DE60317060T2 - Mikrobizide pyrimidine oder triazine zur vorbeugung der sexuellen übertragung von hiv - Google Patents

Mikrobizide pyrimidine oder triazine zur vorbeugung der sexuellen übertragung von hiv Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die mikrobizide Aktivität bestimmter Pyrimidin oder Triazin enthaltender Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Pyrimidin- oder Triazinderivaten bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von HIV(Humaner Immunschwächevirus)-Übertragungen oder -Infektionen im Menschen, insbesondere der sexuellen Übertragung. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche dafür geeignet sind, an der Stelle angewendet zu werden, wo ein Geschlechtsverkehr oder ein ähnlicher intimer Kontakt stattfindet.
  • Weltweit ist der heterosexuelle Weg die vorherrschende Art der Übertragung von AIDS. Deswegen ist die Nachfrage für Maßnahmen, welche die sexuelle Verbreitung der HIV-Infektion hemmen, gestiegen. Da es keine wirksame Behandlung und keinen Impfstoff gegen AIDS gibt, sind vorbeugende Maßnahmen die einzigen Instrumente, die derzeit die Übertragung des Humanen Immunschwächevirus (HIV) verringern können. Die konsequente und richtige Anwendung von Kondomen stellt eine wirksame Schranke dar, um die HIV-Übertragung zu verhindern. Die Neuinfektionen können jedoch nur dann deutlich verringert werden, wenn Kondome für nahezu jeden Geschlechtsverkehr verwendet werden; ein Ergebnis, welches trotz intensiver Präventionsprogramme zur Steigerung des Kondomgebrauchs nicht erreicht werden kann.
  • Die Entwicklung von Mikrobiziden für die topische Anwendung kann eine wirksame Alternative zu Kondomen darstellen. Ein Mikrobizid ist jedes Mittel, welches krankheitserregende Mikroben abtötet oder deaktiviert. Gemäß der International Association of Physicians in AIDS CARS (IAPAC) umfasst die Definition der Mikrobizide auch Maßnahmen, welche eine Infektion hemmen oder verhindern können, ebenso wie die Stärkung der natürlichen Abwehrmaßnahmen des Körpers, um eine Infektion durch sexuelle Handlungen zu verhindern.
  • Idealerweise sollten Mikrobizide in einer wirksamen mikrobiziden Konzentration nur geringe oder gar keine Nebenwirkungen aufweisen. Ein Aspekt in dieser Hinsicht ist es, dass das Medikament, welches als Mikrobizid benutzt wird, in einer wirksamen mikrobiziden Konzentration nur eine geringe oder gar keine immunitätshemmende Aktivität aufweisen sollte. Außerdem sollte das ideale Mikrobizid in ausreichendem Maße schwankende Temperaturen aushalten und in variierenden pH-Bereichen (alkalischen und sauren Bereichen in der Vagina) annehmbar wirken. Ferner sollte es nicht die nützlichen natürlichen Laktobakterien beseitigen, welche in der Vagina ansässig sind und die Vaginalgesundheit regulieren.
  • Studien haben gezeigt, dass die HIV-Übertragung durch direkte biologische Mechanismen in einer Person erleichtert wird, die bereits mit einer sexuell übertragenen Krankheit (Sexually Transmitted Desease, STD) infiziert ist (Fleming u. a., Sexually Transmitted Infections (Feb 1999), 75(1), 3 bis 17). Wunden, Läsionen und Enzündungen, die durch STDs verursacht wurden, schwächen bestimmte körperliche Schranken für die Krankheit ab. Aus diesen Gründen ist das Ergreifen von Maßnahmen zur Verhinderung einer STD-Übertragung eine wertvolle Strategie im Kampf gegen eine HIV-Infektion. Verschiedene Mikrobizide in menschlichen klinischen Studien weisen detergentartige Inhaltsstoffe auf, welche Läsionen an den vaginalen und zervikalen Epithelen verursachen können. Spermatozide Produkte, welche Biodetergentien enthalten, können HIV in vitro inaktivieren. Es ist jedoch gezeigt worden, dass solche Biodetergentien Genitalgeschwüre exazerbieren können und die HIV-Übertragung erleichtern können, als sie in vivo getestet wurden.
  • Außer oberflächenaktiven Stoffen, welche direkt auf das Viruspartikel wirken, durchlaufen Medikamente die vorklinische Untersuchungen, welche die frühen Schritte der HIV-Multiplikation hemmen, z. B. antiretrivirale Medikamente. Es sind verschiedene antiretrovirale Stoffe, z. B. Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), mit variierenden Ergebnissen in vitro getestet worden. Bis heute ist kein Nachweis der Wirksamkeit von NNRTIs als Mikrobizide in vivo veröffentlicht worden.
  • Es ist nun herausgefunden worden, dass die Pyrimidin- und Triazin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine mikrobizide Aktivität darin zeigen, dass diese Verbindungen die Fähigkeit aufweisen, die Infektion durch HIV zu verhindern.
  • Außerdem haben die die Pyrimidin- und Triazin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine mikrobizide Aktivität gegen STD-Krankheitserreger wie Haemophilus ducreyi gezeigt, während sie ihre Verträglichkeit mit Laktobakterien und der normalen Vaginaflora bewahrten. Die hergeleitete Heilungswirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf den von Haemophilus ducreyi verursachten weichen Schanker trägt bedeutend zur Verhinderung einer systemischen HIV-Infektion bei.
  • EP 1 002 795 , WO 99/50250 , WO 99/50256 und WO 00/27828 offenbaren Verbindungen, welche die Replikation des HIV-Virus in den menschlichen T-4-Zellen über eine Wechselwirkung mit dem Reverse-Transkriptase-Enzym des HIV inhibieren.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), (II) und (III), wobei eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00040001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei
    Y für CR5 oder N steht;
    A für CH, CR4 oder N steht;
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    Q für -NR1R2 oder, wenn Y für CR5 steht, Q auch für Wasserstoff stehen kann;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het; oder
    R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können;
    R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch C1-6- Alkyloxycarbonyl steht; und
    die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy stehen, oder, wenn Y für CR5 steht, R4 auch für durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl stehen kann;
    R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl stehen; oder, wenn Y für CR5 steht, R6 und R7 auch ausgewählt sein können aus Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminocarbonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl; oder, wenn Y für N steht, R6 und R7 auch ausgewählt sein können aus Indanyl oder Indolyl, wobei dieses Indanyl bzw. Indolyl jeweils substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl; steht R6 für gegebenenfalls substituiertes Indanyl oder Indolyl, so ist es vorzugsweise über den kondensierten Phenylring an den Rest des Moleküls gebunden. Beispielsweise steht R6 geeigneterweise für 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl;
    X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)-, oder -S(=O)2- stehen;
    Alk für C1-4-Alkandiyl steht; oder,
    wenn Y für CR5 steht, L auch ausgewählt sein kann aus C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-10-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C3-10-Cycloalkyl, Indanyl, Indolyl und Phenyl, wobei dieses Phenyl, Indanyl bzw. Indolyl substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder, falls möglich, fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl; A
    ryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht;
    Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Oxogruppe; und
    wobei dieser aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei dieser aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy;
    und wobei eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00070001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-9); -N=CH-C(R'-2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)steht;
    q für 0, 1 oder 2 steht; oder, falls möglich, q für 3 oder 4 steht;
    R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6 Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
    R2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, C2-6-Alkenyl substituiert durch Cyano, oder C2-6-Alkinyl substituiert durch Cyano steht;
    die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substitu iert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest der Formel
    Figure 00080001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht;
    B für NH, O, S oder NR6 steht;
    p für 1 oder 2 steht; und
    R6 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht;
    L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei jede dieser aliphatischen Gruppen substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • – C3-7-Cycloalkyl,
    • – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
    • – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann, durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; oder
    L für -X-R3 steht, wobei
    R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; und
    X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht;
    Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder -NR4R5 steht; und
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het; oder
    R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können;
    Y für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl steht;
    Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht;
    Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Oxogruppe; und wobei dieser aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei dieser aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy; Het soll alle möglichen isomeren Formen der in der Definition von Het erwähnten Heterocyclen einschließen; so schließt Pyrrolyl beispielsweise auch 2H-Pyrrolyl ein; der Het-Rest kann über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom oder Ringheteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (II) gebunden sein, so kann es sich beispielsweise, wenn der Heterocyclus Pyridinyl ist, um 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl handeln;
    und wobei eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00110001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5)steht;
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, n auch für 5 stehen kann;
    R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und
    die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R4, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
    Figure 00120001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus N, CH oder CR4;
    B für NH, O, S oder NR4 steht;
    p für 1 oder 2 steht; und
    R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht;
    L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei jede dieser aliphatischen Gruppen substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • – C3-7-Cycloalkyl,
    • – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
    • – Phenyl, Pyridinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann, durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; oder
    L für -X-R3 steht, wobei
    R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; und
    X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOR-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht;
    Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-5-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht;
    mit der Maßgabe, dass Verbindungen der Formel (III), in denen
    • – L für C1-3-Alkyl steht; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Ethyl und Methyl -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyloxy und Nitro; oder
    • – L für -X-R3, X für -NH- steht; R1 für Wasserstoff steht; -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro und R3 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro; und die Verbindungen
    • – N,N'-Dipyridinyl-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin;
    • – (4-Chlorphenyl)-(4-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-(1,3,5)-triazin-2-yl)amin
    ausgeschlossen sind;
    zur Herstellung eines Medikaments, das sich für die Prävention der Übertragung von HIV oder einer Infektion mit HIV, insbesondere über Geschlechtsverkehr oder einen ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern, eignet. Insbesondere betrifft sie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) bei der Herstellung eines topisch aufzubringenden Medikaments, welches sich für die Prävention der Übertragung von HIV oder einer Infektion mit HIV eignet.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren, um die Übertragung von HIV oder eine Infektion mit HIV zu verhindern, insbesondere über Geschlechtsverkehr oder einen ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern, wobei das Verfahren das Verabreichen, insbesondere das topische Verabreichen, einer mikrobiziden Verbindung der Formel (I), Formel (II) oder Formel (III) an einen Menschen in einer wirksamen Menge, insbesondere einer mikrobizid wirksamen Menge, umfasst.
  • Geeigneterweise betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) zur Herstellung eines mikrobiziden Medikaments, das sich für die Prävention der Übertragung von HIV eignet, wobei Y in der Verbindung der Formel (II) für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-6-Alkyl substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)R6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, C(=NH)R6 oder Aryl steht.
  • Der Begriff Geschlechtsverkehr oder ähnlicher intimer Kontakt zwischen Partnern umfasst den Vaginalsex, Analsex, Oralsex und den Kontakt von Körperstellen mit HIV-infizierten Fluiden des Sexualpartners, insbesondere mit Samenflüssigkeit. Insbesondere umfasst der Begriff Geschlechtsverkehr oder ähnlicher intimer Kontakt zwischen Partnern Vaginal-, Anal- oder Oralsex, insbesondere Vaginalsex.
  • Die Kontaktstellen, von denen man annimmt, dass sie am ehesten für die Übertragung von HIV über Geschlechtsverkehr oder ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern verantwortlich sind, sind die Genitalien, das Rektum, der Mund, die Hände, der Unterbauch, die Oberschenkel.
  • Der Begriff „Partner", wie hierin zuvor und später noch erwähnt, definiert zwei oder mehrere Warmblüter, insbesondere Menschen, welche miteinander sexuell aktiv sind, welche also Geschlechtsverkehr haben oder einen intimen Kontakt miteinander haben, der sexuellen Aktivitäten ähnelt.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), wobei eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00150001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und
    R2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano, Aminocarbonyl, oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; C2-6-Alkenyl substituiert durch Cyano; und C2-6-Alkinyl substituiert durch Cyano steht;
    die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R4, C3-4-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
    Figure 00160001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR4 steht;
    B für NH, O, S oder NR4 steht;
    p für 1 oder 2 steht; und
    R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Di(methyl)amino oder Polyhalogenmethyl steht;
    L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten substituiert sein kann; oder
    L für -X-R3 steht, wobei
    R3 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten, steht; und
    X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht;
    Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung 2,4-Di-p-cyanoanilino-1,3,5-triazin ausgeschlossen ist;
    für die Herstellung eines mikrobiziden Medikaments welches sich für die Prävention der Übertragung von HIV oder der Infektion mit HIV eignet.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren, um die Übertragung von HIV oder die Infektion mit HIV zu verhindern, wobei das Verfahren das Verabreichen, insbesondere das topische Verabreichen, einer wirksamen Menge, insbesondere einer mikrobizid wirksamen Menge, einer mikrobiziden Verbindung der Formel (IV) an einen Menschen umfasst.
  • Wie in den vorstehenden Definitionen und hiernach noch verwendet, definiert Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist als mono- oder polyhalogensubstituiertes Methyl definiert, insbesondere als Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist als mono- oder polyhalogensubstituiertes C1-6-Alkyl definiert, zum Beispiel die bei Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und Ähnliches; in dem Fall, dass innerhalb der Definition des Polyhalogenmethyls oder des Polyhalogen-C1-6-alkyls mehr als ein Halogenatom an einer Alkylgruppe gebunden ist, kann es sich um dieselben oder unterschiedliche handeln; C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die linearen und die verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Ähnliches; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die linearen und die verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie bei C1-4-Alkyl definiert, ebenso wie deren höhere Homologe, welche 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Pentyl oder Hexyl; C1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die linearen und die verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie bei C1-6-Alkyl definiert, ebenso wie deren höhere Homologe, welche 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; C1-12-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die linearen und die verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie bei C1-10-Alkyl definiert, ebenso wie deren höhere Homologe, welche 11 oder 12 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Undecyl, Dodecyl, und Ähnliches; C1-4-Alkyliden als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert zweiwertige lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylen, Ethyliden, Propyliden, Butyliden und Ähnliches; C1-4-Alkandiyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst jene Reste, die C1-4-Alkyliden definiert sind, ebenso wie andere zweiwertige lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und Ähnliches; C3-7-Cycloalkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C3-10-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche eine Doppelbindung enthalten und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2-Decenyl und Ähnliches, wobei es sich bei dem Kohlenstoffatom, welches an dem Pyrimidinring gebunden ist, vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt; C3-10-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche eine Dreifachbindung enthalten und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl, 3-Heptenyl, 2-Octinyl, 2-Noninyl, 2-Decinyl und Ähnliches, wobei es sich bei dem Kohlenstoffatom, welches an dem Pyrimidinring gebunden ist, vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt; C2-6-Alkenyl definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und eine Doppelbindung enthalten, wie zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Ähnliches; C2-10-Alkenyl definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen und eine Doppelbindung enthalten, wie die für C2-6-Alkenyl definierten Gruppen und Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und Ähnliches; C2-6-Alkinyl definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und eine Dreifachbindung enthalten, wie zum Beispiel Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Ähnliches; C2-10-Alkinyl definiert lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche 2 bis 10 Kohlen stoffatome aufweisen und eine Dreifachbindung enthalten, wie die für C2-6-Alkinyl definierten Gruppen und Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und Ähnliches; C1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die linearen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl und Propyl; C4-10-Alkyl umfasst die linearen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie oben definiert, welche 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff C1-6-Alkoxy definiert lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, 1-Methylethyloxy, 2-Methylpropyloxy, 2-Methylbutyloxy und Ähnliches; C3-6-Cycloalkyloxy steht allgemein für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • Wie hierin zuvor verwendet, bildet der Ausdruck (=O) eine Carbonyleinheit, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Sulfoxidgruppe, wenn er einmal an ein Schwefelatom gebunden ist, und eine Sulfonylgruppe, wenn er zweimal an ein Schwefelatom gebunden ist.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl usw.) mehr als einmal in einem Aufbauelement auftritt, ist jede Definition unabhängig.
  • Linien, die von Substituenten aus in Ringsysteme hinein gezeichnet sind, zeigen, dass der Substituent an irgendeinem geeigneten Ringatom gebunden sein kann. Für Verbindungen der Formel (I) kann zum Beispiel R4 an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom des Phenylrings oder Pyridylrings gebunden sein.
  • Für die Verwendung in den hier beschriebenen Medikamenten und Verfahren sind Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene, wobei das Gegenion pharmazeutisch unbedenklich ist. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen Verwendung finden, welche nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht, sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, welche hierin oben erwähnt wurden, sollen die mikrobizid aktiven nichttoxischen Additionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden können. Die letzteren können bequem erhalten werden, indem die Basenform mit solchen geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und Ähnlichem; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und Ähnlichem; oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoinsäure und ähnlichen Säuren, behandelt wird. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform umgewandelt werden.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, welche hierin oben erwähnt wurden, sollen auch die mikrobizid aktiven nichttoxischen Basenformen umfassen, insbesondere Metall- oder Amin-Additionssalzformen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden können. Diese Salze können bequem erhalten werden, indem die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche azide Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt werden, wie zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und Ähnliches, Salze mit organischen Basen, z. B. primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, die vier Butylamin-Isomere, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-, Hydrabamin-Salze und Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und Ähnlichem. Umgekehrt können diese Salzformen durch Behandlung mit Säure in die freie Säureform umgewandelt werden.
  • Der Begriff Additionssalze umfasst ebenso die Hydrate und die Lösungsmittel-Additionsformen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden können. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und Ähnliches.
  • Der Begriff „quartäre Amine", wie er hierin zuvor verwendet wurde, definiert die quartären Ammoniumsalze, welche die Verbindungen durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung und einem geeigneten Quartärisierungsmittel, wie z. B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, bilden können. Es können auch andere Reaktionspartner mit guten Abgangsgruppen verwendet werden, z. B. Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulonate. Ein quartäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch unbedenkliche Gegenionen sind z. B. Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionentauscherharzen eingeführt werden.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen die Verbindungen umfassen, bei denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome zu dem so genannten N-Oxid oxidiert werden.
  • Der Begriff stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, von deren N-Oxiden, Additionssalzen, quartären Aminen, wie hierin zuvor verwendet, definiert alle möglichen Verbindungen, welche aus denselben Atomen aufgebaut sind, die durch dieselbe Folge von Bindungen verbunden sind, aber verschiedene nicht gegenseitig austauschbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen können. Solange nicht anders angegeben oder angezeigt, umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche die Verbindung besitzen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen sowohl in reiner Form als auch im Gemisch miteinander sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Insbesondere können die Stereozentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen, welche Doppelbindungen umfassen, können an der Doppelbindung eine E(entgegen)- oder Z(zusammen)-Stereochemie aufweisen. Die Begriffe cis, trans, R, S, E und Z sind dem Fachmann wohlbekannt.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen sollen, obwohl dies in der obigen Formel nicht ausdrücklich angezeigt ist, im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
  • Wann immer hierin im Folgenden verwendet, sollen der Begriff „Verbindungen" und der Begriff „Verbindungen der vorliegenden Erfindung" jede Untergruppe davon umfassen, auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, die quartären Amine und alle stereochemisch isomeren Formen. Von speziellem Interesse sind jene Verbindungen, welche stereochemisch rein sind.
  • Wann immer Substituenten jeweils unabhängig aus einer Liste zahlreicher Definitionen gewählt werden können, wie zum Beispiel für R6 und R7, sollen alle möglichen Kombinationen umfasst sein, welche chemisch möglich sind und welche zu chemisch stabilen Molekülen führen.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei welchen Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy stehen, R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl stehen; X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- stehen und Alk für C1-4-Alkandiyl steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Oxogruppe; und wobei dieser aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei dieser aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N2-(4-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin;
    4-[[4-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(3-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
    N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;
    4-[[2-Amino-6-[(2,6-dichlorphenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl]propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilmonohydrochlorid;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2-Cyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N2-(4-Bromphenyl)-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[(2,4-Dibrom-6-fluorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzolacetonitril;
    4-[[4-[Methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-Trichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(2-Brom-4-chlor-6-methylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    3,5-Dichlor-4-[[2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4-Dibrom-3,6-dichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-propylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
    4-[[4-[(4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[[4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphe nyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[4-Brom-2,6-dimethylphenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Methyl-4-[[2,4,6-trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N3-oxid;
    N2-(4-Chlorphenyl)-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin;
    4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[(Phenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril-trifluoracetat (1:1);
    4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; die N-Oxide, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, und die stereochemisch isomeren Formen davon.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (II) sind jene, bei welchen eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • • -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= steht für einen Rest der Formel (b-1);
    • • q steht für 0;
    • • R2a steht für Cyano oder -C(=O)NH2, vorzugsweise für Cyano;
    • • Y steht für Cyano, -C(=O)NH2 oder ein Halogen, vorzugsweise für ein Halogen;
    • • Q steht für Wasserstoff oder -NR4R5, wobei R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff stehen;
    • • L steht für -X-R3, wobei X vorzugsweise für -NR1-, -O- oder -S- steht, insbesondere für -NH-, und R3 steht für substituiertes Phenyl mit C1-6-Alkyl, Halogen und Cyano als bevorzugten Substituenten.
  • Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen der Formel (II) sind jene Verbindungen, bei welchen L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, jeder Substituent unabhängig ausgewählt aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl.
  • Ebenfalls interessant sind jene Verbindungen der Formel (II), bei welchen Y für Chlor oder Brom und Q für Wasserstoff oder Amino steht.
  • Spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (II), bei welchen die Einheit an der 2-Position des Pyrimidinrings eine 4-Cyanoanilinogruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (II), bei welchen die Einheit an der Position 2 des Pyrimidinrings eine 4-Cyanoanilino-Gruppe ist, L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, Y für ein Halogen und Q für Wasserstoff oder NH2 steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (II) sind:
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-[[2,4,6-trimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; und
    4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, quartäre Amine und stereochemisch isomere Formen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (III), bei welchen eine oder mehrere der folgenden Bedingungen zutreffen:
    • • n steht für 1;
    • • -a1=a2-a3=a4- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1);
    • • R1 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • • R2 steht für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Dimethylaminocarbonyl; C1-6-Alkyl substituiert mit Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Dimethylaminocarbonyl; und insbesondere befindet sich R2 an der 4-Position bezogen auf die NR1-Einheit;
    • • L steht für -X-R3, wobei X vorzugsweise für -NR1-, -O- oder -S-, insbesondere für -NH-, steht und R3 für substituiertes Phenyl mit C1-6-Alkyl, Halogen und Cyano als bevorzugten Substituenten steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (III), bei welchen L für -X-R3 steht, wobei R3 für eine disubstituierte oder trisubstituierte Phenylgruppe steht, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel (III) ist 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril.
  • Spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind z. B. 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung A) und 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung B), deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Stereoisomere.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Insbesondere werden sie nach Verfahren hergestellt, die in EP 1 002 795 , WO 99/50250 , WO 99/50256 und WO 00/27828 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine mikrobizide Aktivität auf und können die Übertragung von HIV verhindern. Insbesondere können sie die sexuelle oder vaginale Übertragung von HIV verhindern, indem sie entweder die Produktion infektiöser Viruspartikel oder die Infektion nicht infizierter Zellen verhindern. Wenn infizierte Zellen in Spermien die Schleimhaut erreichen können, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine HIV-Infektion der Wirtszellen, z. B. Makrophagen, Lymphozyten, Langerhans'schen und M-Zellen, verhindern. Somit verhindern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine systemische HIV-Infektion eines Menschen, indem sie eine prophylaktische Wirkung gegen HIV aufweisen. Ein Nachweis dieser mikrobiziden Aktivität wird im experimentellen Teil gegeben und basiert auf der In-vivo-Aktivität der Verbindung B in einem Tiermodell für menschliche SCID (Severe Combined Immune Deficiency, schwere kombinierte Immunschwäche) (Di Fabio u. a., AIDS 2001, 15, 2231 bis 2238) und auf der In-vitro-Aktivität der Verbindung B in einem Modell, welches auf von unreifen Monozyten abstammenden dendritischen Zellen basiert.
  • Außerdem wurde herausgefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine abtötende Wirkung auf die Haemophilus-ducreyi-Bakterien aufweisen. Als solche können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Verhinderung und Behandlung von weichem Schanker verwendet werden, der Krankheit, die durch diese Bakterien verursacht wird. Diese zusätzlichen Effekte verbessern die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Verhinderung einer Infektion mit HIV noch weiter.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zubereitet werden, die verwendet werden können, um Mikrobizide anzuwenden, um wirksam die Übertragung von Krankheitserregern über Schleimhäute und/oder Haut zu verhindern, insbesondere um die sexuelle oder vaginale Übertragung von HIV zu verhindern. Daher weisen die Zusammensetzungen Formen auf, welche dafür geeignet sind, auf die Stelle angewendet zu werden, wo der Geschlechtsverkehr oder ähnliche intime Kontakt stattfindet, z. B. die Genitalien, die Vagina, die Vulva, die Zervix, das Rektum, den Mund, die Hände, den Unterbauch, die Oberschenkel, insbesondere die Vagina, die Vulva, die Zervix und die anorektalen Schleimhäute.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zubereitet werden, die für eine sofortige Freisetzung oder für eine anhal tende oder langsame Freisetzung vorgesehen sind.
  • Als geeignete topische Zusammensetzungen können zum Beispiel Gele, Gelees, Cremes, Pasten, Emulsionen, Dispersionen, Salben, Filme, Schwämme, Schäume, Aerosole, Pulver, Intravaginalringe oder andere intravaginale Arzneimittelverabreichungssysteme, Gebärmutterhalskappen, Implantate, Pflaster, Zäpfchen, Pessare für die rektale oder vaginale Anwendung, vaginale oder rektale oder bukkale Tabletten, Mundwasser angeführt werden.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann eine wirksame Menge der Verbindung als aktiver Bestandteil, gegebenenfalls in Additionssalzform, in inniger Durchmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert werden, wobei der Träger in Abhängigkeit von der Form der Verabreichung eine breite Vielfalt an Formen annehmen kann. Zum Beispiel kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die topische orale Verabreichung irgendeines der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und Ähnliches, welche für flüssige orale Zubereitungen geeignet sind, z. B. Mundwasser in Form von Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Streckstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und Ähnliches sind im Fall von Tabletten geeignet. Ebenfalls umfasst sind Festformzubereitungen, welche kurz vor der Verwendung in Flüssigzubereitungen umgewandelt werden sollen. In den Zusammensetzungen, welche für eine topische kutane Verabreichung geeignet sind, umfasst der Träger gegebenenfalls ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls kombiniert mit geeigneten Additiven jeder Art in geringen Anteilen, welche keine bedeutende schädliche Wirkung auf die Haut einführen. Die Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weisen verabreicht werden, z. B. als Creme oder Gel.
  • Der aktive Bestandteil kann in den pharmazeutischen Zubereitungen als freier Wirkstoff oder alternativ verkapselt in Medikamententrägern wie Liposomen, Nanopartikeln oder Cyclodextrinen vorliegen, wobei die Verkapselung zu einer erhöhten Konzentration der Verbindungen innerhalb der Mikroben-Zielstelle führt. Der aktive Bestandteil kann auch als Nanopartikel vorliegen.
  • In der Zubereitung können Liposome vorliegen, bei welchen es sich unter anderem um Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), Distearoylphosphatidylglycerin (DSPG), Distearoylphosphatidylethanolamin-Polyethylenglykol (DSPE-PEG), Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Dicetylphosphat (DP), Cholesterin (CHOL), Dipalmitoylphosphatidylglycerin (DPPG) und Kombinationen davon, z. B. Distearoylphosphatidylcholin (DSPC):Distearoylphosphatidylglycerin (DSPG), handeln kann, in welchen der aktive Bestandteil eingeschlossen ist.
  • Geeignete Cyclodextrine sind α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether und Mischether davon, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins mit C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z. B. bei statistisch methylierten β-CD; mit Hydroxy-C1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl, substituiert sind. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner und/oder Löslichkeitsvermittler sind β-CD, statistisch methylierte β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxypropyl-β-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD). Cyclodextrine sind außerdem für die Erhöhung der Löslichkeit der Verbindungen nützlich.
  • Der Begriff Mischether bezeichnet Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxyguppen mit verschiedenen Gruppen verethert sind, zum Beispiel mit Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
  • Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Gelzubereitung formuliert werden, welche das Folgende umfasst:
    • • eine topisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung;
    • • eine gelbildende Verbindung;
    • • einen Puffer;
    • • einen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünner, vorzugsweise Wasser;
    • • gegebenenfalls ein Feuchthaltemittel; und
    • • gegebenenfalls ein Konservierungsmittel.
  • Typische Gelzubereitungen können unter Verwendung natürlicher oder synthetischer Polymere als Gelierungsmittel und hydrophober oder hydrophiler Flüssigkeiten hergestellt werden. Beispiele für gelbildende Verbindungen, welche gewöhnlich in Gelzubereitungen verwendet werden, sind Polysaccharide, z. B. Cellulosederivate, Glykosaminoglykane, Kautschuke, Stärke (a-Amylose oder Amylopektin) und Chitosan; Carboxyvinylderivate, Vinylpolymere wie Polyethylene, Polyethylenglykole, z. B. Polyethylenglykol 4500, Plastibase® (weich gemachtes Kohlenwasserstoffgel), Polyacrylsäure, (Carbopols®-Familie, z. B. Carbopol® 940), Polymethacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol; Polyacrylamid- oder Polymethacrylamid-Polymere, z. B. Tone wie Bentonit, Veegum® (R. T. Vanderbilt) und Laponite® (Laporte Industries); Polyoxyethylen-Polyoxypropylen oder Polyethylenoxid-Copolymere wie Poloxamere, z. B. Poloxamer 407, Poloxamine; Proteine, kolloides Siliciumdioxid, Seifen, Silikone wie Dimethylpolysiloxane oder Dimeticon, Kohlenwasserstoff-haltige Basen (Gemische aus Paraffin und Vaselinen).
  • Geeignete Cellulosederivate sind z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose. Geeignete Glykosaminoglykane sind z. B. Hyaluronsäure, Chondroitin, Chondroitin-4-sulfat, Heparansulfat und Heparin. Geeignete Kautschuke sind z. B. natürliche und künstliche Kautschuke, Tragant, Carrageenan, Pektin, Agar, Alginsäure, Dextrane. Die Glykosaminoglykane können in Kombination mit irgendeinem anderen gelbildenden Polymer, wie zum Beispiel Kollagen, Gelatine, Fibronektin, verwendet werden, um die Wundheilung zu verbessern. Ein bevorzugtes Geliermittel ist Hydroxyethylcellulose, welche außerdem Bioklebstoffeigenschaften aufweist.
  • Die Konzentrationen der gelbildenden Verbindungen können gemäß den Bedingungen, wie z. B. der Flüssigkeit/Gel-Übergangstemperatur, den für das Gel beabsichtigten physikalischen Eigenschaften und dem bei der Herstellung der Zubereitungen verwendeten pH-Wert, variiert werden.
  • Bei den gelbildenden Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, handelt es sich typischerweise um wasserlösliche Polymere, die eine viskose wässrige Lösung bilden können, oder nicht wasserlösliche, in Wasser quellbare Polymere (z. B. Kollagen), die auch eine viskose Lösung bilden können und bei Kontakt mit der Haut gelieren. Geliermittel, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sollten über einen weiten pH-Wert-Be reich stabil sein, speziell über die normalen sauren pH-Werte, die man in der Vagina findet.
  • Puffer werden in der Gelzubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet, um den pH-Wert der Vagina auch in Gegenwart normaler Mengen an Ejakulat in ihrem gesunden sauren Bereich (d. h. auf einem pH-Wert von weniger als etwa 5, insbesondere im Bereich von etwa 3,2 bis etwa 4,5) zu halten. Ein normaler saurer Bereich im Milieu und der Umgebung der Vagina trägt dazu bei, die Aktivität bestimmter STD-erregender Mikroben, u. a. des HIV-Virus, zu verringern. Die Aufrechterhaltung des normalen Vaginalmilieus trägt auch dazu bei, die natürlichen Abwehrmaßnahmen des Körpers gegen bestimmte STD-erregende Mikroorganismen aufrecht zu erhalten. Beispiele für Puffer sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Milchsäure, Phosphorsäure, Natriumcitrat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, wasserfreies zweibasiges Natriumphosphat, Weinsäure, Triethanolamin, Zitronensäure, Kaliumhydrogentartrat, Benzoesäure, Alginsäure, Sorbinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Edetinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Essigsäure, Äpfelsäure und Ähnliches, vorzugsweise Natriumhydroxid und Milchsäure, wobei die letztere außerdem ein Konservierungsmittel ist und eine gewisse antimikrobielle Aktivität aufweist.
  • Die Säuren können als freie Säuren, Hydrate oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze zugegeben werden. Freie Säuren können vor Ort (also innerhalb der Vagina) in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Es wird allgemein bevorzugt, dass verschiedene Puffer im Gel der vorliegenden Erfindung enthalten sind, um für eine gesteigerte Pufferkapazität zu sorgen. Noch mehr vorzuziehen ist es, dass die Puffer eine Kombination aus Säure und Wasserstoffakzeptorsubstanz umfassen, welche natürlicherweise im weiblichen menschlichen Körper vorkommen, die, wenn sie auf die Oberfläche der Vagina angewendet werden, das pH-Niveau darauf ungefähr auf dem pH-Niveau einer gesunden Vagina halten. Die Säure(n) können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Milchsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure und Kombinationen davon. Eine der Eigenschaften, die auf jedes der Elemente der Gruppe zutreffen, ist es, dass jede Säure natürlicherweise im weiblichen Körper vorkommt. Eine andere gemeinsame Eigenschaft ist es, dass jede einfach zur Bildung eines Puffersystems beiträgt, indem sie vorübergehend ein Wasserstoffion abgibt und ein Kation aufnimmt, um ein Salz zu bilden.
  • Die Wasserstoffakzeptorsubstanz kann ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Calciumcarbonat und Kombinationen davon. Eine der Eigenschaften, die auf jedes der Elemente der Gruppe zutreffen, ist es, dass sich jede Substanz natürlicherweise im weiblichen Körper findet. Eine andere gemeinsame Eigenschaft ist es, dass jede einfach zur Bildung eines Puffersystems beiträgt, indem sie vorübergehend ein Wasserstoffion aufnimmt und ein Kation abgibt, um ein Salz zu bilden. Solche Salze können gewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Acetat, Laktat, Phosphat und Sulfat in Kombination mit dem Kation der Wasserstoffakzeptorsubstanz.
  • Die Gele der vorliegenden Erfindung können auch Feuchthaltemittel umfassen und tun dies vorzugsweise auch. Geeignete Feuchthaltemittel sind zum Beispiel Glycerin, Polyethylenglykole, Propylenglykole, Sorbit, Triacetin und Ähnliches. Glycerin, welches das bevorzugte Feuchthaltemittel ist, ist aufgrund seiner Fähigkeit der Absorption von Wasser oder anderen Fluiden aus der Vaginalumgebung in das Gel eine pufferaktivierende Komponente. Es ist anzunehmen, dass eine solche Fluidaufnahme die Bildung eines trockenen Films auf dem Gel verhindert, wenn es in die Vagina gebracht wird, wodurch weiteres Lösungsmittel bereitgestellt wird, um die Anwendung der Gelzubereitung zu verbessern oder anderenfalls ihre Funktion zu verbessern.
  • Die Gele der vorliegenden Erfindung können auch ein Konservierungsmittel, welches neben anderen Eigenschaften die Lagerfähigkeit der Gelzubereitungen verlängert, umfassen und tun dies vorzugsweise auch. Geeignete Konservierungsmittel sind zum Beispiel Benzoesäure, Natriumbenzoat, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben, Propylparaben, Benzylalkoniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat, Chlorhexidin, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Propylenglykol und Ähnliches. Die bevorzugten Konservierungsmittel sind Methylparaben und Propylparaben, welche beide auch zur antimikrobiellen Kapazität des Gels beitragen.
  • Die Gele der vorliegenden Erfindung werden unter Anwendung herkömmlicher Gelzubereitungstechniken hergestellt. Es ist jedoch wünschenswert sicherzustellen, dass die Puffer im fertigen Produkt löslich gemacht sind und dass der Einschluss von Luft in dem Gel vermieden wird oder zumindest auf einem Minimum gehalten wird. Um den Einschluss von Luft in dem Gel zu verringern, wird allgemein bevorzugt, dass die weniger hydrophilen Stoffe in kleinen Schritten zugegeben werden. Alternativ können die Gele der vorliegenden Erfindung auch in leicht dispergierbaren festen Formen (z. B. Pulvern, Tabletten und Ähnlichem) hergestellt werden, welche durch die Wirkung von Fluiden auf Wasserbasis außerhalb oder innerhalb der Vagina in die gewünschte Gelkonsistenz umgewandelt werden können, wenn erwünscht. Der Fachmann wird erkennen, dass die Verfahren zur Herstellung der Gele der vorliegenden Erfindung für den Chargenbetrieb, den halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Betrieb modifiziert werden können, solange die resultierenden Gele die hierin beschriebenen gewünschten und nützlichen Eigenschaften aufweisen.
  • Die Gelzubereitungen können mit anderen aktiven Inhaltsstoffen kombiniert werden, z. B. mit Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, Chemotherapeutika, entzündungshemmenden Mitteln, Spermiziden oder geeigneten Arzneimitteln. Ferner können die Mikrobizide oder Spermizide oder beide mit Liposomen (oder anderen Medikamententrägern) kombiniert werden, um jedwede Erkrankung der Schleimhäute und/oder der Haut zu verhindern. Außerdem können das Gel oder Liposome oder andere Medikamententrägerzubereitungen als Träger für Impfstoffe gegen Infektionen, die von Krankheitserregern verursacht werden, oder gegen jede Krankheit verwendet werden. Wenn erwünscht, können Aromastoffe, Düfte, Wohlgerüche und Färbemittel in das Gel eingebracht werden, solange sie den Schutz stören, den das Gel bietet. In der Tat kann das Einbringen solcher Aromastoffe, Düfte, Wohlgerüche und Färbemittel in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für weiteren Schutz sorgen, indem sie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass das Gel während der sexuellen Aktivität benutzt wird.
  • In einer Ausführungsform ist die Gelzubereitung aus der Verbindung B, Hydroxyethylcellulose (HEC), Glycerin, Methylparaben, Propylparaben, Milchsäure, Natriumhydroxid (um einen pH-Wert um 4,5 herum zu erreichen) und Wasser zusammengesetzt.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Gelzubereitung die Verbindung B, HEC in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 5% (w/w), Glycerin in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 15% (w/w), Methylparaben in einer Konzentration von etwa 0,02 bis etwa 0,5% (w/w), Propylparaben in einer Konzentration von etwa 0,005 bis etwa 0,2% (w/w), Milchsäure in einer Konzentration von etwa 0,005 bis etwa 0,5% (w/w), Natriumhydroxid in ausreichender Menge, um einen pH-Wert von 4,5 zu erreichen, und Wasser.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Gelzubereitung die Verbindung B, HEC in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 3% (w/w), Glycerin in einer Konzentration von etwa 3 bis etwa 7% (w/w), Methylparaben in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 0,3% (w/w), Propylparaben in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 0,03% (w/w), Milchsäure in einer Konzentration von etwa 0,03 bis etwa 0,07% (w/w), Natriumhydroxid in ausreichender Menge, um einen pH-Wert von 4,5 zu erreichen, und Wasser.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst jede der obigen Gelzubereitungen Verbindung A als Mikrobizid.
  • Die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, sind dafür zu verwenden, verschiedene Arten von Schleimhäuten zu bestreichen, z. B. vulvare, vaginale, zervikale, anorektale Schleimhäute, Mund oder Haut, um das Eindringen von Krankheitserregern wie Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten, Ektoparasiten und Mycoplasmen zu verhindern.
  • Die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, könnten zum Beispiel per Hand, über Zäpfchen oder herkömmliche Tampon- oder Spritztechniken in die Vagina eingebracht werden. Das Verfahren des Verabreichens oder des Einbringens des Gels in die Vagina ist nicht entscheidend, solange eine wirksame Menge des Gels in die Vagina eingebracht wird. Die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, können auch für den Schutz während des analen Verkehrs verwendet werden und können unter Anwendung ähnlicher Techniken aufgebracht werden.
  • Für den vaginalen heterosexuellen Verkehr können die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, vor dem Verkehr in die Vagina eingebracht werden. Für den analen Verkehr (heterosexuell oder homosexuell) können die Die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, vor dem Verkehr in das Rektum eingebracht werden. Sowohl für den vaginalen als auch für den analen Verkehr können die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, auch als Gleitmittel fungieren. Für einen zusätzlichen Schutz wird im Allgemeinen bevorzugt, dass die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, vor dem Verkehr oder einer anderen sexuellen Aktivität aufgebracht werden, und dass gegebenenfalls ein Kondom verwendet wird. Für einen noch weiteren Schutz können die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, so früh wie möglich nach dem Ende der sexuellen Aktivität aufgebracht werden. Obwohl eine Anwendung nur nach der sexuellen Aktivität weniger empfohlen wird, wäre sie hinterher immer noch wünschenswert, wenn aus irgendeinem Grund (z. B. in Vergewaltigungsfällen) vor der sexuellen Aktivität keine Anwendung vorgenommen wurde.
  • Die topischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die hierin beschriebenen Gelzubereitungen, sind sehr geeignet für den Schutz von Frauen (ebenso wie für deren Partner), ohne dass die Kenntnis des Partners von der Anwendung dieser Gele erforderlich ist. Des weiteren wäre es nicht notwendig, sich auf die Behauptung des Partners zu verlassen, STD-frei, insbesondere HIV-frei, zu sein, und auch die Vereinbarung, zum Schutz Kondome oder andere Abdämmungsmittel zu benutzen, wäre nicht notwendig.
  • Die Gelzubereitungen der vorliegenden Erfindung sind außerdem vorteilhaft, weil sie nicht merklich die Wachstumseigenschaften der normalen Vaginalflora beeinflussen oder hemmen oder auf andere Weise merklich das Vaginalgewebe irritieren, wenn sie in hemmenden, nicht-zytotoxischen oder klinischen Konzentrationen verwendet werden. Eine merkliche Hemmung oder Veränderungen der Vaginalflora oder andere Irritationen können zu erhöhten Infektionsrisiken (sowohl des STD- als auch des Nicht-STD-Typs), häufig durch Geschwürbildung in der Vagina vermittelt, ungewöhnlichen Absonderungen, allgemeinen Beschwerden und Ähnlichem führen.
  • Intravaginalringe (IVR) sind ebenso geeignete Arzneimittelverabreichungssysteme für die vaginale Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. IVR umfassen die Verbindung(en) über ein biokompatibles elastomeres System verteilt, welches die Verabreichungsvorrichtung bildet, welche vorzugsweise die Form eines Rings aufweist. Diese Elastomere weisen vorzugsweise ein hydrophobes Material auf, z. B. Silikone (Organopolysiloxane, z. B. Dimethylpolysiloxane), Polyethylen-co-vinylacetat, Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymere, Polyphosphazene, Polyisopren, Polyisobutylen, Polybutadiene, Polyurethane, Nitrilkautschuke, Neoprenkautschuke oder Gemische davon. Die IVR können als Mikrobizide mit anhaltender Freisetzung zubereitet werden, was zu einer verlängerten und stabilen Kontaktzeit zwischen der Verbindung und den Ziel-Krankheitserregern und den Zellen führt. IVR-Zubereitungen sind in der Literatur bereits beschrieben worden, siehe WO 02076426 .
  • Um die Verweilzeit der topischen pharmazeutischen Zusammensetzung an der Verabreichungsstelle zu verlängern, kann es vorteilhaft sein, in die verschiedenen Arzneimittelverabreichungssysteme einen Bioklebstoff einzubringen, insbesondere ein Bioklebstoffpolymer. Ein Bioklebstoff kann als ein Material definiert werden, welches an einer lebenden biologischen Oberfläche haftet, zum Beispiel an einer Schleimhaut oder an Hautgewebe. Der Begriff Bioklebstoff ist dem Fachmann wohlbekannt. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als aktiven Inhaltsstoff eine mikrobizid wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als Bioklebstoff an der Anwendungsstelle haftet. Vorzugsweise handelt es sich bei der Anwendungsstelle um die Vagina, die Vulva, die Zervix, das Rektum, den Mund oder die Haut, insbesondere die Vagina und die Vulva.
  • Beispiele für Bioklebstoffe, welche in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Polyacrylsäurederivate wie zum Beispiel Carbopol oder Polycarbophil, z. B. Carbopol 934P, Carbopol 940, Polycarbophil AA1; Celluloseetherderivate wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Chitosan; natürliche Polymere wie zum Beispiel Alginate, Tragant, Inulin; vorgelierte Stärke; Polysaccharidgummis wie Xanthan und Ähnliches.
  • Alternativ können die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung die Form von Implantaten, Pflastern, Kompressen, Injektionen oder anderen Zubereitungsarten zum Erreichen einer subkutanen Verabreichung der Verbindung auf die zervikalen, vaginalen und rektalen Gewebe aufweisen.
  • Wie bereits in der Beschreibung des Gels gezeigt, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in allen geeigneten Zubereitungen verwendet werden, allein oder in Kombination mit anderen aktiven Inhaltsstoffen, z. B. antiviralen Mitteln, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffen. Sie können auch allein oder in Kombination mit anderen prophylaktischen Mitteln zur Verhinderung von Virusinfektionen verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Impfstoffen und Verfahren zum Schutz von Individuen vor Virusinfektionen über eine erweiterte Zeitperiode verwendet werden. Die Verbindungen können in solchen Impfstoffen entweder allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder zusammen mit anderen antiviralen Mitteln in einer Weise verwendet werden, die mit der herkömmlichen Verwendung von Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Impfstoffen in Einklang steht. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen kombiniert werden, die herkömmlicherweise in Impfstoffen verwendet werden, und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Individuen über eine erweiterte Zeitperiode gegen eine HIV-Infektion zu schützen.
  • Antivirale Verbindungen, welche in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, können bekannte antiretrovirale Verbindungen sein wie Suramin, Pentamidin, Thymopentin, Castanospermin, Dextran (Dextransulfat), Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, z. B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (2',3'-Didesoxyinosin, ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (2',3'-Didesoxy-3'-thiacytidin, 3TC), Stavudin (2',3'-Didehydro-3'-desoxythymidin, d4T), Abacavir und Ähnliches; Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wie Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Efavirenz, Delavirdin und Ähnliches; Phosphonat-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, z. B. Tenofovir und Ähnliches; Verbindungen des TIBO(Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typs, z. B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; Verbindungen des α-APA(α-Anilinophenylacetamid)-Typs, z. B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und Ähnliches; Inhibitoren der trans-aktivierenden Proteine, wie z. B. TAT-Inhibitoren, z. B. RO-5- 3335 oder REV-Inhibitoren und Ähnliches; Proteaseinhibitoren, z. B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir (ABT-378), Nelfinavir, Amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 und Ähnliches; Fusionsinhibitoren, z. B. T-20, T-1249 und Ähnliches; CXCR4-Rezeptor-Antagonisten, z. B. AMD-3100 und Ähnliches; Inhibitoren der viralen Integrase; Ribonucleotid-Reduktase-Inhibitoren, z. B. Hydroxyharnstoff und Ähnliches.
  • Kombinationen können ebenfalls eine synergistische Wirkung bei der Hemmung der HIV-Replikation ausüben, wenn Komponenten der Kombination an verschiedenen oder denselben Stellen der HIV-Replikation wirken, vorzugsweise an verschiedenen Stellen. Durch die Verwendung solcher Kombinationen kann die Dosis eines gegebenen herkömmlichen antiretroviralen Mittels verringert werden, welche für eine gewünschte prophylaktische Wirkung erforderlich wäre, verglichen damit, dass dieses Mittel als einziger aktiver Bestandteil verabreicht wird. Diese Kombinationen verringern die Möglichkeit einer Resistenz gegen das einzelne Mittel, während sie jedwede damit verbundene Toxizität auf ein Mindestmaß beschränken. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen.
  • Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit auf dem Fachgebiet bekannten Mikrobiziden verabreicht werden und demzufolge die prophylaktische Wirkung potenzieren. Sie können die Infektion abblocken, indem sie eine Barriere zwischen dem Krankheitserreger, in diesem Fall dem Humanen Immunschwächevirus, und der Stelle, an welcher die Übertragung stattfindet, z. B. der Vulva, der Vagina, erzeugen; sie können den Krankheitserreger abtöten oder immobilisieren; sie können verhindern, dass ein Virus sich repliziert, sobald er die Zellen infiziert hat, welche die Übertragungsstelle säumen, z. B. die Zellen, welche die Vaginawand säumen. Beispiele für Mikrobizide sind:
    • • Antibiotische Peptide: Kleine Proteinmoleküle, welche einen Teil der ersten Verteidigungslinie des Körpers gegen eine Infektion bilden. Diese Peptide säumen jede Oberfläche des Körpers – Augen, Haut, Lungen, Zunge und Intestinaltrakt – und töten Bakterien innerhalb von Minuten des Kontakts ab. Somit können Peptide, wenn sie an der Stelle einer möglichen Infektion mit HIV angewendet werden, Krankheitserreger abtöten, bevor sie eine Infektion verursachen.
    • • Antikörper: Isolierte Antikörper, welche dem HIV entgegenwirken, sind in der Literatur verfügbar. Sie können geeignet mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, um eine HIV-Infektion zu verhindern.
    • • pH-Regulatoren, insbesondere für die Vagina: Eine natürliche Vaginalumgebung ist für den HIV zu sauer, um zu überleben, aber Samenflüssigkeit verringert ihren Säuregrad, was dem HIV ermöglicht zu überleben. pH-Regulatoren regeln den natürlichen Säuregrad der Vagina, was sie für den HIV ungastlich macht. Die Regulatoren umfassen die Verwendung von Laktobakterien, welche Wasserstoffperoxid produzieren und dadurch dazu beitragen, die Vaginalumgebung gesund und sauer zu halten. Das saure Polymer BufferGel (ReProtect, LLC) ist ein anderes Beispiel für einen pH-Regulator, welcher außerdem eine spermizide Aktivität aufweist.
    • • Detergentien und oberflächenaktive Stoffe: Diese Verbindungen können die äußere Wand von Viren spalten und sind deswegen als Mikrobizide geeignet, und sie können mit den Verbindungen kombiniert werden, um eine HIV-Infektion zu verhindern. Beispiele für solche Detergentien und oberflächenaktive Stoffe sind Nonoxynol-9 und Octoxynol-8, aber alle Detergentien und oberflächenaktiven Stoffe, welche üblicherweise in Shampoos, Zahnpasten und Waschlösungen, Kontaktlinsenlösungen verwendet werden, können gleichermaßen geeignet sein.
    • • Beschichtungen für den Krankheitserreger, z. B. das Pro-2000-Gel, welches ein synthetisches Polymer enthält, das an den HIV bindet, welche die Bindung des Virus an Zielzellen unterbrechen.
    • • Beschichtungen für die Übertragungsstelle, zum Beispiel Gele. Diese Produkte können verhindern, dass der HIV in die Zellen eintritt, indem sie die Übertragungsstelle abdecken, z. B. das vaginale und das vulvare Epithel. Beispiele, u. a. die oben beschriebenen Gelzubereitungen, umfassen sulfatierte und sulfonierte Polymere wie PC-515 (Carrageenan), Dextrin-2-sulfat, sekretorischen Leukozyten-Proteaseinhibitor (SLPI), welcher an die Zielzellen bindet, so dass diese für den Virus nicht erreichbar sind, Cyanovirin-N, welches ebenfalls an die Zelle bindet, was die Zellfusion mit dem HIV verhindert.
  • In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eines oder mehrere der oben aufgelisteten Mikrobizide mit einer Verbindung der Erfindung kombiniert werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst und ferner eine oder mehrere Komponenten umfasst, wobei die Komponenten aus antibiotischen Peptiden, Antikörpern, pH-Regulatoren, Detergentien oder oberflächenaktiven Stoffen, Beschichtungen für den Krankheitserreger und Beschichtungen für die Übertragungsstelle ausgewählt sind.
  • Ein spezielles Beispiel für die Kombination von Mikrobiziden ist die Kombination von Verbindungen der Erfindung mit Celluloseacetatphthalat (CAP) und/oder Hydro xypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP). CAP und seine Derivate sind Trägerstoffe, welche eine zusätzliche mikrobizide Wirkung aufweisen. CAP-Zubereitungen sind in der Literatur bereits beschrieben worden, siehe EP 1 030 547 , US-6,165,493 von Neurath u. a.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung wie oben umrissen, welche ferner eine spermizide Verbindung umfasst. Die Zusammensetzungen können zur selben Zeit eine Empfängnis und eine HIV-Infektion verhindern. Geeignete Spermizide sind zum Beispiel Nonoxynol-9, Octoxynol-9, Menfegol, Benzalkoniumchlorid, N-Docanasol.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Prophylaxe von HIV-Infektionen könnte die wirksame mikrobizide Menge aus den hier vorgestellten Testergebnissen ermitteln, diese kann von 1 ng bis etwa 10 mg, insbesondere von etwa 10 ng bis etwa 1 mg, noch spezieller von etwa 100 ng bis etwa 100 μg, vorzugsweise von etwa 500 ng bis etwa 50 μg, des aktiven Inhaltsstoffs je Anwendungs- oder Dosiseinheit, insbesondere je Anwendungs- oder Dosiseinheit einer Zubereitung mit sofortiger Freisetzung, reichen.
  • Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis in Dosierungseinheitsformen anzuwenden. Das Volumen einer Dosiseinheit, insbesondere der Dosiseinheit einer Zubereitung mit sofortiger Freisetzung, in einer Dosierungseinheitsform oder nicht, kann im Fall einer topischen Zubereitung von etwa 10 μl bis zu etwa 25 ml der topischen Zubereitung, insbesondere von etwa 1 ml bis zu etwa 10 ml der topischen Zubereitung, reichen. Im Fall eines Gels oder einer Creme könnte eine praktische Dosiseinheit zum Beispiel im Bereich zwischen etwa 1 ml und etwa 5 ml liegen.
  • Zum Beispiel kann im Fall topischer Zubereitungen, insbesondere topischer Zubereitungen zur sofortigen Freigabe, wie hierin erwähnt, z. B. eines Gels, einer Creme und Ähnlichem, der aktive Bestandteil in einer Konzentration im Bereich von etwa 1 nM bis zu etwa 10 mM, insbesondere von etwa 10 nM bis zu etwa 1 mM, noch spezieller von etwa 100 nM bis zu etwa 100 μM, vorzugsweise von etwa 1 μM bis zu etwa 100 μM, vorliegen.
  • Es ist offensichtlich, dass die wirksame Menge in Abhängigkeit von der speziellen verwendeten Verbindung, in Reaktion auf das behandelte Subjekt und/oder in Abhängigkeit von der Einschätzung des Arztes, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verordnet, herabgesetzt oder heraufgesetzt werden kann.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
  • Beispiel 1: In-vitro-Auswertung des Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitors Verbindung B als HIV-Mikrobizid
  • Zellfreie und zellassoziierte HIV-Stämme
  • Für Experimente mit CEM-T-Zellen verwendeten wir den lymphotropen SI/X4-HIV-Stamm HTLV-IIB, original erworben von R. C. Gallo und M. Popovic (NIH, Bethesda, MD). Für Experimente mit von Monozyten abstammenden dendritischen Zellen (MO-DC) wurde der monotrope NSU/R5-HIV-Stamm Ba-L verwendet, freundlicherweise bereitgestellt vom NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD). Ba-L-Stammkulturen wurden gezüchtet und auf PHA/IL-2-stimulierte mononukleare periphere Blutzellen (PBMC) im Vollmedium titriert, welches RPMI-1640 (Bio-Whittaker, Verviers, Belgien) und 10% Rinderkälberserum (Hyclone, Utah, USA) enthielt (K. Peden, Virological and Molecular Genetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates, 1995, 21 bis 45). Der Überstand dieser Kulturen wurde direkt als zellfreier Virus verwendet, um MO-DC zu infizieren. Um zellassoziierten HIV Ba-L herzustellen, wurden nicht stimulierte PBMC (2 × 106 Zellen/ml) über Nacht mit HIV Ba-L einer Infektionsmultiplizität (MOI) von 10–2 im Vollmedium inkubiert. Danach wurden die Zellen extensiv gewaschen, in flüssigem Stickstoff gefroren und am Tag der Infektion aufgetaut.
  • HIV-Antigenerfassung nach Primärkultur und Errechnung des EC50-Werts
  • Das HIV-Antigen wurde unter Verwendung eines hausintern entwickelten ELISA-Assays erfasst, dessen Eigenschaften bereits beschrieben wurden (E. Beirnaert, B. Willems, M. Peeters, A. Bouckaert, L. Heyndrickx, P. Zhong u. a., Design and Evaluation of an in-House HIV-1 (Group M and O), SIVmnd and SIVcpz Antigen Capture Assay, J. Virol. Methods 1998, 73: 65 bis 70). Die untere Erfassungsgrenze beträgt etwa 200 pg/ml, und die obere Erfassungsgrenze beträgt etwa 25.000 pg/ml, ermittelt unter Verwendung einer Standardkurve von Ba-L-Stammverdünnungen mit bekanntem p24-Gehalt. Die 50%-wirksame Konzentration (EC50) wurde errechnet, indem die HIV-Ag-Konzentration gegen die Arzneimittelkonzentration aufgetragen wurde, gefolgt von einer Regressionsanalyse des linearen Teils der Kurve.
  • Messung der 50%-wirksamen und 50%-zytotoxischen Konzentrationen in CEM-T-Zellen
  • Als Referenzsystem wurden CEM-T-Zellen (erhalten von der American Type culture Collection in Rockville, MD) unter Bedingungen verwendet, die bereits standardisiert wurden (J. Balzarini u. a., AIDS Res. Hum. Retroviruses 10.4.2000, 16: 517 bis 528). Kurz beschrieben, wurden die Zellen zu 250.000 Zellen/ml in RPMI-1640 suspendiert, mit 10% fetalem Kälberserum, 2 mM L-Glutamin und 0,075% NaHCO3 ergänzt und mit HTLV-IIIB mit ~ 20 TCID50 infiziert. 100 μl einer Reihe der Arzneimittel mit 5-facher Verdünnung wurden unmittelbar zu 100 μl der infizierten Zellen in 200 μl-Titerplatten hinzugegeben. Nach 4 oder 5 Tagen der Inkubation bei 37°C wurden die Kulturen auf eine Synzytium-Bildung untersucht. Die EC50 ist die erforderliche Konzentration, um eine Synzytium-Bildung um 50% zu hemmen. Die Zytotoxizität wurde ausgewertet und als CC50-Werte angegeben, wobei es sich um die Konzentration handelt, bei welcher die Lebensfähigkeit der CEM-Zellen um 50% herabgesetzt ist.
  • Bildung von von Monozyten abstammenden dendritischen Zellen des interstitiellen Typs (MO-DC) und von T-Zellen
  • Monozyten und Lymphozyten wurden durch Gegenstrom-Elution aus Buffy-Coat-PBMC isoliert, wie schon beschrieben wurde (Van Herrewege u. a., AIDS Res. Hum. Retroviruses 10.10.2002, 18: 1091 bis 1102). Die Monozyten wurden durch eine Kultur bei 37°C und 5% CO2 über 7 Tage im Vollmedium weiter zu MO-DC differenziert, mit 20 ng/ml GM-CSF und IL-4 (Immunosource, Zoersel, Belgien) (Sallusto u. a., J. Exp. Med., 1.4.1994, 179: 1109 bis 1118; Romani u. a., J. Exp. Med. 1.7.1994, 180: 83 bis 93; F. Geissmann u. a., Exp. Med. 16.3.1998, 187: 961 bis 966) ergänzt. Die Lymphozytenfraktion wurde in flüssigem Stickstoff gefroren und am Tag der Infektion aufgetaut. CD4(+)-T-Zellen wurden unter Verwendung eines CD4(+)-Isolierungskits (Dynal, Oslo, Norwegen) durch positive Selektion gereinigt, wie zuvor schon beschrieben wurde (Vanham u. a., AIDS 20.10.2000, 14: 2299 bis 2311; Vanham u. a., AIDS 18.8.2000, 14: 1874 bis 1876).
  • Vorbehandlung von HIV mit Arzneimitteln, mit oder ohne fortgesetzte Behandlung der MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen nach der Infektion
  • Der zellfreie HIV Ba-L wurde 1 Stunde lang bei 37°C mit einer Arzneimittelverdünnungsreihe vorinkubiert, die von 10.000 bis 0,1 nM (Endkonzentration) reichte. Die MO-DC wurden mit arzneimittelbehandeltem HIV in einer Infektionsmultiplizität von 10–3 infiziert. Nach 2 Stunden (bei 37°C) wurden die MO-DC gewaschen (6×) und zu 4 × 105 Zellen/ml suspendiert. 50 μl der MO-DC wurden zusammen mit 50 μl autologen CD4(+)-T-Zellen (2 × 106 Zellen/ml) und 100 μl Vollmedium oder 100 μl Arzneimittel (in derselben Konzentration wie bei der Vorinkubation) in ein 96er-Titergefäß gegeben. Die Hälfte des Kulturmediums wurde zweimal wöchentlich mit Vollmedium aufgefrischt, mit oder ohne Arzneimittel. Nach 2 Wochen der Primärkultivierung wurden die Überstände mit ELISA analysiert, und die Zellen wurden für Sekundärkulturen verwendet, um einen Virus-Rescue zu überprüfen. Für Experimente mit zellassoziiertem HIV wurde ein ähnliches System verwendet, außer dass der vorinkubierte zellassoziierte Virus vor der Zugabe von MO-DC/CD4(+)-T-Zellen gewaschen wurde und während der MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kultivierung anwesend blieb.
  • 24-Stunden-Arzneimittelbehandlung von MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen während der HIV-Infektion
  • Um die Wirkung einer 24-Stunden-Behandlung auszuwerten, wurden MO-DC und autologe CD4(+)-T-Zellen in Vollmedium zu 4 × 105 bzw. 2 × 106 Zellen/ml suspendiert. Fünfzig μl MO-DC und 50 μl CD4(+)-Zellen wurden zusammen mit 50 μl zellassoziiertem oder zellfreiem Virus (10–3 MOI) und 50 μl Vollmedium oder 50 μl einer Reihe von Arzneimittelverdünnungen in ein 96er-Titergefäß gegeben. Nach 24 Stunden (37°C, 5% CO2) wurden die Zellen gewaschen (3×) und 2 Wochen lang inkubiert. Die Hälfte des Kulturmediums wurde zweimal wöchentlich mit Vollmedium (ohne Arzneimittel) aufgefrischt. Nach 2 Wochen der Primärkultivierung wurden die Überstände mit ELISA analysiert, und die Zellen wurden für Sekundärkulturen verwendet, um einen Virus-Rescue zu überprüfen.
  • Erfassung des Virus-Rescue: Sekundärkultur und PCR-Analyse
  • PBMC wurden aus Donor-Buffy-Coats isoliert und 2 Tage lang in Vollmedium kultiviert, welches mit 5 ng/ml IL-2 (Immunosource, Zoersel, Belgien) und 0,5 μg/ml PHA (Murex, Dartford, England) ergänzt war. Nach 2 Wochen der Primärkultivierung wurden die MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen gewaschen (3×), und Sekundärkulturen wurden aufgebaut, indem 1 × 105 PHA/IL-2-aktivierte PBMC je Gefäß hinzugefügt wurden. Die Hälfte des Kulturmediums wurde alle 3 bis 4 Tage mit IL-2-haltigem Medium (ohne Arzneimittel) ersetzt, und die Überstände ebenso wie die Zellen wurden nach 2 weiteren Wochen geerntet. Die Überstände wurden in ELISA auf HIV-Ag untersucht. Die Zellen wurden für die HIV-DNA-Messung aufgearbeitet, wobei ein Quantifizierungskit für Provirus-DNA des HIV auf PCR-Basis verwendet wurde, entwickelt aus dem Amplicor-HIV-1-MonitorTM-Test, Version 1.5 (Roche Molecular Systems, Branchburg, USA), von welchem schon Modifizierungen beschrieben wurden (Christopherson u. a., J. Clin. Microbiol. 2000, 38: 630 bis 634). Es wurde ein geringerer Schwellenwert von 10-HIV-Kopien je 106 Zellen bestätigt, wobei 8E5/LAV-Zellen verwendet wurden, die 1 Kopie Provirus-DNA je Zelle enthielten (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von der Centralized Facility for AIDS Reagents, Potters Bar, UK).
  • Auswertung der immunsuppressiven Aktivität und der Zelltoxizität der Verbindung B in MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen
  • Die immunsuppressive Aktivität der Verbindung B wurde in gemischten Leukozytenkulturen (MLC) mit MO-DC als Stimulatoren und allogenen CD4(+)-T-Zellen als Responder gemessen. Kulturen aus 3 × 103 MO-DC und 100 × 103 T-Zellen wurden in Gegenwart oder Abwesenheit einer Verdünnungsreihe der Verbindung B 6-fach in einer 96er- Titerplatte angeordnet. In einem ersten Teil der Experimente wurde die Verbindung B nach 24 Stunden durch Waschen entfernt, und die Zellen wurden weitere 4 Tage lang kultiviert. In einem zweiten Teil der Experimente blieb die Verbindung B während der 5-tägigen Kultivierungsperiode anwesend. In beiden Anordnungen wurde an fünften Tag der Kultivierung in jede Vertiefung 1 μCi [Methyl-3H]-thymidin (TRA.120 von Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, U. K.) hinzugegeben. Die Platten wurden 7 Stunden später geerntet, und der Einbau von [Methyl-3H]-thymidin wurde in einem Szintillationszähler (Top CountTM, Canberra-Packard, Zellik, Belgien) gemessen und in Zählungen je Minute (CPM) ausgedrückt. Die Immunsuppresive Konzentration (ISC50) ist definiert als die Arzneimittelkonzentration, welche 50% der Lymphozytenproliferation verhindert. Die Zelltoxizität wurde mikroskopisch durch Eosinfärbung von Co-Kulturen aus MO-DC und allogenen CD4(+)-T-Zellen ausgewertet, die 5 Tage lang in Gegenwart einer Arzneimittel-Verdünnungsserie kultiviert wurden. Ein Teil der geernteten Zellen wurde auch für eine durchflusszytometrische Analyse der Lymphozyten-Blastenbildung und Apoptose basierend auf Vorwärts- und Seitenstreuung verwendet.
  • Referenzdaten für die antivirale Aktivität und die Zelltoxizität der Verbindung B
  • Die CEM-T-Zelllinie wurde als Referenz verwendet, um die antivirale Aktivität der Verbindung B zu ermitteln. Wie in Tabelle 1 dargestellt, war die Verbindung B im nanomolaren Bereich aktiv und zeigte eine geringe Toxizität. Neben der antiviralen Aktivität in CEM-T-Zellen wurde die Inhibition der HIV-1-Reverse-Transkriptase-Aktivität in einem zellfreien Assay gemessen, in welchem die 50%-inhibierende Konzentration (IC50) der Verbindung angezeigt wird (1). Das CEM-System, bei welchem eine Labor-T-Zelllinie und der SI/X4-Laborstamm HTLV-IIIb verwendet wurde, war nicht direkt für die sexuelle Übertragung relevant, woran primäre T-Zellen, dendritische Zellen und NSI/R5-Viren beteiligt sind. Deswegen konzentrierten wir uns auf die Prävention einer NSI/R5-HIV-Infektion in MO-DC/CD4(+)-T-Zell-Co-Kulturen. Tabelle 1: Antivirale Aktivität, Zytotoxizität und HIV-1-RT-Inhibitionskapazität der Verbindung B
    Arznei Behandlung HIV EC50 (nM)a CC50 (nN) b IC50 (nM)c
    Verbindung B Durchgängig HTLV- IIIb 1 1.367 24
    • aEC50:
    50%-wirksame Konzentration, erforderliche Konzentration, um eine Synzytium-Bildung der mit HTLV-IIIb infizierten CEM-T-Zellen um 50% zu hemmen
    bCC50:
    50%-zytotoxische Konzentration, Konzentration, bei welcher die Lebensfähigkeit von CEM-T-Zellen um 50% verringert wird
    cIC50:
    50%-inhibierende Konzentration, Konzentration, welche die HIV-1-Reverse-Transkriptase-Aktivität zu 50% inhibiert.
  • Arzneimittelbehandlung von MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen verhinderte HIV-Einbau
  • In Vorexperimenten wurde der HIV-Ba-L-Virus eine Stunde lang mit bis zu 10.000 nM der Verbindung B vorbehandelt. Das Arzneimittel blieb während der 2-stündigen Inkubation des Virus mit den MO-DC anwesend, wurde aber vor der Zugabe der autologen CD4(+)-T-Zellen sorgfältig durch Waschen entfernt.
  • Um die maximale Wirkung des Arzneimittels zu untersuchen, wurde die Vorbehandlung des Virus und die Behandlung der Zellen während der Infektion mit einer weiteren Behandlung während der gesamten Primärkultivie rungsperiode von 2 Wochen kombiniert. Ein Beispiel für die inhibitorischen Wirkungen der Verbindung B auf die Infektion mit zellassoziiertem Virus ist in Tabelle 2 dargestellt. Verbindung B blockierte eine Infektion in den Primärkulturen bereits bei 10 nM, eine Zugabe von PHA/IL-2-Blasten ließ jedoch erkennen, dass 100 nM benötigt wurden, um eine Infektion vollständig abzublocken und einen proviralen Einbau zu verhindern. Wenn ein zellfreier Virus für die Infektion verwendet wurde, reichte eine durchgängige Behandlung mit 10 nM der Verbindung B aus, um eine HIV-Infektion vollständig abzublocken, auch während der Sekundärkultivierung (Tabelle 3).
  • Als Nächstes wurde untersucht, ob eine Arzneimittelbehandlung während der ersten 24 Stunden der Primärkultivierung ausreichen könnte, um eine Virusinfektion und einen Einbau zu verhindern, gemessen durch ELISA bzw. PCR. Verglichen mit der durchgängigen Behandlung zeigte die Verbindung B, dass sie eine Infektion bei Konzentrationen blockierte, die um eine Zehnerpotenz höher lagen als bei der durchgängigen Behandlung (Tabelle 3). Tabelle 2: Inhibition der Infektion von MO-DC/CD4(+)-T-Zell-Co-Kulturen mit zellassoziiertem HIV Ba-L
    Arzneimittel Konz. (nM) HIV-Antigen (Anzahl positiver Vertiefungen)c HIV-Provirus-DNAd
    1. Kult.a 2.Kult.b (2.Kult.)
    Verbindung B 10.000 0 0 Neg
    1.000 0 0 Neg
    100 0 0 Neg
    10 0 3 4,74
    Kein Arzneimittel 0 6 6 4,85
    • a Zellassoziierter HIV Ba-L wurde mit Arzneimittel vorinkubiert gewaschen und zu Co-Kulturen aus MO-DC und autologen CD4(+)-T-Zellen hinzugegeben. Die Zellen wurde 2 Wochen lang bei durchgängiger Anwesenheit von Arzneimittel kultiviert (Primärkultivierung, 1. Kultivierung)
    • b Nach der Primärkultivierung wurden die Zellen gewaschen, und PHA/IL-2-aktivierte PBMC wurden hinzugegeben und während einer 2-wöchigen Sekundärkultivierung (2. Kultivierung) in IL-2-haltigem Medium belassen (kein Arzneimittel anwesend).
    • c Der Kulturüberstand wurde durch ELISA auf HIV-Antigen untersucht. Dargestellt ist die Anzahl der Antigenpositiven Mikrokulturen (von 6).
    • d Nach der Sekundärkultivierung wurden die Zellen in PCR auf die Anwesenheit von Provirus-DNA analysiert, die Ergebnisse sind als Log ausgedrückt (Anzahl der DNA-Kopien je 106 Zellen).
    Tabelle 3: Bedingungen für die Prävention einer HIV-Infektion in MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen
    Arzneimittel Behandlung HIV Konz. (nM)a
    24 Stunden Zellfrei 100
    Verbindung B Zellassoziiert 1.000
    Durchgängig Zellfrei 10
    Zellassoziiert 100
    • a MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen wurden mit zellfreiem oder zellassoziiertem HIV inkubiert und während 24 Stunden oder durchgängig während der 1. Kultivierung gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt. Nach der 1. Kultivierung wurden die Zellen gewaschen und für 2. Kultivierungen (ohne Arzneimittel) verwendet. Es sind die Arzneimittelkonzentrationen dargestellt, welche eine replikative HIV-Infektion verhindern, gemessen durch ELISA von Kulturüberständen und PCR von Zellen nach der 2. Kultivierung.
    • b Die Konzentration von 10.000 nM wurde in diesem Teil des Experiments nicht verwendet.
  • Verbindung B wies eine geringe Toxizität in CEM-T-Zellen und einen vorteilhaften therapeutischen Index in MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen auf
  • Die Zelltoxizität (CC50-Wert) in Referenz-CEM-T-Zellen lag für die Verbindung B bei 1.367 nM (Tabelle 1).
  • Die immunsuppressive Aktivität der Verbindung B wurde in gemischten Leukozytenkulturen mit MO-CD als Stimulatoren und allogenen CD4(+)-T-Zellen als Responder ausgewertet. Wenn während der gesamten Kultivierungsperiode Arzneimittel anwesend war, betrug die 50%-immunsuppressive Konzentration (ISC50) etwa 1.500 nM. Wenn das Arzneimittel nur während der ersten 24 Stunden anwesend war, erhöhte sich die ISC50 auf etwa 25.000 nM (Tabelle 4). Somit die immunsuppressive Aktivität bei der 24-Stunden-Behandlung eindeutig geringer als bei der durchgängigen Behandlung. Um das Verhältnis der antiviralen und der immunsuppressiven Aktivität vollständig auszuwerten, wurden die Werte der 50%igen antiviralen Aktivität (oder EC50-Werte) für primäre arzneimittelbehandelte Kulturen von HIV-infizierten autologen MO-DC/CD4(+)-T-Zellen-Co-Kulturen errechnet, und die therapeutischen Indizes (TI) wurden ermittelt.
  • Die Daten der Tabelle 4 zeigen, dass die Verbindung B einen vorteilhaften TI aufweist, gemessen in diesem Modell primärer Zielzellen der sexuellen Übertragung. Tabelle 4: Überblick über die antivirale und immunsuppressive Aktivität der Verbindung B in Co-Kulturen von MO-DC/CD4(+)-T-Zellen
    Arzneimittel Behandlung HIV EC50 (nN)a ISC50 (nM)b TIc
    Verbindung B 24 Stunden Zellfrei Zell-assoziiert 42 24.886 592
    63 395
    Durchgängig Zellfrei < 0,1 1.515 > 15.150
    Zell-assoziiert < 1d > 1.515
    • a EC50:
    50%-wirksame Konzentration: Arzneimittelkonzentration, welche 50% der HIV-Ba-L-Replikation inhibiert
    b ISC50:
    50%-immunsuppressive Konzentration: Arzneimittelkonzentration, welche 50% der T-Lymphozyten-Proliferation inhibiert.
    c TI:
    Therapeutischer Index: ISC50/EC50
  • Es wurden weitere Experimente durchgeführt, um auszuwerten, ob die Hemmung der DNA-Synthese einer gesteigerten Sterblichkeit der T-Zellen oder nur einer verringerten Blastenbildung entsprach. Fünfzig Prozent Hemmung der Blastenbildung wurden bei 3.916 nM beobachtet. Die 50%-Absterberate der T-Zellen wurde für 54.222 nM errechnet.
  • Als Folge dessen war die Prävention einer HIV-Infektion sowohl gegen zellfreien als auch gegen zellassoziierten NSI/R5-Virus möglich, und eine 24-stündige Behandlung war ausreichend. Die Verbindung B zeigte einen hohen therapeutischen Index, basierend auf ihrer relativ schwachen immunsuppressiven und ihrer starken antiviralen Aktivität. Diese Ergebnisse bestätigten die Verwendung der Verbindung B als Mikrobizid.
  • Beispiel 2: Tiermodell für menschliche SCID
  • Um die In-vivo-Übertragung zu imitieren, die im Menschen stattfindet, wurde für die Auswertung der vaginalen Mikrobizide ein hu-SCID-Tiermodell der vaginalen Übertragung von HIV angewendet (Di Fabio u. a., AIDS 2001, 15, 2231 bis 2238). Gele, die aus Carbopol 940 oder Hydroxyethylcellulose (HEC), zwei wasserlöslichen Polymeren, aufgebaut waren, wurden so hergestellt, dass sie die Verbindung B in verschiedenen Konzentrationen (0,225 mM; 0,0225 mM oder 0,00225 mM) enthielten. Die Tiere erhielten eine einzige intravaginale Anwendung von 25 μl eines Gels, welches die Verbindung B enthielt, 15 bis 20 Minuten vor einer nichtinvasiven vaginalen Reizsetzung mit 2 × 106 menschlichen peripheren Blutlymphozyten PBL (hu-PBL), die zuvor in vitro mit Nicht-Synzitium(NSI)-Stämmen des HIV-1 (SF162 und 1/BX08) infiziert wurden. Die Übertragung von Zelle zu Zelle wurde über p24-Produktion und quantitative PCR untersucht. Als Ergebnis dieser Studie mit Verbindung B wurde eine systemische Infektion erfolgreich inhibiert.
  • Beispiel 3: In-vitro-Modell, basierend auf von T-Zellen abstammenden Jurkat-tat-Zellen (PM-1)
  • Die direkte antivirale Aktivität wurde in einem Modell demonstriert, bei dem Jurkat-tat-Zellen verwendet wurden. HIV-1RF (103TCID50), immobilisiert in beschichteten 90er-Titerplatten, wurden 1 Stunde lang bei 37°C mit der Testverbindung B behandelt, die Verbindung wurde danach durch Waschen mit 4 Volumina PBS entfernt, vor der Co-Kultivierung mit den Indikatorzellen für 8 Tage. Ein Schutz vor einer Infektion wurde bei der 100 nM-Konzentration erreicht. Außerdem wurde ein Schutz vor einer Infektion bei 10 nM in einem parallelen Aufbau demonstriert, wobei der Virus vor der Zugabe der Zellen vorbehandelt war und die Verbindung nicht entfernt wurde.
  • Beispiel 4: Modell des zervikalen Explantats
  • Die Verbindung B konnte bei einer Konzentration von 10 nM eine Infektion des Gewebes abblocken, und bei einer Konzentration 100 nM konnte die Verbindung eine Übertragung infektiöser Viren von dendritischen Wanderzellen auf co-kultivierte T-Zellen verhindern.
  • Die Verbindung zeigte eine gute Wirksamkeit gegen primäre HIV-Stämme (X4, CCR5 und x4/R5) in relevanten Zelllinien für eine vaginale/rektale Mikrobizid-Indikation:
    In zervikalen Epithelzellen (ME180), welche entweder 1 Stunde, 24 Stunden oder 5 Tage lang der Verbindung ausgesetzt wurden, wonach das Arzneimittel durch Waschen entfernt wurde, wurde die Lebensfähigkeit der Zellen mit einem MTT-Assay untersucht. Die Daten zeigten keine Toxizität bei der 50 μM-Konzentration und eine gewisse Herabsetzung der Lebensfähigkeit bei 100 μM.
  • Beispiel 5: Biochemische Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen der Verbindung B und HIV-1-Reverse-Transkriptase
  • Um die Natur der Wechselwirkungen zwischen der Verbindung B und HIV-1-Reverse-Transkriptase (HIV-1 RT) zu untersuchen, wurde die Inhibition der RNA-abhängigen DNA-Polymerisierungsreaktion unter Fließgleichgewichts-Bedingungen untersucht. In einem ersten Experiment wurde die Reaktionsgeschwindigkeit in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung B und verschiedener Konzentrationen von dGTP ermittelt, während die Konzentration des p(rC)p(dG)-Komplexes konstant blieb. Das Ergebnis zeigte, dass die Bindung der Verbindung B an HIV-1 RT gegen dGTP mit einem Km-Wert von 2,51 μM und einem Ki von 0,033 μM nichtkompetitiv ist.
  • In einem zweiten Experiment wurde die Reaktionsgeschwindigkeit in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung B und verschiedener Konzentrationen von p(rC)p(dG) ermittelt, während die Konzentration des Substrats konstant blieb. Das Ergebnis zeigte, dass die Bindung der Verbindung B an HIV-1 RT auch gegen p(rC)p(dG) mit einem Km-Wert von 10,3 μM und einem Ki von 0,028 μM nichtkompetitiv ist. Zusammen genommen bedeutet dies, dass die Bindung der Verbindung B an HIV-1 RT von der Nukleotidbindung und von der Bindung Primer/Matrix unabhängig ist.
  • Beispiel 6: Verträglichkeit mit Laktobakterien und der normalen Vaginalflora
  • Die Verträglichkeit mit Laktobakterien und der normalen Vaginalflora ist ein wichtiges Erfordernis für ein vaginales Mikrobizid. Die Aktivität auf Krankheitserreger sexuell übertragener Krankheiten ist ein weiterer Vorteil. In In-vitro-Tests der antibakteriellen Aktivität der Verbindung B fanden sich die folgenden Empfindlichkeiten:
    • • Es wurden 33 verschiedene Lactobacillus-Spezies untersucht, die aus rekto-vaginalen Kulturen schwangerer Frauen isoliert wurden. Die Ergebnisse zeigten eine minimale inhibitorische Konzentration (MIC50) von > 32 mg/L.
    • • Hemophilus ducreyi wurden durch die Verbindung mit einem MIC50 von 1 mg/L und einem MIC90 von 2 mg/L inhibiert.
    • • Einige Neisseria-gonorrhoea-Stämme wurden bei klinisch relevanten Konzentrationen inhibiert.
  • Beispiel 7: Vaginalreizungstest beim Kaninchen
  • Verschiedene Zubereitungen der Verbindung wurden verwendet, um in einem Vaginalreizungstest beim Kaninchen jedwede Reizung auszuschließen. 24 Stunden nach der Anwendung von 1 ml Gel/Creme in verschiedenen Konzentrationen (0,1 M, 0,9 mN, 0,45 mM und 0,225 mM) wurde das vaginale Epithelgewebe sorgfältig makroskopisch und mikroskopisch untersucht. Mikroskopische Objektträger mit paraffinisierten Proben verschiedener Teile der Zerviko-Vagina wurden eingefärbt und histologisch untersucht. Die erhaltenen makroskopischen und mikro skopischen Ergebnisse zeigten, dass die getesteten Zubereitungen gut vertragen wurden.
  • Beispiel 8: Vaginalreizungs- und Toxizitätsuntersuchung beim weißen Kaninchen
  • Es wurden Gelzubereitungen der Verbindung B in verschiedenen Konzentrationen verwendet, um in einem Vaginalreizungstest beim Kaninchen den Ausschluss jedweder Reizung zu untersuchen. 10 Tage nach der Anwendung der Gelzubereitungen auf 6 verschiedene Kaninchengruppen wurde das vaginale und zervikale Epithelgewebe durch einen Pathologen sorgfältig makroskopisch und mikroskopisch untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt.
  • Tabelle 5: Vaginale Untersuchung
  • Ein Verlust von Epithelgewebe und eine Atrophie, begleitet von einer minimalen oder geringfügigen entzündlichen Zellinfiltration im Epithelgewebe, war nur in allen weiblichen Kaninchen zu sehen, die mit Nonoxynol-9,4%, behandelt wurden.
    Gruppe/Geschlecht 1F 2F 3F 4F 5F 6F
    Behandlung Scheinkontrolle Placebo (HEC-Gel) Gel 22,5 μM Gel 225 μM Gel 10 mM Nonoxynol9, 4%
    Verlust von Epithelgewebe und Atrophie Ausgeprägt 0 0 0 0 0 2
    Schwer 0 0 0 0 0 3
    Gesamt 0 0 0 0 0 5b
    Entzündliche Infiltration im Epithelgewebe Minimal 0 0 0 0 0 3
    Geringfügig 0 0 0 0 0 2
    Gesamt 0 0 0 0 0 5a
    • a – p < 0,5 (Fishers exakter zweiseitiger Wahrscheinlichkeitstest)
    • b – p < 0,01 (Fishers exakter zweiseitiger Wahrscheinlichkeitstest)
  • Tabelle 6: Zervikale Untersuchung
  • Verlust und Atrophie der Epithelgewebe und entzündliche Hohlraumzellen und Zellbruchstücke waren nur in Weibchen zu sehen, die mit Nonoxynol-9, 4% behandelt wurden.
    Gruppe/Geschlecht 1F 2F 3F 4F 5F 6F
    Behandlung Scheinkontrolle Placebo (HEC-Gel) Gel 22,5 μM Gel 225 μM Gel 10 mM Nonoxynol-9, 4%
    Verlust von Epithelgewebe und Atrophie Geringfügig 0 0 0 0 0 1
    Ausgeprägt 0 0 0 0 0 3
    Gesamt 0 0 0 0 0 4a
    Entzündliche Hohlraumzellen Vorhanden 0 0 0 0 0 4
    Gesamt 0 0 0 0 0 4a
    • a – p < 0,5 (Fishers genauer zweigliedriger Wahrscheinlichkeitstest)
  • Beispiel 9: Mikrobizidgele
  • In diesem Beispiel werden verschiedene Gele mit unterschiedlichen Dosierungen des aktiven Hauptstoffes veranschaulicht, welche zubereitet und als Mikrobizide zur Prävention einer HIV-Infektion durch topische Verabreichung verwendet werden können.
  • Figure 00670001

Claims (23)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) wobei eine Verbindung der Formel (I),
    Figure 00680001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 oder, wenn Y für CR5 steht, Q auch für Wasserstoff stehen kann; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1_6-Alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Hallogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy stehen, oder, wenn Y für CR5 steht, R4 auch für durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl stehen kann; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl stehen; oder, wenn Y für CR5 steht, R6 und R7 auch ausgewählt sein können aus Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminocarbonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl; oder, wenn Y für N steht, R6 und R7 auch ausgewählt sein können aus Indanyl oder Indolyl, wobei dieses Indanyl bzw. Indolyl jeweils substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl; steht R6 für gegebenenfalls substituiertes Indanyl oder Indolyl, so ist es vorzugsweise über den kondensierten Phenylring an den Rest des Moleküls gebunden. Beispielsweise steht R6 geeigneterweise für 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl; X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)-, oder -S(=O)2-stehen; Alk für C1-4-Alkandiyl steht; oder, wenn Y für CR5 steht, L auch ausgewählt sein kann aus C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl oder C1-10-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indolyl und Phenyl, wobei dieses Phenyl, Indanyl bzw. Indolyl substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder, falls möglich, fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl; Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Oxogruppe; und wobei dieser aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei dieser aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy; und wobei eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00700001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)steht; q für 0, 1 oder 2 steht; oder, falls möglich, q für 3 oder 4 steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; R2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, C2-6-Alkenyl substituiert durch Cyano, oder C2-6-Alkinyl substituiert durch Cyano steht; die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest der Formel
    Figure 00720001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR6 steht; B für NH, O, S oder NR6 steht; p für 1 oder 2 steht; und R6 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei jede dieser aliphatischen Gruppen substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus • C3-7-Cycloalkyl, • Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl, • Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann, durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder -NR4R5 steht; und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jede der oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls und jeweils unabhängig substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)R6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het; oder R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; Y für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei dieser aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Oxogruppe; und wobei dieser aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei dieser aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy; Het soll alle möglichen isomeren Formen der in der Definition von Het erwähnten Heterocyclen einschließen; so schließt Pyrrolyl beispielsweise auch 2H-Pyrrolyl ein; der Het-Rest kann über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom oder Ringheteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (II) gebunden sein, so kann es sich beispielsweise, wenn der Heterocyclus Pyridinyl ist, um 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl handeln; und wobei eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00740001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5)steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, n auch für 5 stehen kann; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R4, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
    Figure 00750001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus N, CH oder CR4; B für NH, O, S oder NR4 steht; p für 1 oder 2 steht; und R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei jede dieser aliphatischen Gruppen substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus • C3-7-Cycloalkyl, • Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl, • Phenyl, Pyridinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann, durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei jeder dieser aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht; mit der Maßgabe, dass Verbindungen der Formel (III), in denen • L für C1-3-Alkyl steht; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Ethyl und Methyl; -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyloxy und Nitro; oder • L für -X-R3, X für -NH- steht; R1 für Wasserstoff steht; -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro und R3 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro; und die Verbindungen • N,N'-Dipyridinyl-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin; • (4-Chlorphenyl)-(4-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-(1,3,5)-triazin-2-yl)amin ausgeschlossen sind; zur Herstellung eines Medikaments, das sich für die Prävention der Übertragung von HIV oder einer Infektion mit HIV eignet, wobei die Übertragung bzw. Infektion über Geschlechtsverkehr oder ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern erfolgt und wobei die Verbindungen auf die Stelle, an der der Geschlechtsverkehr oder ähnlicher intimer Kontakt zwischen Partnern stattfindet, aufgetragen wird.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines mikrobiziden Medikaments, das sich für die Prävention der Übertragung von HIV eignet, wobei Y in der Verbindung der Formel (II) für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-6-Alkyl substituiert durch Cyano oder -C(=O)R6, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung
    Figure 00780001
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon entspricht, wobei n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl substituiert durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; und R2a für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano, Aminocarbonyl, oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; C2-6-Alkenyl substituiert durch Cyano; und C2-6-Alkinyl substituiert durch Cyano steht; die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder -C(=O)R4, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6- Alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
    Figure 00790001
    stehen, wobei A jeweils unabhängig für N, CH oder CR4 steht; B für NH, O, S oder NR4 steht; p für 1 oder 2 steht; und R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Di(methyl)amino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese aliphatischen Gruppen jeweils durch Phenyl substituiert sind, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten substituiert sein kann; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus den unter R2 definierten Substituenten, steht; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht; mit der Maßgabe, dass die Verbindung 2,4-Di-p-cyanoanilino-1,3,5-triazin ausgeschlossen ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei der Verbindung um 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N2-(4-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(3-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]acetamid; N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid; 4-[[2-Amino-6-[(2,6-dichlorphenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl]propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilmonohydrochlorid; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2-Cyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5- methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; N2-(4-Bromphenyl)-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dibrom-6-fluorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzolacetonitril; 4-[[4-[Methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2-Brom-4-chlor-6-methylphenoxy)-2- pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 3,5-Dichlor-4-[[2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dibrom-3,6-dichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-propylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid; 4-[[4-[(4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[[4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[4-Brom-2,6-dimethylphenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Methyl-4-[[2,4,6-trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N3-oxid; N2-(4-Chlorphenyl)-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4- pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[(Phenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitriltrifluoracetat (1:1); 4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[[2,4,6-trimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; und 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6- dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei der Verbindung um 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril oder 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril oder 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; deren N-Oxid, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, quaternäre Amine oder stereochemisch isomere Formen davon handelt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei der Verbindung um 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, sein N-Oxid, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze oder quaternäre Amine davon handelt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Übertragung bzw. Infektion über die Vagina erfolgt.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament in einer topischen Form vorliegt.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Medikament biologisch an der Auftragungsstelle anhaftet.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Medikament in Form eines Gels, eines Gelees, einer Creme, einer Paste, einer Emulsion, einer Dispersion, einer Salbe, eines Films, eines Schwamms, eines Schaums, eines Aerosols, eines Pulvers, eines Intravaginalrings, einer Gebärmutterhalskappe, eines Implantats, eines Pflasters, eines Zäpfchens, eines Pessars, einer Tablette oder eines Mundwassers vorliegt.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Medikament in Form eines Arzneimittelverabreichungssystems mit sofortiger Freisetzung vorliegt.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Medikament in Form eines Arzneimittelverabreichungssystems mit anhaltender Freisetzung vorliegt.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei es sich bei dem Medikament um ein Gel handelt, das eine mikrobizid wirksame Menge einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung, eine Gel bildende Verbindung, einen Puffer, ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel, gegebenenfalls ein Feuchthaltemittel und gegebenenfalls einen Konservierungsstoff enthält.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Medikament 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, Hydroxyethylcellulose, Glycerin, Methylparaben, Propylparaben, Milchsäure, Natriumhydroxid und Wasser enthält.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Medikament eine oder mehrere weitere antiretrovirale Verbindungen enthält.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Medikament eine oder mehrere Komponenten ausgewählt aus einem Antikörper, einem Detergens oder einem Tensid, einer Beschichtung für das Pathogen, einer Beschichtung für die Übertragungsstelle, einem antibiotischen Peptid oder einem den pH-Wert steuernden Mittel enthält.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament eine spermizide Verbindung enthält.
  18. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das sich für die Prävention der Übertragung von Haemophilus ducreyi eignet.
  19. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das sich für die Behandlung einer durch Haemophilus ducreyi verursachten Krankheit eignet.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine mikrobizid wirksame Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung, wobei die Zusammensetzung in Form eines Intravaginalrings oder einer Gebärmutterhalskappe vorliegt.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine mikrobizid wirksame Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung, wobei es sich bei der Zusammensetzung um ein Gel handelt, das eine mikrobizid wirksame Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung, ein Gel bildendes Mittel, einen Puffer zum Aufrechterhalten eines pH-Wertes von unter 5, ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel, gegebenenfalls ein Feuchthaltemittel und gegebenenfalls einen Konservierungsstoff enthält.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei es die Funktion des Puffers ist, den pH-Wert im Bereich von 3,2 bis 4,5 zu halten.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei es sich bei der Verbindung um 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril handelt.
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