NO20110298L - Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIV - Google Patents

Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIV

Info

Publication number
NO20110298L
NO20110298L NO20110298A NO20110298A NO20110298L NO 20110298 L NO20110298 L NO 20110298L NO 20110298 A NO20110298 A NO 20110298A NO 20110298 A NO20110298 A NO 20110298A NO 20110298 L NO20110298 L NO 20110298L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
alkyl
cyano
benzonitrile
substituted
Prior art date
Application number
NO20110298A
Other languages
English (en)
Other versions
NO334067B1 (no
Inventor
Marie-Pierre T M M G De Bethune
Paul Stoffels
Jens Marcel Van Roey
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20110298L publication Critical patent/NO20110298L/no
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of NO334067B1 publication Critical patent/NO334067B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører den mikrobedrepende aktivitet av visse pyrimidin- eller triazinholdige ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer. Forbindelsene inhiberer en systemisk infeksjon av et menneske med HIV, spesielt forhindrer forbindelsene en seksuell HIV-overføring mellom mennesker.

Description

MIKROBEDREPENDE PYRIMIDIN ELLER TRIAZIN FOR Å FOREBYGGE SEKSUELL HIV-OVERFØRING
Foreliggende oppfinnelse vedrører den mikrobedrepende aktivitet av visse pyrimidin- eller triazin-holdige ikke-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer (NNRTTer), og spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av pyrimidin-eller triazinderivater ved fremstilling av et legemiddel for forebyggelse av HIV (humant immunsviktvirus)-overføring eller -infeksjon i mennesker, spesielt seksuell overføring. Den vedrører også farmasøytiske sammensetninger som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller beslektet intim kontakt finner sted.
Verden over er den heteroseksuelle rute den dominerende overføringsmåte for AIDS. Derfor melder seg et behov for tiltak som blokkerer en seksuell spredning av HIV-infeksjon. Ettersom det ikke finnes noen virksom behandling eller vaksine mot AIDS, er preventive tiltak de eneste redskaper som for tiden kan redusere overføringen av humant immunsviktvirus (HIV). En konsekvent og rikgit bruk av kondomer representerer en virksom barriere for å forebygge HIV-overføring. Imidlertid kan faren for å bli infisert, bare reduseres betydelig hvis kondiomer brukes for nærmest alt seksuelt samleie, og dette er et resultat som ikke kan oppnås, til tross for intensive prevensjonsprogrammer for å øke kondombruken.
Utviklingen av mikrobicider for topisk bruk kan representere et effektivt alternativ til kondomer. Et mikrobicid er hvilket som helst middel som dreper eller deaktiverer sykdomsfremkallende mikrober. Ifølge International Association of Physicians in AIDS CARE (IAPAC), omfatter definisjonen av mikrobicider også intervensjoner som kan blokkere eller forbygge infeksjon, samt ampliflkasjon av kroppens naturlige forsvar for å forebygge infeksjon som følge av samleie.
Ideelt sett skulle mikrobedrepende midler ha små eller ingen bivirkninger i en
effektiv mikrobedrepende konsentrasjon. Ett trekk i dette hensyn er at legemidlene som brukes som mikrobicid, bør ha liten eller ingen immunosuppressiv aktivitet ved en virksom mikrobedrepende konsentrasjon. I tillegg bør et ideelt mikrobicid kunne tåle varierende temperaturer tilstrekkelig godt, og kunne fungere akseptabelt over forskjellige pH-områder (områder med alkaliske og sure nivåer i vagina). Videre bør det ikke eliminere de naturlige fordelaktige laktobaciller som foreligger i vagina og regulerer den vaginale helse.
Undersøkelser har demonstrert at HIV-overføring via direkte, biologiske mekanismer lettere er mulig i personer som allerede er smittet med en seksuelt overført sykdom (STD, "sexually transmitted disease") (Fleming eta/., Sexually Transmitted Infections (1999, feb), 75 (1), 3-17). Sår, lesjoner og betennelser forårsaket av STD'er kompromitterer visse fysikalske barrierer mot sykdom. Av disse grunner er det å ta forholdsregler for å forebygge STD-overføring, en verdifull strategi i kampen mot HIV-infeksjon. Flere mikrobicider i humane kliniske tester inneholder ingredienser av rensemiddeltype, hvilket kan forårsake lesjoner i vaginal og cervikal epitel. Sæddrepende produkter som inneholder biorensemidler, kan inaktivere HIV in vitro. Imidlertid er det blitt vist at slike biorensemidler kan forverre genitale ulcuser og fremme en HIV-overføring, når de ble testet in vivo.
I tillegg til surfaktanter, som virker direkte på viruspartiklen, gjennomgår for tiden legemidler som blokkerer de tidlige trinn av HIV-formeringen, så som antiretrovirale legemidler, en preklinisk bedømmelse. Forskjellige antiretrovirale midler, også omfattende ikke-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer (NNRTFer) er blitt testet in vitro, med varierende resultater. Til dags dato er det ikke blitt publisert noen beviser på in wVo-effekten av NNRTTer som mikrobedrepende midler.
Man har nå funnet at pyrimidin- og triazinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser mikrobicidal aktivitet i at disse forbindelser har evnen til å forebygge en HIV-infeksjon.
I tillegg har pyrimidin- og triazin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også oppvist en mikrobedrepende aktivitet mot STD-patogener så som Haemophilus ducreyi, mens de opprettholdt sin kompatibilitet med laktobaciller og den normale vaginale flora. Den avledede legende virkning av foreliggende forbindelser på chancroider forårsaket av Haemophilus ducreyi bidrar vesentlig til forebyggelsen av systemisk HIV-infeksjon.
EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 og WO 00/27828 beskriver forbindelser som inhiberer replikasjonen av HIV-virus i humane T-4-celler via en vekselvirkning med HIVs revers transkriptaseenzym.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelser som har formel (I), (II) eller (III), hvor en forbindelse med formel (I) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
Y er CR<5>eller N;
A er CH, CR<4>eller N;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
Q er -NR^<2>, eller når Y er CR<5>da kan Q også være hydrogen;
R<1>og R2 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di(Ci-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-i2-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl,
aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, aryl og Het; eller
R<1>og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl. azido eller mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci.4-alkyliden;
R<3>er hydrogen, aryl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med Ci-6-alkyloksykarbonyl; og
hver R<4>uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano,
aminokarbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy, eller når Y er CR<5>, da kan R<4>også representere Ci-6-alkyl substituert med cyano eller
aminokarbonyl;
R<5>er hydrogen eller Ci-4-alkyl;
L er -X^R6 eller -X^AIk-R7 hvor
R<6>og R7 hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to,
tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
halogen, hydroksy, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyloksy, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; eller når Y er CR<5>, da kan R<6>og R<7>også være valgt fra fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra aminokarbonyl, trihalogenmetyloksy og trihalogenmetyl; eller når Y er N, da kan R6 og R<7>også være valgt fra indanyl eller indolyl, hvor hvert indanyl eller indolyl kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; når R<6>er valgfritt substituert indanyl eller indolyl, er det fortrinnsvis bundet til resten av molekylet via den kondenserte fenylring. For eksempel er R<6>gjerne 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl;
X<1>og X<2>hver uahvengig er -NR<3->, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
Alk er Ci-4-alkandiyl; eller
når Y er CR<5>, da kan L også være valgt fra Ci-i0-alkyl, C3-i0-alkenyl, C3-i0-alkynyl,
C3-7-cykloalkyl, eller Ci-i0-alkyl substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra C3.7-cykloalkyl, indanyl, indolyl og fenyl, hvor fenylet, indanylet og indolylet kan være substituert med én, to, tre, fire eller hvor mulig fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, Ci-6-aIkyloksykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy og Ci-6-alkyl karbonyl;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal, hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl, hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med
hydroksy;
og hvor en forbindelse med formel (II) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor
-b'=b<2->C(R<2a>)=b3-b<4>=representerer et bivalent radikal med formel
q er 0, 1, 2; eller hvor mulig er q 3 eller 4; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; R<2a>er cyano, aminokarbonyl, mono- eller di(metyl)aminokarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl, C2-6-alkenyl substituert med cyano, eller C2-6-alkynyl substituert med cyano; hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,
-C(=NH)R<6>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<6>;
B er NH, O, S eller NR<6>;
p er 1 eller 2; og
R<6>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-7-cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*>C3.7-cykloalkyl,
<*>indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci-6-alkylkarbonyl,<*>fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R3 hvor
R<3>er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
Q representerer hydrogen, Ci.6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci.6-alkyl eller
-NR<4>R<5>; og
R<4>og R<5>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di(C1-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-i2-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-e-alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,
-C(=NH)R<6>, aryl og Het; eller
R<4>og R<5>sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci.4-alkyliden;
Y representerer hydroksy, halogen, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, C2.6-alkynyl valgfritt
substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci.6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>,
-C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R<6>eller aryl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og
polyhalogen-Ci-6-alkyloksy;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy; Het skal omfatte alle de mulige isomere former av
heterocyklusene som ble nevnt i definisjonen av Het, for eksempel omfatter pyrrolyl også 2H-pyrrolyl; Het-radikalet kan være bundet til resten av molekylet med formel (II) hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som passer, således kan for eksempel, når heterocyklusen er pyridinyl, dette være 2-pyridinyl, 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl;
og hvor en forbindelse med formel (III) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor
-a'=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og i tilfelle at -a<1>=a2-a3=a<4->er (a-1), da kan n også være 5; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med formyl, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; og hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<4>, C3-7-cykloalkyl, C2-6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2-6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4>, -NH-S(=0)pR<4>, -C(=0)R<4>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<4>,
-C(=NH)R<4>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<4>;
B er NH, O, S eller NR<4>;
p er I eller 2; og
R<4>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci-io-alkyl, C2-i0-alkenyl, C2-i0-alkynyl, C3-7-cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*>C3.7-cykloalkyl,
<*>indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci-6-alkylkarbonyl,<*>fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R3 hvor
R<3>er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og polyhalogen-Ci.6-alkyloksy;
med det forbehold at forbindelser med formel (III) hvor
<*>L er Ci-3-alkyl;R1 er valgt fra hydrogen, etyl og metyl; -a<1>=a2-a3=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R<2>er
valgt fra fluor, klor, metyl, trifluormetyl, etyloksy og nitro, eller
<*>L er -X-R<3>, X er -NH-; R<1>er hydrogen; -a<1>=a2-a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R<2>er valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro og R3 er fenyl, valgfritt substituert med én substituent valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro;
og forbindelsene
<*>/V,/V'-dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-diamin;<*>(4-klorfenyl)-(4-(l-(4-isobutylfenyl)etyl)-(l,3,5)triazin-2-yl)amin ikke er omfattet;
ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, spesielt ved seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere. Spesielt anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ved fremstilling av et topisk legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, spesielt via seksuelt samleie eller en forbundet intim kontakt mellom partnere, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere, spesielt topisk administrere, en virksom mengde, spesielt en mikrobedrepende virksom mengde, av en mikrobedrepende forbindelse med formel (I), formel (II) eller formel (III), til et menneske.
Med fordel vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av HIV, hvor Y i forbindelsen med formel (II) representerer hydroksy, halogen, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci-6-alkyl som er substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)NHNH2,
-NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R6 eller aryl.
Begrepet seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere omfatter vaginal sex, anal sex, oral sex og kroppslig kontakt med HIV-infiserte væsker hos sexpartneren, spesielt sæd. Spesielt omfatter begrepet seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere vaginal, anal eller ora sex, mer spesielt vaginal sex.
Kontaktstedene som man tror at er hovedansvarlige for overføring av HIV via seksuelt samleie eller forbundet intim berøring mellom partnere, er genitalene, rektum, munnen, hendene, underlivet, øvre lår.
Begrepet "partnere" defineres slik det brukes ovenfor eller i det følgende, som to eller flere varmblodige dyr, spesielt mennesker, som er seksuelt aktive sammen, dvs. som har seksuelt samleie med hverandre eller som har intim kontakt med hverandre forbundet med seksuelle aktiviteter.
I én utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser som har formel (IV), hvor en forbindelse med formel (IV) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor n er 0, 1, 2, 3 eller 4; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med formyl, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; og R<2a>er cyano; aminokarbonyl; mono- eller dimetylaminokarbonyl; Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller dimetylaminokarbonyl; C2.6-alkenyl substituert med cyano; og C2-6-alkynyl substituert med cyano; hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<4>, C3-7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2.6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci.6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4>, -NH-S(=0)pR<4>, -C(=0)R<4>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<4>,
-C(=NH)R<4>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<4>;
B er NH, 0, S eller NR<4>;
p er 1 eller 2; og
R<4>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl;
L er Ci-io-alkyl, C2.i0-alkenyl, C2.i0-alkynyl, C3.7-cykloalkyl, hver slike alifatiske gruppe substituert med fenyl, som valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R<3>hvor
R<3>er fenyl, valgfritt substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(0)2-;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og polyhalogen-Ci-6-alkyloksy;
med det forbehold at forbindelsen 2,4-di-p-cyanoanilin-l,3,5-triazin ikke er omfattet;
ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere, spesielt administrere topisk, en virksom mengde, spesielt en mikrobedrepende virksom mengde, av en mikrobedrepende forbindelse med formel
(IV).
Anvendt i definisjonene ovenfor, og i det følgende, betyr halogen fluor, klor, brom og jod; polyhalogenmetyl som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som mono- eller polyhalogensubstituert metyl, spesielt metyl med én eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl; polyhalogenCi-6-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som mono- eller polyhalogensubstituert Ci.6-alkyl, f.eks. gruppene som ble nevnt under halogenmetyl, 1,1-difluoretyl og lignende; i tilfelle at flere enn ett halogenatomer er forbundet med en alkylgruppe i definisjonen av polyhalogenmetyl eller polyhalogenCi-6-alkyl, kan de være like eller forskjellige; Ci-4-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl og lignende; Ci.6-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble nevnt under Ci-4-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 5 eller 6 karbonatomer, så som f.eks. pentyl eller heksyl; Ci-i0-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble nevnt under Ci-6-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 7 til 10 karbonatomer, så som f.eks. heptyl, oktyl, nonyl eller dekyl; Ci-12-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble definert under Ci-i0-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 11 eller 12 karbonatomer, så som f.eks. undekyl, dodekyl eller lignende; Ci-4-alkyliden som en gruppe eller en del av en gruppe definerer toverdige rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. metylen, etyliden, propyliden, butyliden og lignende; Ci-4-alkandiyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter radikalene som ble nevnt under Ci-4-alkyliden, samt andre toverdige rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; C3.7-cykloalkyl som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C3-i0-alkenyl som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder én dobbeltbinding og som har fra 3 til 10 karbonatomer, så som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl og lignende, hvor karbonatomet som er bundet til pyrimidinringen, fortrinnsvis er et alifatisk karbonatom; C3.i0-alkynyl som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder én trippeltbinding og som har fra 3 til 10 karbonatomer, så som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3-heksynyl, 3-heptynyl, 2-oktynyl, 2-nonynyl, 2-dekynyl og lignende, hvor karbonatomet som er bundet til pyrmidinringen, fortrinnsvis er et alifatisk karbonatom; C2-6-alkenyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder en dobbeltbinding, så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-i0-alkenyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer og som inneholder en dobbeltbinding, så som gruppene som ble nevnt for C2-6-alkenyl, og heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl og lignende; C2.6-alkynyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder en trippeltbinding, så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; C2.i0-alkynyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer og som inneholder en trippeltbinding, så som gruppene som ble nevnt for C2.6-alkynyl, og heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl og lignende; Ci-3-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer, så som metyl, etyl og propyl; C4-i0-alkyl omfatter de rettkjede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som ble nevnt ovenfor og som har fra 4 til 10 karbonaotmer. Begrepet Ci-6-alkyloksy definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler så som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, pentyloksy,heksyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy, 2- metylbutyloksy og lignende; C3.6-cykloalkyl er generisk for cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy.
Anvendt ovenfor, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når det er forbundet med et karbonatom, en sulfoksidgruppe når det er forbundet med et svovelatom, og en sulfonylgruppe når det er bundet to ganger til et svovelatom.
Når hvilken som helst variabel (f.eks. aryl osv.) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av den andre.
Linjer som er tegnet i ringsystemer fra substituenter, viser at bindingen kan være bundet til hvilken som helst av de egnede ringatomer. F.eks. for forbindelser med formel (I), kan R<4>være bundet til hvilket som helst tilgjengelige karbonatom på fenyl- eller pyridylringen.
For anvendelse i legemidlene og fremgangsmåtene som beskrives heri, er salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slike hvor motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable, også finne anvendelse, f.eks. ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som ble nevnt ovenfor, skal omfatte de mikrobicidalt aktive ikke-toksiske addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Sistnevnte kan bekvent erholdes ved å behandle baseformen med egnede syrer så som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. Omvendt kan saltene omvandles til sin frie baseform ved behandling med alkali.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som ble nevnt ovenfor, kan også omfatte de mikrobedrepende aktive ikke-toksiske baseformer, spesielt metall- eller aminaddisjonssaltformer, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å dann. Disse salter kan bekvent erholdes ved å behandle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder slike sure hydrogenatomer, med egnede organiske eller uorganiske baser, så som f.eks. ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin, /V-metyl-D-glukamin, 2-aminl-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer, så som f.eks. arginin, lysin og lignende. Omvendt kan disse saltformer omvandles til sin frie syreform ved behandling med syre.
Begrepet addisjonssalter omfatter likeledes hydratene og
løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som ble anvendt ovenfor, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene har evnen til å danne ved omsetning mellom et basisk nitrogen av en forbindelse og et egnet kvaterniseringsmiddel, så som f.eks. et valgfritt substituert alkylhalogen, arylhalogenid eller arylalkylhalogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reagensmidler med gode avgående grupper kan også brukes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner omfatter klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan innføres ved bruk av ionbytteharpikser.
/V-oksidformene av foreliggende forbindelser skal omfatte forbindelsene hvor ett eller flere tertiære nitrogenatomer oksideres til det såkalte /V-oksid.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer som ble anvendt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer og bundet sammen med sakke bindingssekvens, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ensbetydende, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne tenkes å anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske betegnelse for en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan anta. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med forbindelsens grunnleggende molekylære struktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene, både i ren form og blandet sammen med hverandre, skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på toverdige, cykliske, (delvis) mettede radikaler kan ha enten c/s- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser som omfatter dobbeltbindinger, kan ha E- (entgegen)-eller Z- (zusammen)-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Begrepene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for fagmannen.
Enkelte av foreliggende forbindelser kan også foreligge i sin tautomere form. Selv om slike former ikke nevnes uttrykkelig, er det ment at de skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Anvendt i det følgende, skal begrepet "forbindelser" og begrepet "forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse" omfatte hvilken som helst undergruppe derav, altså N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, de vkaternære aminer og alle stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er forbindelser som er stereokjemisk rene.
Når substituenter kan velges uavhengig fra en liste over mange definisjoner, så som for eksempel for R<6>og R<7>, menes alle mulige kombinasjoner som er kjemisk mulige og som fører til kjemisk stabile molekyler.
Egnede forbindelser med formel (I) er slike hvor Y er CR<5>eller N; A er CH, CR<4>eller N; n er 0, I, 2, 3 eller 4; Q er -NR<1>R<2>; R<1>og R<2>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono- eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di-(Ci-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-12-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksy-Ci-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-6-alkyloksy-karbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, aryl og Het; eller R<1>og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono- eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci-4-alkyliden; R<3>er hydrogen, aryl, Ci-6-alkylkarbonyl, d.6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med Ci-6-alkyloksykarbonyl; hver R<4>uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy; R<5>er hydrogen eller Ci-4-alkyl; L er -X^R<6>eller -X2-Alk-R7 hvor R6 og R<7>hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl, X<1>og X<2>hver uahvengig er -NR<1->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)-eller -S(=0)2-, og Alk er Ci-4-alkandiyl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl; Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril; 6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-/V2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4-diklorfenyl)metyl]-6-[(4-hydroksybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(3-hydroksypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
N-[2-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2.6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid; N-[2-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butanamid; 4-[[2-amino-6-(2,6-diklorfenoksy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilmonohydroklorid;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(hydroksyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-cyanoetyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dlklorfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolldlnyl)etyl]amlno]-2-pyrlmldlnyl]-amino]benzonitr1l;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]arnino]benzonitril; yV2-(4-bormfenyl)-6-[(2,6-dlklorfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrlmIdlndIamln; 4-[[4-[(2,4/6-tirmetylfenyl)amlno]-2-pyrlmldlnyl]amlno]benzonitril; 4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoksy)-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dlklorfenyl)tlo]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltril;
4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dlklor-4-(trifluormetyl)fenyl]amlno]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[4-[(2,4-dlklor-6-metylfenyl)amino]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[2-[(cyanofenyl)amlno]-4-pyrimldlnyl]amino]-3,5-dlmetylbenzonltril; 4-[[4-[(2,4-dlbrom-6-fluofrenyl)amlno]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonitr1l; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzenacetonftril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyr1midinyl]amino]benzoriitr1l; 4-[[4-[(2,4,6-triklorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-tirmetylfenyl)amlno-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amfno]-2-pyr1midfnyl]amino]benzonitr1l; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2-brom-4-klor-6-metylfenoksy)-2-pyrlmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[4-[(4-Wor-2,6-dlmetylfenyl)amino]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 3,5-dlklor-4-[[2-[(4-cyanofenyl)amlno]-4-pyirmldlnyl]amlno]benzonltr1l; 4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetoksy)fenyl]amino]-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-diklorfenyl)amino]-2-pyr1rnidinyl]arnino]benzonitr1l; 4-[[4-[(2,6-dlbrom-4-propylfenyl]amlno]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[4-[(2,4,6-trlmetylfenyl)amlno]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzamld; 4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amlno]-4-pyrimldlnyl]oksy]-3,5-dlmetylbenzonitril; 4-[[4-[(4-Wor-2,6-dlmetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[[4-(14-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonltril;
4-[[4-[(4-brom-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, /V3-oksid; /V2-(4-klorfenyl)-/V4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-triklofrenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-6-(hydroksyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitriltrifluoracetat (1:1);
4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibrorn-4-rnetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lA/-inden-4-yl)oksy]-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-rnetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Egnede forbindelser med formel (II) er slike hvor én eller flere av de følgende innskrekninger gjelder: -b<1>=b2-C(R2<a>)=b3-b4<=>er et radikal med formel (b-1); q er 0; R<2a>er cyano eller -C(=0)NH2/fortrinnsvis er R<2a>cyano; Y er cyano, -C(=0)NH2eller et halogen, fortrinnsvis et halogen; Q er hydrogen eller -NR<4>R<5>hvor R4 og R<5>fortrinnsvis er hydrogen; L er -X-R<3>hvor X fortrinnsvis er -NR<1->, -0- eller -S-, mest foretrukket er X -NH-, og R3 er substituert fenyl med Ci-6-alkyl, halogen og cyano som foretrukne substituenter.
En annen interessant gruppe av forbindelser med formel (II) er slike forbindelser hvor L er -X-R<3>hvor R3 er 2,4,6-trisubstituert fenyl, hvor hver substituent uavhengig er valgt fra klor, brom, fluor, cyano eller Ci-4-alkyl.
Også interessante er slike forbindelser med formel (II) hvor Y er klor eller brom og Q er hydrogen eller amino.
Spesielle forbindelser er slike forbindelser med formel (II) hvor enheten i 2-posisjon av pyrimidinringen er en 4-cyanoanilinogruppe.
Foretrukne forbindelser er slike forbindelser med formel (II) hvor enheten i 2-posisjon av pyrimidinringen er en 4-cyanoanilinogruppe, L er -X-R<3>hvor R<3>er 2,4,6-trisubstituert fenyl, Y er et halogen og Q er hydrogen eller NH2.
De mest foretrukne forbindelser med formel (II) er: 4-[[4-amino-5-klor-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-klor-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-brom-4-(4-cyano-2,6-dimetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]- benzonitril;
4-[[5-brom-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; og
4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (III) hvor ett eller flere av de følgende kriterier er oppfylt: n er I; -a<1>=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); R<1>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R<2>er cyano; aminokarbonyl; mono- eller di(metyl)aminokarbonyl; Ci-6-alkyl substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl; og mer spesielt R2 er i 4-posisjon i forhold til -NR<1>-gruppen; L er -X-R<3>hvor X fortrinnsvis er -NR<1->, -0- eller -S-, mest foretrukket X er -NH-, og R3 er substituert fenyl med Ci-6-alkyl, halogen og cyano som foretrukne substituenter.
Foretrukne forbindelser er slike forbindelser med formel (III) hvor L er -X-R<3>hvor R3 er en disubstituert fenylgruppe eller en trisubstituert fenylgruppe, hvor hver substituent uavhengig er valgt fra klor, brom, fluor, cyano eller Ci.4-alkyl.
Den mest foretrukne forbindelse med formel (III) er 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)-amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril.
Spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (forbindelse A) og 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (forbindelse B), deres N-oksider, farmasøytisk akseptable salts og stereoisomerer derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget. Spesielt kan de fremstilles i henhold til fremgangsmåtene som beskrives i EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 og WO 00/27828.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har mikrobedrepende aktivitet, og har derfor evnen til å forebygge overføring av HIV. Spesielt kan de forebygge seksuell eller vaginal overføring av HIV ved å forebygge enten produksjon av smittende virale partikler eller infeksjon av uinfiserte celler. Hvis infiserte celler i sæd kan må mukosa, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forebygge HIV-infeksjon av vertceller, så som makrofager, lymfocytter, Langerhans- og M-celler. Dermed forebygger foreliggende forbindelser systemisk HIV-infeksjon av et menneske idet de oppviser en profylaktisk virkning mot HIV. Beviser på denne mikrobedrepende aktivitet gis i den eksperimentelle del, og baserer seg på in wVo-aktiviteten av forbindelse B i en human SCID (Severe Combined Immune Deficiency) dyremodell (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238) og på in Wtro-aktiviteten av forbindelse B i en dyremodell basert på umodne monocytt-avledede dendrittceller.
I tillegg har man funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har drepende effekt på haemophilus ducreyi-bakterier. Som sådanne kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved forebyggelse og behandling av chankroider, kjønssykdommen som forårsakes av denne bakterie. Disse ytterligere virkninger vil til og med forbedre effekten av foreliggende forbindelser ved forebygging av infeksjon med HIV.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger som kan brukes til å påføre mikrobicider for å virksomt forebygge overføring av patogener gjennom mukosa og/eller huden, nærmere bestemt for å forebygge en seksuell eller vaginal overføring av HIV. Dermed foreligger sammensetningene i former som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller forbundet intim kontakt finner sted, så som genitalene, vagina, vulva, cervix, rektum, munnen, hendene, underlivet, overparten av lårene, spesielt vagina, vulva, cervix og anorektal mukosa.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres til farmasøytisk sammensetninger som er utformet for umiddelbar frigivning eller vedvarende eller langsom frigivning.
Av egnede topiske sammensetninger kan nevnes f.eks. geler, geléer, kremer, pastaer, emulsjoner, dispersjoner, salver, filmer, svamper, skummer, aerosoler, pulvere, intravaginale ringer eller andre intravaginale legemiddelleveringssystemer, cervikale kapsler, implantater, plastre, suppositorier eller pessarer for rektal eller vaginal anvendelse, vaginal- eller rektal- eller bukkaltabletter, munnvann.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan en virksom mengde av den bestemte forbindelse, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens kombineres i intim blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan anta vidt forskjellige former avhengig av administrasjonsmåten. For eksempel ved fremstilling av sammensetninger for topisk oral administrasjon, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende, som er egnet for orale flytende preparater så som munnvann i form av suspensjoner, emulsjoner og oppløsninger. Faste bærere så som stivelse, sukker, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende vil være passende i tilfellet av tabletter. Også omfattet er faste preparater som skal omdannes, kort tid før bruk, til flytende preparater. I sammensetningene som er egnet for topisk kutan administrasjon, omfatter bæreren valgfritt et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av hvilken som helst natur i mindre andeler, hvilke additiver ikke tilføyer noen betydelig skadelig virkning på huden. Disse additiver kan forenkle administrasjonen på huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som krem eller gel.
Den aktive ingrediens kan foreligge i de farmasøytiske formuleringer som fritt middel, eller alternativt innkapslet i legemiddelbærere så som liposomer, nanopartikler eller cyklodekstriner, hvilken innkapsling fører til en hevet konsentrasjon av forbindelsene på målstedet for mikroben. Den aktive ingrediens kan også foreligge som nanopartikler.
Liposomer kan foreligge i formuleringen, og omfatter blant annet distearoylfosfatidylkolin (DSPC), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), distearoylfosfatidyletanolaminpolyetylenglykol (DSPE-PEG), dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC), dicetylfosfat (DP), kolesterol (CHOL), dipalmitoyl-fosfatidylglycerol (DPPG) og kombinasjoner derav, så som distearoylfosfatidylkolin (DSPC), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), som den aktive ingrediens er innesperret i.
Begrepet blandet eter viser til cyklodekstrinderivater hvor minst to cyklodekstrinhydroksygrupper er eterbehandlet med forskjellige grupper, f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Spesielt kan foreliggende forbindelser formuleres som gelformulering omfattende: en topisk virksommengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinenlse; en geldannende forbindelse;
en buffer;
en farmasøytisk akseptabel tynner, fortrinnsvis vann;
valgfritt et fuktemiddel; og
valgfritt et konserveringsmiddel.
Typiske gelformuleringer kan fremstilles ved bruk av naturlige eller syntetiske polymerer som geleringsmidler, og hydrofobe eller hydrofile væsker. Eksempler på geldannende forbindelser som det er vanlig å bruke i gelformuleringer, omfatter polysakkarider, som omfatter cellulosederivater, glykosaminoglykaner, gummier, stivelse (a-amylose eller amylopektin) og kitosan; karboksyvinylderivater, vinyl polymerer så som polyetylener, polyetylenglykoler, f.eks. polyetylenglykol 4500, Plastibase® ("Plasticized Hydrocarbon Gel"), polyakrylsyre, (Carbopols®-familien, f.eks. Carbopol® 940), polymetakrylsyre, polyvinylpyrrolidon og poly-vinylalkohol; polyakrylamid eller polymetakrylamidpolymerer omfattende leirer så som bentonitt, Veegum® (R.T. Vanderbilt) og Laponite® (Laporte Industries); polyoksyetylenpolyoksypropylen eller polyetylenoksidkopolymerer så som poloksamerer, f.eks. poloksamer 407, poloksaminer; proteiner, kolloidalt silika, såper, silikoner så som dimetylpolysiloksaner eller dimetikon, hydrokarbonene baser (blandinger av parafin og vaseliner).
Nyttige cellulosederivater omfatter metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose. Nyttige glykosaminoglykaner omfatter hyaluronsyre, kondroitin, kondroitin-4-sulfat, heparansulfat og heparin. Nyttige gummier omfatter naturlige og kunstige gummier, tragakant, krusflik, pektin, agar, altininsyre, dekstraner. Glykosamino-glykanene kan brukes til å forbedre sårleging i kombinasjon med hvilken som helst annen geldannende polymer, så som f.eks. kollagen, gelatin, fibronektin. Et foretrukket geldannende middel er hydroksyetylcellulose, som i tillegg har bioklebrige midler.
Konsentrasjonene av de geldannende forbindelser kan varieres alt etter betingelsene, så som væske/gel-overgangstemperaturen, de fysiske egenskaper som ønskes for gelen og pH-verdien som brukes ved fremstilling av formuleringene.
Geldannende forbindelser som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse, er vanligvis vannløselige polymerer som har evnen til å danne en viskøs vandig oppløsning, eller ikke-vannløselige, vannoppsvulmende polymerer (f.eks. kollagen), som også kan danne en viskøs oppløsning og som danner gel i berøring med huden.Geleringsmidler som er egnet for bruk ifølge foreliggende oppfinnelse, bør være stabile over et bredt pH-område, spesielt over de normale sure pH-verdier som foreligger i vagina.
Buffermidler brukes i gelformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse for å holde pH-verdien av vagina innen det sunne, sure område (dvs. pH under ca. 5 og mer foretrukket i området fra ca. 3,2 til ca. 4,5), selv i nærvær av normale mengder ejakulat. Et normalt surt område i vaginalmiljøet og omgivelsen hjelper med å senke aktiviteten av visse STD-forårsakende mikrober, også HIV-virus. Det å bevare et normalt vaginalt miljø, hjelper også med å opprettholde kroppens naturlige forsvar mot visse STD-forårsakende mikroorganismer. Eksempler på buffermidler omfatter, men er ikke begrenset til, melkesyre, fosforsyre, natriumcitrat, natriumhydroksid, natriumfosfat, natriumfosfat dibasisk vannfri, vinsyre, trietanolamin, sitronsyre, kaliumsyretartrat, benzosyre, algininsyre, sorbin-syre, fumarsyre, askorbinsyre, stearinsyre, oleinsyre, edetinsyre ("edetic acid"), etylendiamintetraeddiksyre, eddiksyre, eplesyre og lignende, fortrinnsvis natriumhydroksid og melkesyre, hvor sistnevnte i tillegg er et konserveringsmiddel som har en viss antimikrobiell aktivitet.
Syrene kan tilføres som frie syrer, hydrater eller farmasøytisk akseptable salter. Frie syrer kan omvandles til de tilsvarende salter in situ (dvs. i vagina). Det foretrekkes generelt at det innlemmes flere buffermidler i gelen ifølge foreliggende oppfinnelse, for å tilveiebringe en hevet bufferevne. Enda mer foretrukket omfatter buffermidler en kombinasjon av syre og hydrogenaksepterende substans som forekommer naturlig i den kvinnelige kropp og som når den påføres på overflaten av vagina, bevarer en pH-verdi derpå som omtrent tilsvarer pH-nivået av en frisk vagina. Denne eller disse syrer kan velges fra gruppen omfattende eddiksyre, melkesyre, fosforsyre og svovelsyre, og kombinasjoner derav. Ett av kjennetegnene som hvert element i gruppen har til felles, er at hver syre forekommer naturlig i kvinnens kropp. Et annet felles kjennetegn er at hver av dem lett bidrar til dannelsen av et buffersystem, ved å temporært donere et hydrogenion og akseptere et kation for å danne et salt.
Denne hydrogenaksepterende substans kan velges fra gruppen bestående av kaliumhydroksid, natriumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumkarbonat,
natriumkarbonat og kalsiumkarbonat, og kombinasjoner derav. Én av egenskapene som hvert element i gruppen har til felles, er at hver substans forekommer naturlig i kvinnens kropp. En annen felles egenskap er at hver lett bidrar til dannelsen av et buffersystem, ved å temporært akseptere et hydrogenion og donere et kation for å danne et salt. Slike salter kan være valgt fra gruppen omfattende acetat, laktat, fosfat og sulfat, i kombinasjon med kationet fra den hydrogenaksepterende substans.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte, og omfatter fortrinnsvis faktisk, fuktemidler. Egnede fuktemidler omfatter for eksempel glycerol, polyetylenglykoler, propylenglykoler, sorbitol, triacetin og lignende. Glycerol, som er det foretrukne fuktemiddel, er en buffer-aktiverende komponent grunnet sin evne til å absorbere vann, eller en annen væske, fra det vaginale miljø og inn i gelen. Man antar at et slikt væskeinntak forhindrer dannelsen av en tørr film på gelen når den plasseres i vagina, idet dette tilføyer ytterligere løsemiddel for å forbedre påføringen av gelformuleringen, eller på annen måte forbedre dens funksjon.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte, og omfatter fortrinnsvis faktisk, et konserveringsmiddel som blant andre egenskaper forlenger holdbarheten av gelformuleringene. Egnede konserveringsmidler omfatter for eksempel benzosyre, natriumbenzoat, metylparaben, etylparaben, butylparaben, propylparaben, benzylalkoniumklorid, fenylkvikksølvnitrat, klorheksidin, benzylalkohol, fenetylalkohol, propylenglykol og lignende. De foretrukne konser- veringsstoffer er metylparaben og propylparaben, som begge også bidrar til den antimikrobielle evne av gelen.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved bruk av konvensjonelle gelfremstillingsteknikker. Det er imidlertid ønskelig å sikre at buffermidlene løseliggjøres i sluttproduktet, og at innfanging av luft i gelen unngås eller i det minste holdes på et minimum. For å redusere innfangingen av luft i gelen, foretrekkes det generelt at de mindre hydrofile midler tilsettes i små trinn, alternativt kan gelene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles i lett dispergerbare faste former (f.eks. pulvere, tabletter og lignende), som kan omvandles til den ønskede gelkonsistens ved innvirkning av vannbaserte væsker utenfor eller inni vagina om ønskelig. Slik som fagmannen vil innse, kan fremgangsmåtene ved fremstilling av gelene ifølge foreliggende oppfinnelse modifiseres for batchdrift, delkontinuerlig drift eller kontinuerlig drift, så lenge de dannede geler har de ønskelige og fordelaktige egenskaper som beskrives heri.
Gelformuleringene kan kombineres med andre aktive ingredienser så som mikrobicider, antimikrobiale midler, kjemoterapeutiske midler, antiinflammatoriske midler, sæddrepende midler eller andre egnede legemidler. Videre kan mikrobicider eller spermicider eller begge deler kombineres med liposomer (eller andre legemiddelbærere) for å forebygge sykdom på mukosa og/eller huden. I tillegg kan gel eller liposom eller andre legemiddelbærende formuleringer også brukes som bærere av vaksiner mot infeksjoner som forårsakes av patogener, eller en hvilken som helst annen sykdom. Om ønsket kan det innlemmes smakstoffer, luktstoffer, dufter og fargestoffer i gelen, så lenge de ikke forstyrrer beskyttelsen som gelen gir. Faktisk kan en innlemmelse av slike smakstoffer, luktstoffer, dufter og fargestoffer i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringe ytterligere beskyttelse ved å heve sannsynligheten for at gelen faktisk blir brukt under seksuell aktivitet.
I én utførelse er gelformuleringen satt sammen av forbindelse B, hydroksyetylcellulose (HEC), glycerol, metylparaben, propylparaben, melkesyre, natriumhydroksid (for å oppnå en pH-verdi rundt 4,5) og vann.
I en annen utførelse omfatter gelformuleringen forbindelse B, HEC i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 5% (vekt/vekt), glycerol i en konsentrasjon fra ca.
1 til ca. 15% (vekt/vekt), metylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,005 til ca. 0,2% (vekt/vekt), melkesyre i en konsentrasjon fra ca. 0,005 til ca. 0,5% (vekt/vekt), natriumhydroksid i en tilstrekkelig mengde til å oppnå pH 4,5, og vann.
I en annen utførelse omfatter gelformuleringen forbindelse B, HEC i en konsentrasjon fra ca. 1 til ca. 3% (vekt/vekt), glycerol i en konsentrasjon fra ca. 3 til ca. 7% (vekt/vekt), metylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til ca. 0,3%
(vekt/vekt), propylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til ca. 0,03%
(vekt/vekt), melkesyre i en konsentrasjon fra ca. 0,03 til ca. 0,07% (vekt/vekt), natriumhydroksid i en tilstrekkelig mengde til å oppnå pH 4,5, og vann.
I en annen utførelse omfatter hvilken som helst av de ovennevnte gelformuleringer forbindelse A som mikrobedrepende middel.
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, skal brukes til å bestryke forskjellige typer mukosa, så som vulvar, cervikal, anorektal, munn eller hud, for å forebygge en penetrasjon av patogener, så som virus, bakterier, sopp, parasitter, ektoparasitter og mykoplasmaer.
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, kan f.eks.påføres i vagina for hånd, med suppositorier eller konvensjonelle tampong- eller sprøyteteknikker. Administrasjons- eller leveringsmåten for gelen inn i vagina er ikke avgjørende, så lenge en virksom mengde gel leveres inn i vagina. De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, kan også brukes til beskyttelse under analt samleie, og kan påføres ved bruk av lignende teknikker.
For vaginalt heteroseksuelt samleie kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, innføres i vagina før samleiet. For analt samleie (heteroseksuelt eller homoseksuelt) kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, innføyes i rektum før samleiet. For enten vaginalt eller analt samleie kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som brukes heri, også fungere som fuktemiddel. For en ytterligere beskyttelse foretrekkes det generelt at de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, påføres før samleiet eller andre seksuelle aktiviteter, og at det om passende brukes kondom. For en enda bedre beskyttelse kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, påføres så snart som mulig etter avsluttet seksuell aktivitet. Selv om en påføring kun etter den seksuelle aktivitet er mindre anbefalt, vil det fortsatt være ønskelig senere, hvis påføringen av en eller annen grunn ikke ble utført før den seksuelle aktivitet (f.eks. i voldtektstilfeller).
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, er godt egnet for beskyttelse av kvinner (samt deres partnere), uten at partneren trenger å kjenne til påføringen av disse geler. I tillegg vil det ikke være nødvendig å stole på partnerens påstander om å være STD-fri, konkret HIV-fri, og heller ikke trenger man å bli enig om å bruke kondomer eller andre barriereanord-ninger for beskyttelse.
Gelformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er i tillegg fordelaktige fordi de ikke påvirker eller inhiberer vekstegenskapene av normal vaginal flora i noen vesentlig grad, eller på annen måte irriterer vaginalvevet i noen vesentlig grad når de brukes i inhibitoriske, ikke-cytotoksiske eller kliniske konsentrasjoner. En vesentlig inhibering eller modifikasjon av vaginalfloraen eller andre irritasjoner kan føre til en hevet fare for infeksjoner (både SDE- og ikke-SDE-typer) som hyppig medieres av sårdannelser i vagina, uvanlige utsondringer, generelle besvær og lignende.
Intravaginale ringer (IVR) er også egnede legemiddelleveringssytemer for vaginal administrasjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. IVR'er omfatter forbindelsen(e) dispergert i et biokompatibelt elastomert system som danner leveringsanordningen, som fortrinnsvis er ringformet. Elastomerene omfatter fortrinnsvis et hydrofobt materiale, så som silikoner (organopolysiloksaner omfattende dimetylpolysiloksaner), polyetylen-ko-poly(vinylacetat), styren-butadien-styren-blokk-kopolymerer, polyfosfasener, poly(isopren), poly(isobutylen), polybutadiener, polyuretaner, nitrilgummier, neoprengummier eller blandinger derav. Disse IVR'er kan formuleres som vedvarende frigitte mikrobicider, som fører til en forlenget og stabil kontaktvarighet mellom forbindelsen og målpatogenene og -cellene. IVR-formuleringer er allerede blitt beskrevet i litteraturen, WO02076426, som alle innlemmes heri ved henvisning.
For å øke oppholdstiden av den topiske farmasøytiske sammensetning på administrasjonsstedet kan det være fordelaktig å innlemme et bioklebemiddel i de forskjellige legemiddelleveringssystemer, spesielt en bioklebrig polymer. Et bioklebrig middel kan defineres som et materiale som kleber på en levende biologisk flate, så som f.eks. en slimhinnemembran eller hudvev. Begrepet bioklebrig er velkjent for fagmannen. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den farmasøytiske sammensetning er bioklebrig på påføringsstedet. Fortrinnsvis er påføringsstedet vagina, vulva, cervix, rektum, munnen eller hud, mest foretrukket vagina og vulva.
Eksempler på bioklebrige midler som kan brukes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter polyakrylsyrederivater, så som f.eks. carbopol eller polycarbophil, f.eks. carbopol 934P, carbopol 940, polycarbophil AA1; celluloseeterderivater så som f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kitosan; naturlige polymerer så som f.eks. alginater, tragakant, inulin; forhåndsgelatinisert stivelse, polysakkaridgummier så som xantangummi, og lignende.
Alternativt kan formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av implantater, plastere, puter, injeksjoner eller andre preparater for å oppnå en perkutan og subkutan levering av forbindelsene til cervikalt, vaginalt og rektalt vev.
Slik det allerede ble angitt i sammenheng med gelspesifikasjonene, kan foreliggende forbindelser brukesi alle egnede formuleringer, alene eller i kombinasjon med andre aktive ingredienser, så som antivirale midler, antibiotika, immunomodulatorer eller vaksiner. De kan også brukes alene eller i kombinasjon med andre profylaktiske midler for forebyggelse av virale infeksjoner. Foreliggende forbindelser kan brukes i vaksiner og metoder for å beskytte individer mot virale infeksjoner over et forlenget tidsrom. Forbindelsene kan brukes i slike vaksiner enten alene eller sammen med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, eller sammen med andre antivirale midler, på en måte som er i overensstemmelse med konvensjonell bruk av revers transkriptase-inhibitorer i vaksiner. Dermed kan foreliggende forbindelser kombineres med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som det er vanlig å bruke i vaksiner, og administreres i profylaktisk aktive mengder for å beskytte individer mot HIV-infeksjon over et forlenget tidsrom.
Antivirale forbindelser som kan brukes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan være kjente antiretrovirale forbindelser så som suramin, pentamidin, tymopentin, kastanospermin, dekstran (dekstransulfat), foskar-netnatrium (trinatriumfosfonoformiat); nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer, f.eks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymidin, AZT), didanosin (2',3'-dideoksy-3'- tiacytidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidin, d4T), abacavir og lignende; ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer så som nevirapin (11-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6/y-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin og lignende; fosfonat-revers transkriptaseinhibitorer, f.eks. tenofovirog lignende; forbindelser av TIBO- (tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-on og tion)-type, f.eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(l/<y>)-tion; forbindelser av a-APA- (a-anilinofenylacetamid)-type, f.eks. a-[(2-nitrofenyl)-amino]-2,6-diklorbenzenacetamid og lignende; inhibitorer av trans-aktiverende proteiner, så som TAT-inhibitorer, f.eks. RO-5-3335, eller REV-inhibitorer, og lignende; proteaseinhibitorer, f.eks. indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 og lignende; fusjonsinhibitorer, f.eks. T-20, T-1249 og lignende; CXCR4-receptorantagonister, f.eks. AMD-3100 og lignende; inhibitorer av viralt integrase; ribonukleotidreduktaseinhibitorer, f.eks. hydroksyurea og lignende.
Kombinasjoner kan likeledes utøve en synergistisk virkning ved inhibering av HIV-replikasjon, når komponenter av kombinasjonen virker på forskjellige eller samme sted av HIV-replikasjonen, fortrinnsvis på forskjellige steder. Bruk av slike kombinasjoner kan redusere doseringen av et gitt konvensjonelt antiretroviralt middel som ville være nødvendig for en ønsket profylaktisk effekt, sammenlignet med når dette middel administreres som en enkelt aktiv ingrediens. Disse kombinasjoner reduserer potensialet for resistens mot et enkelt middel, mens den forbundne toksisitet minimeres. Disse kombinasjoner kan også øke virkningen av det konvensjonelle middel uten å heve den forbundne toksisitet.
Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også administreres i
kombinasjon med mikrobicider som er kjent innen faget, og dermed forsterke den profylaktiske virkning. De kan blokkere infeksjon ved å danne en barriære mellom patogenet, i dette tilfellet humant immunsviktvirus, og stedet hvor overføringen vil finne sted, f.eks. vulva, vagina; de kan drepe eller immobilisere patogenet; de kan hindre et virus i å replisere når det vel har infisert cellene som ligger rundt overføringsstedet, f.eks. cellene i vaginalveggen. Eksempler på mikrobicider er: Antibiotiske peptider: Små proteinmolekyler som er en del av kroppens første forsvarslinje mot infeksjon. Disse peptider ligger på hver overflate av kroppen - øynene, huden, lungene, tungen og tarmveiene - og dreper bakterier innen minutter etter kontakt. Dermed kan peptider, hvis de
påføres på stedet for en potensiell infeksjon med HIV, drepe patogener før de forårsaker infeksjon.
Antistoffer: isolerte antistoffer som motvirker HIV, er tilgjengelige i litteraturen. De kan kombineres på egnet måte med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for å forebygge HIV-infeksjon.
pH-regulerende midler, spesielt for vagina. Et naturlig vaginalt miljø er for surt til at HIV kunne overleve, men sæd senker surheten og gjør det mulig for HIV å overleve. pH-regulerende midler regulerer den naturlige surhet av vagina og gjør den uvennlig for HIV. Slike regulerende midler omfatter bruk av Lactobacillus-bakterier som produserer hydrogenperoksid og dermed
hjelper å holde det vaginale miljø friskt og surt. Den sure polymer BufferGel (ReProtect, LLC) er et annet eksempel på et pH-regulerende middel som i tillegg har sæddrepende aktivitet.
Rensemidler og surfaktanter: disse forbindelser har evnen til å spalte det ytre skall av vira og er derfor nyttige som mikrobicider, og de kan kombineres med forbindelsene for å forebygge HIV-infeksjon. Eksempler på slike rensemidler og surfaktanter er nonoxynol-9 og oktoxynol-9, men alle rensemidler og surfaktanter som det er vanlig å bruke i sjampo, tannkrem og renseoppløsninger, kontaktlinseoppløsninger, kan være like godt egnet.
Belegg for patogenet, så som Pro-2000-gel, som inneholder en syntetisk
polymer som bindes til HIV og forstyrrer virusets binding til målceller.
Belegg for overføringsstedet, så som f.eks. geler. Disse produkter kan forhindre HIV i å tre inn i cellene, ved å dekke overføringsstedet, f.eks. vaginalt og vulvalt epitel. Eksempler, omfattende gelpreparatene som ble beskrevet ovenfor, omfatter sulfaterte og sulfonerte polymerer så som PC-515 (krusflik), dekstrin-2-sulfat, sekretorisk leukocyttproteaseinhibitor (SLPI), som bindes ti målcellene slik at de ikke er tilgjengelige for viruset, cyanovirin-N, som også bindes til cellen og hindrer cellefusjon med HIV.
I sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ett eller flere av de ovennevnte mikrobicider kombineres med en forbindelse ifølge oppfinenlsen. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk samemnsetning som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og som dessuten omfatter én eller flere komponenter, hvor komponentene er valgt fra antibiotiske peptider, antistoffer, pH-regulerende midler, rensemidler eller surfaktanter, belegg for patogenet, belegg for administrasjonsstedet.
Et bestemt eksempel på kombinasjonen av mikrobicider, er en kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med celluloseacetatftalat (CAP) og/eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP). CAP og dets derivater er eksipienser som oppviser en ytterligere mikrobedrepende effekt. CAP-formuleringer er allerede blitt beskrevet i litteraturen: EP1030547, US6165493, av Neurath et al., som alle innlemmes heri ved henvisning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning slik den ble beskrevet ovenfor, som i tillegg omfatter en sæddrepende forbindelse. Disse sammensetninger kan forebygge befruktning og HIV-infeksjon samtidig. Egnede sæddrepende midler er for eksempel nonoxynol-9, oktoxynol-9, menfegol, benzalkoniumklorid, N-dokasanol.
Fagmenn innen forebygging av HIV-infeksjon ville lett kunne bestemme den mikrobedrepende virksomme mengde ut fra testresultatene som presenteres heri, og disse vil kunne variere fra ca. 1 ng til ca. 10 mg, spesielt fra ca. 10 ng til ca. 1 mg, mer spesielt fra ca. 100 ng til ca. 100^g, og fortrinnsvis fra ca. 500 ng til ca. 50 iig aktiv ingrediens per påføring eller enhetsdose, spesielt en påføring eller enhetsdose av en umiddelbart frigivende formulering.
Det kan være passende å påføre den nødvendige dose som enhetsdoseringsform. Volumet av en enhetsdose, spesielt enhetsdosen av en umiddelbart frigivende formulering, være seg det er en enhetsdoseringsform eller ikke, kan variere fra tilfellet av en topisk formulering, fra ca. 10 (il opptil ca. 25 ml topisk formulering, og spesielt fra ca. 1 ml opptil ca. 10 ml topisk formulering. I tilfellet av en gel eller en krem for eksempel, kan en passende enhetsdose være mellom ca. 1 ml og ca. 5 ml.
For eksempel i tilfellet av en topisk formulering, spesielt en topisk formulering for umiddelbar frigivning, som nevnt heri, f.eks. en gel, en krem eller lignende, kan den aktive ingrediens foreligge i en konsentrasjon fra ca. 1 nM opptil ca. 10 mM, spesielt fra ca. 10 nM opptil ca. 1 mM, nærmere bestemt fra ca. 100 nM opptil ca. 100 iiM og fortrinnsvis fra ca. 1 jiM til ca. 100 \ iM.
Det er åpenbart at den virksomme mengde kan senkes eller heves avhengig av den bestemte forbindelse som brukes, responsen av individet som behandles, og/eller avhengig av vurderingen til legen som skriver ut forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
De følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: In vitro vurdering av de ikke- nukleoside revers transkriptase inhibitorer forbindelse B som HIV- mikrobicid
Cellefrie og celleassosierte HIV- stammer
For forsøk med CEM T-celler ble det benyttet den lymfotropiske S1/X4 HIV-stamme HTLV-IIIb, opprinnelig fremskaffet fra R.C. Gallo og M. Popovic (NIH, Bethesda, MD). For forsøk med monocytt-avledede dendrittceller (MO-DC), ble den monotropisk NS1/R5 HIV-stamme Ba-L, vennlig fremskaffet av NIH ADIS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD) benyttet. Ba-L-stamløsninger ble dyrket og titrert på PHA/IL-2-stimulerte perifere mononukleære blodceller (PBMC) i fullstendig medium, inneholdende RPMI-1640 (Bio-Whittaker, Verviers, Belgia) og 10 % bovint kalveserum (Hyclone, Utah, US) (Peden K. Virological and Molecular Geetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates. 1995, 21-45). Supernatanten fra disse kulturer ble direkte brukt som cellefri virus for å infisere MO-DC. For å fremstille celleassosiert HIV Ba-L, ble ikke-stimulerte PBMC (2 x IO6 celler/ml) inkubert over natten med IO"<2>MOI (=multiplisitet av infeksjon) av HIV Ba-L i fullstendig medium. Deretter ble celler vasket grundig, frosset i flytende nitrogen og tint på infeksjonsdagen.
HIV- antigenpåvisning etter primær dyrkning og utregning av EC50- verdi
HIV-antigen ble påvist ved å bruke et ELISA-assay utviklet av søker, hvor særtrekkene har blitt beskrevet (Beirnaert E, Willems B, Peeters M, Bouckaert A, Heyndrickx L, Zong P et al. Design and Evaluation of an in-Hous HIV-1 (Group M and O), SIV mnd and SVIcpz Antigen Capture Assay. J Virol Methods 1998, 73: 65-70). Den nedre påvisningsgrense er omkring 200 pg/ml og den øvre grense er omkring 25.000 pg/ml, som bestemt ved å bruke en standard kurve av Ba-L-stamfortynninger med kjent p24-innhold. 50 % effektiv konsentrasjon (EC50) ble regnet ut ved å nedtegne HIV Ag-konsentrasjon mot medikamantkonsentrasjon, fulgt av regresjonsanalyse på den lineære del av kurven.
Måling av 50 % effektiv og 50 % cytotoksiske konsentrasjoner i CEM T- celler
Som et referansesystem ble CEM T-celler (fremskaffet fra the American Type culture Collection in Rockville, MD) benyttet under på forhånd standardiserte
betingelser (Balzarini J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-4-2000, 16:517-528). Kort angitt ble celler suspendert ved 250.000 celler/ml i RPMI-1640, supplementert med 10 % føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin og 0,075 % NaHC03og infisert med HTLV-IIIbved~20 TCID50. 100 ul av en 5 gangers fortynningsserie av medikamentene ble umiddelbart tilsatt til 100 ul av de infiserte celler i 200-ul brønnplater. Etter 4 til 5 dager inkubering ved 37 °C, ble kulturene undersøkt for syncytiumdannelse. EC50er konsentrasjonen som er nødvendig for å inhibere syncytiumdannelse ved 50 %. Cytotoksisitet ble vurdert og gitt som CC50-verdier, som er konsentrasjonen hvor ved overlevelsesevnen av CEM-cellene er minsket med 50 %.
Dannelse av monocytt- avledede interstitialtype dendrittceller ( MO- DC) og T- celler
Monocytter og lymfocytter ble atskilt fra buffycoat PBMC ved motstrømsslemming, som tidligere beskrevet (Van Herrewege et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-10-2002, 18: 1091-1102). Monocytter ble videre differensiert til MO-DC med dyrkning ved 37 °C og 5 % C02 i løpet av 7 dager i fullstendig medium, supplementert med 20 ng/ml GM-CSF og IL-4 (Immunosource, Zoersel, Belgia) (Sallusto et al. J Exp Med 1-4-1994, 179: 1109-1118. Romani et al. J Exp Med 1-7-1994, 180: 83-93. Geissmann F, et al. Exp Med 16-3-1998, 187: 961-966). Lymfocyttfraksjonen ble frosset i flytende nitrogen og tint på infeksjonsdagen. CD4(+) T-celler ble renset med positiv utvelgelse, ved å bruke et CD4(+) isolasjonssett (Dynal, Oslo, Norge), som beskrevet (Vanham et al. AIDS 20-10-2000, 14: 2299-2311. Vanham et al. AIDS 18-8-2000, 14:1874-1876).
Forbehandling av HIV med mediakamenter, med eller uten fortsatt behandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer etter infeksjon
Cellefri HIV Ba-L ble pre-inkubert med en seriell fortynning av medikament, som strakk seg fra 10.000 til 0,1 nM (sluttkonsentrasjon), i 1 time ved 37 °C. MO-DC ble infisert med medikamentbehandlet HIV ved en multiplisitet for infeksjon (MOI) på IO"<3>. Etter 2 timer (ved 37 °C), ble MO-DC vasket (6x) og suspendert ved 4 x IO<5>celler/ml. 50 ul av MO-DC ble utdelt i en 96 brønners kopp, sammen med 50 ul autologe (CD4+) T-celler (2 x IO<6>celler/ml) og 100 ul av fullstendig medium eller 100 pl av medikament (ved samme konsentrasjon som for pre-inkuberingen). Halvparten av dyrkningsmediet ble skiftet ut to ganger ukentlig med fullstendig medium, med eller uten medikament. Etter 2 uker av primær dyrkning, ble supernatanter analysert med ELISA og celler ble benyttet for sekundære kulturer for å undersøke viral redning. For forsøk med celle-assosiert HIV, ble et lignende oppsett benyttet, bortsett fra at pre-inkuberte, celleassosierte virus ble vasket før tilsetning av MO-DC/CD4(+) T-celler og fortsatte å være til stede under MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kultur.
24 timers medikamentbehandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer i løpet av HIV- infeksjon
For å vurdere effekten av en 24 timers behandling, ble MO-DC og autologer CD4(+) T-celler suspendert i fullstendig medium ved 4 x IO"<5>, respektive 2 x IO6 celler/ml. Femti ul av MO-DC og 50 ul av CD4(+) T-celler ble plassert i en 96 brønners kopp, sammen med 50 ul av celleassosierte eller cellefri virus (IO<3>MOI) og 50 ul av fullstendig medium eller 50 ul av en seriell fortynning av medikament. Etter 24 timer (37 °C, 5 % C02), ble celler vasket (3 x) og inkubert i 2 uker. Halvparten av dyrkningsmediet ble skiftet ut to ganger ukentlig med fullstendig medium (uten medikament). Etter 2 uker av primær dyrkning, ble supernatanter analysert med ELISA og celler ble benyttet for sekundær kulturer for å undersøke viral redning.
Påvisning av viral redning: sekundær kultur og PCR- analyse
PBMC ble isolert fra donorbuffycoater og dyrket i 2 dager i fullstendig medium supplementert med 5 ng/ml IL-2 (Immunosource, Zoersel, Belgia) og 0,5 ug/ml PHA (Murex, Dartford, England). Etter 2 uker primær dyrkning, ble MO-DC/CD4(+) T-celler ko-kulturer vasket (3x) og sekundære kulturer ble satt opp ved å tilsette 1 x IO<5>PHA/IL-2 aktivert PBMC per kopp. Halvparten av dyrkningsmediet ble erstattet hver 3-4 dager med IL-2-inneholdende medium (uten medikament) og supernatanter så vel som celler ble høstet inn etter 2 ytterligere uker. Supernatanter ble undersøkt for HIV-Ag i ELISA. Celler ble prosessert for HIV DNA-måling, ved å bruke et PCR-basert HIV proviralt DNA mengdebestemmeises sett, utviklet fra Ampicor HIV-1 Monitor™-test, versjon 1.5 (Roche Molecular Systems, Branchburg, USA), hvor modikasjonene av denne har blitt beskrevet
(Christopherson et al. J Clin Microbiol 2000, 38: 630-634). En nedre terskel på 10 HIV-kopier per 10<6->celler ble bekreftet ved å bruke 8E5/LAV-celler, inneholdende 1 kopi av proviralt DNA per celle (vennlig fremskaffet av the Centralized Facility for AIDS Reagents, Potters Bar, UK).
Vurdering av den immunosuppressive aktivitet og celletoksisiteten av forbindelse B i MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer
Den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B ble målt i blandede leukocyttkulturer (MLC), med MO-DC som stimulatorer og allogene CD4(+) T-celler som reagerende celler. Kulturer av 3 x IO<3>MO-DC og 100 x IO<3>T-celler ble satt opp i 6 ganger i en 96 brønners plate, ved nærvær eller fravær av en fortynningsserie av forbindelse B. I en første del av forsøk, ble forbindelse B fjernet etter 24 timer med vask og celler ble dyrket i ytterligere 4 dager. I en andre del av forsøkene, forble forbindelse B til stede i løpet av 5 dagers dyrkningsperioden. I begge oppsett, ble 1 uCi av [metyl-<3>H]-tymidin (TRA. 120 fra Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, UK) tilsatt til hver brønn ved femtende dags dyrkning. Plater ble innhøstet 7 timer senere og [metyl-<3>H]tymidin inkorporering ble målt i en scintillasjonsteller (Top Count™, Canberra-Packard, Zellik, Belgia) og uttrykt som tellinger per minutt (CPM). Den immunosuppressive konsentrasjon (ISC50) er definert som medikamentkonsentrasjonen som inhiberer 50 % av lymfocyttproliferasjonen. Cellulær toksisitet ble vurdert mikroskopisk med eosinfarging av ko-kulturer av MO-DC og allogene CD4(+) T-celler, dyrket i 5 dager ved nærvær av en fortynning serie av medikament. Deler av de innhøstede celler ble også brukt for strømningscytometrisk analyse av lymfocyttblastdannelse og apopoptose, basert på fremopprettet og sidespredning.
Referansedata angående antiviral aktivitet og cellulær toksisitet av forbindelse B
CEM T-cellelinjen ble brukt som en referanse for å bestemme den antivirale aktivitet av forbindelse B. Som vist i tabell 1, var forbindelse B aktiv i det nanomolare område og viste en lav toksisitet. Ved siden av antiviral aktivitet i CEM T-celler, ble inhibering av HIV-1 revers transkriptase aktivitet målt i et cellefritt assay, hvor den 50 % inhibitoriske konsentrasjon (IC50) av nevnte forbindelse er angitt (fig. 1). CEM-systemet, som brukeren lab T-cellelinje og SI/X4-labstammen HTLV-IIIb, var ikke direkte relevant angående seksuell overføring, hvor primære T-celler, dendrittceller og NSI/R5 virus er involvert. Følgelig fokuserte søker på det å forhindre NSI/R5 HIV-infeksjon i MO-DC/CD4(+) T-celler ko-kulturer.
Tabell 1. Antiviral aktivitet, cytotoksisitet og HIV-1 RT inhibitorisk kapasitet av forbindelse B
Medikament Behandling HIV EC50fnM^ a CC50( nMlb IC50fnMl<c>Forbindelse B Kontinuerlig HTLV-IIIb 1 1,367 24
a EC50: 50 % effektiv konsentrasjon, konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere syncytiumdannelse av HTLV-IIIb infiserte CEM T-celler med 50 %
<b>CC50: 50 % cytotoksisk konsentrasjon, konsentrasjon hvorved levedyktigheten av CEM T-celler er minsket med 50 %
<C>IC50: 50 % inhibitorisk konsentrasjon, konsentrasjon som inhiberer HIV-1 revers transkriptase aktivitet med 50 %
Medikamentbehandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer forhindret HIV-integrasjon
I preliminære forsøk ble HIV Ba-L virus forbehandlet i 1 time med opp til 10.000 nM av forbindelse B. Medikamentet var fortsatt til stede i løpet av 2 timers inkuberingen av viruset med MO-DC, men den ble grundig vasket bort før tilsetning av autologe CD4(+) T-celler.
For å studere den maksimale effekt av medikamentet, ble forbehandling av viruset og behandling av cellene under infeksjon kombinert med ytterligere behandling i løpet av hele primær dyrkningsperioden på 2 uker. Et eksempel på de inhibitoriske effekter av forbindelse B på infeksjon med celleassosierte virus er vist i tabell 2. Forbindelse B blokkerer infeksjon i primære kulturene allerede ved 10 nM, men tilsetning av PHA/IL-2 blåster viste at 100 nM var nødvendig for fullstendig å blokkere infeksjon og forhindre proviral integrering. Når cellefrie virus ble brukt for infeksjon, var kontinuerlig behandling med 10 nM av forbindelse B tilstrekkelig til fullstendig å blokkere HIV-infeksjon, også i løpet av sekundær dyrkning (tabell 3).
Dernest ble det undersøkt hvor vidt medikamentbehandling i løpet av de første 24 timer av primær dyrkningen kunne være tilstrekkelig til å forhindre viral infeksjon og integrasjon, som målt med henholdsvis ELISA og PCR. I forhold til kontinuerlig behandling, viste forbindelse B å blokkere infeksjon ved 1 log høyere konsentrasjoner enn benyttet for kontinuerlig behandling (tabell 3).
<a>Celleassosiert HIV Ba-L ble pre-inkubert med medikament, vasket og tilsatt til ko-kulturer av MO-DC og autologe CD4+ T-celler. Celler ble dyrket i 2 uker, i kontinuerlig nærvær av medikament (Primær (1°) Kultur) b Etter primær dyrking ble celler vasket og PHA/IL-2 aktiverte PBMC ble tilsatt og opprettholdt i IL-2-inneholdende i løpet av en sekundær (2°) drykning på 2 uker ( intet medikament til stede). c Dyrkningssupernatant ble undersøkt for HIV-antigen med ELISA. Antallet antigenpositive mikrokulturer (av seks) er vist. d Etter sekundær dyrkning, ble celler analysert i PCR for tilstedeværelse av proviralt DNA, resultater er uttrykt som Log (antall DNA-kopier/10<6>celler).
a MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kulturer ble inkubert med cellefrie eller celleassosierte HIV og samtidig medikamentbehandlet i løpet av 24 timer eller kontinuerlig i løpet av 1° dyrkning. Etter 1° dyrkning ble celler vasket og benyttet for 2° dyrkninger (intet medikament til stede). Medikamentkonsentrasjoner som forhindrer replikativ
HIV-infeksjon, som målt med ELISA av kultursupernatanter og PCR-celler etter 2 ° dyrkning, er vist.
b Konsentrasjonen på 10.000 nM ble ikke brukt i denne del av forsøket.
Forbindelse B hadde en lav cellulær toksisitet i CEM T- celler og en gunstig terapeutisk indeks i MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer
Cellulær toksisitet (CC50-verdi) i referanse CEM T-celler var ved 1,367 nM for forbindelse B (tabell 1).
Den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B ble vurdert i blandede leukocyttkulturer med MO-DC som stimulatorer og allogene CD4(+) T-celler som reagerende celler. Dersom medikament var til stede i løpet av dyrkningsperioden, var 50 % immunosuppressiv konsentrasjon (ISC50) omkring 1.500 nM. Dersom medikamentet kun var til stede i løpet av de første 24 timer, økte ISC50 til nesten 25.000 nM (tabell 4). Således var den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B klart mindre suppressiv i 24 timers behandling i forhold til kontinuerlig behandling. For fullstendig å vurdere relasjonen av den antivirale og immunosuppressive aktivitet, ble 50 & antiviral aktivitet (eller EC50) verdiene regnet ut på primære medikamentbehandlede kulturer av HIV-infiserte autologer MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kulturer og de terapeutiske verdier (TI) ble bestemt. Dataene i tabell 4 viser at forbindelse B har en gunstig TI som målt i denne modell av primære målceller av seksuell overføring.
a EC50: 50 % effektiv konsentrasjon: medikamentkonsentrasjon som inhiberer 50 % av HIV Ba-L-replikasjon
b ISC50: 50 % immunsuppressiv konsentrasjon: medikamentkonsentrasjon som inhiberer 50 % av T-lymfocyttproliferasjon
<C>TI: terapeutisk indeks: ISC50/EC50
Ytterligere forsøk ble foretatt for å vurdere om inhiberingen DNA-syntese tilsvarer øket mortalitet av T-celler eller kun gjelder minsket blastdannelse. Femti prosent inhibering av blastdannelse ble observert ved 3.916 nM. 50 % dødelighet av T-celler ble regnet ut ved 54.222 nM.
Som konklusjon var forhindring av HIV-infeksjon mulig mot både cellefri og celleassosierte NSI/R5-virus og en 24 timers behandling var tilstrekkelig. Forbindelse B vist en høy terapeutisk indeks, basert på sin relativ svake immunosuppressive og kraftige antivirale aktivitet. Disse resultater bekreftet bruken av forbindelse B som mikrobicid.
Eksempel 2: Human SCID dyremodell
For å etterape in wVo-overføringen som opptrer i mennesker, ble en hu-SCID-dyremodell av vaginal transmisjon av HIV for vurderingen av vaginale mikrobicider benyttet (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238). Geler laget av karbopol 940 eller hydroksyetylcellulose (HEC), to vann oppløselige polymerer, ble fremstilt inneholdende forbindelse B i tilstrekkelige konsentrasjoner (0,225 mM; 0,0225 mM eller 0,00225 mM). Dyr mottok en enkel intravaginal tilførsel av 25 ul av gel inneholdende forbindelse B, 15-20 minutter før et ikke-invasiv vaginalt angrep med 2 x 16<6>humane perifere blodlymfocytter PBL (hu-PBL) på forhånd infisert in vitro med non-syncitium (NSI) stammer av HIV-1 (SF162 og 1/BX08). Celle-til-celle overføring ble vurdert fra p24 produksjon og med kvantitativ PCR. Som et resultat av dette studium med forbindelse B, lyktes inhibering av systemisk infeksjon.
Eksempel 3: In wfro-modell basert på T- celle- avledede Jurkat- tat- celler ( PM- 1)
Direkte antiviral aktivitet ble vist i en modell som bruker Jurkat-tat-celler. HIV-1RF (10<3>TCID50) immobilisert på 96-brønners belagte plater ble behandlet med forsøksforbindelse B i 1 time ved 37 °C, forbindelsen ble fullstendig fjernet med vask med 4 volumdeler PBS før ko-kultur med indikatorceller i 8 dager. Infeksjonsbeskyttelse ble oppnådd ved 100 nM konsentrasjon. I tillegg ble infeksjonsbeskyttelse vist 10 nM i et parallelt oppsett, hvor virus var forbehandlet før tilsetning av celler og uten fjerning av forbindelsen.
Eksempel 4: Cervikal eksplantatmodell
Forbindelse B, ved en konsentrasjon på 10 nM, var i stand til å blokkere infeksjon av vevet og ved en konsentrasjon på 100 nM, kunne forbindelsen forhindre overføring av infeksjonsdyktige virus fra migratoriske dendritiske celler til ko-dyrkede T-celler.
Forbindelsen viste god effektivitet mot primære HIV-stammer (X4, CCR5 og X4/R5) i relevante cellelinjer for en vaginal/rektal mikrobicidindikasjon: I cervaikale epiteliale celler (ME 180) eksponert til forbindelsen i løpet av enten 1 time, 24 timer eller 5 dager hvor på medikament ble fjernet med vasking, ble levedyktighet av cellene undersøkt med et MTT-assay. Data viste ingen toksisitet ved 50 uM konsentrasjon og noen reduksjon av levedyktighet ved 100 uM.
Eksempel 5: Biokjemisk karakterisering av interaksjonen mellom forbindelse B og HIV- l- revers transkriptase
For å undersøke naturen av interaksjonen mellom forbindelse B og HIV-1 revers transkriptase (HIV-1 RT), ble inhiberingen av RNA-avhengig DNA polymeriseringsreaksjon undersøkt under de likevektsbetingelser. I et første forsøk ble reaksjonshastigheten bestemt ved nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelse B og forskjellige konsentrasjoner av dGTP, mens konsentrasjonen av p(rC)p(dG) kompleks var konstant. Resultatet viste at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT er ikke-kompetitiv mot dGTP med en Km-verdi på 2,51 uM og en Ki på 0,033 uM.
I et andre forsøk ble reaksjonshastigheten bestemt ved nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelse B og forskjellige konsentrasjoner av p(rC)p(dG) mens konsentrasjonen av substratet var konstant. Resultatet viste at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT også er ikke-kompetitiv mot p(rC)p(dG) med en Km-verdi på 10,3 uM og en Ki på 0,028 uM. Tatt sammen betyr dette at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT er uavhengig av bindingen av nukleotid og uavhengig av bindingen av primer/templat.
Eksempel 6: Kompatibilitet med laktobacilli og normal vaqinalflora
Kompatibilitet med laktobacilli og normal vaginalflora er et viktig krav for et vaginalt mikrobicid. Aktivitet på patogener av seksuelt overførte sykdommer er en ytterligere fordel. Ved in vitro forsøk for antibakteriell aktivitet av forbindelse B, ble de følgende susceptibliteter funnet: • 33 forskjellige Lactobacillus- arter isolert fra rekto-vaginale kulturer fra gravide kvinner ble studert. Resultater vist en minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC50) på >32 mg/l • Hemophilus ducreyi ble inhibert av forbindelsen med en MIC50på 1 mg/l og en MICgopå 2 mg/l • Enkelte Neisseria gonorrhoea- stammer ble inhibert ved klinisk relevante konsentrasjoner.
Eksempel 7: Kanin vaginal irritasionstest
Flere formuleringer av forbindelsen ble benyttet for å ekskludere enhver irritasjon i en kanin vaginal irritasjonstest. 24 timer etter påføringen av 1 ml gel/krem ved forskjellige konsentrasjoner (0,1 M, 0,9 mM, 0,45 mM og 0,225 mM), ble vaginal epitel forsiktig undersøkt makroskopisk og mikroskopisk. Mikroskopiske snitt av prøver i parafin av forskjellige deler av cerviko-vagina ble farget og analysert histologisk. Makroskopiske og mikroskopiske verdier som ble oppnådd indikerte at formuleringene som ble undersøkt ble godt tolerert.
Eksempel 8: Hvit kanin vaginal irritasjons- og toksisitetsstudium
Gelformuleringer av forbindelsen B ved forskjellige konsentrasjoner ble brukt til å studere eksklusjonen av enhver irritasjon i en kanin vaginal irritasjonstest. 10 dager etter påføringen av gelformuleringene til 6 forskjellige kaningrupper, ble vaginalt og cervikalt epitel forsiktig undersøkt av en patolog makroskopisk og histologisk. De følgende verdier ble bestemt.
a - p<0,05 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest) b - p<0,01 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest)
a - p<0,05 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest)
Eksempel 9: Mikrobicide geler
Dette eksempel illustrerer forskjellige geler med forskjellige doser av aktivt prinsipp som kan bli fremstilt og anvendt som mikrobicider ved forebygning av HIV-infeksjon for topisk administrasjon.
Forskjellige modifikasjoner og endringer for foreliggende oppfinnelse kan bli forstått basert på en oversikt av foreliggende beskrivelse. Disse endringer og tillegg er ment å være innenfor omfanget og ånden av foreliggende oppfinnelse som definert av de følgende krav.

Claims (25)

1. Anvendelse av en forbindelse som har formel (I), (II) eller (III) hvor en forbindelse med formel (I) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor Y er CR <5> eller N; A er CH, CR <4> eller N; n er 0, I, 2, 3 eller 4; Q er -NR^ <2> eller når Y er CR <5> da kan Q også være hydrogen; R<1> og R2 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci -i2 -alkyl, Ci -i2 - alkyloksy, Ci -i2 -alkylkarbonyl, Ci -i2 -alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci -i2 -alkyl)amino, mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci -i2 -alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, hydroksyCi -6 -alkyloksy, karboksyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, aryl og Het; eller R <1> og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)amino-Ci .4 -alkyliden; R <3> er hydrogen, aryl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, Ci -6 - alkyl substituert med Ci -6 -alkyloksykarbonyl; og hver R <4> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, amino karbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy, eller når Y er CR <5> , da kan R <4> også representere Ci -6 -alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl; R<5> er hydrogen eller Ci -4 -alkyl; L er -X^R6 eller -X2-Alk-R7 hvor R <6> og R7 hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl; Ci .6 -alkyloksy, Ci .6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl; eller når Y er CR <5> , da kan R <6> og R <7> også være valgt fra fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra aminokarbonyl, trihalogenmetyloksy og trihalogenmetyl; eller når Y er N, da kan R6 og R <7> også være valgt fra indanyl eller indolyl, hvor hvert indanyl eller indolyl kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyl-karbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl; når R6 er valgfritt substituert indanyl eller indolyl, er det fortrinnsvis bundet til resten av molekylet via den kondenserte fenylring, for eksempel er R <6> gjerne 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl; X <1> og X <2> hver uahvengig er -NR <3-> , -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2 -; Alk er Ci -4 -alkandiyl; eller når Y er CR <5> , da kan L også være valgt fra Ci -i0 -alkyl, C3 -i0 -alkenyl, C3 -i0 -alkynyl, C3 .7 -cykloalkyl, eller Ci -i0 -alkyl substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra C3 .7 -cykloalkyl, indanyl, indolyl og fenyl, hvor fenylet, indanylet og indolylet kan være substituert med én, to, tre, fire eller hvor mulig fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, Ci -6 -aIkyloksykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy og Ci -6 -alkyl karbonyl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl; Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy; og hvor en forbindelse med formel (II) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor-b'=b <2-> C(R <2a> )=b 3-b<4>= representerer et bivalent radikal med formel
q er 0, 1, 2; eller hvor mulig er q 3 eller 4; R <1> er hydrogen, aryl, formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci -6 - alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl; R <2a> er cyano, aminokarbonyl, mono- eller di(metyl)aminokarbonyl, Ci .6 -alkyl substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl, C2 -6 -alkenyl substituert med cyano, eller C2 -6 -alkynyl substituert med cyano; hver R <2a> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R <6> , C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 .6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyl-tio, -S(=0)pR<6> , -NH-S(=0)pR <6> , -C(=0)R <6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <6> , -C(=NH )R <6> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <6> ; B er NH, O, S eller NR <6> ; p er 1 eller 2; og R <6> er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci -io-alkyl, C2 -io-alkenyl, C2 -io-alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra <*> C3 -7 -cykloalkyl, <*> indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci .6 -alkyl, hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci -6 -alkylkarbonyl, <*> fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller L er -X-R3 hvor R <3> er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2 -; Q representerer hydrogen, Ci -6 -alkyl, halogen, polyhalogen-Ci -6 -alkyl eller -NR <4> R <5> ; og R <4> og R <5> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci -i2 -alkyl, Ci -i2 - alkyloksy, Ci -12 -alkylkarbonyl, Ci -i2 -alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci -i2 -alkyl)amino, mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci -i2 -alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, hydroksy-Ci -6 -alkyloksy, karboksyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6> , -NH-S(=0)pR <6> , -C(=0)R <6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <6> , -C(=NH )R<6> , aryl og Het, eller R <4> og R5 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)amino-Ci .4 -alkyliden; Y representerer hydroksy, halogen, C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R <6> , Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6> , -NH-S(=0)pR<6> , -C(=0)R<6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R<6> , -C (=NH )R <6> eller aryl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci .6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci .6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -alkyloksy; Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy; Het skal omfatte alle de mulige isomere former av heterocyklusene som ble nevnt i definisjonen av Het, for eksempel omfatter pyrrolyl også 2H-pyrrolyl; Het-radikalet kan være bundet til resten av molekylet med formel (II) hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som passer, således kan for eksempel, når heterocyklusen er pyridinyl, dette være 2-pyridinyl, 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl; og, hvor en forbindelse med formel (III) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor-a<1>=a<2->a<3>=a<4-> representerer et bivalent radikal med formel
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og i tilfelle at -a <1> =a 2-a 3=a<4-> er (a-1), da kan n også være 5; R <1> er hydrogen, aryl, formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci-6 - alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl; og hver R <2> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R <4> , C3 -7 -cykloalkyl, C2 -6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci .6 -alkyloksy, Ci .6 -alkyloksy-karbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci .6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4> , -NH-S(=0)pR <4> , -C(=0)R <4> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <4> , -C(=NH )R<4> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <4> ; B er NH, 0, S eller NR <4> ; p er 1 eller 2; og R <4> er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci -io-alkyl, C2 -i0 -alkenyl, C2 -i0 -alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra <*> C3 .7 -cykloalkyl, <*> indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci .6 -alkylkarbonyl, <*> fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller L er -X-R <3> hvor R <3> er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0 )-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2 -; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci -6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -halkyloksy; med det forbehold at forbindelser med formel (III) hvor <*> L er Ci -3 -alkyl;R 1 er valgt fra hydrogen, etyl og metyl; -a <1> =a2-a3=a <4-> representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R2 er valgt fra fluor, klor, metyl, trifluormetyl, etyloksy og nitro; eller <*> L er -X -R <3> , X er -NH-; R <1> er hydrogen; -a<1>=a2-a 3=a<4-> representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R <2> er valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro og R <3> er fenyl, valgfritt substituert med én substituent valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro; og forbindelsene <*> N,N'-dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-diamin; <*> (4-klorfenyl)-(4(-l-(4-isobutylfenyl)etyl)-(l,3,5)-triazin-2-yl)amin ikke er omfattet; ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
2. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ifølge krav 1 ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge over-føring av HIV, hvor Y in forbindelsen med formel (II) representerer hydroksy, halogen, C3 -7 -cykloalkyl, C2 -6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci .6 -alkyl substituert med cyano eller -C(=0)R <6> , Ci .6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0 )pR<6> , -NH-S(=0 )pR<6> , -C(=0 )R<6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R<6> , -C (=N H)R<6> eller aryl.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor n er 0, 1, 2, 3 eller 4; R<1> er hydrogen, aryl, formyl, C^ -alkylkarbonyl, C^ -alkyl, Ci -6 - alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl; og R <2a> er cyano; aminokarbonyl; mono- eller dimetylaminokarbonyl; Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano, aminokarbonyl, eller mono- eller dimetylaminokarbonyl; C2 .6 -alkenyl substituert med cyano; og C2 .6 -alkynyl substituert med cyano; hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R4, C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 .alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 .6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4> , -NH-S(=0)pR <4> , -C(=0)R <4> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <4> , -C(=NH )R<4> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <4> ; B er NH, O, S eller NR <4> ; p er 1 eller 2; og R4 er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci -io-alkyl, C2 -io-alkenyl, C2 -io-alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hver slike alifatiske gruppe substituert med fenyl, som valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller L er -X-R <3> hvor R <3> er fenyl, valgfritt substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0 )-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2 -; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci -6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -alkyloksy; med det forbehold at forbindelsen 2,4-di-p-cyanoanilino-l,3,5-triazin ikke er omfattet.
4. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor forbindelsen er 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]- amino]benzonitrilmonohydroklorid; 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-triklorfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-[(2.4-diklor-6-metylfenyl)amino]-6-(hydroksyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]- amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitriltrifluoracetat (1:1); 4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibrorn-4-rnetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lH-inden-4-yl)oksy]-6-amino-l,3,5-triazin-2- yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-rnetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)arnino]-l,3,5-triazin-2-y[]amino]- benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]- benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-klor-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-brom-4-(4-cyano-2,6-dirnetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]arnino]- benzonitril; 4-[[5-brom-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]- benzonitril; og 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dirnetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]- benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.
5. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 4, hvor overføringen eller infeksjonen skjer ved seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere.
6. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5, hvor overføringen eller infeksjonen skjer via vagina.
7. Anvendelse ifølge et av kravene I to 6, hvor legemidlet foreligger i topisk form.
8. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 7, hvor legemidlet er bioklebrig på påføringsflaten.
9. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av gel, gelé, krem, pasta, emulsjon, dispersjon, salve, film, svamp, skum, aerosol, pulver, intravaginal ring, cervikal kapsel, implantat, plaster, suppositorium, pessar, tablett eller munnvann.
10. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av et umiddelbart frigivende legemiddelleveringssystem.
11. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av et vedvarende frigivende legemiddelleveringssystem.
12. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 11, hvor legemidlet er en gel omfattende en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1, en geldannende forbindelse, en buffer, en farmasøytisk akseptabel tynner, valgfritt et fuktemiddel, og valgfritt et konserveringsmiddel.
13. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 12, hvor legemidlet omfatter 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, hydroksyetyl cellulose, glycerol; metylparaben, propylparaben, melkesyre, natriumhydroksid og vann.
14. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 13, hvor legemidlet omfatter én eller flere ytterligere antiretrovirale forbindelser.
15. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 14, hvor legemidlet omfatter én eller flere komponenter valgt fra et antistoff, et rensemiddel eller en surfaktant, et belegg for patogenet, et belegg for overføringsstedet, et antibiotisk peptid eller et pH-regulerende middel.
16. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 15, hvor legemidlet omfatter en sæddrepende forbindelse.
17. Anvendelse av en forbindelse as ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av Haemophilas dacreyi.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å behandle en sykdom forårsaket av Haemophilus ducreyi.
19. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene I til 4, hvor den farmasøytiske sammensetning foreligger i en form som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller den forbundne intime kontakt finner sted.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, hvor sammensetningen er bioklebrig på påføringsflaten.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av gel, gelé, krem, pasta, emulsjon, dispersjon, salve, film, svamp, skum, aerosol, pulver, intravaginal ring, cervikal kapsel, implantat, plaster, suppositorium, pessar, tablett eller munnvann.
22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av et umiddelbart frigivende legemiddelleveringssystem.
23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av et vedvarende frigivende legemiddelleveringssystem.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 19 til 23, hvor sammensetningen er en gel omfattende en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4, en geldannende forbindelse, en buffer, en farmasøytisk akseptabel tynner, valgfritt et fuktemiddel, og valgfritt et konserveringsmiddel.
25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 19 til 24, hvor forbindelsen er 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyriinidinyl]amino]benzonitril.
NO20110298A 2002-05-13 2011-02-22 Anvendelse av triazinforbindelser for fremstilling av legemidler til forebygging av seksuell overføring av HIV NO334067B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076897 2002-05-13
PCT/EP2003/050158 WO2003094920A1 (en) 2002-05-13 2003-05-13 Microbicidal pyrimidine or triazine for preventing sexual hiv transmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20110298L true NO20110298L (no) 2005-02-14
NO334067B1 NO334067B1 (no) 2013-12-02

Family

ID=29414777

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045267A NO331030B1 (no) 2002-05-13 2004-12-01 Pyrimidinforbindelser med inhibitorisk aktivitet overfor ikke-nukleosid revers transkriptase
NO20110298A NO334067B1 (no) 2002-05-13 2011-02-22 Anvendelse av triazinforbindelser for fremstilling av legemidler til forebygging av seksuell overføring av HIV

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045267A NO331030B1 (no) 2002-05-13 2004-12-01 Pyrimidinforbindelser med inhibitorisk aktivitet overfor ikke-nukleosid revers transkriptase

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7935710B2 (no)
EP (1) EP1505980B1 (no)
JP (2) JP4530848B2 (no)
KR (1) KR101095358B1 (no)
CN (2) CN102558070B (no)
AP (1) AP2024A (no)
AR (1) AR039540A1 (no)
AT (1) ATE376420T1 (no)
AU (1) AU2003240844B2 (no)
BR (2) BRPI0310021B8 (no)
CA (1) CA2486078C (no)
CY (1) CY1110249T1 (no)
DE (1) DE60317060T2 (no)
DK (1) DK1505980T3 (no)
EA (1) EA011298B1 (no)
ES (1) ES2294291T3 (no)
HK (1) HK1173141A1 (no)
HR (1) HRP20041177B1 (no)
IL (1) IL165174A (no)
MX (1) MXPA04011392A (no)
NO (2) NO331030B1 (no)
NZ (1) NZ536976A (no)
PL (1) PL215128B1 (no)
PT (1) PT1505980E (no)
SI (1) SI1505980T1 (no)
WO (1) WO2003094920A1 (no)
ZA (1) ZA200409984B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
CA2513527C (en) 2003-02-07 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
ITMI20031640A1 (it) * 2003-08-08 2005-02-09 Mipharm S P A Base per gel bioadesivi.
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
BRPI0607811B8 (pt) * 2005-02-18 2021-05-25 Janssen R & D Ireland derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN101245051B (zh) * 2005-12-22 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2655315A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
CA2671478C (en) * 2006-12-13 2015-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) * 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
US20130039959A1 (en) * 2011-04-19 2013-02-14 Brian Vincent Sokol Method of inhibiting hiv and barrier-forming composition therefor
MX2013012151A (es) 2011-04-19 2014-06-20 ARMS Pharmaceutical LLC Metodo para inhibir microorganismos dañinos y composicion de formacion de barreras para los mismos.
US10426761B2 (en) 2011-04-19 2019-10-01 Arms Pharmaceutical, Llc Method for treatment of disease caused or aggravated by microorganisms or relieving symptoms thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
JP6466107B2 (ja) * 2014-09-04 2019-02-06 東ソー・ファインケム株式会社 ４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105085410B (zh) * 2015-08-21 2017-10-10 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1抑制剂及其制备方法
WO2017077520A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Ineb - Instituto Nacional De Engenharia Biomédica A composition for use in a method for prevention or treatment of human immunodeficiency virus infections
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
CN106866628A (zh) * 2017-02-27 2017-06-20 武汉工程大学 一种芳基杂芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
CN109053613A (zh) * 2018-07-04 2018-12-21 复旦大学 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途
AU2019391650A1 (en) 2018-12-04 2021-05-06 Virox Technologies Inc. C3-C5 N-alkyl-gamma-butyrolactam-containing antimicrobial compositions and uses thereof
US20220033851A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-03 Roger B. Swartz mRNA, episomal and genomic integrated lentiviral and gammaretroviral vector expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A to Enable Mucosal and Hematological Based Immunity/Protection via Gene Therapy for Allergens, viruses, HIV, bacteria, pneumonia, infections, pathology associated proteins, systemic pathologies, cancer, toxins and unnatural viruses. CAR engineered and non-CAR engineered immune cell expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A.
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983393A (en) * 1987-07-21 1991-01-08 Maximed Corporation Intra-vaginal device and method for sustained drug release
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
JPH075570B2 (ja) * 1990-03-29 1995-01-25 三菱化学株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
JP3094036B2 (ja) * 1990-07-19 2000-10-03 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素不活性化剤
GB9214720D0 (en) 1992-07-10 1992-08-19 Wellcome Found Enzyme inhibitors
ATE173466T1 (de) 1993-08-24 1998-12-15 Medivir Ab Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
US6165493A (en) 1997-10-22 2000-12-26 New York Blood Center, Inc. "Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV, herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections"
ATE232521T1 (de) * 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
BRPI9915552B8 (pt) * 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
US6159491A (en) * 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
JP2002544210A (ja) * 1999-05-14 2002-12-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 炎症で仲介される感染症に対する抗炎症性治療方法
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
US20030165540A1 (en) 2000-05-05 2003-09-04 Jen-Kuei Liu Sentinel virus II
EP1282606B1 (en) * 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6995283B2 (en) * 2001-03-02 2006-02-07 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL157771A0 (en) 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina

Also Published As

Publication number Publication date
DE60317060T2 (de) 2008-07-24
NZ536976A (en) 2007-08-31
ES2294291T3 (es) 2008-04-01
HRP20041177B1 (hr) 2013-03-31
AU2003240844A1 (en) 2003-11-11
CN1668305B (zh) 2013-06-12
BR122014006936B1 (pt) 2020-11-24
NO331030B1 (no) 2011-09-19
JP2005526846A (ja) 2005-09-08
HRP20041177A2 (hr) 2006-04-30
IL165174A (en) 2011-01-31
BRPI0310021B8 (pt) 2021-05-25
CN102558070A (zh) 2012-07-11
BR0310021A (pt) 2005-02-15
CA2486078C (en) 2011-08-23
AU2003240844B2 (en) 2008-09-11
NO20045267L (no) 2005-02-14
EP1505980B1 (en) 2007-10-24
DE60317060D1 (de) 2007-12-06
ATE376420T1 (de) 2007-11-15
KR101095358B1 (ko) 2011-12-16
EA200401494A1 (ru) 2005-06-30
PL373840A1 (en) 2005-09-19
PL215128B1 (pl) 2013-10-31
BR122014006936B8 (pt) 2021-05-25
DK1505980T3 (da) 2008-02-11
MXPA04011392A (es) 2005-02-17
AP2004003182A0 (en) 2004-12-31
ZA200409984B (en) 2006-07-26
US20170100399A1 (en) 2017-04-13
AR039540A1 (es) 2005-02-23
CA2486078A1 (en) 2003-11-20
WO2003094920A1 (en) 2003-11-20
US20060166943A1 (en) 2006-07-27
CY1110249T1 (el) 2015-01-14
AP2024A (en) 2009-08-11
NO334067B1 (no) 2013-12-02
HK1173141A1 (zh) 2013-05-10
US20110165093A1 (en) 2011-07-07
JP4530848B2 (ja) 2010-08-25
US20200345733A1 (en) 2020-11-05
CN102558070B (zh) 2016-01-13
EP1505980A1 (en) 2005-02-16
BRPI0310021B1 (pt) 2018-03-13
JP2010189435A (ja) 2010-09-02
IL165174A0 (en) 2005-12-18
US7935710B2 (en) 2011-05-03
JP5256244B2 (ja) 2013-08-07
PT1505980E (pt) 2008-01-17
SI1505980T1 (sl) 2008-02-29
CN1668305A (zh) 2005-09-14
EA011298B1 (ru) 2009-02-27
KR20050010798A (ko) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110298L (no) Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIV
AP1163A (en) Antimicrobial prevention and treatment of human immunodeficiency virus and other infectious diseases.
AU2020203720A1 (en) Combination product for the prevention of sexually transmitted infections
RO122247B1 (ro) Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă
KR102062599B1 (ko) 피임 살균제의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 방법
CN108210502A (zh) 治疗逆转录病毒感染的方法和相关剂量方案
Lewi et al. Reverse transcriptase inhibitors as microbicides
JP3739802B2 (ja) チゾキサニドおよびニタゾキサニドの薬剤の合成物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE

MK1K Patent expired