilo kojem od konstituenata, svaka definicija je neovisna.
Linije sa supstituentima nacrtane unutar prstena indiciraju da veza može biti s bilo kojim pogodnim atomom iz prstena. Na primjer za spojeve formule (I), R4 može biti vezan na bilo koji dostupan ugljikov atom fenilnog ili piridilnog prstena.
Za upotrebu u ovdje opisanim lijekovima i postupcima, soli spojeva ovog izuma su one gdje je protuion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također imati svoju primjenu, na primjer u pripravi ili purifikaciji farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u opseg ovog i zuma.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kao što je gore spomenuto, sadrže mikrobicidne aktivne netoksične oblike adicijskih soli koje mogu nastati od spojeva naznačenih ovim izumom. One se pogodno mogu dobiti tretiranjem baznog oblika s prikladnim kiselinama kao što su anorganske kiseline, primjerice halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina i slično; sumporna kiselina; dušična kiselina; fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, primjerice octena, propanoična, hidroksioctena, mliječna, piruvična, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malična, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamatna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična kiselina i slično. Obratno, sol se može konvertirati u oblik slobodne baze tretmanom s lužinom.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kao što je gore spomenuto, također mogu sadržavati mikrobicidne aktivne netoksične oblike baza, posebno, metalne i aminske oblike adicijskih soli koje mogu nastati od spojeva naznačenih ovim izumom. Spomenute soli mogu se pogodno dobiti tretiranjem spojeva ovog izuma koji sadrže kiseli vodikov atom s prikladnim organskim i anorganskim bazama, kao što su primjerice amonijeve soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično; soli s organskim bazama, npr. primarni, sekundarni i tercijarni alifatski i aromatski amini, kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-N-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, kinuklidin, piridin, kinolin i izokinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, hidrabamin soli, i soli s aminokiselinama, kao primjerice arginin, lizin i slične. Obratno, sol se može konvertirati u oblik slobodne kiseline tretmanom s kiselinom.
Izraz adicijske soli također obuhvaća hidrate i adicijske oblike otapala koji mogu nastati od spojeva naznačenih ovim izumom. Primjeri takvih oblika su hidrati, alkoholati i slično.
Izraz "kvarterni amin" kao što se ovdje koristi definira kvarterne amonijeve soli koje mogu nastati od spojeva naznačenih ovim izumom, reakcijom između bazičnog dušika na spoju i odgovarajućeg kvarternizirajućeg sredstva, kao što je primjerice opcionalno supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu koristiti ostali reaktanti s dobrim odlazećim skupinama, kao npr. alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati, i alkil p-toluensulfonati. Kvarterni amin ima pozitivno nabijeni dušikov ion. Farmaceutski prihvatljivi protuioni uključuju klor, brom, jod, trifluoroacetat i acetat. Odabrani protuion može se uvesti preko ionsko-izmjenjivačkih smola.
N-oksid oblici naznačenih spojeva obuhvaćaju spojeve gdje je jedan ili nekoliko tercijarnih dušikovih atoma oksidiran u tzv. N-oksid.
Izrazi stereokemijski izomerni oblici spojeva naznačenih ovim izumom, njihovi N-oksidi, adicijske soli, kvarterni amini, kao što se ovdje koriste, definiraju sve moguće spojeve koji se sastoje od istih atoma vezanih istom sekvencom veza, ali različitih trodimenzijskih struktura koje nisu izmjenjive, koje spojevi ovog izuma mogu imati. Ako nije drugačije spomenuto ili naznačeno, kemijsko označavanje spoja obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika koje naznačeni spoj može imati. Navedena smjesa može sadržavati sve diastereomere i/ili enantiomere bazne molekulske strukture danog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva, bilo u čistoj formi ili smjesi, obuhvaćeni su ovim izumom.
Posebice, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličkim (djelomično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Spojevi s dvostrukim vezama mogu imati E (entgegen) ili Z (zusammen) -Stereokemiju na danoj dvostrukoj vezi. Izrazi cis, trans, R, S, E i Z su dobro poznati osobi od struke.
Neki od danih spojeva mogu se javljati također u svojim tautomernim oblicima. Iako nisu eksplicitno navedeni, oni su također uključeni u područje ovog izuma.
Kadgod se koristi u daljnjem tekstu, izraz "spojevi" i "spojevi ovog izuma" uključuje i njihovu podgrupu, N-okside, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvarterne amine i sve stereokemijski izomerne oblike. Od posebnog su interesa spojevi koji su stereokemijski čisti.
Kadgod se supstituenti mogu odabrati svaki nezavisno iz liste brojnih definicija, kao na primjer za R6 i R7, uključene su sve moguće kombinacije koje su kemijski moguće i koje dovode do kemijski stabilnih molekula.
Pogodni spojevi formule (I) su oni gdje Y je CR5 ili N; A je CH, CR4 ili N; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; Q je -NR1R2; R1 i R2 su svaki neovisno izabrani iz vodika, hidroksi, C1-12 alkil, C1-12 alkiloksi, C1-12 alkilkarbonil, C1-12 alkiloksi-karbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12 alkil) amino, mono-ili di(C1-12 alkil) aminokarbonil, gdje svaka od prethodno navedenih C1-12 alkil skupina može opcionalno i svaka pojedinačno biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz hidroksi, C1-6 alkiloksi, hidroksi C1-6 alkiloksi, karboksil, C1-6 alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, aril i Het; ili R1 i R2 zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12 alkil) amino C1-4 alkiliden; R3 je vodik, aril, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s C1-6 alkilkarbonilom; svaki R4 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi; R5 je vodik ili C1-4 alkil; L je -X1-R6 ili -X2-alk-R7 gdje R6 i R7 su svaki neovisno fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino, i trifluorometil, X1 i X2 su svaki neovisno -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-, i Alk je C1-6 alkandiil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro i trifluorometil; Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; gdje je alifatski heterociklički radikal izabran iz pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s okso skupinom; i gdje je aromatski heterociklički radikal izabran iz pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s hidroksi skupinom.
Najviše preferirani spojevi formule (I) su
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
6-[(2,6-diklorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2, 4-pirimidin-diamin;
4-[[4-[(2,4-diklorofenil)metil]-6-[(hidroksibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[(3-hidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2, 6-diklorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamid;
N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-4-pirimidiniljbutanamid;
4-[[2-amino-6-[(2,6-diklorofenoksi)-4-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[(2-hidroksi-2-feniletil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofeniljmetil]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidinil)-propil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroksietoksi)-etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril monohidroklorid;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-(hidroksiamino)-2-pirimidinil] amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-Cijanoetil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirolidinil)etil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamin;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[2-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,6-diklorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dikloro-4-(trifluorometiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dikloro-6-metilfenil)amino]-2-piriraidinil]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitril;
4-[[4-[(2, 4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofeniljmetil]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzenacetonitril;
4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-triklorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-(2-bromo-4-kloro-6-metilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil] amino]-benzonitril;
3,5-dikloro-4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril
4-[[4-[[2,6-dikloro-4-(trifluorometoksi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,4-dibromo-3,6-diklorofenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3, 5-dimetil-benzonitril;
4-[[4-[(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril;
4-[[4-[[(4-(l,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid, N3-oksid;
N2-(4-klorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidindiamin;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-Cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetillbenzonitril;
4-[[4-[[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoksi)-1,3, 5-triazin-2-il]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-kloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)tio]-1,3, 5-triazin-2-il]amino]-benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-triklorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1, 3, 5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dikloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 4-dikloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-triklorofenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril trifluoroacetat (1:1);
4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoksi)-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksi)-1, 3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoksi)-l,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(4-formIL-2, 6-dimetilfenoksi)-1, 3, 5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oksi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-kloro-6-metilfenil)araino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-kloro-4,6-dimetilfenil) amino]-1, 3,5,-triazin-2-il]aminolbenzonitril;
4-[[4-amino-6-[[(2,4-dikloro-6-(trifluororaetil)fenil]amino]-1,3, 5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3, 5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
njihovi N-oksidi, farmaceutski pogodne adicijske soli i stereokemijski izomerni oblici.
Pogodni spojevi formule (II) su oni gdje se primjenjuje jedna ili više restrikcija, kako slijedi:
• -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= je radikal formule (b-1);
• q je 0;
• R2a je cijano ili -C(=O)NH2, preferirano R2a je cijano;
• Y je cijano, -C(=O)NH2 ili halogen, preferirano je halogen;
• Q je vodik ili -NR4R5 gdje su R4 i R5 preferirano vodik;
• L je -X-R3 gdje je X preferirano -NR1-, -O- ili -S-, a najviše preferirano X je -NH-, i R3 je supstituirani fenil sa C1-6 alkil, halogen ili cijano skupinom kao preferiranim supstituentima.
Druga zanimljiva skupina spojeva formule (II) su oni spojevi u kojima L je -X-R3 gdje je R3 2,4,6-trisupstituirani fenil, a svaki supstituent je neovisno izabran iz kloro, bromo, fluoro, cijano ili C1-4alkil grupe.
Također su zanimljivi oni spojevi formule (II) gdje je Y klor ili brom i Q je vodik ili amino grupa.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (II) gdje je skupina na poziciji 2 pirimidinskog prstena 4-Cijano-anilinska skupina.
Preferirani spojevi su oni spojevi formule (II) gdje je skupina na poziciji 2 pirimidinskog prstena 4-Cijano-anilinska skupina, L je -X-R3 gdje je R3 2,4,6-trisupstituirani fenil, a Y je halogen i Q je vodik ili NH2.
Najviše preferirani spojevi formule (II) su
4-[[4-amino-5-kloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino] -2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[5-kloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[5-bromo-4-(4-cijano-2,6-dimetilfenoksi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-5-kloro-6-[(4-cijano-2, 6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[5-bromo-6-[(4-cijano-2, 6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-5-kloro-6-(4-Cijano-2, 6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; i
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-Cijano-2, 6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
njihovi N-oksidi, farmaceutski pogodne adicijske soli,
kvarterni amini i stereokemijski izomerni oblici.
Zanimljiva skupina spojeva su spojevi formule (III), gdje je zadovoljen jedan ili više uvjeta koji slijede:
• n j e 1 ;
• -a1=a2-a3=a4- je bivalentni radikal formule (a-1);
• R1 je vodik ili C1-6 alkil;
• R2 je cijano; aminokarbonil; mono- ili di(metil)-amino karbonil; C1-6 alkil supstituiran sa cijano, aminokarbonil ili mono- ili di(metil)-aminokarbonil; i posebno, R2 je na poziciji 4 u odnosu na -NR1- skupinu;
• L je -X-R3 gdje je X preferirano -NR1-, -O- ili -S-, a najviše preferirano X je -NH-, i R3 je supstituirani fenil sa C1-6 alkil, halogen ili cijano skupinom kao preferiranim supstituentima.
Preferirani spojevi su spojevi formule (III) u kojima L je -X-R3 gdje je R3 disupstituirana ili trisupstituirana fenilna skupina, a svaki supstituent je neovisno izabran iz kloro, bromo, fluoro, cijano ili C1-4 alkil grupe.
Najviše preferirani spoj formule (III) je
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril.
Posebni spojevi ovog izuma uključuju 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitril (spoj A) i 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil) amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril (spoj B), njihove N-okside, farmaceutski pogodne adicijske soli i stereoizomere.
Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti prema dobro poznatim postupcima. Posebice se mogu pripraviti prema postupcima opisanim u EP 1002795, W0 99/50250, WO 99/50256 i WO 00/27828.
Spojevi ovog izuma imaju mikrobicidnu aktivnost i sposobnost spriječavanja prijenosa HIV. Posebice mogu spriječiti prijenos HlV-a seksualnim ili vaginalnim putem, spriječavanjem nastajanja infektivnih viralnih čestica ili infekcije neinficiranih stanica. Ako inficirane stanice u spermi dospiju do sluznice, spojevi naznačenog izuma mogu spriječiti HIV infekciju stanica domaćina, kao što su makrofagi, limfociti, Langerhans i M stanice. Na taj način, spojevi naznačenog izuma spriječavaju sistemsku HIV infekciju kod ljudi, pokazujući profilaktičku akciju protiv HlV-a. Dokaz za tu mikrobicidnu aktivnost dan je u eksperimentalnom dijelu i baziran je na in vivo aktivnosti spoja B u humanom SCID (teška kombinirana imuno-deficijencija) animalnom modelu (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238) i na in vitro aktivnosti spoja B u modelu baziranom na nezrelim monocitnim dendritičnim stanicama.
Dodatno, nađeno je da spojevi naznačeni ovim izumom imaju učinak uništavanja bakterije Haemophilus ducreyi. Kao takvi, spojevi ovog izuma mogu se koristiti za prevenciju i liječenje mekog čankira, venerične bolesti uzrokovane tom bakterijom. Ti dodatni učinci će čak poboljšati efektivnost naznačenih spojeva u prevenciji infekcije HIV-om.
Spojevi ovog izuma mogu biti formulirani u farmaceutske sastave koji se mogu koristiti za primjenu mikrobicida kako bi se učinkovito spriječio prijenos patogena preko sluznice i/ili kože, a posebno prijenos HIV seksualnim ili vaginalnim putem. Na taj način su ti sastavi u oblicima prilagođenim za primjenu na mjesta gdje se odvija seksualni odnos ili intimni kontakt, kao što su genitalije, vagina, vulva, cerviks, rektum, usta, ruke, niži abdomen, gornji dio bedra, posebno vagina, vulva, cerviks i ano-Rektalna sluznica.
Spojevi ovog izuma mogu biti formulirani u farmaceutske sastave napravljene za brzo otpuštanje ili produljeno ili polako otpuštanje lijeka.
Pogodni topikalni sastavi mogu biti gelovi, želatine, kreme, paste, emulzije, disperzije, masti, filmovi, spužve, pjene, aerosoli, praškovi, intravaginalni prstenovi ili drugi intravaginalni sustavi za otpuštanje lijeka, cervikalne kapsule, implantati, flasteri, supozitoriji ili vagitoriji za rektalnu ili vaginalnu primjenu, vaginalne ili rektalne bukalne tablete, sredstva za ispiranje usta.
Za pripravu farmaceutskog sastava ovog izuma, efektivna količina spoja, opcionalno u obliku adicijskih soli, kao aktivna supstanca može se kombinirati u smjesu s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može biti u različitim oblicima ovisno o vrsti administriranja. Na primjer, za pripravu sastava za topikalnu oralnu administraciju, može se koristiti bilo koji od uobičajenih medija, kao primjerice voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično, koji su pogodni za oralne tekuće pripravke, kao što su sredstva za ispiranje usta u obliku suspenzija, emulzija i otopina. Čvrsti nosači kao što su škrob, šećeri, kaolin, diluenti, lubrikanti, veziva, disintegranti i slično, adekvatni su za tablete. Također su uključeni pripravci čvrstih oblika koji su namijenjeni da se neposredno prije uporabe priprave u tekući oblik. Za sastave pogodne za topikalnu kožnu administraciju, nosač opcionalno sadrži pogodan navlaživač, opcionalno kombiniran s pogodnim aditivima bilo koje prirode u malim omjerima, gdje ti aditivi ne uzrokuju značajne štetne učinke na koži. Spomenuti aditivi mogu olakšati administraciju na kožu i/ili mogu biti korisni za pripravu željenih sastava. Ti sastavi mogu se administrirati na razne načine, npr. kao krema ili gel.
Aktivna supstanca može u farmaceutskim formulacijama biti slobodna ili alternativno, kapsulirana nosačima kao što su liposomi, nanočestice ili ciklodekstrini, gdje ta kapsulacija rezultira u povećanoj koncentraciji spojeva na ciljanom mjestu mikroba. Aktivna supstanca može također biti u obliku nanočestica.
Liposomi koji mogu biti u formulaciji uključuju, između ostalih, distearoilfosfatidilkolin (DSPC), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), distearoilfosfatidIL-etanolamin-polietilen-glikol (DSPE-PEG), dipalmitoIL-fosfatidilkolin (DPPC), dicetilfosfat (DP), kolesterol (CHOL), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), i njihove kombinacije, kao primjerice distearoilfosfatidilkolin (DSPC): distearoilfosfatidilglicerol (DSPG) unutar kojih je uhvaćena aktivna supstanca.
Pogodni ciklodekstrini su a-, α-, β-, γ-ciklodekstrini ili njihovi eteri i miješani eteri, gdje je jedna ili više hidroksilnih skupina anhidroglukozne jedinice ciklodekstrina supstituirana s C1-6 alkil, posebno metil, etil ili izopropil skupinom, npr. nasumično metilirani β-CD; hidroksi C1-6 alkil, posebice hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksi C1-6 alkil, posebice karboksimetil ili karboksietil; C1-6 alkilkarbonil, posebno acetil. Osobito vrijedni spomena kao kompleksirajuća sredstva i/ili solubilizeri su β-CD, nasumično metilirani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksi-etil-β-CD, 2-hidroksipropIL-β-CD i (2-karboksimetoksi)-propIL-β-CD, posebice 2-hidroksipropIL-β-CD (2-HP-β-CD). Ciklodekstrini su dodatno korisni za povećanje topljivosti spojeva.
Izraz miješani eteri označava derivate ciklodekstrina gdje su najmanje dvije ciklodekstrinske hidroksilne skupine eterificirane s različitim skupinama, kao primjerice s hidroksipropil ili hidroksietil skupinom.
Posebice, spojevi ovog izuma mogu biti pripravljeni kao gel formulacija koja sadrži:
• topikalno efektivnu količinu spoja ovog izuma;
• gel-formirajući spoj;
• pufer;
• farmaceutski prihvatljiv diluent, preferirano vodu;
• opcionalno navlaživač; i
• opcionalno konzervans
Tipične gel formulacije mogu biti pripravljene korištenjem prirodnih ili sintetskih polimera kao gelirajućih sredstava, te hidrofobnih ili hidrofilnih tekućina. Primjeri gel-formirajućih spojeva koji se uobičajeno koriste u gel formulacijama su polisaharidi, koji uključuju derivate celuloze, glikozaminoglikane, gume, škrob (a-amiloza ili amilopektin), i kitosan; karboksivinilne derivate, vinilne polimere kao što su polietileni, polietilen glikoli, npr. polietilen glikol 4500, Plastibase® (plasticizirani ugljikovodični gel), poliakrilna kiselina, (Carbopols® familija, npr. Carbopol® 940), polimetakrilna kiselina, polivinil pirolidon i polivinil alkohol; poliakrilamid ili polimetakrilamid polimeri uključujući gline, kao primjerice bentonit, Veegum® (R.T Vanderbilt) i Laponite® (Laporte Industries); polioksietilen-polioksipropilen ili kopolimeri polietilen oksida, kao što su poloksameri, npr. poloksamer 407, poloksamini; proteini, koloidni silicij dioksid, sapuni, silikoni kao što su dimetilpolisiloksani ili dimetikon, ugljikovodične baze (smjese parafina i vazelina).
Korisni derivati celuloze su metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksi-propilmetil celuloza, karboksimetil celuloza. Korisni glukozaminoglikani su hialuronska kiselina, kondroitin, kondroitiN-4-Sulfat, heparan sulfat i heparin. Korisne gume su prirodne i umjetne gume, tragakant, karaginan, pektin, agar, alginska kiselina, dekstrani. Glikozaminoglikani se mogu koristiti za bolje zacjelivanje rana u kombinaciji s bilo kojim drugim gel-formirajućim polimerom, kao primjerice kolagen, želatina, fibronektin. Preferirano gelirajuće sredstvo je hidroksietil celuloza koja dodatno ima i bioadhezijska svojstva.
Koncentracija gel-formirajućih sredstava može varirati ovisno o uvjetima kao što je temperatura prijenosa tekućine/gela, fizikalnim svojstvima gela i pH pri kojem se pripravlja formulacija.
Gel-formirajuća sredstva koja se koriste u ovom izumu su tipično polimeri topljivi u vodi, sposobni za formiranje viskoznih vodenih otopina, ili polimeri koji nisu topljivi u vodi, polimeri koji navlače vodu (npr. kolagen) koji također mogu formirati viskoznu otopinu i koji geliraju u dodiru s kožom. Gelirajuća sredstva pogodna za uporabu u ovom izumu moraju biti stabilna preko širokog raspona pH, posebice preko kiselog raspona pH koji je normalan u vagini.
Puferirajuća sredstva se koriste u gel formulacijama ovog izuma za održavanje pH vagine unutar zdravog kiselog raspona (pH manji od oko 5, a poželjnije u rasponu od 3.2 do 4.5), čak i u prisustvu normalnih količina ejakulata. Normalni kiseli raspon u vaginalnoj sredini doprinosi smanjenju aktivnosti izvjesnih mikroba koji uzrokuju STD-bolesti, uključujući HIV virus. Održavanje normalne vaginalne sredine također pomaže u održavanju prirodne obrane tijela protiv nekih mikroorganizama koji uzrokuju STD. Primjeri puferirajućih sredstava su, bez ograničenja, mliječna kiselina, fosforna kiselina, natrij citrat, natrij hidroksid, natrij fosfat, bezvodni dibazični natrij fosfat, tartarna kiselina, trietanolamin, limunska kiselina, tartarat kalijeve kiseline, benzojeva kiselina, alginska kiselina, sorbinska kiselina, fumarna kiselina, askorbinska kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, edetinska kiselina, etilendiamintetraoctena kiselina, octena kiselina, malična kiselina i slično, preferirano natrij hidroksid i mliječna kiselina, gdje je potonja dodatno i konzervans, a ima i izvjesnu antimikrobnu aktivnost.
Kiseline mogu biti dodane kao slobodne kiseline, hidrati, ili farmaceutski prihvatljive soli. Slobodne kiseline se mogu konvertirati u odgovarajuće soli in situ (npr. u vagini). Općenito je poželjno da se u gel ovog izuma uključi nekoliko puferirajućih sredstava, kako bi se osigurao povećani kapacitet pufera. Još više preferirano je da se puferirajuća sredstva sastoje od kombinacije kiseline i supstance koja je akceptor vodika, koja se javlja prirodno u ženskom tijelu, tako da kada se primijeni na površinu vagine održava pH razinu približno onoj zdrave vagine. Spomenute kiseline mogu biti izabrane iz skupine octene kiseline, mliječne kiseline, fosforne kiseline i sumporne kiseline, ili njihove kombinacije. Jedna od karakteristika koja je zajednička gore navedenim skupinama kiselina je da se svaka od njih javlja prirodno u ženskom tijelu. Sljedeća zajednička karakteristika jest da svaka od njih lako doprinosi formaciji puferirajućeg sustava, privremeno donirajući vodikov ion i akceptirajući kation, kako bi se formirala sol.
Spomenuta supstanca koja je akceptor vodika može biti izabrana iz skupine koja se sastoji od kalij hidroksida, natrij hidroksida, kalcij hidroksida, kalij karbonata, natrij karbonata i kalcij karbonata, ili njihove kombinacije. Jedna od karakteristika koja je zajednička gore navedenim članovima skupine je da se svaki od njih javlja prirodno u ženskom tijelu. Sljedeća zajednička karakteristika jest da svaki od njih lako doprinosi formaciji puferirajućeg sustava, privremeno akceptirajući vodikov ion i donirajući kation, kako bi se formirala sol. Takve soli mogu biti izabrane iz skupine koja se sastoji od acetata, laktata, fosfata i sulfata, u kombinaciji s spomenutim kationom koji daje navedena supstanca koja je akceptor vodika.
Gelovi ovog izuma mogu također uključivati, a i poželjno je da uključuju navlaživače. Pogodni navlaživači su primjerice glicerol, polietilen glikoli, propilen glikoli, sorbitol, triacetin, i slični. Glicerol, koji je preferirani navlaživač, je pufer-aktivirajuća komponenta zbog svoje sposobnosti apsorpcije vode, ili drugih fluida, iz vaginalne sredine u gel. Vjeruje se da takva apsorpcija tekućine spriječava stvaranje suhog filma na gelu kada se stavi u vaginu, osiguravajući dodatno otapalo koji će poboljšati aplikaciju gel formulacije, ili druga poboljšanja funkcioniranja.
Gelovi ovog izuma mogu također uključivati, a i poželjno je da uključuju konzervanse, koji između ostalih svojstava, produljuju vijek trajanja gel formulacija. Pogodni konzervansi su primjerice benzoična kiselina, natrij benzoat, metil paraben, etil paraben, butil paraben, propil paraben, benzilalkonij klorid, fenilživa nitrat, klorheksidin, benzilni alkohol, fenetil alkohol, propilen glikol, i slično. Preferirani konzervansi su metil paraben i propil paraben, koji također doprinose antimikrobnom svojstvu gela.
Gelovi ovog izuma pripravljaju se uporabom konvencionalnih tehnika za pripravu gelova. Međutim, poželjno je osigurati da su puferirajuća sredstva solubilizirana u konačnom produktu i da se izbjegava ulazak zraka u gel ili da ga se barem drži na minimumu. Da bi se smanjio ulazak zraka u gel, općenito je poželjno da se manje hidrofilna sredstva dodaju u malim obrocima. Alternativno, gelovi ovog izuma mogu se također pripraviti u dobro dispergiranim čvrstim oblicima (npr. prahovi, tablete, i slično) koji se mogu konvertirati u gel željene konzistencije djelovanjem fluida na vodenoj bazi izvan ili unutar vagine. Kao što stručna osoba može vidjeti, metode za pripravu gelova ovog izuma mogu biti modificirane za serijske, semi-kontinuirane ili kontinuirane operacije tako dugo dok rezultirajući gel ima željena i korisna svojstva koja su ovdje opisana.
Gel formulacije mogu biti kombinirane s drugim aktivnim supstancama kao što su mikrobicidi, antimikrobna sredstva, kemoterapeutska sredstva, antiinflamatorna sredstva, spermicidi i drugi odgovarajući lijekovi. Nadalje, mikrobicidi i/ili spermicidi mogu se kombinirati s liposomima (ili drugim nosačima lijeka) kako bi se spriječila bilo koja bolest sluznice i/ili kože. Dodatno, gel ili liposom ili neka druga formulacija nosača lijeka mogu se također koristiti kao nosači za vakcine protiv infekcija uzrokovanih patogenima ili drugih bolesti. Ako se želi, mogu se u gel inkorporirati poboljšivači okusa ili mirisa te bojila, ako oni ne interferiraju sa zaštitom koju pruža gel. Štoviše, inkorporiranje takvih poboljšivača okusa ili mirisa te bojila u sastave ovog izuma može dati dodatnu zaštitu, povećanjem vjerojatnosti da će se gel koristiti tijekom seksualne aktivnosti.
U jednom primjeru, gel formulacija se sastoji od spoja B, hidroksietil celuloze (HEC), glicerola, metil parabena, propil parabena, mliječne kiseline, natrij hidroksida (da bi se postigao pH oko 4.5), i vode.
U drugom primjeru, gel formulacija se sastoji od spoja B, HEC s koncentracijom od oko 0.5 do 5% (w/w), glicerola s koncentracijom od oko 1 do 15% (w/w), metil parabena koncentracije od oko 0.02 do 0.5% (w/w), propil parabena s koncentracijom od oko 0.005 do 0.2% (w/w), mliječne kiseline s koncentracijom od oko 0.005 do 0.5% (w/w), natrij hidroksida u dovoljnoj količini da bi se postigao pH oko 4.5, i vode.
U sljedećem primjeru, gel formulacija se sastoji od spoja B, HEC s koncentracijom od oko 1 do 3% (w/w), glicerola koncentracije od oko 3 do 7% (w/w), metil parabena koncentracije od oko 0.1 do 0.3% (w/w), propil parabena s koncentracijom od oko 0.01 do 0.03% (w/w), mliječne kiseline s koncentracijom od oko 0.03 do 0.07% (w/w), natrij hidroksida u dovoljnoj količini da bi se postigao pH oko 4.5, i vode.
U narednom primjeru, bilo koja od gore navedenih gel formulacija sastoji se od spoja A kao mikrobicida.
Topikalna formulacija kao što je ovdje opisana gel formulacija ima namjenu za oblaganje raznih tipova sluznice, vulvarne, vaginalne, cervikalne, ano-rektalne, sluznice usta, ili kože kako bi se spriječila penetracija patogena poput virusa, bakterija, gljivica, parazita, ektoparazita i mikoplazmi.
Topikalna formulacija kao što je to gel formulacija koja je ovdje opisana može primjerice biti aplicirana na vaginu rukom, supozitorijama, ili konvencionalnim tehnikama s tamponom ili štrcaljkom. Metoda administriranja ili otpuštanja gela u vaginu nije kritična sve dok se otpušta efektivna količina gela u vaginu. Naznačene topikalne formulacije, kao što su opisane gel formulacije, također se mogu koristiti i za zaštitu tijekom analnog odnosa i mogu se aplicirati sličnim tehnikama.
Za vaginalni heteroseksualni odnos, naznačene topikalne formulacije kao što su opisane gel formulacije, mogu se aplicirati u vaginu prije samog odnosa. Za analni odnos (heteroseksualni ili homoseksualni), naznačene topikalne formulacije kao što su opisane gel formulacije, mogu se uvesti u rektum prije samog odnosa. Za bilo vaginalni ili analni odnos topikalne formulacije, kao što su to ovdje opisane gel formulacije, mogu djelovati i kao lubrikanti. Za dodatnu zaštitu općenito je poželjno da se topikalne formulacije kao što su opisane gel formulacije apliciraju prije spolnog odnosa ili drugih seksualnih aktivnosti i da se, ako je prikladno, koristi kondom. Za još veću zaštitu, topikalne formulacije kao što su to ovdje opisane gel formulacije, mogu se primijeniti što je prije moguće nakon seksualne aktivnosti. Iako je takav način manje preporučljiv, poželjno je to učiniti nakon odnosa ako nije učinjeno prije iz bilo kojeg razloga (npr. u slučaju silovanja).
Topikalne formulacije, kao što su to gel formulacije koje su ovdje opisane, su jako pogodne za protekciju žena (kao i njihovih partnera) sa ili bez partnerovog znanja o primjeni tih gelova. Štoviše, pouzdati se samo u partnerovu tvrdnju da nema STD, posebno HIV, ne bi bilo potrebno, niti dogovora o upotrebi kondoma ili drugih zaštitnih sredstava.
Gel formulacije ovog izuma imaju dodatnu prednost jer značajno ne utječu ili inhibiraju rast normalne vaginalne flore niti na neki drugi način značajno iritiraju vaginalno tkivo kada se koriste pri inhibicijskim, necitotoksičnim, ili kliničkim koncentracijama. Značajna inhibicija ili modifikacija vaginalne flore ili druge iritacije mogu dovesti do povećanih rizika od infekcija (i STD i ne-STD tipa), često posredovanih ulceracijom u vagni, neuobičajenim iscjetkom, općom neugodom, i slično.
Intravaginalni prstenovi (IVR) su također pogodni sustavi za otpuštanje lijeka za vaginalnu administraciju spojeva ovog izuma. IVR se sastoje od spoja ili spojeva dispergiranih kroz biokompatibilni elastomerni sustav koji formira sustav za otpuštanje, koji je preferirano u obliku prstena. Ti elastomeri preferirano uključuju hidrofobni materijal, kao što su silikoni (organo polisiloksani uključivši dimetilpolisiloksan), polietilen-ko-poli (vinil acetat), stiren-butadien blok kopolimeri, polifosfazeni, poli(izopren), poli(izobutilen), polibuta-dieni, poliuretani, nitrilne gumice, neoprenske gumice ili njihove smjese. Spomenuti IVR se mogu formulirati kao kontinuirano otpuštajući mikrobicidi, rezultirajući u produljenom i stabilnom vremenu kontakta između spoja i ciljanog patogena i stanica. IVR formulacije su već opisane u literaturi, WO 0207 642 6 i sve su ovdje navedene kao reference.
Kako bi se povećalo vrijeme zadržavanja topikalnog farmaceutskog sastava na mjestu administracije, prednost bi mogla biti uključivanje bioadheziva u različitim sustavima za otpuštanje lijeka, posebno bioadhezijskih polimera. Bioadheziv može biti definiran kao materijal koji je pričvršćen za živu biološku površinu, kao što je primjerice membrana sluznice ili tkivo kože. Izraz bioadheziv je dobro poznat stručnoj osobi. Na taj način, ovaj se izum također odnosi na farmaceutski sastav, koji se sastoji od farmaceutski pogodnog nosača i kao aktivne supstance mikrobicidno efektivne količine spoja izuma, naznačeno time da je farmaceutski sastav bioadhezivan na mjesto aplikacije. Preferirano mjesto aplikacije je vagina, vulva, cerviks, rektum, usta ili koža, a najviše preferirano mjesto je vagina i vulva.
Primjeri bioadheziva koji se mogu koristiti u farmaceutskim sastavima ovog izuma sastoje se od derivata poliakrilne kiseline, kao npr. karbopol ili polikarbofil, npr. karbopol 934P, karbopol 940, polikarbofil AA1; derivata etera celuloze, kao primjerice hidroksipropil metilceluloza, kitosan; prirodnih polimera kao što su, na primjer, alginati, tragakant, inulin; preželatinizirani škrob; polisaharidne gume kao što je ksanatan guma, i slično.
Alternativno, formulacije ovog izuma mogu biti u formi implanta, flastera, jastučića, injekcija ili drugih pripravaka kojima se postiže perkutano i subkutano otpuštanje spojeva u cervikalna, vaginalna i rektalna tkiva.
Kao što je već naznačeno kod gel specifikacija, spojevi naznačeni ovim izumom mogu se koristiti u svim pogodnim formulacijama, sami ili u kombinaciji s drugim aktivnim supstancama, kao što su antivirali, antibiotici, imunomodulatori ili vakcine. Oni se također mogu koristiti sami ili u kombinaciji s drugim profilaktičkim sredstvima za prevenciju viralnih infekcija. Spojevi ovog izuma mogu se koristiti u vakcinama i postupcima za zaštitu pojedinaca protiv viralnih infekcija tijekom dužeg vremena. Spojevi se mogu primijeniti u takvim vakcinama ili sami i zajedno s drugim spojevima ovog izuma ili zajedno s drugim anti-viralnim sredstvima na način koji je konzistentan s konvencionalnom upotrebom reverznih transkriptaza inhibitora u vakcinama. Na taj način se spojevi ovog izuma mogu kombinirati s farmaceutski prihvatljivim adjuvantima koji se konvencionalno upotrebljavaju u vakcinama i administriraju u profilaktički efektivnim količinama kako bi se pojedinci zaštitili od HIV infekcije tijekom dužeg vremena.
Antiviralni spojevi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa spojevima ovog izuma mogu biti poznati antiretroviralni spojevi kao što su suramin, pentamidin, timopentin, kastanospermin, dekstran (dekstran sulfat), foskarnet-natrij (trinatrij fosfono format); nukleozidni reverzni transkriptaza inhibitori, npr. zidovudin (3’-azido-3’-deoksitimidin, AZT), didanozin (2',3’-dideoksi inozin, ddl), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (2',3’-dideoksi-3’-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3’-didehidro-3’-deoksitimidin, d4T), abakavir i slično; ne-Nukleozidni reverzni transkriptaza inhibitori, kao što je nevirapin (11-ciklopropIL-5, 11-dihidro-4-metil-6if-dipirido-[3,2-b : 2',3’-e] [1, 4] diazepin-6-on, efavirenz, delavirdin, i slično; fosfonatni reverzni transkriptaza inhibitori, npr. tenofovir i slični; spojevi TIBO (tetrahidroimidazol[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H) -on i tion)-tipa npr. (S)-8-kloro-4, 5,6, 7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepiN-2(1H)-tion; spojevi α-APA (α-anilino fenil acetamid)-tipa npr. α-[(2-nitrofenil)amino]-2, 6-diklorobenzen-acetamid i slično; inhibitori trans-aktivacijskih proteina, kao što su TAT-inhibitori, npr. RO-5-3335, ili REV inhibitori i slično; proteaza inhibitori npr. indinavir, ritonavir, sakinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 i slično; fuzijski inhibitori, npr. T-20, T-1249 i slični; CXCR4 receptor antagonisti, npr. AMD-3100 i slični; inhibitori viralne integraze; ribonukleotidni reduktaza inhibitori, npr. hidroksiurea i slični.
Kombinacije mogu također dovesti do sinergijskog učinka u inhibiciji HIV replikacije kada komponente te kombinacije djeluju na različitim ili istim mjestima HIV replikacije, preferirano na različitim mjestima. Upotreba takvih kombinacija može reducirati dozu danog konvencionalnog retroviralnog sredstva, što bi bilo potrebno za željeni profilaktički učinak u usporedbi sa administriranjem sredstva koje sadrži jednu aktivnu supstancu. Ove kombinacije reduciraju potencijal rezistencije na jednu komponentu, a s druge strane minimiziraju bilo koji toksicitet s tim u vezi. Kombinacije mogu također povećati efikasnost konvencionalnog sredstva bez da povećaju toksicitet koji je s tim u vezi.
Na taj način, spojevi ovog izuma mogu se također administrirati u kombinaciji s poznatim mikrobicidima, posljedično potencirajući profilaktički učinak. Oni mogu blokirati infekciju tako da stvaraju barijeru između patogena, u ovom slučaju HIV, i mjesta na kojem se odvija transmisija, npr. vulva, vagina; oni mogu uništiti ili imobilizirati patogen; mogu spriječiti replikaciju virusa kada je on već inficirao stanice koje su blizu mjesta transmisije, npr. stanice uz vaginalne stijenke. Primjeri mikrobicida su:
• Antibiotski peptidi: male molekule proteina koje stvaraju dio prve linije obrane tijela protiv infekcije. Te peptidne linije pokrivaju svaku površinu tijela-oči, kožu, pluća, jezik i intestinalni trakt- i uništavaju bakterije unutar nekoliko minuta kontakta. Na taj način, ako se primijene da mjesto potencijalne HIV infekcije, peptidi mogu uništiti patogene prije nego oni uzrokuju infekciju.
• Antitijela: izolirana antitijela koja djeluju protiv HIV dostupna su u literaturi. Ona se mogu prikladno kombinirati sa spojevima ovog izuma za spriječavanje HIV infekcije.
• pH regulatori, posebice za vaginu. Prirodni vaginalni okoliš je prekiseo za opstanak HlV-a, ali sjeme smanjuje tu kiselost, omogućavajući virusu HIV da preživi. pH regulatori reguliraju prirodnu kiselost vagine čineći ju nepovoljnom sredinom za HIV. Spomenuti regulatori obuhvaćaju upotrebu bakterije Lactobacillus koja proizvodi vodik peroksid te na taj način pomaže održavanju zdravog i kiselog vaginalnog okoliša. Kiseli polimer BufferGel (ReProtect, LLC) je drugi primjer pH regulatora koji dodatno ima i spermicidnu aktivnost.
• Detergenti i surfaktanti: ti spojevi mogu prekinuti vanjsku opnu virusa te su stoga korisni kao mikrobicidi i mogu se kombinirati sa spojevima kako bi spriječili HIV infekciju. Primjeri takvih detergenata i surfaktanata su nonoksinol-9 i oktoksinol-9, ali također mogu biti pogodni i svi detergenti i surfaktanti koji se uobičajeno koriste u šamponima, zubnim pastama i otopinama za čišćenje te otopinama za kontaktne leće.
• Oblaganja za patogen, kao što je to Pro-2000 Gel koja sadrže sintetski polimer koji se veže na HIV, ometajući vezanje virusa na ciljanu stanicu.
• Oblaganja za mjesto transmisije, kao primjerice gelovi. Ti proizvodi mogu spriječiti ulazak HIV u stanice prekrivanjem mjesta transmisije, npr. vaginalnog i vulvarnog epitela. Primjeri, uključujući i gore opisane gel pripravke, uključuju sulfatizirane i sulfonizirane polimere kao PC-515 (karaginan), dekstrin 2 sulfat, sekrecijski leukocitni proteaza inhibitor (SLP1), koji se vežu na ciljanu stanicu tako da ona postane nepristupačna za virus, cijanovirin koji se također veže na stanicu, onemogućavajući fuziju stanice s virusom HIV.
U sastavima ovog izuma, jedan ili više ili svi gore navedeni mikrobicidi mogu se kombinirati sa spojem ovoga izuma. Tako se ovaj izum također odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži spoj naznačen ovim izumom i jedne ili više komponente, gdje su komponente izabrane iz antibiotskih peptida, antitijela, pH regulatora, detergenata i surfaktanata, oblaganja za patogen, oblaganja za mjesto administracije.
Poseban primjer kombinacije mikrobicida je kombinacija spojeva ovog izuma s celuloza acetat ftalatom (CAP) i/ili hidroksipropil metilceluloza ftalatom (HPMCP). CAP i njegovi derivati su pomoćne tvari koje imaju dodatni mikrobicidni učinak. CAP formulacije su već opisane u literaturi, EP 1030547, US 6165493, Neurath et al., koji su svi ovdje navedeni kao reference.
Ovaj se izum također odnosi na farmacetuski sastav kakav je naveden iznad, a koji sadrži spermicidni spoj. Spomenuti sastavi mogu spriječiti u isto vrijeme i začeće i HIV infekciju. Pogodni spermicidi su primjerice nonoksinol-9, oktoksinol-9, menfegol, benzalkonij klorid, N-dokasanol.
Oni koji su stručni u profilaksi HlV-infekcije mogu odrediti mikrobicidnu efektivnu količinu iz ovdje prikazanih rezultata ispitivanja, koja može biti u rasponu od oko 1 ng do oko 10 mg, posebice od oko 10 ng do oko 1 mg, preferirano od oko 100 ng do oko 100 μg, a još više preferirano od oko 500 ng do oko 100 μg aktivne supstance po aplikaciji ili jediničnoj dozi, posebice aplikaciji ili jediničnoj dozi formulacije s trenutnim otpuštanjem.
Pogodna može biti primjena određene doze kao jediničnog dozirnog oblika. Volumen jedinične doze, posebice jedinične doze formulacije s trenutnim otpuštanjem, bilo kao jedinični dozirni oblik ili ne, može u slučaju topikalnih formulacija biti u rasponu od oko 10 μg do oko 25 ml topikalne formulacije i posebice od oko 1 ml do oko 10 ml topikalne formulacije. U slučaju gela ili kreme na primjer, pogodna jedinična doza može biti u rasponu između 1 ml i 5 ml.
Primjerice u slučaju topikalnih formulacija, posebno topikalnih formulacija s trenutnim otpuštanjem, kao što je ovdje spomenuto, npr. gel, krema i slično, aktivna supstanca može biti prisutna u koncentracijskom rasponu od oko 1 nM do oko 10 mM, posebno u rasponu od oko 10 nM do oko 1 mM, preferirano od oko 100 nM do oko 100 μM, a još više preferirano od oko 1 μM do oko 100 μM.
Očigledno je da se spomenuta efektivna količina može smanjiti ili povećati ovisno o spoju koji se koristi, odgovoru tretiranog subjekta i/ili ovisno o evaluaciji liječnika koji prepisuje spojeve ovog izuma.
PRIMJERI
Sljedeći primjeri namijenjeni su ilustraciji ovog izuma.
Primjer 1: In vitro evaluacija ne-nukleozidnih reverznih transkriptaza inhibitora spoja B kao HIV mikrobicida
Stanično slobodni i stanično vezani HIV sojevi
Za eksperimente s CEM T stanicama, koristio se limfotropni SI/X4 HIV soj HTLV-IIIB, kojeg su originalno dobili R.C. Gallo i M. Popovic (NIH, Bethesda, MD). Za eksperimente s dendritičnim stanicama monocitnog porijekla (MO-DC), koristio se monotropski NS1/R5 HIV soj Ba-L, dobiven od NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD). Ba-L je uzgojen i nasađen na PHA/IL-2-Stimuliranim perifernim krvnim mononuklearnim stanicama (PBMC) u kompletnom mediju, koji sadrži RPMI-1640 (Bio-Whitakker, Verviers, Belgija) i 10% telećeg seruma (Hyclone, Utak, US) (Peden K. Virological and Molecular Genetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates, 1995, 21-45). Supernatant ovih kultura korišten je direktno kao stanično slobodni virus za inficiranje MO-DC. Za pripravu stanično vezanog HIV Ba-L, nestimulirane PBMC (2 x 106 stanica/ml) inkubirane su preko noći s 10-2 MOI (=multiplicitet infekcije) od HIV Ba-L u kompletnom mediju. Nakon toga, stanice su se ektenzivno isprale, zamrznule u tekućem dušiku i otopile na dan infekcije.
Detekcija HIV antigena nakon primarne kulture i kalkulacija vrijednosti EC50
HIV antigen je detektiran korištenjem vlastito razvijenog ELISA ispitivanja, čije su karakteristike opisane u (Beinaert E, Willems B, Peeters M, Bouckeart A, Heyndrickx L, Zhong P et al. Design and Evaluation of an In-house HIV-1 (Group M and 0), SIVmnd and SIVcpz Antigen Capture Assay. J Virol Methods 1998, 73:65-70). Niži detekcijski limit je oko 200 pg/ml i gornji limit je oko 25,000 pg/ml, kako je određeno korištenjem standardne krivulje Ba-L stock razrijeđenja s poznatim sadržajem p24. 50% efektivna koncentracija (EC50) izračunata je grafičkim puterti-HIV Ag koncentracija prema koncentraciji lijeka, te linearnom regresijskom analizom linearnog dijela krivulje.
Mjerenje 50% efektivne i 50% citotoksične koncentracije u CEM T stanicama
Kao referentni sustav korištene su CEM T stanice (dobivene od Americam Type culture Collection, Rockville, MD) pod prethodno standardiziranim uvjetima (Balzarini J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-4-2000, 16:517-528).
Ukratko, stanice su suspendirane na 250,000 stanica/ml u RPMI-1640, dodan je 10% fetalni teleći serum, 2 mM L-glutamina i 0.075% NaHCO3 te inficirane s HTLV-IIIB na -20 TCID50. 100 μl peterostruko razrijeđenih serija lijekova je odmah dodano u 100 μl inficiranih stanica u 200-μl ploče s jažicama. Nakon 4 do 5 dana inkubacije na 37°C, kulture su ispitane na stvaranje sincitiuma. EC50 je koncentracija potrebna za inhibiciju stvaranja sincitiuma za 50%. Ispitan je citotoksicitet i dan je kao CC50 vrijednost, što je koncentracija pri kojoj je održivost CEM stanica smanjena za 50%.
Stvaranje monocitnih intersticijskih dendritičnih stanica (MO-DC) i T stanica
Monociti i limfociti su odijeljeni iz PBMC iz krvne plazme pomoću brojača protočnosti elutriacijom, kao što je prethodno opisano (Van Herrewege et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-10-2002, 18:1091-1102). Monociti su nadalje diferencirani u MO-DC preko kulture pri 37°C i 5% CO2 kroz 7 dana u kompletnom mediju, uz dodatak 20 ng/ml GM-CSF i IL-4 (Immunosource, Zoersel, Belgija) (Sallusto et al. J Exp Med 1-4-1994, 179: 1109-1118. Romani et al. J Exp Med 1-7-1994, 180: 83-93. Geissmannf, et al. J Exp Med 16-3-1998, 187: 961-966). Limfocitna frakcija je zamrznuta u tekućem dušiku i odleđena na dan infekcije. CD4(+)T stanice su pročišćene pozitivnom selekcijom, koristeći CD4(+) izolacijski kit (Dynal, Oslo, Norveška), kao što je opisano u (Vanham et al. AIDS 20-10-2000, 14: 2299-2311. Vanham et al. AIDS 18-8-2000, 14: 1874-1876).
Predtretman HIV-a s lijekovima, sa ili bez kontinuiranog tretmana MO-DC/CD4 (+)T staničnih ko-kultura nakon infekcije
Stanično slobodni HIV Ba-L je predinkubiran sa serijskim razrjeđenjima lijeka, u rasponu od 10,000 do 0.1 nM (konačna koncentracija), 1 sat na 37°C. MO-DC su inficirane s HIV-om koji je tretiran lijekom pri multiplicitetu infekcije (MOI) od 10-3. Nakon 2 sata (na 37°C), MO-DC su isprane (6x) i suspendirane na 4 x 105 stanica/ml. 50 μl MO-DC je dispregirano u posudu s 96 jažica, zajedno sa 50 μl autolognih CD4(+)T stanica (2 x 106 stanica/ml) i 100 μl kompletnog medija ili 100 μl lijeka (pri istoj koncentraciji kao za predinkubaciju). Pola medija kulture je osvježeno dva puta tjedno s kompletnim medijem, sa ili bez lijeka. Nakon 2 tjedna primarne kulture, supernatanti su analizirani tehnikom ELISA i stanice su upotrijebljene za sekundarne kulture kako bi se provjerilo preživljavanje virusa. Za eksperimente sa stanično povezanim HIV-om, koristio se jednaki postupak osim što je predinkubirani, stanično povezani virus ispran prije dodatka MO-DC/CD4(+)T stanica i ostao tijekom MO-DC/CD4(+)T stanične ko-kulture.
Tretman MO-DC/CD4(+) T staničnih ko-kultura lijekom kroz 24 sata tijekom HIV infekcije
Da bi se evaluirao učinak 24 satnog tretiranja, MO-DC i autologne CD4(+)T stanice suspendirane su u kompletnom mediju na 4 x 105, i 2 x 106 stanica/ml svaka. 50 ul MO-DC i 50 μl CD4(+)T stanica su dispregirane u posudu s 96 jažica, zajedno sa 50 μl stanično povezanih i stanično slobodnih virusa (10-3 MOI) i 50 μl kompletnog medija ili 50 pl serijskog razrjeđenja lijeka. Nakon 24 sata (37°C, 5% CO2), stanice su isprane (3x) i inkubirane 2 tjedna. Pola medija kulture je osvježeno dva puta tjedno s kompletnim medijem (bez lijeka). Nakon 2 tjedna primarne kulture, supernatanti su analizirani tehnikom ELISA i stanice su upotrijebljene za sekundarne kulture kako bi se provjerilo preživljavanje virusa.
Detekcija preživljavanja virusa: sekundarna kultura i PCR analiza
PBMC su izolirani iz donorske krvne plazme i kultivirani 2 dana u kompletnom mediju u koji je dodano 5 ng/ml IL-2 (Immunosource, Zoersel, Belgija) i 0,5 μg/ml PHA (Murex, Dartford, Engleska). Nakon 2 tjedna primarne kulture, MO-DC/CD4(+)T stanične ko-kulture isprane su (3x) i sekundarne kulture su postignute dodavanjem 1 x 105 PHA / IL-2 aktiviranih PBMC po posudi. Pola medija kulture je zamijenjeno svakih 3-4 dana s medijem koji sadrži IL-2 (bez lijeka) supernatanti, kao i stanice, su sakupljeni nakon 2 sljedeća tjedna. Supernatanti su testirani na HIV-ag u ELISA-i. stanice su dalje procesiurane za HIV DNA mjerenje, koristeći PCR-bazirani HIV proviralni DNA kvantifikacijski kit, koji je razvijen iz Amplicor HIV-1 Monitor™ Test, verzija 1.5 (Roche Molecular Svstems, Branchburg, USA), čije su modifikacije opisane u (Christopherson et al. J Clin Microbiol 2000, 38: 630-634). Niža granica 10 HIV kopija po 106 stanica je potvrđena korištenjem 8E5/LAV stanica, koje sadrže 1 kopiju proviralne DNA po stanici (dobiveno od Centralized Facilitv for AIDS Reagents, Potters Bar, UK).
Evaluacija imunosupresijske aktivnosti i staničnog toksiciteta spoja B u MO-DC/CD4 (+) T staničnim ko-kulturama
Imunosupresijska aktivnost spoja B mjerena je u miješanim leukocitnim kulturama (MLC), sa MO-DC kao stimulatorima i alogenskim CD4(+)T stanicama kao odzivom.
Kulture od 3 x 103 MO-DC i 100 x 103 T stanica su postavljene u 6 serija u posudu s 96 jažica, u prisutnosti ili odsutnosti razrijeđenih serija spoja B. U prvom dijelu eksperimenta, spoj B je uklonjen nakon 24 sata ispiranjem i stanice su kultivirane sljedeća 4 dana. U drugom dijelu eksperimenta, spoj B je zadržan tijekom 5 dana perioda kultiviranja. U oba slučaja, dodano je 1 μCi [metil-3H]timidina (TRA.120 od Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, U.K.) u svaku jažicu na peti dan kultiviranja. Posude su sakupljene 7 sati poslije i ugradnja [metil-3H] timidina je mjerena u scintilacijskom brojaču (Top Count™, Canberra-Packard, Zellik, Belgija) i izražena kao broj po minuti (CPM). Imunosupresijska koncentracija (ISC50) je definirana kao koncentracija lijeka pri kojoj se inhibira 50% proliferacije limfocita. Stanični toksicitet je evaluiran mikroskopski eozinskim bojanjem ko-kultura MO-DC i alogeneičnih CD4(+)T stanica, kultiviranih 5 dana u prisutnosti razrijeđenih serija lijeka. Dio skupljenih stanica također se koristio za protočnu citometrijsku analizu stvaranja blasta limfocita i apoptoze, bazirano na prednjem i bočnom raspršenju.
Referentni podaci o antiviralnoj aktivnosti i staničnom toksicitetu spoja B
CEM T stanična linija korištena je kao referentna za određivanje antiviralne aktivnosti spoja B. Kao što je prikazano u Tablici 1, spoj B je bio aktivan u nanomolarnom rasponu i pokazivao je niski toksicitet. Pored antiviralne aktivnosti u CEM T stanicama, izmjerena je inhibicija HIV-1 reverzne transkriptaze u ispitivanjima slobodnih stanica, u kojima je indicirano 50% inhibicijske koncentracije (IC50) navedenog spoja (Fig. 1). CEM sustav, koji koristi laboratorijsku T staničnu liniju i SI/X4 laboratorijski soj HTLV-IIIb, nije direktno relevantan za seksualnu transmisiju, gdje su primarno uključene T stanice, dendritične stanice i NSI/R5 virusi. Stoga se fokusiralo na spriječavanje NSI/R5 HIV infekcije u MO-DC / CD4(+)T staničnim ko-kulturama.
Tablica 1. Antiviralna aktivnost, citotoksicitet i HIV-1 RT inhibicijski kapacitet spoja B
[image]
a EC50: 50% efektivne koncentracije, koncentracije potrebne za inhibiciju stvaranja sincitium od HTLV-IIIb inficiranih
CEM T stanica za 50%
b CC50: 50% citotoksične koncentracije, koncentracije pri kojoj je održivost CEM T stanica smanjena 50%
c IC50: 50% inhibicijske koncentracije, koncentracije koja inhibira aktivnost HIV-1 reverzne transkriptaze za 50%.
Tretman lijekom MO-DC/CD4 (+)T staničnih ko-kultura za preveniranje HIV integracije
U preliminarnim eksperimentima HIV Ba-L virus je predtretiran 1 sat sa do 10,000 nM spoja B. Lijek je zadržan tijekom 2 sata inkubacije virusa sa MO-DC, ali je pomno ispran prije dodatka autolognih CD4(+)T stanica.
Kako bi se proučio maksimalni učinak lijeka, predtreman virusa i tretman stanica tijekom infekcije kombinirao se sa daljnjim tretmanom tijekom čitavog perioda primarne kulture od 2 tjedna. Primjer inhibicijskog učinka spoja B na infekciju sa stanično povezanim virusom prikazan je u Tablici 2. Spoj B je blokirao infekciju u primarnim kulturama već pri 10 nM, ali dodatak PHA/IL-2 blastova pokazao je da je potrebno 100 nM da bi se potpuno blokirala infekcija i spriječila proviralna integracija. Kada se za infekciju koristio stanično slobodni virus, kontinuirani tretman sa 10 nM spoja B bio je dovoljan da bi se potpuno blokirala HIV infekcija, također tijekom sekundarne kulture (Tablica 3).
Sljedeće, ispitivano je da li bi tretman lijekom tijekom prvih 24 sata primarne kulture mogao biti dovoljan da spriječi viralnu infekciju i integraciju, mjereno sa ELISA i PCR. Usporedivši s kontinuiranim tretmanom, pokazalo se da spoj B blokira infekciju na 1 log višim koncentracijama nego što je to kod kontinuiranog tretmana (Tablica 3).
Tablica 2. Inhibicija infekcije MO-DC/CD4(+)T staničnih ko-kultura sa stanično povezanim HIV Ba-L
[image]
a Stanično povezani HIV Ba-L je predinkubiran s lijekom, ispran, i dodan ko-kulturama MO-DC i autolognim CD4(+)T
stanicama. Stanice su kultivirane 2 tjedna, u kontinuiranom prisustvu lijeka (Primarna (1°) kultura)
b Nakon primarne kulture, stanice su isprane i dodani su PHA/IL-2 aktivirani PBMC te zadržani u mediju koji sadrži IL-2 tijekom sekundarne (2°) kulture kroz 2 tjedna (bez prisutnosti lijeka).
c Supernatant kulture je testiran na HIV antigen metodom ELISA. Prikazan je broj antigen-pozitivnih mikrokultura (od njih 6)
d Nakon sekundarne kulture, stanice su analizirane PCR metodom na prisutnost proviralne DNA, a rezultati su iskazani kao Log(broj DNA kopija / 106 stanica).
Tablica 3. Uvjeti za prevenciju HIV infekcije u MO-DC/ CD4(+)T staničnim ko-kulturama
[image]
a MO-DC/ CD4(+)T stanične ko-kulture inkubirane su sa stanično slobodnim i stanično povezanim HIV i istovremeno tretirani lijekom tijekom 24 sata ili kontinuirano tijekom 1° kulture. Nakon 1° kulture, stanice su isprane i korištene za 2° kulture (bez prisutnosti lijeka). Prikazane su koncentracije lijeka koje spriječavaju replikativnu HIV infekciju, mjerenjem supernatanta kulture metodom ELISA i stanica nakon 2° kulture metodom PCR.
b Koncentracija od 10,000 nM nije korištena u ovom dijelu eksperimenta.
Spoj B ima niski stanični toksicitet u CEM T stanicama i povoljan terapeutski indeks u MO-DC/ CD4(+)T staničnim ko-kulturama
Stanični toksicitet (CC50 vrijednost) u referentnim CEM T stanicama iznosio je 1,367 nM za spoj B (Tablica 1). Imunosupresijska aktivnost spoja B mjerena je u miješanim leukocitnim kulturama (MLC), sa MO-DC kao stimulatorima i alogenskim CD4(+)T stanicama kao odzivom. Ako je lijek bio prisutan tijekom cijelog perioda kultiviranja, imuno-supresijska koncentracija (ISC50) bila je oko 1,500 nM. Ako je lijek bio prisutan samo tijekom prvih 24 sata, ISC50 je porasla na gotovo 25,000 nM (Tablica 4). Dakle, imuno-Supresijska aktivnost spoja B je očito manje supresivna tijekom 24-Satnog tretmana, u usporedbi s kontinuiranim tretmanom. Kako bi se u potpunosti evaluirao odnos antiviralne i imunosupresijske aktivnosti, izračunate su vrijednosti 50% antiviralne aktivnosti (ili EC50) na primarnim, lijekom tretiranim kulturama HIV inficiranim autolognim MO-DC/CD4(+)T staničnim ko-kulturama, i određeni su terapeutski indeksi (TI).
Podaci u Tablici 4 pokazuju da spoj B ima povoljan TI kao što je to izmjereno u ovom modelu primarnih ciljanih stanica seksualne transmisije.
Tablica 4. Pregled antiviralne i imunosupresijske aktivnosti spoja B u ko-kulturama MO-DC/ CD4(+)T stanica
[image]
aEC50: 50% efektivne koncentracije: koncentracija lijeka koja inhibira 50% HIV Ba-L replikacije
bISC50: 50% imunosupresijske koncentracije: koncentracija lijeka koja inhibira 50% proliferacije T-limfocita
CTI: terapeutski indeks: ISC50/EC50
Napravljeni su dodatni eksperimenti kako bi se evaluiralo da li inhibicija DNA sinteze odgovara povećanom mortalitetu T stanica ili samo smanjenom stvaranju blastova. Pedeset posto inhibicije stvaranja blastova primijećeno je pri 3,916 nM. Izračunato je 50% smrtnosti T stanica pri 54,222 nM.
Zaključno, spriječavanje HIV infekcije moguće je i kod stanično slobodnih i kod stanično povezanih NSI/R5 virusa i dovoljan je 24-Satni tretman. Spoj B je pokazao visoki terapeutski indeks, bazirano na njegovoj relativno niskoj imunosupresijskoj i snažnoj antiviralnoj aktivnosti. Rezultati su potvrdili upotrebu spoja B kao mikrobicida.
Primjer 2: Ljudski SCID animalni model
Kako bi se oponašala in vivo transmisija koja se javlja kod ljudi, korišten je ljudski SCID animalni model vaginalne transmisije HIV za evaluaciju vaginalnih mikrobicida (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238). Gelovi napravljeni od karbopola 940 ili hidroksietil celuloze (HEC), dva u vodi topljiva polimera, pripravljeni su tako da sadrže Spoj B u različitim koncentracijama (0.225 mM, 0.0225 mM i 0.00225 mM). Životinje su dobile jednu intravaginalnu aplikaciju od 25 μl gela koji sadrži Spoj B, 15-20 minuta prije ne-invazivnog vaginalnog podražaja s 2 x 106 ljudskih perifernih krvnih limfočita PBL (hu-PBL) prethodno inficiranih in vitro sa ne-Sincitium (NSI) sojevima HIV-1 (SF162 i l/BX08). Transmisija sa stanice na stanicu određena je p24 produkcijom i kvantitativnim PCR. Kao rezultat tog ispitivanja sa Spojem B, sistemska infekcija je bila uspješno spriječena.
Primjer 3: In vitro model baziran na Jurkat-tat stanicama T-Staničnog porijekla
Direktna antiviralna aktivnost je pokazana na modelu koji koristi Jurkat-tat stanice. HIV-1RF (103TCID50) imobiziliran u obložene posude sa 96 jažica tretiran je s testnim spojem B 1 sat na 37°C, spoj je potom uklonjen ispiranjem s 4 volumena PBS prije ko-kultiviranja s indikatorskim stanicama 8 dana. Zaštita od infekcije je osigurana pri koncentraciji 100 nM. Dodatno, zaštita od infekcije je pokazana pri 10 nM u paralelnom ispitivanju gdje je virus predtretiran prije dodatka stanica i bez uklanjanja spoja.
Primjer 4: Cervikalni eksplant model
Spoj B, pri koncentraciji od 10 nM, može blokirati infekciju tkiva i pri koncentraciji od 100 nM spoj bi mogao spriječiti prijenos inficiranog virusa sa migracijskih dendritičnih stanica na ko-kultivirane T-Stanice.
Spoj pokazuje dobru efikasnost protiv primarnih HIV sojeva (X4, CCR5 i X4/R5) u releventnim staničnim linijama za vaginalnu/rektalnu mikrobicidnu indikaciju: U cervikalnim epitelnim stanicama (ME180) izloženim spoju tijekom 1 sat, 24 sata ili 5 dana nakon što je spoj uklonjen ispiranjem, ispitana je održivost stanica MTT ispitivanjem. Podaci su pokazali da nema toksiciteta pri koncentraciji 50 μM te smanjenje održivosti stanica pri 100 μM.
Primjer 5: Biokemijska karakterizacija interakcije između spoja B i HIV-1 reverzne transkrpitaze
Kako bi se ispitala priroda interakcija između spoja B i HIV-1 reverzne transkriptaze (HIV-1, RT), ispitana je inhibicija RNA-ovisne DNA polimerizacijske reakcije pod stabilnim uvjetima. U prvom eksperimentu, određena je brzina reakcije u prisutnosti različitih koncentracija spoja B i različitih koncentracija dGTP, dok je koncentracija p(rC)p(dG) kompleksa bila konstantna. Rezultat je pokazao da je vezanje spoja B na HIV-1 RT ne-kompetitvno spram dGTP s vrijednošću Km od 2.51 μM i Ki od 0.033 μM.
U drugom eksperimentu određena je brzina reakcije u prisutnosti različitih koncentracija spoja B i različitih koncentracija p(rC)p(dG), dok je koncentracija supstrata bila konstantna. Rezultat je pokazao da je vezanje spoja B na HIV-1 RT ne-kompetitvno spram p(rC)p(dG) s vrijednošću Km od 10.3 μM i Ki od 0.028 μM. Uzeto zajedno to znači da je vezanje spoja B na HIV-1 RT neovisno o vezanju nukleotida i neovisno o vezanju primera/prototipa.
Primjer 6: Kompatibilnost s laktobacilima i normalnom vaginalnom florom
Kompatibilnost s laktobacilima i normalnom vaginalnom florom je važan zahtjev za vaginalni mikrobicid. Aktivnost na patogene seksualno prenosivih bolesti je dodatna prednost. U in vitro ispitivanjima antibakterijske aktivnosti spoja B, nađeno je sljedeće:
• Proučavano je 33 različitih Lactobacillus vrsta izoliranih iz rekto-vaginalnih kultura trudnica. Rezultati su pokazali minimalnu inhibicijsku koncentraciju (MIC50) > 32 mg/L
• Hemophilus ducreyi je inhibirana spojem sa MIC50 od 1 mg/L i MIC5o od 2 mg/L
• Neki Neisseria gonorrhoea sojevi inhibirani su pri klinički relevantnim koncentracijama.
Primjer 7: Vaginalni iritacijski test kod zečeva
Nekoliko formulacija spoja korišteno je za isključivanje bilo kakve iritacije u testu vaginalne iritacije kod zečeva. 24 sata nakon aplikacije od 1 ml gela/kreme pri različitim koncentracijama (0,1 M, 0,9 mM, 0.45 mM i 0,225 mM), vaginalni epitel je pažljivo proučen makroskopski i mikroskopski. Mikroskopska stakalca s parafiniziranim uzorcima različitih cerviko-vaginalnih dijelova su obojena i analizirana histološki. Dobiveni makroskopski i mikroskopski rezultati pokazuju da se testirane formulacije dobro toleriraju.
Primjer 8: Vaginalna iritacija kod bijelih zečeva i ispitivanja toksiciteta
Gel formulacije spoja B pri različitim koncentracijama korištene su za ispitivanje isključivanja bilo kakve iritacije u testu vaginalne iritacije kod zečeva. 10 dana nakon nakon aplikacije gel formulacija na 6 različitih grupa zečeva, vaginalni i cervikalni epitel je pažljivo proučen makroskopski i histološki od strane patologa. Dobiveni su sljedeći rezultati.
Tablica 5: Vaginalno ispitivanje
Gubitak epitela i atrofija popraćena minimalnom ili blagom epitelnom upalnom staničnom infiltracijom primjećena je samo kod ženki zečeva koje su tretirane s Nonksinol-9,4%.
[image]
Tablica 6: Cervikalno ispitivanje
Gubitak i atrofija epitela te luminalne upalne stanice i stanični ostaci nađeni su samo kod ženki zečeva koje su tretirane s Nonksinol-9,4%.
[image]
Primjer 9: Mikrobicidni gelovi
Ovaj primjer ilustrira različite gelove s različitim dozama aktivne tvari koji se mogu pripraviti i koristiti kao mikrobicidi u prevenciji HIV infekcije putem topikalne administracije.
[image]
[image]
Različite modifikacije i promjene u vezi ovog izuma mogu se prihvatiti bazirano na pregledu ovog rada. Te promjene i dodaci obuhvaćeni su u području ovog izuma, kao što je definirano sljedećim patentnim zahtjevima.

Claims (27)

1. Upotreba spojeva, naznačenih time, da imaju formulu (I), (II) ili (III) gdje spoj formule (I) odgovara [image] njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli ili stereokemijski izomernoj formi, gdje Y je CR5 ili N; A je CH, CR4 ili N; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; Q je -NR1R2 ili ako je Y CR5 tada Q može biti također i vodik; R1 i R2 su svaki neovisno izabrani iz vodika, hidroksi, C1-12 alkil, C1-12 alkiloksi, C1-12 alkilkarbonil, C1-12 alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12 alkil) amino, mono- ili di (C1-12 alkil) aminokarbonil, gdje svaka od prethodno navedenih C1-12 alkil skupina može opcionalno i svaka pojedinačno biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz hidroksi, C1-6 alkiloksi, hidroksi C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6 alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono-ili di (C1-6 alkil) amino, aril i Het; ili R1 i R2 zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12 alkil) amino C1-4 alkiliden; R3 je vodik, aril, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s C1-6alkilkarbonilom; i svaki R4 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi, ili ako je Y CR5 tada R4 može predstavljati C1-6 alkil supstituiran s cijano ili amino karboni lom; R5 je vodik ili C1-4 alkil; L je –X1-R6 ili -X2-alk-R7 gdje R6 i R7 su svaki neovisno fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksi-karbonil, formil, cijano, nitro, amino, i trifluorometil; ili ako je Y CR5 onda R6 i R7 mogu također biti izabrani iz fenila supstituiranog s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz aminokarbonil, trihalometiloksi i trihalometil; ili ako Y je N, onda R6 i R7 mogu također biti izabrani iz indanil ili indolil skupine, gdje bilo koji od njih može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino, i trifluorometil; kada je R6 opcionalno supstituiran s indanil ili indolil skupinom, preferirano je povezan na ostatak molekule preko spojenog fenilnog prstena. Na primjer, R6 je pogodno 4-, 5-, 6- ili 7-indolil; X1 i X2 su svaki neovisno -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-; Alk je C1-6 alkandiil; ili ako Y je CR5 tada L može također biti izabran iz C1-10 alkil, C3-10 alkenil, C3-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, ili C1-10 alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz C3-7 cikloalkil, indanil, indolil i fenil/ gdje fenil, indanil i indolil mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili gdje je moguće s pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil, formil, nitro, amino, trihalometil, trihalometoksi i C1-6 alkilkarbonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro i trifluorometil; Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; gdje je alifatski heterociklički radikal izabran iz pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s okso skupinom; i gdje je aromatski heterociklički radikal izabran iz pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s hidroksi skupinom; i, gdje spoj formule (II) odgovara [image] njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi, gdje -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= predstavlja bivalentni radikal formule -CH=CH-C (R2a) =CH-CH= (b-1); -N=CH-C (R2a) =CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C (R2a) =CH-N= (b-5); -CH=N-C (R2a) =N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q je 0, 1, 2; ili gdje je moguće q je 3 ili 4; R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formilom, C1-6 alkilkarbonilom, C1-6 alkiloksikarbonilom; R2a je cijano, aminokarbonil, mono- ili di(metil)-aminokarbonil, C1-6 alkil supstituiran s cijano, aminokarbonil, mono- ili di (metil) aminokarbonil, C2-6 alkenil supstituiran s cijano, ili C2-6 alkinil supstituiran s cijano skupinom; svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule [image] gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR6; B je NH, O, S ili NR6; p je 1 ili 2; i R6 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil; L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina može biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz * C3-7 cikloalkil, * indolil ili izoindolil, svaki opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta neovisno izabranim iz halo, C1-6 alkil, hidroksi, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarboni1, nitro, amino, polihalometil, poliohalometiloksi i C1-6 alkilkarbonil; * fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; ili L je -X-R3 gdje je R3 fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; i X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-; Q predstavlja vodik, C1-6 alkil, halo, polihalo C1-6 alkil ili -NR4R5; i R4 i R5 su svaki neovisno izabrani iz vodika, hidroksi, C1-12 alkil, C1-12 alkiloksi, C1-12 alkilkarbonil, C1-12 alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12 alkil) amino, mono- ili di (C1-12 alkil) aminokarbonil, gdje svaka od prethodno navedenih C1-12 alkil skupina može opcionalno i svaka pojedinačno biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz hidroksi, C1-6 alkiloksi, hidroksi C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6 alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC (=O) H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, aril i Het; ili R4 i R5 zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12 alkil) amino C1-4 alkiliden; Y predstavlja hidroksi, halo, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksi-karbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O) PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC (=O) R6, -C(=NH)R6 ili aril; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi; Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; gdje je alifatski heterociklički radikal izabran iz pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s okso skupinom; i gdje je aromatski heterociklički radikal izabran iz pirolil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti opcionalno supstituiran s hidroksi skupinom; Het uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikla spomenutih u definiciji Het, primjerice, pirolil također uključuje 2H-pirolil; Het radikal može biti povezan na ostatak molekule naznačene formulom (II) preko bilo kojeg ugljika ili heteroatoma prstena, tako npr. kada je heterocikl piridinil, on može biti 2-piridinil, 3-piridinil ili 4-piridinil; i, gdje spoj formule (III) odgovara [image] njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi, gdje -a1=a2-a3=a4- predstavlja bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i ako -a1=a2-a3=a4- je (a-1), onda n može biti 5; R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkiloksikarbonil skupinom; i svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R4, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR4, -NH-S (=O) PR4, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 ili radikal formule [image] gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR4; B je NH, O, S ili NR4; p je 1 ili 2; i R4 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil; L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina može biti supstituirana s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani iz * C3-7 cikloalkil, * indolil ili izoindolil, svaki opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta neovisno izabranim iz halo, C1-6 alkil, hidroksi, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarboni1, nitro, amino, polihalometil, poliohalometiloksi i C1-6 alkilkarbonil; * fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; ili L je -X-R3 gdje je R3 fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstenova može opcionalno biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R ; i X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S (=O)- ili -S (=O)2-; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi; uz uvjet da spojevi formule (III) gdje * L je C1-3 alkil; R1 je izabran iz vodika, etil i metil skupine; -a1=a2-a3=a4- predstavlja bivalentni radikal formule (a-1); n je 0 ili 1 i R2 je izabran iz fluoro, kloro, metil, trifluorometil, etiloksi i nitro skupine; ili * L je -X-R3, X je -NH-; R1 je vodik; -a1=a2-a3=a4-predstavlja bivalentni radikal formule (a-1); n je 0 ili 1 i R2 je izabran iz kloro, metil, metiloksi, cijano, amino i nitro skupine i R3 je fenil, opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranim iz kloro, metil, metiloksi, cijano, amino i nitro skupine; i spojevi * N,N'-dipiridinil-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin; * (4-kloro-fenil)-(4(1-(4-izobutil-fenil)-etil)-(1,3,5) triazin-2-il)-amin nisu uključeni; u proizvodnji lijekova korisnih za spriječavanje prijenosa infekcije ili same infekcije s HIV.
2. Upotreba spojeva formule (I), (II) ili (III) prema zahtjevu 1, naznačenih time, da se koriste u proizvodnji mikrobidicnog lijeka korisnog za spriječavanje prijenosa HIV, gdje Y u spoju formule (II) predstavlja hidroksi, halo, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C1-6 alkil supstituiran s cijano skupinom ili -C(=O)R6, C1-6 alkiloksi, C1-6 alkiloksi-karbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O) PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC (=O) R6, -C(=NH)R6 ili aril.
3. Upotreba spojeva prema zahtjevima 1 ili 2, naznačena time, da imaju formulu (IV), gdje spoj formule (IV) odgovara [image] njegovom N-oksidu, farmaceutski prihvatljivoj adicijskoj soli, kvarternom aminu i stereokemijski izomernoj formi, gdje n je 0, 1, 2, 3 ili 4; R1 je vodik, aril, formil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkil, C1-6 alkiloksikarbonil, C1-6 alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom; i R2a je cijano; aminokarbonil; mono- ili dimetilamino-karbonil; C1-6alkil opcionalno supstituiran s cijano, aminokarbonil, ili mono- ili dimetilaminokarbonil; C2-6alkenil supstituiran s cijano; ili C2-6 alkinil supstituiran s cijano skupinom; svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6 alkil opcionalno supstituiran s cijano ili -C(=O)R4, C3-7 cikloalkil, C2-6 alkenil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C2-6 alkinil opcionalno supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano skupinom, C1-6 alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6 alkil) amino, polihalometil, polihalo-metiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR4, -NH-S (=O)PR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 ili radikal formule [image] gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR4; B je NH, O, S ili NR4; p je 1 ili 2; i R4 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil; L je C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, C3-7 cikloalkil, gdje svaka od spomenutih alifatskih skupina supstituirana s fenilom, koji može biti opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su neovisno izabrani iz supstituenata definiranih u R2; ili L je -X-R3 gdje je R3 fenil, opcionalno supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta neovisno izabranim iz supstituenata definiranim u R2; i X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenta koji su svaki neovisno izabrani iz halo, C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, C1-6 alkiloksi, cijano, nitro, polihalo C1-6 alkil i polihalo C1-6 alkiloksi; uz uvjet da spoj 2,4-di-p-cijanoanilino-l, 3,5-triazin nije uključen.
4. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da je spoj 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 6-[(2,6-diklorofenil(metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidin-diamin; 4-[[4-[(2,4-diklorofenil)metil]-6-[(hidroksibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorofenil(metil]-6-[(3-hidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamid; N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil(metil]-4-pirimidinil]butanamid; 4-[[2-amino-6-[(2,6-diklorofenoksi)-4-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorofeniljmetil]-6-[(2-hidroksi-2-feniletil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidinil)-propil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroksietoksi)-etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril monohidroklorid; 4-[[4-[(2,6-diklorofenil(metil]-6-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2, 6-diklorofenil(metil]-6-(hidroksiamino)-2-pirimidinil] amino]benzonitril; 4-[[4-[(2-cijanoetil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirolidinil)etil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamin; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[2-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-(2,6-diklorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[4-[[2, 6-dikloro-4-(trifluorometiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dikloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzenacetonitril; 4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-triklorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-(2-bromo-4-kloro-6-metilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 3,5-dikloro-4-[[2-[(4-Cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-benzonitril 4-[[4-[[2,6-dikloro-4-(trifluorometoksi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,4-dibromo-3,6-diklorofenil]araino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid; 4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetil-benzonitril; 4-[[4-[(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril; 4-[[4-[[(4-(1,1-dimetiletil)-2, 6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[{2, 6-dibromo-4-propilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4, 6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid, N3-oksid; N2-(4-klorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2, 4-pirimidindiamin; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril; 4-[[4-[[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; i-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-kloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6- [ (2,6-diklorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]araino]-benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-triklorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dikloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dikloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4, 6-triklorofenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril trifluoroacetat (1:1); 4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoksi)-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-Nitro-2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoksi)-1,3, 5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formIL-2,6-dimetilfenoksi)-1, 3, 5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorofenil)tio]-l,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il)oksi]-6-amino-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-kloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-kloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[(2,4-dikloro-6-(trifluorometil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-kloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil) amino] -2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[5-kloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[5-bromo-4-(4-cijano-2, 6-dimetilfenoksi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-kloro-6-[(4-cijano-2, 6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[5-bromo-6-[(4-cijano-2, 6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-kloro-6-(4-cijano-2, 6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; i 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2, 6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitril. njihovi N-oksidi, farmaceutski pogodne adicijske soli, kvarterni amini ili stereokemijski izomerni oblici.
5. Upotreba prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, da je spoj 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2, 6-dimetilfeniloksi) -2-pirimidinil]amino]benzonitril, ili 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, ili 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3, 5-triazin-2-il]-amino]-benzonitril; njegov N-oksid, farmaceutski pogodna adicijska sol, kvarterni amin ili stereokemijski izomerni oblik.
6. Upotreba prema zahtjevima 1 do 5, naznačena time, da je spoj 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril; njegov N-oksid, farmaceutski pogodna adicijska sol ili kvarterni amin.
7. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da se prijenos infekcije odvija putem seksualnog odnosa ili sličnog intimnog kontakta između partnera.
8. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da se prijenos infekcije odvija preko vagine.
9. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačena time, da je lijek u topikalnom obliku.
10. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačena time, da je lijek bioadhezivan na mjesto primjene.
11. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da je lijek u obliku gela, želatine, kreme, paste, emulzije, disperzije, masti, filma, spužve, pjene, aerosola, praška, intravaginalnog prstena ili drugih intravaginalnih sustava za otpuštanje lijeka, cervikalne kapsule, implantata, flastera, supozitorija ili vagitorija za rektalnu ili vaginalnu primjenu, vaginalne ili rektalne bukalne tablete ili sredstva za ispiranje usta.
12. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da je lijek u obliku sustava za trenutno otpuštanje lijeka.
13. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da je lijek u obliku sustava za produljeno otpuštanje lijeka.
14. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da je lijek gel koji sadrži mikrobicidnu efektivnu količinu spoja definiranog zahtjevom 1, gel-formirajući spoj, pufer, farmaceutski prihvatljivi diluent, opcionalno navlaživač, i opcionalno konzervans.
15. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačena time, da lijek sadrži 4-[[4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril, hidroksietil celulozu, glicerol, metil paraben, propil paraben, mliječnu kiselinu, natrij hidroksid, i vodu.
16. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da lijek sadrži jedan ili više dodatnih antiretroviralnih spojeva.
17. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, naznačena time, da lijek sadrži jednu ili više komponenata izabranih iz antitijela, detergenta ili surfaktanta, oblaganja za patogen, oblaganja za mjesto transmisije, antibiotskog peptida ili pH regulatora
18. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 17, naznačena time, da lijek sadrži spermicidni spoj.
19. Upotreba spoja opisanog u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačenog time, da se koristi u proizvodnji lijeka korisnog za spriječavanje prijenosa Haemophilus ducreyi.
20. Upotreba spoja opisanog u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačenog time, da se koristi u proizvodnji lijeka korisnog za liječenje bolesti uzrokovane sa Haemophilus ducreyi.
21. Farmaceutski sastav koji se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i kao aktivne supstance mikrobicidno efektivne količine spoja opisanog u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je u obliku prilagođenom za primjenu na području gdje se događa seksualni odnos ili sličan intimni kontakt.
22. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 21, naznačen time, da je sastav bioadhezivan na mjesto primjene.
23. Farmaceutski sastav prema zahtjevima 21 do 22, naznačen time, da je sastav u obliku gela, želatine, kreme, paste, emulzije, disperzije, masti, filma, spužve, pjene, aerosola, praška, intravaginalnog prstena, cervikalne kapsule, implantata, flastera, supozitorija, dijafragme, tablete ili sredstva za ispiranje usta.
24. Farmaceutski sastav prema zahtjevima 21 do 22, naznačen time, da je sastav u obliku sustava za trenutno otpuštanje lijeka.
25. Farmaceutski sastav prema zahtjevima 21 do 22, naznačen time, da je sastav u obliku sustava za produljeno otpuštanje lijeka.
26. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 21 do 25, naznačen time, da je sastav gel koji sadrži mikrobicidnu efektivnu količinu spoja definiranog u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, gel-formirajući spoj, pufer, farmaceutski prihvatljivi diluent, opcionalno navlaživač, i opcionalno konzervans.
27. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od zahtjeva 21 do 26, naznačen time, da je dani spoj 4-[[4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril.
HRP20041177AA 2002-05-13 2004-12-10 Mikrobicidni pirimidini ili triazini za prevenciju prijenosa hiv seksualnim putem HRP20041177B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076897 2002-05-13
PCT/EP2003/050158 WO2003094920A1 (en) 2002-05-13 2003-05-13 Microbicidal pyrimidine or triazine for preventing sexual hiv transmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20041177A2 true HRP20041177A2 (hr) 2006-04-30
HRP20041177B1 HRP20041177B1 (hr) 2013-03-31

Family

ID=29414777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20041177AA HRP20041177B1 (hr) 2002-05-13 2004-12-10 Mikrobicidni pirimidini ili triazini za prevenciju prijenosa hiv seksualnim putem

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7935710B2 (hr)
EP (1) EP1505980B1 (hr)
JP (2) JP4530848B2 (hr)
KR (1) KR101095358B1 (hr)
CN (2) CN102558070B (hr)
AP (1) AP2024A (hr)
AR (1) AR039540A1 (hr)
AT (1) ATE376420T1 (hr)
AU (1) AU2003240844B2 (hr)
BR (2) BRPI0310021B8 (hr)
CA (1) CA2486078C (hr)
CY (1) CY1110249T1 (hr)
DE (1) DE60317060T2 (hr)
DK (1) DK1505980T3 (hr)
EA (1) EA011298B1 (hr)
ES (1) ES2294291T3 (hr)
HK (1) HK1173141A1 (hr)
HR (1) HRP20041177B1 (hr)
IL (1) IL165174A (hr)
MX (1) MXPA04011392A (hr)
NO (2) NO331030B1 (hr)
NZ (1) NZ536976A (hr)
PL (1) PL215128B1 (hr)
PT (1) PT1505980E (hr)
SI (1) SI1505980T1 (hr)
WO (1) WO2003094920A1 (hr)
ZA (1) ZA200409984B (hr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
CA2513527C (en) 2003-02-07 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
ITMI20031640A1 (it) * 2003-08-08 2005-02-09 Mipharm S P A Base per gel bioadesivi.
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
BRPI0607811B8 (pt) * 2005-02-18 2021-05-25 Janssen R & D Ireland derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN101245051B (zh) * 2005-12-22 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2655315A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
CA2671478C (en) * 2006-12-13 2015-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) * 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
US20130039959A1 (en) * 2011-04-19 2013-02-14 Brian Vincent Sokol Method of inhibiting hiv and barrier-forming composition therefor
MX2013012151A (es) 2011-04-19 2014-06-20 ARMS Pharmaceutical LLC Metodo para inhibir microorganismos dañinos y composicion de formacion de barreras para los mismos.
US10426761B2 (en) 2011-04-19 2019-10-01 Arms Pharmaceutical, Llc Method for treatment of disease caused or aggravated by microorganisms or relieving symptoms thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
JP6466107B2 (ja) * 2014-09-04 2019-02-06 東ソー・ファインケム株式会社 ４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105085410B (zh) * 2015-08-21 2017-10-10 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1抑制剂及其制备方法
WO2017077520A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Ineb - Instituto Nacional De Engenharia Biomédica A composition for use in a method for prevention or treatment of human immunodeficiency virus infections
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
CN106866628A (zh) * 2017-02-27 2017-06-20 武汉工程大学 一种芳基杂芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
CN109053613A (zh) * 2018-07-04 2018-12-21 复旦大学 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途
AU2019391650A1 (en) 2018-12-04 2021-05-06 Virox Technologies Inc. C3-C5 N-alkyl-gamma-butyrolactam-containing antimicrobial compositions and uses thereof
US20220033851A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-03 Roger B. Swartz mRNA, episomal and genomic integrated lentiviral and gammaretroviral vector expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A to Enable Mucosal and Hematological Based Immunity/Protection via Gene Therapy for Allergens, viruses, HIV, bacteria, pneumonia, infections, pathology associated proteins, systemic pathologies, cancer, toxins and unnatural viruses. CAR engineered and non-CAR engineered immune cell expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A.
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983393A (en) * 1987-07-21 1991-01-08 Maximed Corporation Intra-vaginal device and method for sustained drug release
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
JPH075570B2 (ja) * 1990-03-29 1995-01-25 三菱化学株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
JP3094036B2 (ja) * 1990-07-19 2000-10-03 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素不活性化剤
GB9214720D0 (en) 1992-07-10 1992-08-19 Wellcome Found Enzyme inhibitors
ATE173466T1 (de) 1993-08-24 1998-12-15 Medivir Ab Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
US6165493A (en) 1997-10-22 2000-12-26 New York Blood Center, Inc. "Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV, herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections"
ATE232521T1 (de) * 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
BRPI9915552B8 (pt) * 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
US6159491A (en) * 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
JP2002544210A (ja) * 1999-05-14 2002-12-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 炎症で仲介される感染症に対する抗炎症性治療方法
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
US20030165540A1 (en) 2000-05-05 2003-09-04 Jen-Kuei Liu Sentinel virus II
EP1282606B1 (en) * 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6995283B2 (en) * 2001-03-02 2006-02-07 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL157771A0 (en) 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina

Also Published As

Publication number Publication date
DE60317060T2 (de) 2008-07-24
NZ536976A (en) 2007-08-31
ES2294291T3 (es) 2008-04-01
HRP20041177B1 (hr) 2013-03-31
AU2003240844A1 (en) 2003-11-11
CN1668305B (zh) 2013-06-12
BR122014006936B1 (pt) 2020-11-24
NO331030B1 (no) 2011-09-19
JP2005526846A (ja) 2005-09-08
IL165174A (en) 2011-01-31
BRPI0310021B8 (pt) 2021-05-25
CN102558070A (zh) 2012-07-11
BR0310021A (pt) 2005-02-15
CA2486078C (en) 2011-08-23
AU2003240844B2 (en) 2008-09-11
NO20045267L (no) 2005-02-14
EP1505980B1 (en) 2007-10-24
DE60317060D1 (de) 2007-12-06
ATE376420T1 (de) 2007-11-15
KR101095358B1 (ko) 2011-12-16
EA200401494A1 (ru) 2005-06-30
PL373840A1 (en) 2005-09-19
PL215128B1 (pl) 2013-10-31
BR122014006936B8 (pt) 2021-05-25
DK1505980T3 (da) 2008-02-11
MXPA04011392A (es) 2005-02-17
AP2004003182A0 (en) 2004-12-31
ZA200409984B (en) 2006-07-26
US20170100399A1 (en) 2017-04-13
AR039540A1 (es) 2005-02-23
CA2486078A1 (en) 2003-11-20
WO2003094920A1 (en) 2003-11-20
US20060166943A1 (en) 2006-07-27
CY1110249T1 (el) 2015-01-14
AP2024A (en) 2009-08-11
NO334067B1 (no) 2013-12-02
HK1173141A1 (zh) 2013-05-10
US20110165093A1 (en) 2011-07-07
JP4530848B2 (ja) 2010-08-25
US20200345733A1 (en) 2020-11-05
CN102558070B (zh) 2016-01-13
EP1505980A1 (en) 2005-02-16
BRPI0310021B1 (pt) 2018-03-13
JP2010189435A (ja) 2010-09-02
IL165174A0 (en) 2005-12-18
US7935710B2 (en) 2011-05-03
JP5256244B2 (ja) 2013-08-07
PT1505980E (pt) 2008-01-17
SI1505980T1 (sl) 2008-02-29
NO20110298L (no) 2005-02-14
CN1668305A (zh) 2005-09-14
EA011298B1 (ru) 2009-02-27
KR20050010798A (ko) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4530848B2 (ja) 性的ｈｉｖ伝染を防ぐ殺菌性ピリミジンまたはトリアジン
AP1163A (en) Antimicrobial prevention and treatment of human immunodeficiency virus and other infectious diseases.
US9662360B2 (en) Treatment of herpes, pseudomonas, staph, and hepatitis
AU2020203720B2 (en) Combination product for the prevention of sexually transmitted infections
AU2011264952B2 (en) Topical antiviral formulations for prevention of transmission of HSV-2
EA030249B1 (ru) 2,4-замещенные пиримидиндиамины для применения при дискоидной волчанке
CN108210502A (zh) 治疗逆转录病毒感染的方法和相关剂量方案
MXPA99008750A (es) Prevencion y tratamiento antimicrobianos de virus de inmunodeficiencia humana y otras enfermedades infecciosas

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
PPPP Transfer of rights

Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20190417

Year of fee payment: 17

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20200422

Year of fee payment: 18

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20210510

Year of fee payment: 19

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20220504

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20230513