JP2024516721A - ヘテロアリール誘導体、これを製造する方法、およびこれを有効成分として含む薬学的組成物 - Google Patents

ヘテロアリール誘導体、これを製造する方法、およびこれを有効成分として含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、イソオキサゾリジン－２－イルで置換されたヘテロアリール誘導体、前記化合物を有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物に関する。前記化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち1つ以上の野生型または突然変異に対して高い抑制能を示すので、これらが発現したがんの治療に有用に用いられ得る。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り １．米国癌研究学会年次総会２０２１（フィラデルフィア開催） ポスター発表
本発明は、ヘテロアリール誘導体、具体的には、イソオキサゾリジン－２－イルで置換されたヘテロアリール誘導体に関し、より詳細には、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩、これを製造する方法およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物に関する。
がんの発生は、化学物質、放射線、ウイルスを含む様々な環境的な要因と腫瘍遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、およびＤＮＡ修復に関連した遺伝子の変化などに関連している。最近、このようながんの分子的メカニズムを理解することにより、新しい治療法である標的抗がん治療が可能になった。標的治療剤は、一般にがん細胞が特徴的に持っている分子を標的として当該効果を示すことができるように製造されることができる。分子的標的となるものは、がん細胞の信号伝達経路（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、細胞基質（ｍａｔｒｉｘ）、細胞周期調節因子（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、または細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）などに関連した遺伝子である。現在使用されている重要な標的治療剤は、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）抑制剤を含む「信号伝達経路抑制剤」と「新生血管生成抑制剤」がある。タンパク質チロシンキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）は、多くの悪性腫瘍において重要な役割をすることが明らかになった。特に、ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）は、大きく、四つの形態の亜型（ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４）を有する。前記ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの活性化が持続的な細胞増殖、周辺組織に対する侵犯、遠隔転移、血管形成を起こし、細胞生存を増加させることが知られている。
具体的には、前記ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合領域（ＥＣＤ；ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）とチロシンキナーゼ領域（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ）を含む細胞内領域（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１と称する）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕと称する）、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４と称する）を含むことができる。ホモダイマー（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ）またはヘテロダイマー（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）を構成した受容体にリガンドが結合すると、細胞内のチロシンキナーゼが活性化し、このようにＥｒｂＢにより刺激された信号は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）信号伝達経路を活性化する（非特許文献０００１）。
特に、ＨＥＲ２タンパク質の場合、乳がんを含む様々な固形がん腫に過発現および活性化していることが知られており、上記で記述したＰＩ３Ｋなどと関連した信号伝達の活性化を誘発し、固形がんの形成に原因となりうることが知られている。また、野生型のＨＥＲ２だけでなく、様々な突然変異によりがんが誘発されることが知られている。ＨＥＲ２の主要突然変異としては、細胞外リガンド結合領域のＳ３１０／Ｙなどが知られており、キナーゼ領域（ＫＤ；Ｋｉｎａｓｅ Ｄｏｍａｉｎ）のＬ７５５Ｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、およびＬ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌなどが知られている（非特許文献０００２）。
代表的なＨＥＲ２単クローン抗体であるＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）とＰｅｒｔｕｚｕｍａｂ（ＰｅｒｊｅｔａＴＭ）は、ＨＥＲ２信号機序を阻害し、乳がん治療剤に使用されている。ＨＥＲ２選択的抗体に毒性を有する薬物を接合して製造した抗体薬物複合体（ＡＤＣ；Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）も、関連治療剤として使用・開発されており、Ｔ－ＤＭ１（ＫａｄｃｙｌａＴＭ）が代表的である。これだけでなく、低分子化合物であるＬａｐａｔｉｎｉｂ（ＴｙｋｅｒｂＴＭ）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ（ＮｅｒｌｙｎｘＴＭ）、Ｔｕｃａｔｉｎｉｂ（ＴｕｋｙｓａＴＭ）等の薬物が開発され、乳がん治療剤に使用されている。前記薬物は、乳がんの他にも、胃がん、胆のうがん、大腸がん、非小細胞性肺がん、および腎臓がんなど様々ながん腫を対象に臨床実験も活発に行われている（非特許文献０００２）。
上記で記述した薬物の投与時に、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＸＬおよびＭＥＴなど様々な代替信号機序を介した薬物抵抗性が誘発されることが知られている。低分子治療剤であるＬａｐａｔｉｎｉｂや、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂの投与時にも、キナーゼ領域のＧａｔｅｋｅｅｐｅｒである７９８番目のスレオニン（Ｔ７９８）残基がメチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）などへの突然変異を誘発され、薬物に対する抵抗性を有することが知られており、このような薬物の抵抗性を克服するＨＥＲ２抑制剤が要求される状況である（非特許文献０００３）。
Ｎａｔ Ｒｅｖ ＣａｎｃｅＲ２００７；７：１６９－８１． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０２０；１７：３３－４８． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１９；２５：２０３３－２０４１
本発明の一態様における目的は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち１種以上の野生型または突然変異に抑制効果を示し、がんの予防または治療に使用可能な化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の一態様における目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の一態様における目的は、前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の一態様における目的は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち１種以上の野生型または突然変異を抑制し、がんを予防または治療する薬学的組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、
本発明は、化学式１で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2024516721000001
上記化学式１中、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－８のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、またはＣ１－８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－８アルコキシまたはＣ１－８チオアルコキシは、Ｃ１－８アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－８アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－８アルキルまたは３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルコキシアセチル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、および３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルキルスルホニル、３～１２原子のシクロアルキル、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－８アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－８アルキルまたは３～１２原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
前記Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－８アルキル、またはＣ１－８アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、アミド、Ｃ１－８アルキルアミド、Ｃ１－８アルキルカルボキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－８アルキルである場合、Ｒ５は、非置換される。
本発明の他の一態様は、
化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階；
化学式３の化合物から化学式４の化合物を製造する段階；および
化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階；を含む、化学式１の化合物の製造方法を提供する。
Figure 2024516721000002
Figure 2024516721000003
Figure 2024516721000004
Figure 2024516721000005
上記式中、Ｇは、脱離基であり、Ｚ１～Ｚ３、Ｌ１、およびＲ１～Ｒ５は、それぞれ上記で定義したものと同じである。
本発明のさらに他の一態様は、本発明の化合物、その異性体、異議溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明のさらに他の一態様は、本発明の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に投与する段階を含むがんの予防または治療方法を提供する。
本発明のさらに他の一態様は、がんの予防または治療のための、本発明の化合物またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
本発明の一態様において提供する化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち１種以上の野生型または突然変異に対して高い抑制能を示すので、前記キナーゼが発現したがんの治療に有用に用いられ得る。
以下、実施態様を例に取って本発明を詳細に説明する。
本発明の実施形態は、種々な他の形態に変形でき、本発明の範囲が以下に説明する実施態様に限定されるものではない。また、本発明の実施形態は、当該技術分野における通常の知識を有する者にとって本発明をさらに完全に説明するために提供されるものである。
明細書全体において任意の構成要素を「含む」というのは、特に反対になる記載がない限り、他の構成要素を除くものではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
本明細書の構造式において、原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）を結合する符号「－」は、単一結合、符号「＝」は、二重結合を意味する。前記符号は、省略してもよく、結合原子または結合位置を特定する場合など必要な場合に表示してもよい。
本明細書において原子間に「連結され」は、原子間に直接連結される場合だけでなく、他の原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）を介して原子間に間接連結される場合も含まれ得る。この際、他の原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）は、酸素、硫黄、Ｃ１－８アルキルアミノ、またはＣ１－８のアルキレン基などであってもよく、これらに制限されるものではなく、前記原子／およびまたは基（ｇｒｏｕｐ）は、置換あるいは非置換されてもよい。
本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよい。
本明細書において、「アルキル」は、他の記載がない限り、直鎖または分岐鎖の非環式；環式；またはこれらが結合した飽和炭化水素を意味する。また、「Ｃ１－８アルキル」は、炭素原子を１～８個含むアルキルを意味する。非環式アルキルは、一例として、メチル、エチル、Ｎ－プロピル、Ｎ－ブチル、イソプロピル、２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、３級（ｔｅｒｔ）－ブチル、イソペンチル、または２－メチルペンチルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。環式アルキルは、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。非環式と環式アルキルが結合したアルキルは、例えば、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルシクロプロピル、またはシクロプロピルエチルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。
本明細書において、「シクロアルキル」と記載した場合、アルキルの中でも、特に環式アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。
本明細書において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基であり、－（Ｏ－アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。また、「Ｃ１－８アルコキシ」は、Ｃ１－８アルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－８アルキル）を意味する。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれた１～５個のヘテロ原子を含有する環を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。別途言及しない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、またはスピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または融合（ｆｕｓｅｄ）環のような多重環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味し、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アルキルアミノ」は、－（ＮＲ′Ｒ"）を意味し、ここで、Ｒ′および Ｒ"は、それぞれ独立して、水素、およびアルキルからなる群の中から選択することができ、前記選択したＲ′および Ｒ"は、それぞれ独立して、置換あるいは非置換されてもよい。また、「Ｃ１－８アルキルアミノ」は、Ｃ１－８アルキルを含有するアミノ、すなわち、－Ｎ－Ｈ（Ｃ１－８アルキル）または－Ｎ－（Ｃ１－８アルキル）２を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、またはエチルプロピルアミノを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「ハロアルキル」は、－ＲＸ（Ｘは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなど））を意味し、すなわち、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンが置換されたアルキル形態であってもよい。例えば、「Ｃ１－８ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「ハロアルコキシ」は、－（Ｏ－ＲＸ）（Ｘは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなど））を意味し、すなわち、「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンが置換されたアルコキシ形態であってもよい。例えば、「Ｃ１－８ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アリール」は、芳香族炭化水素環から１つの水素が除去された芳香環を意味し、単環または多重環であってもよい。「３～１２原子のアリール」は、環を形成する原子を３～１２個含むアリールを意味し、一例として、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニル、またはテルフェニルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「ヘテロアリール」は、環を形成する原子であり、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味し、単環または多重環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロアリール」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロアリールを意味し、一例として、チエニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ビピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アクリジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、またはキナゾリンなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味する。
本明細書において、「カルボニル」は、－（Ｃ＝（Ｏ））－を意味し、環式アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルがカルボニルで置換された場合、水素原子が（＝Ｏ）で置換される場合を意味する。
本明細書において、「アルキルカルボニル」は、－（Ｃ（＝Ｏ）－アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。また、「Ｃ１－８アルキルカルボニル」は、Ｃ１－８アルキルを含有するカルボニル、すなわち、－（Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－８アルキル）を意味し、一例として、メチルカルボニル（アセチル、－（Ｃ＝（Ｏ）－ＣＨ３））、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソ－プロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アルケニル」は、他の記載がない限り、１個以上の二重結合を有する直鎖、分岐鎖の非環式または環式炭化水素を意味する。
本明細書において、「アルケニルカルボニル」は、－（Ｃ（＝Ｏ）－アルケニル）を意味し、ここで、アルケニルは、上記で定義された通りである。また、「Ｃ２－８アルケニルカルボニル」は、Ｃ２－８アルケニルを含有するカルボニル、すなわち、－（Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－８アルケニル）を意味する。
本明細書において、「シアノ」は、－（ＣＮ）を意味する。
本明細書において、「アルキニル」は、他の記載がない限り、１つ以上の三重結合を有する直鎖、分岐鎖の非環式または環式炭化水素を意味する。
本明細書において、「アルアルキル」は、－（アルキル－アリール）を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記で定義された通りである。また、「３～８原子のアルアルキル」は、炭素原子を３～８個含むアルアルキルを意味する。
本明細書において、「アルキルスルホニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。一例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アルコキシアセチル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－アルコキシを意味し、ここで、アルコキシは、上記で定義された通りである。
本明細書において、「アルキルカルボキシ」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。
本明細書において、「アルキルアミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－（Ｒ′Ｒ"）を意味し、ここで、 Ｒ′および Ｒ"は、上記で定義されたアルキルを意味する。
本明細書において、「アミド」は、前記「アルキルアミド」において Ｒ′および Ｒ"が水素を意味するものであってもよい。
本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）により結合した化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明の上記化学式１で表される化合物の水和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水を含んでもよい。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量～５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の上記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を結晶化させて製造することができる。
本明細書において、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好適な溶媒としては、揮発性、非毒性、および／またはヒトに投与するのに適した溶媒がある。
本明細書において、「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性体と、非対称炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの異性体、光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全部含まれる。これらのすべての異性体およびその混合物も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の一態様は、下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2024516721000006
上記化学式１中、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－８のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、またはＣ１－８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－８アルコキシまたはＣ１－８チオアルコキシは、Ｃ１－８アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－８アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－８アルキルまたは３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルコキシアセチル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、および３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルキルスルホニル、３～１２原子のシクロアルキル、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－８アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－８アルキルまたは３～１２原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
前記Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－８アルキル、またはＣ１－８アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、アミド、Ｃ１－８アルキルアミド、Ｃ１－８アルキルカルボキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－８アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換されていてもよい。
本発明の一実施態様において、化学式１で表される化合物において、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－６のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－６アルキルまたは３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルコキシアセチル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、および３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル、３～１２原子のシクロアルキル、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－６アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルまたは３～１２原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
前記Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６のハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換される。
本発明の他の実施態様において、化学式１で表される化合物において、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－６のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１０原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
前記Ｒ７およびＲ８の３～１０原子のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルコキシアセチル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、および３～１０原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル、３～１０原子のシクロアルキル、３～１０原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－６アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルまたは３～８原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
前記Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１０原子のヘテロシクロアルキル、４～１０原子のアリール、または４～１０原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、４～１０原子のアリール、または４～１０原子のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６のハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換される。
本発明のさらに他の実施態様において、化学式１で表される化合物において、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－６のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
前記Ｒ７およびＲ８の３～１０原子のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルコキシアセチル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル、３～１０原子のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－６アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－４アルキルまたは３～６原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
前記Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルで置換または非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは１つ以上の窒素原子を有する４～８原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキル、４～１０原子のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する４～１０原子のヘテロアリールであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、４～１０原子のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する４～１０原子のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換される。
本発明の他の実施態様において、化学式１で表される化合物において、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－２アルキルアミノ、特にジメチルアミノで置換されるかまたは非置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、モルホリン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピロリジン、チオモルホリン、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、ジアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［３．５］ノナン、およびジアザスピロ［３．５］ノナンから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、
前記Ｒ７およびＲ８のメチルまたはエチルは、それぞれ独立して、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されるかまたは非置換され、
前記Ｒ７およびＲ８が結合して形成された前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－４アルコキシアセチル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、オキセタン、モルホリン、ジアゼパン、ピペリジン、オキソピペラジン、および２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群から選択された１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、ピペラジン、アゼチジン、およびオキセタンからなる群から選ばれる１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
前記置換基Ｒ１０がピペラジンである場合、置換基Ｒ１０は、メチルまたはシクロプロピルでさらに置換されるかまたは非置換されていてもよい。
本発明の一実施態様において、Ｒ４は、ベンジル、５～７原子のアリールまたは１つ以上の窒素原子を有する５または７原子のヘテロアリールであってもよく、一具体例として、フェニル、ベンジル、ピラゾール、またはピリジンであってもよい。
本発明の一実施態様において、Ｒ５は、水素、Ｃ１－４アルキル、５または６原子のシクロアルキル、フェニル、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、モルホリン、トリアゾール、ジオキシドチオモルホリン、ピペリジン、イミダゾ［１，２，ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン、トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジンであってもよい。
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換されていてもよい。具体的には、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、およびメチルからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換されていてもよい。
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換されていてもよい。
具体的には、Ｒ５は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、メトキシ、アミド、ジメチルアミド、メチルカルボキシ、ジメチルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換されていてもよい。
Ｒ５の非水素置換基が、アミド、Ｃ１－８アルキルアミド、Ｃ１－８アルキルカルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、またはシアノである場合、Ｒ５は、フェニルであってもよい。
本発明の一実施態様において、Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、モルホリン、トリアゾール、ジオキシドチオモルホリン、ピペリジン、イミダゾ［１，２，ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン、トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジンであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジンであってもよい。
より具体的には、Ｌ１が直接結合である場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、モルホリン、トリアゾール、ジオキシドチオモルホリン、ピペリジン、イミダゾ［１，２，ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン、トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジンであり、
Ｌ１が－Ｏ－である場合、Ｒ５は、フェニル、ピラゾール、またはトリアゾロ［１，５，ａ］ピリジンであり、
Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、フェニルであり、
Ｌ１が－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、チアゾール、フェニルまたはピリジンであり、
Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－である場合、Ｒ５は、フェニルまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｌ１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－４アルキル、またはシクロヘキシルであり、
Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジンであってもよい。
本発明の具体的な一実施態様において、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ－または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、ｎは、１であってもよい。
さらに他の実施態様において、化学式１で表される化合物において、
Ｒ１は、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、
Figure 2024516721000007
であってもよい。
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、Ｃ１－３のアルキルで置換または非置換のピペラジニルまたはピペラジニルで置換のピペリジニルであってもよい。
Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、
Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、
Figure 2024516721000008
Figure 2024516721000009

であってもよい。
－Ｒ４－Ｌ１－Ｒ５は、
Figure 2024516721000010
Figure 2024516721000011

Figure 2024516721000012

であってもよい。
Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはフルオロであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ジメチルアミノで置換または非置換のＣ１－３アルキル、またはＣ１－３アルキルで置換または非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキル、特に、メチルであってもよい。具体的には、Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＣＨ３、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
本発明による上記化学式１の化合物の例としては、下記実施例中に表１に羅列された化合物１～３４３、または遊離塩基（表１に薬学的に許容可能な塩で示した場合）、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明の上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩の形態で用いられ得る。特に、薬学的に許容可能な塩は、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩であってもよい。ここで、酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸等のような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル－置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類等のような無毒性有機酸、トリフルオロ酢酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸等のような有機酸から得られる。このような薬学的に許容可能な塩の種類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチラート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチラート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンダラートなどを含んでもよい。前記酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、 例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥させて製造したり、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて、有機溶媒下で結晶化させて製造したりすることができる。また、薬学的に許容可能な塩は、塩基を使用して得られた塩または金属塩であってもよい。金属塩の一例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発および乾燥させて得ることができる。アルカリ金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が製薬上適合している。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得られる。
さらには、本発明は、上記化学式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、その異性体、特に、鏡像異性体であってもよく、これから製造されることができる水和物および／または溶媒和物であってもよい。
本発明の他の態様は、化学式１の化合物の製造方法を提供するものであってもよい。
化学式１の化合物の製造方法は、
化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階；
化学式３の化合物から化学式４の化合物を製造する段階；および
化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階；を含んでもよい。
Figure 2024516721000013
Figure 2024516721000014
Figure 2024516721000015
Figure 2024516721000016
上記式中、Ｇは、脱離基であり、Ｚ１～Ｚ３、Ｌ１およびＲ１～Ｒ５は、それぞれ、本明細書で定義したものと同一であってもよい。脱離基は、ハロゲン、スルホン酸エステル、またはアルコキシなどの官能基であってもよく、化学式２の化合物から脱離基が離脱して化学式３の化合物を製造できる官能基であれば、制限されない。
化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階は、化学式２の化合物がＲ２－Ｈと反応する段階であってもよい。前記反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒で行われてもよい。反応温度は、略４０～１００℃であってもよく、反応時間は、略９０～１５０分であってもよく、反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
なお、化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階は、化学式２の化合物がピペリジノンのようなヘテロシクロアルキルと反応する段階が行われた後、Ｒ２－Ｈと反応する段階を行うものであってもよい。
化学式３の化合物から化学式４の化合物を製造する段階は、Ｒ１とパラ位置に存在し、Ｒ２とオルソ位置に存在するニトロ基を還元させる段階であってもよい。特に、他の官能基や化合物を還元させることなく、前記ニトロ基のみを還元させる段階であってもよい。ニトロ基を還元させる還元剤であれば、制限なしで使用することができ、一例として、ＳｎＣｌ２を使用することができる。
化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階は、化学式４の化合物のアミンがアクリル酸またはアクリルハライドのような化合物と反応してＲ３を形成する段階であってもよい。前記反応時間は、略３０分～２時間であってもよく、反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
また、化学式２の化合物は、化学式５の化合物から化学式６の化合物を製造する段階；および化学式６の化合物から化学式２の化合物を製造する段階によって製造されたものであってもよい。
Figure 2024516721000017
Figure 2024516721000018
上記式中、Ｇは、脱離基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、本明細書で定義したものと同一であってもよい。脱離基は、ハロゲン、スルホン酸エステル、またはアルコキシなどの官能基であってもよく、化学式５の化合物から化学式６の化合物を製造できて、化学式６の化合物から化学式２の化合物を製造できる官能基であれば、制限されない。
化学式５の化合物から化学式６の化合物を製造する段階は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような溶媒で行われ得る。反応温度は、略３０～１２０℃であってもよく、反応時間は、略１０～９０分であってもよく、反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
化学式６の化合物から化学式２の化合物を製造する段階は、反応温度は、略８０～１２０℃であってもよく、反応時間は、略６時間～１８時間であってもよく、反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
本発明のさらに他の態様は、
上記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供することができる。
化学式１の化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち１種以上に対する阻害能を発揮することができる。言い換えれば、化学式１の化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち1つ以上の野生型または突然変異キナーゼを抑制することができる。
前記ＥｒｂＢ２の突然変異は、Ｓ３１０／Ｙ、Ｌ７５５Ｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、およびＬ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌからなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
がんの種類は、制限されないが、例えば、仮性粘液腫、肝内胆管がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔がん、口唇がん、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞がん、男性乳がん、脳がん、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、 副鼻腔および鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎臓がん、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟部組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼がん、外陰部がん、尿管がん、尿道がん、原発性部位不明がん、胃リンパ腫、胃がん、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸 がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳がん、縦隔がん、直腸がん、直腸カルチノイド腫瘍、膣がん、脊髄がん、聴神経鞘腫、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃がん、扁平上皮細胞がん、肺腺がん、肺がん、肺扁平上皮細胞がん、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、喉頭がん、胸膜がん、血液がんおよび胸腺がんからなる群から選ばれる１種以上であることであってもよい。
本発明のがんの予防または治療用薬学的組成物は、臨床投与時に使用することができ、経口および非経口の様々な剤形で投与され得るように製造することができる。
上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口および非経口の色々な剤形で投与することができ、より好ましくは、非経口剤形であってもよい。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤または賦形剤を使用して調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、１つ以上の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチン等を混ぜて調製される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、色々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステル等が使用できる。
上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。
ここで、非経口投与用剤形で製剤化するために、上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定剤または緩衝剤と共に水に混合し、溶液または懸濁液で製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型で製造することができる。前記組成物は、滅菌され／滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤、およびその他治療的に有用な物質を含有することができ、通常の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法により製剤化することができる。
経口投与用剤形としては、錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などが挙げられ、このような剤形は、有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有してもよい。
錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジン等のような結合剤を含有することができ、場合によってデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩等のような崩解剤または共沸混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含有してもよい。
上記化学式１の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物は、個別治療剤で投与されたり、使用中の他の抗がん剤と併用投与されたりして使用することができる。
本発明の他の態様は、上記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に投与する段階を含むがんの予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様は、がんの予防または治療のための、上記化学式１の化合物またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
本発明のがんの予防または治療方法および用途において、がんの種類は、前記薬学的組成物に前述した通りである。
以下、本発明を実施例および実験例に基づいて詳細に説明する。
ただし、下記実施例および実験例は、本発明を例示するものであり、本発明の内容がこれに限定されるわけではない。
＜分析および精製条件＞
本発明の実施例で合成された化合物は、下記のＨＰＬＣ条件によって精製し、または構造分析を実施した。
１．分析用ＨＰＬＣ条件
分析用ＨＰＬＣ条件（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は３０℃で行った。
移動相Ａは、０．１％ギ酸が含まれた水、移動相Ｂは、０．１％のギ酸が含まれたアセトニトリルを使用した。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０－１００％ Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２７６７ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎｇｅｒ、２５４５ ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、カラム温度は室温で行った。
移動相Ａは、０．０３５％トリフルオロ酢酸が含まれた水、移動相Ｂは、０．０３５％のトリフルオロ酢酸が含まれたメタノールを使用した。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１５－１００％ Ｂで１０分、移動速度＝２５ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐ－１５０ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製の装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴＥＲＲＡ Ｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ１８ ＯＢＤ ＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温で行った。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（３－１００％ Ｂで１２０分、移動速度＝４０ｍｌ／ｍｉｎ）
精製用Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ社製のＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温で行った。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０－１００％ Ｂで１２０分、移動速度＝４２ｍｌ／ｍｉｎ）
２．ＮＭＲ解析
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＨＤを使用して行い、データは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｉｏｎ（δ））で示した。
使用された市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。本発明において室温または常温とは、５℃～４０℃、一例として、１０℃～３０℃、他の例として２０℃～２７℃程度の温度を言い、前記範囲内に厳密に限定されるわけではない。減圧下濃縮または溶媒留去は、回転蒸発装置（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用した。
＜製造例＞
１．イソオキサゾリジン誘導体の製造
＜製造例１＞（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンヒドロクロリドの製造
Figure 2024516721000019
段階１：３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
３－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１０ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶かした後、常温でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．４ｇ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ；５．７ｍＬ、０．９ｅｑ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ；１１．５ｇ、１．２ｅｑ）を順に添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ジクロロメタン）、出発物質が全て消失し、低い極性を有する新しいスポットが検出された。エチルアセテート（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊２）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色オイルの目的化合物（１１．２ｇ、９４．０％収率）を収得した。
段階２：１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）プロプ－２－エン－１－オンの製造
前記製造例１の段階１で得られた３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１１．２ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２２０ｍＬ）に溶かした後、ブロモ（ビニル）マグネシウム（０．７Ｍ、９３ｍＬ、１．５ｅｑ）を０℃で一滴ずつ滴加した。その後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質が全て消失し、低い極性を有する新しいスポットが検出された。塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加して反応を終結した後、エチルアセテート（ＥＡ；３００ｍＬ）と塩酸（１Ｎ、４００ｍＬ＊２）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）を利用して精製して、無色オイル状態の目的化合物（７．９ｇ、７６％収率）を収得した。
段階３：１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オンの製造
前記製造例１の段階２で得られた１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（７．９ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；１３ｍＬ）に溶かした後、０℃で塩酸（ＨＣｌ）／ジオキサン（４Ｍ、１３ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を常温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質が全て消失し、目的化合物が検出された。反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルアセテート（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊２）を添加して有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色のオイル状態の目的化合物（８．９ｇ、９７％収率）を収得した。
段階４：（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オールの製造
（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ、４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１Ｍ、６．７ｍＬ、０．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８４ｍＬ）に溶かした後、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ；１Ｍ、２１．８ｍＬ、１．３ｅｑ）を０℃で窒素気流下に一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフランに希釈した前記製造例１の段階３で得られた１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オン（８．９ｇ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）、出発物質が全て消失し、目的化合物スポットが検出された。２０℃でメタノール（２０ｍＬ）を添加して反応を終結した後、溶媒を減圧下に飛散させた。濃縮した化合物をエチルアセテート（ＥＡ；３００ｍＬ）と塩酸（１Ｎ、４００ｍＬ＊２）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色のオイル状態の目的化合物（８．５ｇ、９５％収率）を収得した。
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（９．３ｇ、２．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；８０ｍＬ）に溶かした後、０℃で窒素気流下に水素化ナトリウム（ＮａＨ；３．１ｇ、６０％ｐｕｒｉｔｙ、２．４ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）に希釈した前記製造例１の段階４で得られた（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－クロロプロパン－１－オール（８．５ｇ、１ｅｑ）を０℃で一滴ずつ添加し、常温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ジクロロメタン：ＥＡ＝９：１）、出発物質が全て消失し、目的化合物が検出された。塩水（５０ｍＬ）を添加して反応を終結した後、エチルアセテート（ＥＡ；３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ＊３）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色のオイル状態の目的化合物（９．２ｇ、７９％収率）を収得した。
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの製造
前記製造例１の段階５で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロポキシ）カルバメート（９．２ｇ、１ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ；８．６ｇ、１．３ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；１１０ｍＬ）に溶かした後、０℃でジクロロメタン（ＤＣＭ；２０ｍＬ）に希釈したジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ；６．６ｇ、１．３ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ＤＣＭ：ＥＡ＝９：１）、出発物質が全て消失し、新しいスポットが検出された。反応混合物を減圧下に濃縮し、濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＥＡ＝１０：０～９：１）で精製して、黄色のオイル状態の目的化合物（７．７ｇ、８８％収率）を収得した。
段階７：（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンヒドロクロリドの製造
前記製造例１の段階６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（７．７ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；４０ｍＬ）に溶かした後、常温でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２８ｍＬ、５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を常温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析結果、出発物質が全て消失し、固体を得るためにジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して形成された沈殿物をろ過および乾燥させて、白色固体の目的化合物（５．３ｇ、８４％収率）を収得した。
前記段階７で化合物の光学異性質体の精製または分析のために、下記の条件を利用した。
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３ ５０Х４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｐｈａｓｅ Ａ ｆｏｒ ＣＯ２，ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｂ ｆｏｒ ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ：Ｂ ｉｎ Ａ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ４０％；
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３ｍＬ／ｍｉｎ；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＰＤＡ；
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ：３５℃；Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：１００Ｂａｒ
前記段階７で得られた（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンヒドロクロリドは、下記のようなＳＦＣ条件で精製して、所望の光学異性体を（１００％順度、１００％ｅ．ｅ．）得た。
（ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；
ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％、３．８ｍｉｎ；６００ｍｉｎ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６２－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔｄ、Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．４、７．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ、１Ｈ）。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の製造例１と同様の方法で下記の製造例２～３のイソオキサゾリジン誘導体を製造した。
＜製造例２＞（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000020
＜製造例３＞（Ｒ）－３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000021
＜製造例４＞イソプロピル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアートの製造
Figure 2024516721000022
前記イソプロピル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアートを製造するために、下記の＜製造例４－１＞の３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸を中間体として、前記＜製造例１＞と同様の方法で製造した。
＜製造例４－１＞３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸の製造
Figure 2024516721000023
段階１：３－（イソプロポキシカルボニル）安息香酸の製造
イソフタル酸（４０ｇ、１ｅｑ）をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５０ｍＬ）に溶かした後、硫酸（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｈ２ＳＯ４；３８．５ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して有機溶媒を濃縮した後、エチルアセテート（ＥＡ；５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）を利用して精製して、透明なオイルの目的化合物（２３．２５ｇ、４６．５％収率）を収得した。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の＜製造例４＞と同様の方法で下記の製造例５～６の化合物を製造した。
＜製造例５＞イソプロピル（Ｒ）－３－フルオロ－５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアートの製造
Figure 2024516721000024
＜製造例６＞シクロヘキシル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアートの製造
Figure 2024516721000025
＜製造例７＞（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸の製造
Figure 2024516721000026
前記＜製造例４＞で得られたイソプロピル（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアートを塩基水溶液で加水分解して、目的化合物を製造した。また、この目的化合物を使用してＨＡＴＵなどの方法でアミド官能基を導入して、下記の製造例８、９、１０、および１１のような物質を製造した。
＜製造例８＞（Ｒ）－Ｎ－イソプロピル－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024516721000027
＜製造例９＞（Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024516721000028
＜製造例１０＞（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024516721000029
＜製造例１１＞（Ｒ）－３－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－フェニルベンズアミドの製造
Figure 2024516721000030
＜製造例１２＞（Ｒ）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000031
前記（Ｒ）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジンを製造するために、下記の＜製造例１２－１＞の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを中間体として、前記＜製造例１＞と同様の方法で製造した。
＜製造例１２－１＞３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure 2024516721000032
段階１：メチル３－（ベンジルオキシ）ベンゾアートの製造
メチル３－ヒドロキシベンゾアート（２０ｇ、１．０ｅｑ）をアセトン（２６０ｍＬ）に溶かした後、（ブロモメチル）ベンゼン（１８．７６ｍＬ、１．２ｅｑ）と炭酸カリウム（５４．５ｇ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：エチルアセテート＝３：２）、出発物質が全て消失し、目的化合物が検出された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ；３００ｍＬ＊２）と水（２００ｍＬ）を添加して有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をヘキサンを利用して再結晶化して、白色固体の目的化合物（２９．２７ｇ、９２％収率）を収得した。
段階２：３－（ベンジルオキシ）安息香酸の製造
前記段階１で得られたメチル３－（ベンジルオキシ）ベンゾアート（２９ｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（ＭｅＯＨ；３００ｍｌ）に溶かした後、水酸化カリウム（ＫＯＨ；６Ｍ、４．５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）、出発物質が全て消失し、低い極性を有する新しいスポットが検出された。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１００ｍｌ）を添加して塩酸（３Ｎ）を少しずつ滴加して、溶液をｐＨ１で酸性化させた。生成された沈殿物を減圧ろ過後、乾燥して、白色固体の目的化合物（２７ｇ、９９％収率）を収得した。
段階３：３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
前記段階２で得られた３－（ベンジルオキシ）安息香酸（２０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；７００ｍｌ）に溶かした後、１，１－カルボキシルジイミダゾール（９．４０ｇ、１．１ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１５．６３ｇ、１．１ｅｑ）を添加し、４０℃で１８時間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析結果、出発物質が全て消失し、目的化合物が検出された。反応混合物を塩酸（１Ｎ、５００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、浅黄色を帯びたオイルの目的化合物（９０ｇ、８５％収率）を収得した。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の＜製造例１２＞と同様の方法で下記の製造例１３～２３の化合物を製造した。
＜製造例１３＞（Ｒ）－３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000033
＜製造例１４＞（Ｒ）－３－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000034
＜製造例１５＞（Ｒ）－３－（４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000035
＜製造例１６＞（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000036
＜製造例１７＞（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000037
＜製造例１８＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000038
＜製造例１９＞（Ｒ）－３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－４－メチルフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000039
＜製造例２０＞（Ｒ）－３－（３－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000040
＜製造例２１＞（Ｒ）－３－（３－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000041
＜製造例２２＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000042
＜製造例２３＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（チアゾール－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000043
＜製造例２４＞（Ｒ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000044
前記（Ｒ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンを製造するために、下記の＜製造例２４－１＞で得られた３－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを中間体として使用して、前記＜製造例１＞と同様の方法で製造した。
＜製造例２４－１＞３－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure 2024516721000045
段階１：メチル３－（３－フルオロフェノキシ）ベンゾアートの製造
メチル３－ブロモベンゾアート（１０ｇ、１ｅｑ）、３－フルオロフェノール（７．８２ｇ、１．５ｅｑ）および炭酸セシウム（３０．３ｇ、２ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１１６ｍＬ）に溶かした後、ヨウ化第一銅（４．４３ｇ、０．５ｅｑ）とジメチルグリシン塩酸塩（９．７４ｇ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）、出発物質が全て消失し、高い極性を有する新しいスポットが検出された。ジクロロメタン（ＤＣＭ；１０００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ、１Ｎ）、塩酸（５００ｍＬ、１Ｎ）、塩水（４００ｍＬ）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色オイルの目的化合物（７．８ｇ、６８．１％収率）を収得した。
段階２：３－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
メチル３－（３－フルオロフェノキシ）ベンゾアート（７．８ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）に溶かした後、－２０℃でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（４．６３ｇ、１．５ｅｑ）とイソプロピルマグネシウムクロリド（４７．５ｍＬ、２Ｍ）をゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）、出発物質が全て消失し、高い極性を有する新しいスポットが検出された。ジクロロメタン（ＤＣＭ；３００ｍＬ）とアンモニウムクロリド（２００ｍＬ）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、黄色オイルの目的化合物（７．４６ｇ、７０％収率）を収得した。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の＜製造例２４＞と同様の方法で下記の製造例２５～４０の化合物を製造した。
＜製造例２５＞（Ｒ）－３－（２－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000046
＜製造例２６＞（Ｒ）－３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000047
＜製造例２７＞（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000048
＜製造例２８＞（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000049
＜製造例２９＞（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000050
＜製造例３０＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000051
＜製造例３１＞（Ｒ）－３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000052
＜製造例３２＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000053
＜製造例３３＞（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000054
＜製造例３４＞（Ｒ）－３－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000055
＜製造例３５＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000056
＜製造例３６＞（Ｒ）－３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000057
＜製造例３７＞（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000058
＜製造例３８＞（Ｓ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000059
＜製造例３９＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000060
＜製造例４０＞（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000061
＜製造例４１＞（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンヒドロクロリドの製造
Figure 2024516721000062
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの製造
前記＜製造例１＞で得られた（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンヒドロクロリド（１ｇ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ；１．５ｍＬ、３ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶かした後、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ；１．０ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくり添加した。その後、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ＤＣＭ）、出発物質が全て消失し、異なる極性を有する新しいスポットが検出された。エチルアセテート（ＥＡ；７０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊２）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、浅黄色オイルの目的化合物（１．１ｇ、９５％収率）を収得した。
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの製造
前記段階１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１ｅｑ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１７０ｍｇ、１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｅｑ）を常温で窒素気流下に１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。その後、８０℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．１ｅｑ）を反応混合物に添加し、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析結果（ＤＣＭ）、出発物質が全て消失し、異なる極性を有する新しいスポットが検出された。エチルアセテート（ＥＡ；７０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊２）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５：５～０：１０）を利用して精製して、無色オイル状態の目的化合物（３２０ｍｇ、８８％収率）を収得した。
段階３：（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンヒドロクロリドの製造
前記段階２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（ＤＣＭ；２ｍＬ）に溶かした後、常温でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を常温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析結果、出発物質が全て消失し、固体を得るために、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して形成された沈殿物をろ過および乾燥させて、白色固体の目的化合物（２４０ｍｇ、９１％収率）を収得した。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の製造例１～３で合成した化合物を使用して＜製造例４１＞と同様の方法で下記の製造例４２～８１の化合物を製造した。
＜製造例４２＞（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000063
＜製造例４３＞（Ｒ）－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000064
＜製造例４４＞（Ｒ）－３－（３－（フラン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000065
＜製造例４５＞（Ｒ）－４－（３－（イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）－３，５－ジメチルイソオキサゾールの製造
Figure 2024516721000066
＜製造例４６＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000067
＜製造例４７＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（フラン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000068
＜製造例４８＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（チオフェン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000069
＜製造例４９＞（Ｒ）－３－（３－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000070
＜製造例５０＞（Ｒ）－３－（３－（チアゾール－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000071
＜製造例５１＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000072
＜製造例５２＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000073
＜製造例５３＞（Ｒ）－３－（３－（５－メチルチオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000074
＜製造例５４＞（Ｒ）－３－（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000075
＜製造例５５＞（（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリルの製造
Figure 2024516721000076
＜製造例５６＞（Ｒ）－３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000077
＜製造例５７＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000078
＜製造例５８＞（Ｒ）－３－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000079
＜製造例５９＞（Ｒ）－３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000080
＜製造例６０＞（Ｒ）－３－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000081
＜製造例６１＞（Ｒ）－３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000082
＜製造例６２＞（Ｒ）－３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000083
＜製造例６３＞（Ｒ）－３－（２，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000084
＜製造例６４＞（Ｒ）－３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000085
＜製造例６５＞（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000086
＜製造例６６＞（Ｒ）－３’－フルオロ－５’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 2024516721000087
＜製造例６７＞（Ｒ）－３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000088
＜製造例６８＞（Ｒ）－３－（２’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000089
＜製造例６９＞（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000090
＜製造例７０＞（Ｒ）－３－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000091
＜製造例７１＞（Ｒ）－５－（３－（イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－オールの製造
Figure 2024516721000092
＜製造例７２＞（Ｒ）－３－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000093
＜製造例７３＞（Ｒ）－３－（３’，６－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000094
＜製造例７４＞（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドの製造
Figure 2024516721000095
＜製造例７５＞（Ｒ）－３－（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000096
＜製造例７６＞（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリルの製造
Figure 2024516721000097
＜製造例７７＞（Ｒ）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000098
＜製造例７８＞（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの製造
Figure 2024516721000099
＜製造例７９＞（Ｒ）－３－（２’，３’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000100
＜製造例８０＞メチル（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートの製造
Figure 2024516721000101
＜製造例８１＞（Ｒ）－３’－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドの製造
Figure 2024516721000102
＜製造例８２＞３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000103
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートの製造
前記＜製造例２＞の合成と同様の方法で行って得られた中間体化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１ｅｑ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶かした後、２５℃でセシウムカーボネート（３ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ；０．０６ｅｑ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析結果、出発物質が全て消えたことを確認した。エチルアセテート（ＥＡ；２０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）を利用して有機層を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１～１：４）で精製して、目的化合物（２９８ｍｇ、７０％収率）を収得した。
段階２：３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
前記段階１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析結果、出発物質が全て消えたことを確認した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ；２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ＊２）を添加して、有機層を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目的化合物（２６５ｍｇ、９３％収率）を収得した。
前記「イソオキサゾリジン誘導体の製造」の＜製造例８２＞と同様の方法で下記の製造例８３～８６の化合物を製造した。
＜製造例８３＞３－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000104
＜製造例８４＞（Ｒ）－４－（３－（イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オールの製造
Figure 2024516721000105
＜製造例８５＞（Ｒ）－３－（（３－（イソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）エチニル）フェノールの製造
Figure 2024516721000106
＜製造例８６＞（Ｒ）－３－（３－（（３－フルオロフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾリジンの製造
Figure 2024516721000107
２．本発明の実施例化合物の製造
＜実施例１＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2024516721000108
段階１：（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジンの製造
４，６－ジクロロピリミジン（６４４ｍｇ、１．２ｅｑ）と（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン（１ｇ、１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２ｍｌ）溶媒に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；２．５２ｍＬ、４ｅｑ）を添加した．反応溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応完結後、エチルアセテートと水を利用して抽出した。集められた有機層を塩水で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、透明な液体の目的化合物（１．１２ｇ、８８％）を収得した。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの製造
前記実施例１の段階１で得られた（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン（１．１２ｇ、１ｅｑ）と４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（６４８ｍｇ、１．１ｅｑ）およびメタンスルホン酸（１．２ｇ、２ｅｑ）をｓｅｃ－ブタノール（１１ｍｌ）に添加して溶かした後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）と水を利用して抽出した。集められた有機層を塩水で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、目的化合物（１．０２ｇ、６４％収率）を収得した。
段階３：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの製造
前記実施例１の段階２で得られた（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、１ｅｑ）と炭酸カリウム（３３ｍｇ、３ｅｑ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；０．８ｍｌ）に溶かした後、１－メチルピペラジン（０．０１０ｍＬ、１．２ｅｑ）を入れ、２時間７０℃で撹拌した。反応完結後、エチルアセテートと水を利用して抽出した。集められた有機層を塩水で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、所望の目的化合物（４０ｍｇ、８６％）を得、精製なしで次の反応に使用した。
段階４：（Ｒ）－６－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ １ －（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，３－ジアミンの製造
前記実施例１の段階３で得られた（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、１ｅｑ）およびＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、５ｅｑ）をエチルアセテート（０．７ｍｌ）に溶かした後、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液の温度を室温に下げた後、ｐＨ５となるまでアンモニア水溶液を滴加した。反応混合物に無水炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７に調節した。反応混合物をセルライトでろ過して、エチルアセテートで数回洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、目的化合物（３３ｍｇ、８７％）を得、精製なしで次の反応に使用した。
段階５：（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１の段階４で得られた（Ｒ）－６－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ１－（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（３３ｍｇ、１ｅｑ）をエチルアセテート（０．６ｍｌ）に溶かした後、エチレンジクロリド（ＥＤＣ；１４ｍｇ、１．２ｅｑ）、アクリル酸（０．０５ｍＬ、１．２ｅｑ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；０．０１２ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。反応溶液を常温で１時間反応した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終了した。エチルアセテート溶媒と塩水で化合物を抽出した。有機層を減圧乾燥させた後、減圧濃縮した後、中圧液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、目的化合物（６９％収率）を収得した。
前記「２．本発明の実施例化合物の製造」の実施例１と同様の方法で本発明のすべての実施例化合物（実施例１～３４３化合物）を製造し、各実施例化合物の化合物名、化学構造式、ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析結果を下記表１に整理して示した。
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＜実験例１＞ＳＫ－ＢＲ－３およびＢＴ－４７４がん細胞増殖抑制活性の評価
本発明による化合物のＥｒｂＢ２を過発現するがん細胞増殖に対する抑制活性を評価するために、下記のような実験を行った。
ＳＫ－ＢＲ－３がん細胞は、１０％ＦＢＳを入れたＭｃＣＯＹ’Ｓ ５Ａを使用した。ＢＴ－４７４がん細胞は、２０％ＦＢＳを入れたＲＰＭＩ－１６４０を使用した。形質導入されたＢａ／Ｆ３細胞は、ＲＰＭＩ－１６４０培地に１ｕｇ／ｍｌ ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加して培養した。
ＳＫ－ＢＲ－３およびＢＴ－４７４細胞は、化合物を処理する４８時間前に、５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）ごとに分注しておく。化合物は、ジメチルスルホキシドに希釈させて（ＳＫ－ＢＲ－３：３倍ずつ希釈、合計１２個の濃度、ＢＴ－４７４：５倍ずつ希釈、合計１２個の濃度）最終濃度が０．２ｎＭ－５ｕＭになるように１ｕｌずつ注入した。生きている細胞の測定は、化合物処理後１２０時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｃｅｌｌ－ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して常温で１０分間保管した後に、リーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ，Ｂｉｏｔｅｋ）を利用して発光強度を測定した。各試験は、３回ずつ繰り返した。
結果値は、対照群と比較した細胞成長比率（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．０プログラムを使用してグラフを描いて、ＧＩ５０値を計算した。
下記表２は、ＥｒｂＢ２を過発現するがん細胞であるＳＫ－ＢＲ－３の増殖抑制活性の評価結果を示すものである。
Figure 2024516721000213
下記表３は、ＥｒｂＢ２を過発現するがん細胞であるＢＴ－４７４の増殖抑制活性の評価結果を示すものである。
Figure 2024516721000214
前記表２、表３に示されたように、本発明の実施例化合物がＥｒｂＢ２過発現細胞株に対して高い抑制能を示すことが分かる。
以上、本発明を好適な製造例、実施例および実験例を通じて詳細に説明したが、本発明の範囲は、特定の実施例に限定されるものではなく、添付の特許請求範囲によって解されるべきである。また、この技術分野における通常の知識を有する者なら、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正と変形が可能であることを理解すべきである。

Claims (11)

  1. 下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2024516721000215
    上記化学式１中、
    Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
    Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－８のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、またはＣ１－８ハロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ２のＣ１－８アルコキシまたはＣ１－８チオアルコキシは、Ｃ１－８アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－８アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
    前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－８アルキルまたは３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルコキシアセチル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、および３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－８アルキルスルホニル、３～１２原子のシクロアルキル、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－８アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－８アルキルまたは３～１２原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
    前記Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－８アルキル、またはＣ１－８アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
    Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１２原子のヘテロシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－８アルキル、３～１２原子のシクロアルキル、４～１２原子のアリール、または４～１２原子のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、アミド、Ｃ１－８アルキルアミド、Ｃ１－８アルキルカルボキシ、Ｃ１－８アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－８アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換される。
  2. Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
    Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－６のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
    Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、３～１０原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
    前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    前記Ｒ７およびＲ８の３～１０原子のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルコキシアセチル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、および３～１０原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル、３～１０原子のシクロアルキル、３～１０原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－６アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルまたは３～８原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
    前記Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルで置換または非置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは４～８原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
    Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、３～１０原子のヘテロシクロアルキル、４～１０原子のアリール、または４～１０原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、４～１０原子のアリール、または４～１０原子のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換または非置換の、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
    Ｚ３は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６を示し、ここで、Ｒ６は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、Ｃ１－６のアルキルまたはピペラジニルで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
    Ｚ３がＣＲ６である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｚ３がＣＨまたはＮである場合、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
    前記Ｒ７およびＲ８のＣ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルキルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    前記Ｒ７およびＲ８の３～１０原子のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルコキシアセチル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル、３～１０原子のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキル、およびＣ１－６アルキルアミノからなる群から選ばれた１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ１０は、Ｃ１－４アルキルまたは３～６原子のシクロアルキルでさらに置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、前記Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノで置換または非置換のＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルで置換または非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、ベンジル、４～８原子のアリールまたは１つ以上の窒素原子を有する４～８原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または直接結合であり、ここで、ｎは、１～３の整数であり、
    Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３～１０原子のヘテロシクロアルキル、４～１０原子のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する４～１０原子のヘテロアリールであり、Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０原子のシクロアルキル、４～１０原子のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する４～１０原子のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換または非置換の、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６チオアルコキシ、または－ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２のＣ１－６アルコキシまたはＣ１－６チオアルコキシは、ジメチルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルであるか、前記Ｒ７およびＲ８は、これらが結合したＮ原子と共に連結され、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、モルホリン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピロリジン、チオモルホリン、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、ジアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［３．５］ノナン、およびジアザスピロ［３．５］ノナンから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、
    前記Ｒ７およびＲ８のメチルまたはエチルは、それぞれ独立して、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されるかまたは非置換され、
    前記Ｒ７およびＲ８が結合して形成された前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルケニル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－４アルコキシアセチル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、オキセタン、モルホリン、ジアゼパン、ピペリジン、オキソピペラジン、および２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群から選択された１つ以上の置換基Ｒ９で置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、ピペラジン、アゼチジン、およびオキセタンからなる群から選ばれる１つ以上の置換基Ｒ１０でさらに置換されるかまたは非置換され、
    前記置換基Ｒ１０がピペラジンである場合、置換基Ｒ１０は、メチルまたはシクロプロピルでさらに置換されるかまたは非置換された、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ４は、ベンジル、５～７原子のアリールまたは１つ以上の窒素原子を有する５または７原子のヘテロアリールであり、
    Ｌ１が直接結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、または－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－である場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、モルホリン、トリアゾール、ジオキシドチオモルホリン、ピペリジン、イミダゾ［１，２，ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン、トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジンであり、
    Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である場合、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジンであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミド、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルカルボキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、かつＲ５が水素またはＣ１－６アルキルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシで置換されるかまたは非置換される、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１Ｃ＝ＣＲ１２Ｒ１３または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４であり、
    ここで、Ｒ１１は、水素またはフルオロであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ジメチルアミノで置換または非置換のＣ１－３アルキル、またはＣ１－３アルキルで置換または非置換のＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 上記化学式１の化合物は、下記化合物群から選ばれるいずれか１つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ＜１＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０＞（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１２＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１３＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｓ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１４＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｓ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１５＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｓ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１６＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｓ）－３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２４＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２６＞（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２７＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－モルホリノ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３０＞Ｎ－（２－（（１Ｓ、４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３１＞Ｎ－（２－（（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３６＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜４０＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜４１＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜４２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜４３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
    ＜４４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
    ＜４５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
    ＜４６＞（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
    ＜４７＞（Ｒ）－Ｎ－（６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド；
    ＜４８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜４９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５１＞（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－モルホリノ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ブタ－２－エンアミド；
    ＜５２＞（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５３＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ブタ－２－インアミド；
    ＜５４＞（Ｒ）－Ｎ－（４－エトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５５＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５６＞（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５７＞（Ｒ）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５８＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜５９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６０＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（（Ｒ）－３－モルホリノピロリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６１＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－（アゼチジン－１－イルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６２＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６３＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６４＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６６＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－チオモルホリノフェニル）アクリルアミド；
    ＜６７＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６８＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜６９＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７１＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７２＞Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７３＞Ｎ－（２－（４－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７５＞Ｎ－（２－（４－（（２Ｓ、６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７６＞Ｎ－（２－（４－（（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７７＞Ｎ－（２－（４－（（１Ｓ、４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７８＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜７９＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８０＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８１＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜８５＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜８７＞Ｎ－（５－（（６－（３－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜８８＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜８９＞Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９０＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜９１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜９３＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９５＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９６＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９７＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－３－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９８＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜９９＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１００＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１０１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１０２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１０４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０６＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１０８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１０９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１１２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１１３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１１４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１５＞Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１６＞Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１１７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１１８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１１９＞ｓｅｃ－ブチル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１２０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１２１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１２２＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（フラン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１２３＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（フラン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１２４＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１２５＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１２６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（４－フルオロベンジル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１２７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（４－フルオロベンジル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１２８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１２９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１３０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３１＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１３２＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（チアゾール－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（フラン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（フラン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１３５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３６＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３７＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３８＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１３９＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４０＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１４１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－チオモルホリノフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－モルホリノフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（ピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４５＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４６＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１４７＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１４８＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１４９＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フェノキシフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１５０＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１５１＞Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１５２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１５３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１５４＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１５５＞ｓｅｃ－ブチル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１５６＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－アリルピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１５７＞ｓｅｃ－ブチル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－アリルピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１５８＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１５９＞ｓｅｃ－ブチル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１６０＞イソプロピル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１６１＞ｓｅｃ－ブチル３－（（Ｒ）－２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１６２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１６３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１６４＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１６５＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１６６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１６７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１６８＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１６９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１７１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１７２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７５＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１７６＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１７７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１７８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１７９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１８０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１８１＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１８２＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１８３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    ＜１８４＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１８５＞シクロヘキシル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１８６＞シクロヘキシル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾアート；
    ＜１８７＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－５－フルオロベンゾアート；
    ＜１８８＞イソプロピル（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－５－フルオロベンゾアート；
    ＜１８９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１９１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９２＞（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（チオフェン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（チオフェン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１９５＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９６＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１９７＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜１９８＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜１９９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２００＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸；
    ＜２０１＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－－イル）－５－（（６－（３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２０２＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２０３＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２０４＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２０５＞Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２０６＞Ｎ－（２－（４－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２０７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２０８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２０９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２１１＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１２＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２１３＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（５－メチルチオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１４＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（５－メチルチオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１５＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２１６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２１７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２１８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２１９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２１＞Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２３＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２５＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２２６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２２９＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２３０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３１＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２３２＞Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３３＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３４＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３５＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２３６＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３７＞Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３８＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（チアゾール－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２３９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－（ジメチルアミノ）－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２４０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２４１＞（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２４２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２４３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２４４＞（Ｒ）－Ｎ－（５（（６－（３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２４５＞（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２４６＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド；
    ＜２４７＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド；
    ＜２４８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２４９＞Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５０＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５１＞（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５３＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド；
    ＜２５４＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシルベンズアミド；
    ＜２５５＞（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ブタ－２－エンアミド；
    ＜２５６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－４－メチルフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２５７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－４－メチルフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５８＞（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－４－メチルフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２５９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２６１＞Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２６２＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６４＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－モルホリノ－５－（（６－（３－（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６５＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２６６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６７＞Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２６９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イルアミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２７０＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２７１＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２７２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２７３＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド；
    ＜２７４＞Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２７５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２７６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２７７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２７８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２７９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２８０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（２’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２８１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８５＞（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ブタ－２－エンアミド；
    ＜２８６＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８７＞Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２８８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２８９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２９０＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２９１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９２＞Ｎ－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜２９３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９５＞ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（２－アクリルアミド－４－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
    ＜２９６＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９８＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜２９９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３００＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３０１＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３０２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３０３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３０４＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３０５＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３０６＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３０７＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３０８＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，６－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３０９＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’，６－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３１２＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１３＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（（３－フルオロフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３１５＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－（（３－ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３１６＞Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－シクロプロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１７＞（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１８＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３１９＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２０＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３２１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２２＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（６－（２－メトキシアセチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３２５＞（Ｒ）－３’－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド；
    ＜３２６＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３２７＞Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３２８＞ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－アクリルアミド－４－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート；
    ＜３２９＞Ｎ－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３３０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３１＞Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３２＞（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３４＞（Ｒ）－３－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－フェニルベンズアミド；
    ＜３３５＞（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ブタ－２－エンアミド；
    ＜３３６＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド；
    ＜３３７＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’，３’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３３８＞メチル（Ｒ）－３’－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート；
    ＜３３９＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３４０＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３４１＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ＜３４２＞（Ｒ）－３’－（２－（６－（（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド；および
    ＜３４３＞（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アクリルアミド。
  8. 化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階；
    化学式３の化合物から化学式４の化合物を製造する段階；および
    化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階；を含む、化学式１の化合物の製造方法：
    Figure 2024516721000216
    Figure 2024516721000217
    Figure 2024516721000218
    Figure 2024516721000219
    上記式中、Ｇは、脱離基であり、Ｚ１～Ｚ３、Ｌ１、およびＲ１～Ｒ５は、それぞれ、請求項１において定義したものと同じである。
  9. 有効成分として請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む、がんの予防または治療用薬学的組成物。
  10. 化学式１の化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４のうち1つ以上の野生型または突然変異キナーゼを抑制するものである、請求項９に記載のがんの予防または治療用薬学的組成物。
  11. 前記がんは、仮性粘液腫、肝内胆管がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、 精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔がん、口唇がん、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞がん、男性乳がん、脳がん、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、 副鼻腔および鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎臓がん、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟部組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼がん、外陰部がん、尿管がん、尿道がん、原発性部位不明がん、胃リンパ腫、胃がん、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸 がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳がん、縦隔がん、直腸がん、直腸カルチノイド腫瘍、膣がん、脊髄がん、聴神経鞘腫、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃がん、扁平上皮細胞がん、肺腺がん、肺がん、肺扁平上皮細胞がん、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、喉頭がん、胸膜がん、血液がんおよび胸腺がんからなる群から選ばれる１種以上である、請求項９に記載のがんの予防または治療用薬学的組成物。
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