BR112013011600B1 - Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende - Google Patents

Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende Download PDF

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Abstract

derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que x, r1, r2, r3, r4, e r5 são como definidos aqui. da mesma forma descritos são os métodos de preparar os compostos e usar os compostos para tratamento de doenças associadas com receptor de lrrk2, tal como doença de parkinson.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se aos compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças mediadas e condições por LRRK2 tal como doença de Parkinson.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkin son, demência do corpúsculo de Lewy, e doença de Huntington afetam milhões de indivíduos. Doença de Parkinson é um distúrbio do sistema motor progressivo, crônico que aflige aproximadamente uma entre ca da 1000 pessoas, com doença de Parkinson hereditária que responde por 5-10% de todos os pacientes. Doença de Parkinson é causada por perda progressiva dos neurônios de dopamina de mesencéfalo, deixando os pacientes com capacidade prejudicada de direcionar e controlar seus movimentos. Os sintomas da doença de Parkinson primários são tremedeira, rigidez, lentidão de movimento, e equilíbrio prejudicado. Muitos pacientes com doença de Parkinson também experimentam outros sintomas tais como alterações emocionais, perda de memória, problemas de fala, e distúrbios de sono.
[003] O gene que codifica a proteína de cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2) foi identificado em associação com a doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz e outro, Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich eoutro, Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos In vitro mostram que a mutação associada por doença de Parkinson leva à atividade de LRRK2 cinase aumentada e taxa diminuída de hidrólise de GTP comparada ao tipo selvagem (Guo e outro, Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670. Anticorpos anti-LRRK2 foram usados para rotular os corpos de Lewy do mesencéfalo associados com doença de Parkinson e anticorpos corti- cais associados com demêncis do corpúsculo de Lewis sugerindo que LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação do corpúsculo de Lewie e patogênese associada com estas doenças (Zhou e outro, Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1- 17). LRRK2 foi identificada da mesma forma potencialmente como um gene associado com suscetibilidade aumentada à doença de Crohn e suscetibilidade à lepra (Zhang e outro, New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618.
[004] LRRK2 foi da mesma forma associada com a transição do comprometimento cognitivo brando para a doença de Alzheimer (WO2007/149789); Discinesia induzida por L-dopa (Hurley e outro, Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; distúrbios do CNS associados com diferenciação de progenitor neuronal (Milosevic e outro, Neurodegen., Vol. 4, 2009, pág. 25); cânceres tais como cânceres renal, de mama, de próstata, de sangue e de pulmão e leucemia mielogenosa aguda (WO2011/038572); carcinomas de tireoide e renais papilares (Looienga e outro, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas,1012500108); mieloma múltiplo (Chapman e outro, Nature Vol. 471, 2011, pp. 467472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans e outro, Amyotrophic Lateral Sclerose "Early Online 2011, pp. 1-7); artrite reumatoide (Nakamura e outro, DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); e espondilite ancilosante (Danoy e outro, PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).
[005] Consequentemente, os compostos e composições eficazes na modulação da atividade de LRRK2 podem fornecer um tratamento para doenças neurodegenerativas tal como doença de Parkinson e demência do corpúsculo de Lewie, para distúrbios do CNS tal como a doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-dopa, para cânceres tais como cânceres de rim, de mama, de próstata, de sangue, papilar e de pulmão, leucemia mielogenosa aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite ancilosante. Particularmente, há uma necessidade quanto aos compostos com afinidade de LRRK2 que são seletivos para LRRK2 em outras cinases, tal como JAK2 que pode fornecer fármacos eficazes para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos tal como PD.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0001
[007] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[008] em que:
[009] X é: -NRa-; ou -O- em que Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0010] R1 é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1- 6alquila; C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; ou heterociclil-C1-6alquila op- tionalmente substituída uma ou mais vezes com R7;
[0011] ou X e R1 juntamente formam C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6;
[0012] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R7;
[0013] R2 é: C1-6alquila; halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila op-cionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; -ORb em que Rb é C1- 6alquila, C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6, ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heteroci- clila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R7;
[0014] R3 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C2- 6alquenila; C2-6alquinila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonila; C1-6alquilsulfonilC1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-sulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heterociclil-C1- 6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; arila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; aril-C1-6alquila em que a porção de arila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; heteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; heteroaril-C1- 6alquila em que a porção de heteroarila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; ou -Y-C(O)-Rd;
[0015] Y é C2-6alquileno ou uma ligação;
[0016] Rd é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, C1-6alquil-amino, di- C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, di-halo-C1-6alquil-amino, ha lo-C1-6alquila, hidróxi-C1-6alquila, hidróxi, C1-6alcóxi-C1-6alquila, ci- ano-C1-6alquila, C1-6alquilsulfonilC1-6alquila, amino-C1-6alquila, C3- 6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6, C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6, heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7, ou heterociclil- C1-6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7;
[0017] R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; ciano; halo-C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; C1-6alcóxi; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hi- dróxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou -Y-C(O)-Rd;
[0018] R5 é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[0019] cada R6 é independentemente: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; oxo; ciano; halo; ou Y-C(O)-Rd;
[0020] cada R7 é independentemente: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; halo; oxo; C1-6alcóxi; C1-6alquilsulfonila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; ciano; -Y-C(O)-Rd; heterociclila; heterociclil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; ou C3-6cicloalquilsulfonila; e
[0021] cada R8 é independentemente: oxo; C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; halo; C1-6alquil-sulfonila; C1-6alcóxi; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano; hetoericlila; heterociclil-C1-6alquila; -Y-C(O)-Rd; C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, ou C3-6cicloalquil-sulfonila.
[0022] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0023] A menos que de outra maneira declarado, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições produzidas abaixo. Deve ser notado que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[0024] "Alquila" significa a porção de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada saturada, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
[0025] "Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monova lente linear de dois a seis átomos de carbono ou radical de hidrocar- boneto monovalente linear de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
[0026] "Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monova lente linear de dois a seis átomos de carbono ou radical de hidrocar- boneto monovalente linear de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[0027] "Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hi- drocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[0028] "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados alternadamen te, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção de alquila como definido aqui. Exemplos de porções de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
[0029] "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxi- alquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[0030] "Alcoxialcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[0031] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é alquila como definido aqui.
[0032] "Alcoxicarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é alcóxi como definido aqui.
[0033] "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[0034] "Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[0035] "Alcoxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-R em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[0036] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[0037] "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula - O-R-C(O)-NHR em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[0038] "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R’ e R" são alquila como definido aqui.
[0039] "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NHR em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[0040] "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NR’R" em que R é alquileno e R’ e R" são alquila como definido aqui.
[0041] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -SO2-R, em que R é alquila como definido aqui.
[0042] "Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R'- SO2-R’’ onde R é alquileno e R’’ é alquila como definido aqui.
[0043] "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- SO2-R’ em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[0044] "Amino" significa uma porção da fórmula -NRR’ em que R e R’ cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila como definido aqui. "Amino desse modo inclui" alquilamino (onde um dentre R e R’ é alquila, e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino (onde R e R’ são ambos alquila).
[0045] "Aminocarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é amino como definido aqui.
[0046] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR’ em que R é hidrogênio ou alquila e R’ é alquila como definido aqui.
[0047] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definido aqui.
[0048] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R’ em que R’ é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção de amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma ou duas com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil- N-etilaminoetila, e similares.
[0049] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R’ é amino e R é alquileno como definido aqui.
[0050] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula - NR'SO2-R em que R é alquila e R’ é hidrogênio ou alquila.
[0051] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R, R" cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila como definido aqui.
[0052] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é alquinila como definido aqui.
[0053] "Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromática cíclica monovalente que consiste em um anel aromático mono, bi ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções de arila incluem, porém não são limitados a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azu- lenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopi- peradinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, meti- lenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada opcionalmente substituído.
[0054] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados alterna damente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
[0055] "Arilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definido aqui.
[0056] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é ari- la como definido aqui.
[0057] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R’ é arila como definido aqui.
[0058] "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila" que pode ser usado alterna damente significa um grupo da fórmula -C(O)-OH.
[0059] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R" onde R’ é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[0060] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada monovalente que consiste em anéis mono ou bicíclicos. Cicloalquila particular é não substituída ou substituída com alquila. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especificamente indicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados de (cicloalquenil) parcialmente insaturados dos mesmos.
[0061] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R" onde R’ é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
[0062] "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é cicloalquila como definido aqui.
[0063] "Heteroalquila" significa um alquila radical como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é por um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou ciclo- alquilalquila; e quando n é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di- hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2- hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, meti- laminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpro- pila, e similares.
[0064] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes são C, com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroarila estará em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções de heteroarila incluem, porém não são limitados a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofu- rila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolini- la, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituídas, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada qual opcionalmente substituído.
[0065] "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R’ em que R é alquileno e R’ é heteroarila como definido aqui.
[0066] "Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[0067] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[0068] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R’ é heteroarila como definido aqui.
[0069] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados alternadamente referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0070] "Haloalquila" significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogênio foi substituído com mesmo ou diferente halogênio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, per- fluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[0071] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção de haloalquila como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[0072] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
[0073] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções de heterociclila incluem, porém não são limitados a, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, pirida- zinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di-hidrofurila, te- tra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamor- folinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, diidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila opcionalmente substituídas, e similares.
[0074] "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R’ em que R é alquileno e R’ é heterociclila como definido aqui.
[0075] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.
[0076] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R’ é heterociclila como definido aqui.
[0077] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definido aqui.
[0078] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R’ em que R é hidrogênio ou alquila e R’ é hidroxialquila como definido aqui.
[0079] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R’ é hidrogênio ou alquila, e R" é hi- droxialquila como definido aqui.
[0080] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um gru po da fórmula -R-(CO)-OH como onde R é alquileno definido aqui.
[0081] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[0082] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente.
[0083] "Hidroxialquila" significa uma porção de alquila como defini do aqui, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não leve mais de um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3- hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1- hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2- (hidroximetil)-3-hidroxipropila.
[0084] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção de cicloalquila como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical de cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidró- xi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclo-hexila, e similares.
[0085] "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila", que podem ser usados alternadamente significam uma alquila como definido aqui que é substituída pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila" desse modo abrange, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-ila, e similares.
[0086] "Ureia" ou "Ureído" significa um grupo da fórmula -NR'- C(O)-NR’’R"’ em que R’, R’’ e R"’ cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila.
[0087] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR’R" em que R’ e R’’ cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila.
[0088] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[0089] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R’, R’’ e R"’ cada qual é independentemente hidrogênio ou alquila.
[0090] "Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila", "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituin- tes, por exemplo, um ou dois substituintes selecionados dentre alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di- alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR, -SO2R (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n-COOR (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquil), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R’ e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquil). Certos substituintes opcionais particulares para "arila", "fenila", "heteroarila", "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfonila. Em uma modalidade, substituintes são metila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, amino e metanossulfonila.
[0091] "Grupo de saída" significa o grupo com o significado con vencionalmente associado com este na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossul- fonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tie- nilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi opcionalmente substituídos e similares.
[0092] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não são limitados a, agonista, antagonista, e similares, como definido aqui.
[0093] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, porém não necessariamente ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos nos quais não ocorrem.
[0094] "Doença" e "estado de Doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[0095] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente está inerte sob as condições da reação que é descrita em conjunção com isto, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetoni- trila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc- butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[0096] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso veterinário bem como farmacêutico humano.
[0097] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto signi fica sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Referem-se aos sais que são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais. Exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e orgânicos são, porém não são limitados a ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido meta- nossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, e similares. Os termos "veículo farmaceuticamente aceitável" e "substância auxiliar farmaceuticamente aceitável" referem- se aos veículos e substâncias auxiliares tal como diluente ou excipien- tes que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação. Compostos de fórmula I podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se àqueles sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são os sais de adição ácidos com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tal como ácido clorídrico, ácido sul- fúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanosssulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido láctico, ácido trifluoroacéti- co, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido sucí- nico ou ácido salicílico. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, porém não são limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amô- nio, cálcio, magnésio, e similares. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não são limitados a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituído de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietila- mina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, pi- peridina, polimina, e similares. O composto de fórmula I pode estar da mesma forma presente na forma de zwitteríons. Sais particulares far- maceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I são sais de adição ácidos tais como os sais de cloridrato, os sais de formiato ou sais de trifluoroacetato. Específicos são os sais de formiato (sais de ácido fórmico).
[0098] Os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes com ácidos podem ser obtidos por métodos padrão conhecidos pela pessoa versado na técnica, por exemplo, dissolvendo-se o composto de fórmula I em um solvente adequado tal como por exemplo, dioxano ou THF e adicionando-se uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos normalmente podem ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável com uma base pode ser realizada por tratamento de um tal composto com uma tal base. Um possível método para formar um tal sal é, por exemplo, por adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, de um sal básico tal como por exemplo, M(OH)n, em que M = metal ou cátion de amônio e n = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água) e para remover o solvente por evaporação ou liofilização. Sais particulares são cloridrato, formiato e tri- fluoroacetato.
[0099] À medida que sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com os métodos análogos ou de acordo com os métodos mencionados aqui. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis, conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em analogia a estes.
[00100] Será apreciado que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes de outra conversão para o composto de origem in vivo.
[00101] O termo "concentração inibidora quase máxima" (IC50) denota a concentração de um composto particular requerida para obter 50% de inibição de um processo biológico in vitro. Valores de IC50 podem ser convertidos logaritmicamente em valores de pIC50 (-log IC50) em que valores mais altos indicam potência exponencialmente maior. O valor de IC50 não é um valor absoluto, porém depende de condições experimentais, por exemplo, as concentrações empregadas. O valor de IC50 pode ser convertido a uma constante de inibição absoluta (Ki) usando a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). O termo "constante de inibição" (Ki) denota a afinidade de ligação absoluta de um inibidor particular a um receptor. É medida usando ensaios deligação de competição e é igual à concentração onde o inibidor particular ocuparia 50% dos receptores se nenhum ligante de competição (por exemplo, um radioligante) estivesse pre sente. Valores de Ki podem ser convertidos logaritmicamente em valores de pKi (-log Ki), em que valores mais altos indicam potência exponencialmente maior.
[00102] O termo "como definido aqui" e "como descrito aqui" ao re ferirem-se a uma variável incorpora por referência a definição ampla da variável bem como definições preferidas, mais preferidas, e ainda mais preferidas, se houver.
[00103] Deveria ser entendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfas) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
[00104] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com isto na química sintética. Certos processos desta invenção dependem dos grupos protetores para bloquear os átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são aqui alternadamente usados e referem-se àqueles grupos orgânicos pretendidos proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carboben- zilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e similares. O artesão na técnica saberá como escolher um grupo quanto a facilidade de remoção e quanto a capai- dade de resistir as seguintes reações.
[00105] "Solvatos" significam as formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas do sol- vente. Alguns compostos têm uma tendência para capturar uma relação molar fixa de moléculas solventes no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com um das substâncias nas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato.
[00106] "Doença de Parkinson" significa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que prejudica as habilidades motoras, fala, e/ou função cognitiva. Sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez do músculo, tremor, lentidão do movimento físico (bradicinesia) e perda de movimento físico (acinesia).
[00107] "Doença do corpúsculo de Lewie (Lewy)" também referida como "demência do corpúsculo de Lewie", "doença do corpúsculo de Lewie difusa", "doença do corpúsculo de Lewie cortical", significam um distúrbio neurogenerativo caracterizado anatomicamente pela presença de corpúsculos de Lewie no cérebro.
[00108] "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém não limitado a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade particular ou sexo.
[00109] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo do composto, estado de doença a ser tratado, a severidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a rotina e forma de administração, o julgamento do médico assistente ou médico veterinário, e outros fatores.
[00110] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" ao referirem-se a uma variável incorpora por referência a definição ampla da variável bem como as definições particulares, se houver.
[00111] "Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, inter alia, inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, e/ou aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[00112] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" ao referirem-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente ser o resultado diretamente da combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
Nomenclatura e Estruturas
[00113] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada em AUTONOM® v,4,0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute para a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio enxofre ou nitrogênio nas estruturas indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que indicado de outra maneira. Onde um anel de heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência aberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tal como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel de heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um ou mais centros quirais existem em uma estrutura, porém, nenhum estereo- química específica é mostrada para os centros quirais, ambos enanti- ômeros associados com cada tal centro quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui pode existir em formas tau- toméricas múltiplas, todos os tais tautômeros são abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas aqui são pretendidos abranger todos os isótopos de ocorrência natural tais átomos. Desse modo, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados aqui são pretendidos incluir deutério e trício, e os átomos de carbono são pretendidos incluir isótopos de C13 e C14.
[00114] Todas as patentes e publicações identificadas aqui são por este meio incorporadas por referência em sua totalidade.
Compostos da Invenção
[00115] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0002
[00116] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[00117] em que:
[00118] X é: -NRa-; ou -O- em que Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[00119] R1 é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1- 6alquila; C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com C1-6alquila; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; ou heterociclil-C1-6alquila op- tionalmente substituída uma ou mais vezes com R7;
[00120] ou X e R1 juntamente formam C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6;
[00121] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R7;
[00122] R2 é: C1-6alquila; halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; -ORb em que Rb é C1- 6alquila, C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6, ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heteroci- clila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R7;
[00123] R3 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C2- 6alquenila; C2-6alquinila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonila; C1-6alquilsulfonilC1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-sulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heterociclil-C1- 6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; arila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; aril-C1-6alquila em que a porção de arila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; heteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; heteroaril-C1- 6alquila em que a porção de heteroarila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; ou -Y-C(O)-Rd;
[00124] Y é C2-6alquileno ou uma ligação;
[00125] Rd é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, C1-6alquil-amino, di- C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, di-halo-C1-6alquil-amino, ha- lo-C1-6alquila, hidróxi-C1-6alquila, hidróxi, C1-6alcóxi-C1-6alquila, ci- ano-C1-6alquila, C1-6alquilsulfonilC1-6alquila, amino-C1-6alquila, C3- 6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6, C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7, ou heterociclil- C1-6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7;
[00126] R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; ciano; halo-C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; C1-6alcóxi; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hi- dróxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; ou -Y-C(O)-Rd;
[00127] R5 é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[00128] cada R6 é independentemente: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; oxo; ciano; halo; ou Y-C(O)-Rd;
[00129] cada R7 é independentemente: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; halo; oxo; C1-6alcóxi; C1-6alquilsulfonila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; ciano; -Y-C(O)-Rd; heterociclila; heterociclil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; ou C3-6cicloalquilsulfonila; e
[00130] cada R8 é independentemente: oxo; C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; halo; C1-6alquil-sulfonila; C1-6alcóxi; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano; hetoericlila; heterociclil-C1-6alquila; -Y-C(O)-Rd; C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, ou C3-6cicloalquil-sulfonila.
[00131] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos da fórmula II:
Figure img0003
[00132] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[00133] em que:
[00134] X é: -NRa-; ou -O- em que Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[00135] R1 é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1- 6alquila; C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1- 6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila;
[00136] ou X e R1 juntamente formam C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; ou C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila;
[00137] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros .
[00138] R2 é: C1-6alquila; halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; -ORb em que Rb é C1-6alquila, C3-6cicloalquila opcio-nalmente substituídas com C1-6alquila, ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila;
[00139] R3 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C2- 6alquenila; C2-6alquinila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonila; C1-6alquilsulfonilalquila; amino- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; heterocicli- la; heterociclil-C1-6alquila; arila; heteroarila; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila;
[00140] R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; ciano; halo-C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila; e
[00141] R5 é: hidrogênio; ou C1-6alquila.
[00142] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é - NRa-ou -O-.
[00143] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NRa.
[00144] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -O-.
[00145] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NH- ou -O-.
[00146] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NH -.
[00147] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -O-.
[00148] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ra é hi-drogênio.
[00149] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ra é C1- 6alquila.
[00150] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: C1- 6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi- C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; heterocicli- la; ou heterociclil-C1-6alquila.
[00151] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[00152] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00153] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[00154] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; ou C1-6alquilsulfonil-C1-6alquila.
[00155] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C1- 6alquila ou halo-C1-6alquila.
[00156] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C1- 6alquila.
[00157] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é ha- lo-C1-6alquila.
[00158] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00159] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é amino-C1-6alquila.
[00160] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C1- 6alquilsulfonil-C1-6alquila.
[00161] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00162] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída com C1-6alquila.
[00163] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é he- terociclila ou heterociclil-C1-6alquila.
[00164] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R1 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída como definido aqui.
[00165] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R1 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser tetra- hidropiranila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída como definido aqui.
[00166] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- tra-hidrofuranila.
[00167] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- tra-hidropiranila.
[00168] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- tra-hidrofuranil-C1-6alquila ou oxetanila.
[00169] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- tra-hidrofuranil-C1-6alquila.
[00170] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é oxetanila.
[00171] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é oxetan-C1-6alquila.
[00172] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopro- pila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilme- tila; ciclopentilmetila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; tetra- hidropiranila; 2,2-difluoroetila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[00173] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopen- tila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ci- clopropiletila; metoxietila; oxetanila; tetra-hidropiranila; 2,2-difluoroetila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[00174] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopen- tila; ciclo-hexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; tetra- hidropiranila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[00175] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é 2,2- difluoroetila.
[00176] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; ou isobutila.
[00177] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é me- tila ou etila.
[00178] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é me- tila.
[00179] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é etila.
[00180] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclopropilmetila; ci- clobutilmetila; ciclopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[00181] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: ciclopentila; ciclo-hexila; ou ciclopentilmetila.
[00182] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é: ciclopropila.
[00183] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três a seis membros.
[00184] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de três membros.
[00185] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de quatro membros.
[00186] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco membros.
[00187] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico de seis membros.
[00188] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X e R1 juntamente formam C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substi-tuídas com C1-6alquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00189] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X e R1 juntamente formam C1-6alquila.
[00190] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X e R1 juntamente formam C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00191] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X e R1 juntamente formam C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00192] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: C1- 6alquila; halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo- C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; -ORb em que Rb é C1-6alquila, C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila, ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou - C(O)-Rc.
[00193] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetra- hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1- 6alquila.
[00194] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[00195] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C3-6cicloalquila; ou C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[00196] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil- C1-6alquila.
[00197] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; halo-C1-6alquila ou ciano.
[00198] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: flúor; bromo; cloro; iodo; trifluorometila; ou ciano.
[00199] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: cloro; trifluorometila; ou ciano.
[00200] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é: halo; ou halo-C1-6alquila.
[00201] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C1- 6alquila.
[00202] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é halo.
[00203] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C1- 6alcóxi.
[00204] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é ha- lo-C1-6alcóxi.
[00205] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é ha- lo-C1-6alquila.
[00206] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C3- 6cicloalquila.
[00207] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[00208] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é te- tra-hidrofuranila.
[00209] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é te- tra-hidrofuranil-C1-6alquila.
[00210] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é oxetanila.
[00211] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é oxetan-C1-6alquila.
[00212] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é flúor, cloro ou bromo.
[00213] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é cloro.
[00214] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é flú- or.
[00215] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é bromo.
[00216] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é iodo.
[00217] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é tri- fluorometila.
[00218] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é me- tóxi.
[00219] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é cia- no.
[00220] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C2- 6alquinila.
[00221] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é C2- 6alquenila.
[00222] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é - ORb em que Rb é C1-6alquila, C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila, ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00223] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00224] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; hidróxi-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano-C1-6alquila; C1-6alquilsulfonila; C1-6alquilsulfonilC1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila op-cionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heterociclil-C1-6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; arila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; heteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8; ou -Y-C(O)-Rd.
[00225] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano-C1-6alquila; C1- 6alquilsulfonila; C1-6alquilsulfonilalquila; amino-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída com C1-6alquila; heterociclila; heterociclil-C1- 6alquila; arila; heteroarila; ou -C(O)-Rc.
[00226] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída com C1-6alquila; heterociclila; heterociclil-C1- 6alquila; ou -C(O)-Rb em que Rb é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00227] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; heterociclila; heterociclil-C1-6alquila; ou -C(O)- Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00228] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas uma ou mais vezes com R6; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6; heterociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; heterociclil-C1- 6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7; ou -C(O)-Rd.
[00229] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; heterociclila; he- terociclil-C1-6alquila; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00230] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila.
[00231] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; ou C1-6alcóxi-C1-6alquila.
[00232] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila ou oxetanila.
[00233] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substi-tuído um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R7 como definido aqui.
[00234] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila ou oxetanila.
[00235] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substituída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R7 como definido aqui.
[00236] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; n-propila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3-ila; 2- (morfolin-4-il)-etila; 2-hidróxi-2-metil-propan-1-ila; tetra-hidropiran-4-ila; ou morfolin-4-il-carbonila.
[00237] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é: metila; etila; n- propila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3-ila; 2-(morfolin-4-il)-etila; 2- hidróxi-2-metil-propan-1-ila; ou tetra-hidropiran-4-ila.
[00238] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é hi-drogênio.
[00239] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C1- 6alquila.
[00240] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ha- lo-C1-6alquila.
[00241] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C2- 6alquenila.
[00242] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C2- 6alquinila.
[00243] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é hi- dróxi-C1-6alquila.
[00244] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00245] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00246] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00247] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00248] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída com C1-6alquila.
[00249] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- terociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7.
[00250] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- terociclila.
[00251] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- terociclil-C1-6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7.
[00252] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- terociclil-C1-6alquila.
[00253] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é - C(O)-Rc.
[00254] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é cia- no-C1-6alquila.
[00255] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C1- 6alquilsulfonila.
[00256] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C1- 6alquilsulfonil-C1-6alquila.
[00257] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é amino-C1-6alquila.
[00258] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é arila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R8.
[00259] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é arila.
[00260] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é fe- nila opcionalmente substituída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R8.
[00261] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- teroarila opcionalmente substituída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R8.
[00262] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é he- teroarila.
[00263] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquil-sulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00264] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: hidrogênio; metila; etila; propila; isopropila; butila; ciclopropila; ciclo- propilmetila; ciclobutila; metanossulfonila; etilsulfonila; ciclopropilsulfo- nila; sec-butilsulfonila; morfolin-4-il-etila; oxetan-3-ila; 2-metoxietila; 2- hidróxi-2-metil-propila; 3-hidróxi-2-metil-propan-2-ila; 2-metóxi-propila; tetra-hidro-2H-piran-4-ila; tetra-hidrofuran-3-ila; 2,6-dimetiltetra-hidro- 2H-piran-4-ila; tetra-hidro-2H-piran-3-il); fenila; 4-(metilsulfonil)fenil); 4- ciano-fenila; 4-fluoro-fenila; 4-cloro-fenila; 3,5-difluorofenila; 4- (dimetilamino-carbonil)-fenila); 4-(ciclopropilsulfonil)fenila; 2,2,2- trifluoroetila; 2-fluoroetila; difluorometila; 2-dimetil-1,3-dioxan-5-ila; 1- metil-ciclopropil-carbonila; 3-metilpiridin-4-ila; 2-metilpiridin-4-ila; piri- din-2-ila; pirimidin-2-ila; pirimidin-5-ila; piridin-2-ilmetila; 1-(piridin-2- il)etila; ciclopropilsulfonila; 1-ciano-1-metil-etila (da mesma forma referida 2-ciano-propan-2-ila); 2-ciano-etila; 1-ciano-etila; 2-ciano-2-metil- propila; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ila; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-ila; (3-metiloxetan-3-il)metila; (1S,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila; 1- (oxetan-3-il)piperidin-4-ila; 1-acetil-piperidin-4-ila; 1-(ciclopropil- carbonil)-piperidin-4-ila; 1-metil-piperidin-4-ila; 1-metil-2-oxo-piperidin- 5-ila; 2-oxo-piperidin-5-ila; 1-(isopropil-carbonil)-piperidin-4-ila; 1- (oxetan-3-il)azetidin-3-ila; 1-(ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ila; 2- metoxiciclopentila; 3-metoxiciclopentila; 1-metóxi-2-metilpropan-2-ila; tetra-hidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4-ila; 3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-ila; 1-metoxipropan-2-ila; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il); 1-(oxetan- 3-il)pirrolidin-3-ila; 1-isopropilazetidin-3-ila; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4- ila; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-ila; 1-metilpirrolidin-3-ila; 2- metoxietil)piperidin-4-il); 1-metil-1-(metilamino-carbonil)-etila; 2-metil-2- morfolino-propila; 4,4-difluorociclo-hexila; morfolin-4-il-carbonila; dime- tilamino-carbonil-metila; metilamino-carbonil-metila; 1-metil-1- (dimetilamino-carbonil)-etila; pirrolidin-1-il-carbonila; 1-ciano- ciclopropila; 1-(pirrolidin-1-il-carbonil)-etila; 1-(dimetilamino-carbonil)- etila; 1-(metóxi-carbonil)-etila; 1-(terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-(2,2,2-trifluoroetillamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-(etilamino-carbonil)- 1-metil-etila; 1-(ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1- (etilamino-carbonil)-ciclobutila; 1-(isopropilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-ciano-ciclobutila; 2-metóxi-1-metil-etila; 1-metil-1-(metóxi-carbonil)- etila; 2-metóxi-2-metil-propan-1-ila; 1-(oxetan-3-il)-pirrolidin-3-ila; iso- propilsulfonila; butano-2-sulfonila; 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-ila; 3- fluoro-1-metil-piperidin-4-ila; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-ila; piridin-3- ilmetila; 6-metil-piridin-2-ilmetila; 2-(morfolin-1-il)-1,1-dimetil-etila; pi- rimdin-2-il-metila; 3-fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ila; 1-(oxetan-3-il)- piperidin-3-ila; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ila; piridazin-3- ilmetila; piperidin-3-ila; pirazin-2-ilmetila; 2-hidróxi-3-metil-butan-1-ila; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ila; pirimidin-4-ilmetila; 1-metil-1H- pirazol-3-ilmetila; 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etila; 1-metil-1-(5- metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etila; 3-fluoro-piperidin-4-ila; 2-hidróxi- ciclopentila; dimetil-[1,3]dioxan-5-ila, 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-ila; 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila; 2-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-ila; 2- (4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila; ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[00265] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; propila; isopropila; butila; ciclopropila; ciclopropilmetila; ciclobutila; metanossulfonila; etilsulfonila; ciclopropilsulfonila; sec- butilsulfonila; morfolin-4-il-etila; oxetan-3-ila; 2-metoxietila; 2-hidróxi-2- metil-propila; 3-hidróxi-2-metil-propan-2-ila; 2-metóxi-propila; tetra- hidro-2H-piran-4-ila; tetra-hidrofuran-3-ila; 2,6-dimetiltetra-hidro-2H- piran-4-ila; tetra-hidro-2H-piran-3-il); fenila; 4-(metilsulfonil)fenil); 4- ciano-fenila; 4-fluoro-fenila; 4-cloro-fenila; 3,5-difluorofenila; 4- (dimetilamino-carbonil)-fenila); 4-(ciclopropilsulfonil)fenila; 2,2,2- trifluoroetila; 2-fluoroetila; difluorometila; 2-dimetil-1,3-dioxan-5-ila; 1- metil-ciclopropil-carbonila; 3-metilpiridin-4-ila; 2-metilpiridin-4-ila; piri- din-2-ila; pirimidin-2-ila; pirimidin-5-ila; piridin-2-ilmetila; 1-(piridin-2- il)etila; ciclopropilsulfonila; 1-ciano-1-metil-etila (da mesma forma referida como 2-ciano-propan-2-ila); 2-ciano-etila; 1-ciano-etila; 2-ciano-2- metil-propila; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ila; 1- (metilsulfonil)azetidin-3-ila; (3-metiloxetan-3-il)metila; (1S,5S)-8- oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila; 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ila; 1-acetil- piperidin-4-ila; 1-(ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ila; 1-metil-piperidin-4- ila; 1-metil-2-oxo-piperidin-5-ila; 2-oxo-piperidin-5-ila; 1-(isopropil- carbonil)-piperidin-4-ila; 1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ila; 1-(ciclopropil- carbonil)-piperidin-4-ila; 2-metoxiciclopentila; 3-metoxiciclopentila; 1- metóxi-2-metilpropan-2-ila; tetra-hidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4-ila; 3- fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ila; 1-metoxipropan-2-ila; 1-(2,2,2- trifluoroetil)azetidin-3-il); 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ila; 1- isopropilazetidin-3-ila; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ila; 1-etil-3- fluoropiperidin-4-ila; 1-metilpirrolidin-3-ila; 2-metoxietil)piperidin-4-il); 1- metil-1-(metilamino-carbonil)-etila; 2-metil-2-morfolino-propila; 4,4- difluorociclo-hexila; morfolin-4-il-carbonila; dimetilamino-carbonil- metila; metilamino-carbonil-metila; 1-metil-1-(dimetilamino-carbonil)- etila; pirrolidin-1-il-carbonila; 1-ciano-ciclopropila; 1-(pirrolidin-1-il- carbonil)-etila; 1-(dimetilamino-carbonil)-etila; 1-(metóxi-carbonil)-etila; 1-(terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-(2,2,2-trifluoroetillamino- carbonil)-1-metil-etila; 1-(etilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1- (ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-(etilamino-carbonil)- ciclobutila; 1-(isopropilamino-carbonil)-1-metil-etila; 1-ciano-ciclobutila; 2-metóxi-1-metil-etila; 1-metil-1-(metóxi-carbonil)-etila; 2-metóxi-2- metil-propan-1-ila; 1-(oxetan-3-il)-pirrolidin-3-ila; isopropilsulfonila; bu- tano-2-sulfonila; 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-ila; 3-fluoro-1-metil- piperidin-4-ila; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-ila; piridin-3-ilmetila; 6-metil- piridin-2-ilmetila; 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetil-etila; pirimdin-2-il-metila; 3- fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ila; 1-(oxetan-3-il)-piperidin-3-ila; 1- ([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ila; piridazin-3-ilmetila; piperidin-3- ila; pirazin-2-ilmetila; 2-hidróxi-3-metil-butan-1-ila; 1-([1,3]Dioxolan-2- ilmetil)-pirrolidin-3-ila; pirimidin-4-ilmetila; 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetila; 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etila; 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol- 3-il)-etila; 3-fluoro-piperidin-4-ila; 2-hidróxi-ciclopentila; dimetil- [1,3]dioxan-5-ila; 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ila; 2-(4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan- 2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-ila; 2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)propan-2-ila; ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[00266] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: hidrogênio; metila; etila; n-propila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3- ila; 2-hidróxi-2-metil-propan-1-ila; tetra-hidropiran-4-ila; ou morfolin-4-il- carbonila.
[00267] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; n-propila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3-ila; 2-hidróxi- 2-metil-propan-1-ila; ou tetra-hidropiran-4-ila.
[00268] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3-ila; ou 2-hidróxi-2- metil-propan-1-ila.
[00269] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; isopropila; 2-metóxi-etila; oxetan-3-ila; ou 2-hidróxi-2- metil-propan-1-ila.
[00270] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é: metila; etila; ou isopropila.
[00271] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é hi-drogênio.
[00272] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é me- tila.
[00273] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é etila.
[00274] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é n- propila.
[00275] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é iso- propila.
[00276] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metóxi-etila.
[00277] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é oxetan-3-ila.
[00278] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- hidróxi-2-metil-propan-1-ila.
[00279] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é te- tra-hidropiran-4-ila.
[00280] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é morfolin-4-il-carbonila.
[00281] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é bu- tila.
[00282] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ci- clopropila.
[00283] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ci- clopropilmetila.
[00284] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ci- clobutila.
[00285] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é me- tanossulfonila.
[00286] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é etilsulfonila.
[00287] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ci- clopropilsulfonila.
[00288] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é sec- butilsulfonila.
[00289] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é morfolin-4-il-etila.
[00290] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- hidróxi-2-metil-propila.
[00291] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- hidróxi-2-metil-propan-2-ila.
[00292] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metóxi-propila.
[00293] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é te- tra-hidro-2H-piran-4-ila.
[00294] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é te- tra-hidrofuran-3-ila.
[00295] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2,6- dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[00296] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é te- tra-hidro-2H-piran-3-ila).
[00297] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é fe- nila.
[00298] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4- (metilsulfonil)fenila).
[00299] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4- ciano-fenila.
[00300] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4- fluoro-fenila.
[00301] Em certas modalidades de fórmula Iv, R3 é 4-cloro-fenila.
[00302] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3,5- difluorofenila.
[00303] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4- (dimetilamino-carbonil)-fenila).
[00304] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4- (ciclopropilsulfonil)fenila.
[00305] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2,2,2-trifluoroetila.
[00306] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- fluoroetila.
[00307] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é di- fluorometila.
[00308] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- dimetil-1,3-dioxan-5-ila.
[00309] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-ciclopropil-carbonila.
[00310] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- metilpiridin-4-ila.
[00311] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metilpiridin-4-ila.
[00312] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é piri- din-2-ila.
[00313] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- rimidin-2-ila.
[00314] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- rimidin-5-ila.
[00315] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é piri- din-2-ilmetila.
[00316] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (piridin-2-il)etila.
[00317] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é ci- clopropilsulfonila.
[00318] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- ciano-1-metil-etila (da mesma forma referida como 2-ciano-propan-2- ila).
[00319] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- ciano-etila.
[00320] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- ciano-etila.
[00321] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- ciano-2-metil-propila.
[00322] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ila.
[00323] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (metilsulfonil)azetidin-3-ila.
[00324] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é (3- metiloxetan-3-il)metila.
[00325] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é (1S,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila.
[00326] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (oxetan-3-il)piperidin-4-ila.
[00327] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- acetil-piperidin-4-ila.
[00328] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ila.
[00329] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-piperidin-4-ila.
[00330] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-2-oxo-piperidin-5-ila.
[00331] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- oxo-piperidin-5-ila.
[00332] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (isopropil-carbonil)-piperidin-4-ila.
[00333] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (oxetan-3-il)azetidin-3-ila.
[00334] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ila.
[00335] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metoxiciclopentila.
[00336] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- metoxiciclopentila.
[00337] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metóxi-2-metilpropan-2-ila.
[00338] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é te- tra-hidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4-ila.
[00339] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ila.
[00340] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metoxipropan-2-ila.
[00341] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-ila).
[00342] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (oxetan-3-il)pirrolidin-3-ila.
[00343] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- isopropilazetidin-3-ila.
[00344] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- fluoro-1-metilpiperidin-4-ila.
[00345] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- etil-3-fluoropiperidin-4-ila.
[00346] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metilpirrolidin-3-ila.
[00347] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metoxietil)piperidin-4-ila).
[00348] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1-(metilamino-carbonil)etila.
[00349] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metil-2-morfolino-propila.
[00350] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 4,4- difluorociclo-hexila.
[00351] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é di- metilamino-carbonil-metila.
[00352] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é me- tilamino-carbonil-metila.
[00353] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1-(dimetilamino-carbonil)-etila.
[00354] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pir- rolidin-1-il-carbonila.
[00355] Em certas modalidades de fórmula ciano-ciclopropila.
[00356] Em certas modalidades de fórmula (pirrolidin-1-il-carbonil)-etila.
[00357] Em certas modalidades de fórmula (dimetilamino-carbonil)-etila.
[00358] Em certas modalidades de fórmula (metóxi-carbonil)-etila.
[00359] Em certas modalidades de fórmula (terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etila.
[00360] Em certas modalidades de fórmula (2,2,2-trifluoroetillamino-carbonil)-1-metil-etila.
[00361] Em certas modalidades de fórmula (etilamino-carbonil)-1-metil-etila.
[00362] Em certas modalidades de fórmula (ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etila.
[00363] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (etilamino-carbonil)-ciclobutila.
[00364] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (isopropilamino-carbonil)-1-metil-etila.
[00365] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- ciano-ciclobutila.
[00366] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é di- metil-[1,3]dioxan-5-ila.
[00367] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metóxi-2-metil-propan-1-ila.
[00368] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- metóxi-1-metil-etila.
[00369] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1-(metóxi-carbonil)-etila.
[00370] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- oxetan-3-il-pirrolidin-3-ila.
[00371] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é iso- propilsulfonila.
[00372] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é bu- tano-2-sulfonila.
[00373] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (2-fluoroetil)-piperidin-4-ila.
[00374] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- fluoro-1-metil-piperidin-4-ila.
[00375] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- etil-3-fluoro-piperidin-4-ila.
[00376] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é piri- din-3-ilmetila.
[00377] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 6- metil-piridin-2-ilmetila.
[00378] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (morfolin-1-il)-1,1-dimetil-etila.
[00379] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- rimdin-2-il-metila.
[00380] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ila.
[00381] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- (oxetan-3-il)-piperidin-3-ila.
[00382] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- ([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ila.
[00383] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é piri- dazin-3-ilmetila.
[00384] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- peridin-3-ila.
[00385] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- razin-2-ilmetila.
[00386] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- hidróxi-3-metil-butan-1-ila.
[00387] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- ([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ila.
[00388] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é pi- rimidin-4-ilmetila.
[00389] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1H-pirazol-3-ilmetila.
[00390] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etila.
[00391] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etila.
[00392] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 3- fluoro-piperidin-4-ila anos; 2-hidróxi-ciclopentila.
[00393] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ila.
[00394] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila.
[00395] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila.
[00396] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ila; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2- ila.
[00397] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (1-metil-1H-pirazol-5-ila.
[00398] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 2- (4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ila.
[00399] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é 1- metil-1H-pirazol-4-ila.
[00400] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é arila, tal arila podem ser fenila não substituída ou fenila substituída uma ou mais vezes com R8, ou em certas modalidades, uma vez, duas vezes ou três vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de C1-6alquila, halo, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, hidró- xi ou ciano.
[00401] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heteroarila ou heteroaril-C1-6alquila, tal porção de heteroarila pode ser pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiaolila, tia- diazolila ou tetrazolila, cada qual não substituída ou substituída algumas vezes com R8, ou em certas modalidades, substituída algumas vezes com C1-6alquila.
[00402] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heteroarila ou heteroaril-C1-6alquila, tal porção de heteroarila pode ser pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila ou oxa-diazolila cada qual não substituída ou substituída uma ou duas vezes com R8, ou em certas modalidades, substituída uma ou duas vezes com C1-6alquila.
[00403] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heteroarila ou heteroaril-C1-6alquila, tal porção de heteroarila pode ser pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada qual não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R8.
[00404] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, pirrolidini- la, oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra-hidrotiopiranila, cada qual não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R7.
[00405] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R3 é heterociclil-C1-6alquila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra- hidrotiopiranila, cada qual não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R7.
[00406] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é -Y- C(O)-Rd.
[00407] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é uma ligação.
[00408] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é C2- 6alquileno.
[00409] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é iso- propilidina.
[00410] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é meti- leno.
[00411] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é etile- no.
[00412] Em certas modalidades de fórmula I C(CH3)2-.
[00413] Em certas modalidades de fórmula I CH2-.
[00414] Em certas modalidades de fórmula I CH(CH3)-.
[00415] Em certas modalidades de fórmula I CH2-C(CH3)2-.
[00416] Em certas modalidades de fórmula I C(CH3)2-CH2-.
[00417] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C1- 6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00418] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C1- 6alquila.
[00419] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C1- 6alcóxi.
[00420] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é amino.
[00421] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é ha- lo-C1-6alquila.
[00422] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é hi- dróxi-C1-6alquila.
[00423] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00424] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é cia- no-C1-6alquila.
[00425] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C1- 6alquilsulfonilC1-6alquila.
[00426] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é amino-C1-6alquila.
[00427] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00428] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00429] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é he- terociclila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7.
[00430] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é he- terociclil-C1-6alquila em que a porção de heterociclila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R7.
[00431] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é 1- metil-ciclopropila; metilamino; dimetilamino; pirrolidin-1-ila; metoxi; ci- clopropil-metila; etila; 2,2,2-trifluoro-etila; terc-butila; ou isopropila.
[00432] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é 1- metil-ciclopropila.
[00433] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é me- tilamino.
[00434] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é di- metilamino.
[00435] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é pir- rolidin-1-ila.
[00436] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é me- tóxi.
[00437] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é ci- clopropil-metila.
[00438] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é etila.
[00439] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é 2,2,2-trifluoro-etila.
[00440] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é terc-butila.
[00441] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Rd é iso- propila.
[00442] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que Rd é heterociclila ou heterociclil-C1-6alquila, tal heterociclila pode ser pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila ou oxetanila, cada qual opcionalmente substi-tuída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R7 como definido aqui.
[00443] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que Rd é heterociclila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, pirrolidini- la, oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra-hidrotiopiranila, cada qual não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R7.
[00444] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que Rd é heterociclil-C1-6alquila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra- hidrotiopiranila, cada qual não substituída ou substituída uma ou mais vezes com R7.
[00445] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou -C(O)- Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00446] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: C1- 6alquila; halo; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é op-cionalmente substituída com C1-6alquila; ou -C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00447] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídas com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou - C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00448] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: hidrogênio; C1-6alquila; halo; ou C3-6cicloalquila opcionalmente subs-tituídas com C1-6alquila.
[00449] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é hidrogênio ou C1-6alquila.
[00450] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é hi-drogênio.
[00451] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C1- 6alquila.
[00452] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é halo.
[00453] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é cia- no.
[00454] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é ha- lo-C1-6alquila.
[00455] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00456] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é hi- dróxi-C1-6alquila.
[00457] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[00458] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é hi- drogênio ou metila.
[00459] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída com C1-6alquila.
[00460] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é - C(O)-Rc em que Rc é C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, ou heterociclila.
[00461] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é - C(O)-Rc em que Rc é heterociclila.
[00462] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que Rc é heterociclila, tal heterociclila pode ser pirrolidinila, piperidinila, pipera- zinila ou morfolinila.
[00463] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que Rc é heterociclila, tal heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila ou mor- folinila.
[00464] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: hidrogênio; metila; isopropila; ciclopropila; cloro; ou morfolin-4-il- carbonila.
[00465] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é: hidrogênio; metila; isopropila; ciclopropila; ou cloro.
[00466] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é hi-drogênio.
[00467] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é me- tila.
[00468] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é iso- propila.
[00469] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é ci- clopropila.
[00470] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é cloro.
[00471] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é morfolin-4-il-carbonila.
[00472] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é 2- fluoro-etila.
[00473] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R6.
[00474] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída um ou mais vezes, ou uma ou duas vezes, com R6.
[00475] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é -Y- C(O)-Rd.
[00476] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, ou R3 e R4 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de 5 ou 6 membros que opcionalmente inclui um heteroá- tomo selecionado de O, N e S.
[00477] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é hi-drogênio.
[00478] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é C1- 6alquila.
[00479] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é me- tila.
[00480] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, cada R6 é independentemente C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; ciano; ou halo.
[00481] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; ou halo.
[00482] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; ou halo.
[00483] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alquila.
[00484] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é ha- lo-C1-6alquila.
[00485] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alcóxi.
[00486] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é cia- no.
[00487] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é halo.
[00488] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é Y- C(O)-Rd.
[00489] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é oxo.
[00490] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, cada R7 é independentemente C1-6alquila; halo-C1-6alquila; halo; C1- 6alquilsulfonila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano; heterociclila; ou C3- 6cicloalquilsulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00491] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alquila.
[00492] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é ha- lo-C1-6alquila.
[00493] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é halo.
[00494] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alquilsulfonila.
[00495] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00496] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é cia- no.
[00497] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é -Y- C(O)-Rd.
[00498] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é he- terociclila.
[00499] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquilsulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00500] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é oxo.
[00501] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alcóxi.
[00502] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é he- terociclil-C1-6alquila.
[00503] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquila.
[00504] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[00505] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R7 é heterociclila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, pirrolidini- la, oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra-hidrotiopiranila.
[00506] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R7 é heterociclil-C1-6alquila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra- hidrotiopiranila.
[00507] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, cada R8 é independentemente oxo; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; halo; C1- 6alcóxi; C1-6alcóxi-C1-6alquila; ciano; C3-6cicloalquila opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6, C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6, ou C3-6cicloalquil-sulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00508] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é oxo.
[00509] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alquila.
[00510] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é ha- lo-C1-6alquila
[00511] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é halo.
[00512] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alcóxi.
[00513] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00514] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é cia- no.
[00515] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é he- terociclila.
[00516] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é -Y- C(O)-Rd.
[00517] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00518] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcio-nalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00519] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7 é C3- 6cicloalquil-sulfonila em que a porção de C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes com R6.
[00520] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é oxo.
[00521] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C1- 6alquila.
[00522] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é ha- lo-C1-6alquila.
[00523] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é halo.
[00524] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C1- 6alquil-sulfonila.
[00525] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C1- 6alcóxi.
[00526] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[00527] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é cia- no; heterocilila.
[00528] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é he- terociclil-C1-6alquila.
[00529] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é -Y- C(O)-Rd.
[00530] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C3- 6cicloalquila.
[00531] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R8 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-sulfonila.
[00532] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R8 é heterociclila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, pirrolidini- la, oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra-hidrotiopiranila.
[00533] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R8 é heterociclil-C1-6alquila, tal porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, [1,3]dioxolanila ou tetra- hidrotiopiranila.
[00534] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmulas III, IV e V são fornecidos:
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[00535] em que X, R1, R, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui.
[00536] Em certas modalidades da invenção, os compostos objeto são de fórmula III.
[00537] Em certas modalidades da invenção, os compostos objeto são de fórmula IV.
[00538] Em certas modalidades da invenção, os compostos objeto são de fórmula V.
[00539] Onde qualquer dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 Ra, Rb, Rc e Rd é alquila ou contém uma porção de alquila, tal alquila pode ser alquila inferior, isto é, C1-C6alquila, e em muitas modalidades pode ser C1-C4alquila.
[00540] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se ao composto como descrito aqui que é selecionado a partir do grupo consistindo em
[00541] N2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00542] N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00543] N4-metil-N2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00544] N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00545] 5-cloro-N2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00546] N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00547] N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00548] N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00549] 5-Cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)pirimidin-2-amina,
[00550] N4-metil-5-(trifluorometil)-N2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00551] 5-Cloro-N-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)pirimidin-2-amina,
[00552] 5-Cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina,
[00553] N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina,
[00554] N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00555] 5-Cloro-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina,
[00556] N4-metil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00557] N2-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00558] 5-Cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina,
[00559] 5-Cloro-4-metóxi-N-(1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina,
[00560] 5-cloro-4-metóxi-N-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina,
[00561] 5-Cloro-N-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin- 2-amina,
[00562] 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
[00563] 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-cloro-pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
[00564] N2-(1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00565] N2-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00566] 5-Cloro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina,
[00567] 5-Cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00568] N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00569] 5-Cloro-N-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina,
[00570] 5-Cloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00571] 5-Cloro-N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00572] N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00573] N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00574] N2-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina,
[00575] 5-Fluoro-N4-metil-N2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirimidina-2,4- diamina,
[00576] 5-Fluoro-N4-metil-N4-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-pirimidina- 2,4-diamina,
[00577] N2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N4-metil-pirimidina- 2,4-diamina,
[00578] N2-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00579] 5-Cloro-N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4- metoxipirimidin-2-amina,
[00580] N2-(3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00581] 5-Cloro-N-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4- metoxipirimidin-2-amina,
[00582] 5-Cloro-N2-(5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina,
[00583] 5-Cloro-4-metóxi-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- amina,
[00584] 5-Cloro-N4-metil-N2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)- pirimidina-2,4-diamina,
[00585] 5-Cloro-N2-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina,
[00586] N4-metil-N2-(5-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00587] N2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00588] 5-Cloro-N-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina,
[00589] 5-Cloro-N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00590] N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00591] 5-Cloro-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00592] 5-cloro-N2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00593] 5-cloro-N-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-4-metoxipirimidin-2- amina,
[00594] 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina,
[00595] N2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00596] 5-cloro-4-metóxi-N-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 2-amina,
[00597] N2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00598] N4-metil-N2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00599] N2-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00600] 5-cloro-4-metóxi-N-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina,
[00601] N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00602] 5-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(oxetan-3- ilóxi)pirimidin-2-amina,
[00603] 5-cloro-4-(2,2-difluoroetóxi)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina,
[00604] 5-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-2-amina,
[00605] 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina,
[00606] (4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H- pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona,
[00607] (4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H- pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona,
[00608] 4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)benzonitrila,
[00609] 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-amina,
[00610] 5-cloro-N-(1-(ciclopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina,
[00611] 5-cloro-N-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina,
[00612] 2-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00613] 2-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00614] 5-cloro-4-etóxi-N-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina,
[00615] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[1-(4-metanossulfonil-fenil)- 3-metil-1H-pirazol-4-il]-amina,
[00616] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)-amina,
[00617] (4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-amina,
[00618] (4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(5-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-amina,
[00619] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-(1-metanossulfonil-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-amina,
[00620] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[5-metil-1-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-amina,
[00621] 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1- il]-N,N-dimetil-benzamida,
[00622] 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1- il]-N,N-dimetil-benzamida,
[00623] 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1- il]-benzonitrila,
[00624] N2-(5-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00625] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[5-cloro-1-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-amina,
[00626] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin- 4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-amina,
[00627] N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-5-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00628] N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00629] 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina,
[00630] N2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-iodo-N4-metil-pirimidina- 2,4-diamina,
[00631] N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00632] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00633] 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00634] 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00635] 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00636] 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00637] N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00638] 5-cloro-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00639] 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidina-2,4- diamina,
[00640] 2-metil-1-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
[00641] 5-cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00642] N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00643] N4-metil-N2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00644] 5-bromo-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00645] N2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00646] N2-(1-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00647] 5-bromo-N4-etil-N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina- 2,4-diamina,
[00648] 5-bromo-N2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00649] 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00650] 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00651] 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4- diamina,
[00652] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00653] 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00654] 5-cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00655] 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00656] 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00657] N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00658] N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00659] N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00660] N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00661] 5-bromo-N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00662] 5-bromo-N2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina,
[00663] N2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00664] N4-metil-N2-(3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00665] N4-metil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00666] N2-(1-((1S,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00667] N2-(1-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00668] N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00669] N2-(1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00670] N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00671] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00672] N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00673] N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00674] 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona,
[00675] ciclopropil(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il)metanona,
[00676] ciclopropil(4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il)metanona,
[00677] 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona,
[00678] N2-(5-cloro-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00679] N2-(5-cloro-1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00680] N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00681] N4-metil-N2-(4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00682] N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00683] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00684] N4-etil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00685] N2-(5-cloro-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00686] N2-(5-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00687] 4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila,
[00688] 4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila,
[00689] N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00690] N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00691] 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona,
[00692] 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona,
[00693] 5-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona,
[00694] 5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona,
[00695] N2-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00696] N,N-dimetil-4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamida,
[00697] 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilbenzamida,
[00698] N4-etil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00699] N4-etil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00700] N4-etil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00701] N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00702] 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)benzonitrila,
[00703] N4-etil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00704] N,N-dimetil-4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamida,
[00705] N2-(1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00706] N2-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00707] N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00708] N2-(5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00709] N4-etil-N2-(5-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00710] N2-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00711] N2-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00712] 5-cloro-N4-(2,2-difluoroetil)-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00713] 5-cloro-4-metil-N-(3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina,
[00714] N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00715] 2-metil-1-(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)propan-1- ona,
[00716] N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00717] N2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00718] N2-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00719] N4-metil-N2-(5-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00720] N2-(5-cloro-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00721] 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
[00722] N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00723] ciclopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanona,
[00724] ciclopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanona,
[00725] 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00726] N4-etil-N2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina,
[00727] (S)-N2-(1-(2-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00728] N2-(1-(2-metoxiciclopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00729] (S)-N2-(1-(2-metoxipropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00730] N2-(1-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00731] N2-(1-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00732] (R)-N2-(1-(2-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol -4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00733] N2-(1-(3-metoxiciclopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00734] N4-metil-N2-(1-metil-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00735] N4-metil-N2-(5-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00736] N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00737] 2-metil-1-(4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
[00738] 2-metil-1-(4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
[00739] N2-(1-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00740] (R)-N2-(1-(1-metoxipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00741] 1-(3-terc-butil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00742] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00743] N2-(1-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00744] (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00745] (R)-N2-(1-(1-metoxipropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00746] N4-metil-N2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00747] N4-etil-N2-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00748] N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00749] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00750] N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00751] (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00752] N4-metil-N2-(5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00753] N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00754] N2-(1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00755] 1-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrila,
[00756] N4-etil-N2-(1-(isopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00757] N2-(1-(isopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00758] N2-(1-(isopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00759] N2-(1-(sec-butilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00760] N2-(1-(sec-butilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00761] 1-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- isopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00762] N2-(1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00763] N2-(5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00764] N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00765] N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00766] N2-(5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00767] N2-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00768] N2-(3-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00769] N2-(5-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00770] N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00771] N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00772] N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il) metil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00773] (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00774] 1-(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00775] 1-(3-ciclopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00776] 1-(3-ciclopropil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
[00777] 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N,2-dimetilpropanamida,
[00778] N2-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00779] N2-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00780] (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00781] N2-(5-cloro-1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00782] N2-(5-cloro-1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00783] N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00784] N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00785] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metil-2-morfolinopropil)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00786] N2-(1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00787] N2-(5-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00788] 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol,
[00789] N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00790] 2-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-propan-2-ol,
[00791] N2-[1-(2-Metóxi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00792] N2-[1-(2-Metóxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00793] 5-Bromo-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina,
[00794] N4-metil-N2-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00795] 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina,
[00796] 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina,
[00797] 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-pirimidina- 2,4-diamina,
[00798] 5-Bromo-N2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina,
[00799] 5-Bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)- pirimidina-2,4-diamina,
[00800] 5-Bromo-N2-[1-(4-cloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina,
[00801] N2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil- pirimidina-2,4-diamina,
[00802] 5-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-piperidin-2-ona,
[00803] 4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamida,
[00804] N2-[1-(4-Ciclopropanossulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]- N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00805] 4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-benzonitrila,
[00806] N4-etil-N2-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00807] 1-{4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5- metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona,
[00808] 1-{4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3- metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona,
[00809] N4-metil-N2-[3-metil-1-(3-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00810] N2-[1-((R)-2-Metóxi-propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00811] N2-[1-(2,6-Dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol- 4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00812] N2-[1-(1,1-Dioxo-hexa-hidro-1H-tiopiran-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00813] N2-[1-((R)-2-Metóxi-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00814] N2-[1-((S)-2-Metóxi-1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00815] N4-metil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00816] N4-metil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00817] N2-[1-(1-Isopropil-azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00818] N4-etil-N2-[5-metil-1-(propano-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00819] N2-(5-Ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00820] N2-(3-Ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00821] N4-etil-N2-{1-[1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H- pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00822] N4-etil-N2-{1-[1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H- pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00823] N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00824] N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00825] N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00826] N2-(1-Etanesulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00827] N4-metil-N2-[5-metil-1-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00828] N4-metil-N2-(3-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00829] N2-(1-Ciclopropanossulfonil-3-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00830] N4-metil-N2-(5-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00831] (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin- 4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-amina,
[00832] N4-metil-N2-[3-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol- 4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00833] N4-etil-N2-[1-(2-metóxi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00834] N4-etil-N2-[1-(2-metóxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00835] 1-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
[00836] 1-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
[00837] N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4- il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00838] N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4- il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00839] N4-Ciclopropil-N2-(1-metanossulfonil-3-metil-1H-pirazol-4- il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00840] N4-Ciclopropil-N2-(1-metanossulfonil-5-metil-1H-pirazol-4- il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00841] 1-[3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
[00842] 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida,
[00843] N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00844] N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00845] N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00846] N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00847] N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00848] N4-metil-N2-(5-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00849] N4-metil-N2-(3-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00850] N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00851] N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00852] 3-[5-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila,
[00853] N4-metil-N2-[5-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol- 4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00854] N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00855] N4-metil-N2-(5-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00856] N4-metil-N2-(3-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00857] 3-[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila,
[00858] N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00859] 3-metil-1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol,
[00860] 3-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol,
[00861] N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00862] N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00863] N4-metil-N2-[5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00864] N4-metil-N2-[3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00865] 3-[3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila,
[00866] N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]- 1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00867] N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-5-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00868] N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00869] N2-(5-Fluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00870] N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00871] N4-metil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]- 1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00872] N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
[00873] 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclopentanol,
[00874] 2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclopentanol,
[00875] N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00876] N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00877] N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00878] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00879] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00880] N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00881] N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00882] N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00883] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00884] N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina,
[00885] N2-(1',5-dimetil-1'H-1,4'-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00886] N2-(1',3-dimetil-1'H-1,4'-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00887] N2-(1-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina,
[00888] 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00889] 2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidina- 5-carbonitrila,
[00890] 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00891] 2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00892] 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00893] 2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00894] 2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00895] 2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00896] 2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5- carbonitrila,
[00897] 2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00898] 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00899] 2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00900] 2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00901] 2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00902] 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00903] 2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00904] 2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00905] 2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00906] 2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00907] 2-(1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00908] 2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00909] 2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00910] 4-(etilamino)-2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00911] 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00912] 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- ilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00913] 2-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00914] 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila,
[00915] 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00916] 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila,
[00917] 4-(2,2-difluoroetilamino)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- ilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00918] 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidina-5-carbonitrila,
[00919] 2-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrila,
[00920] 2-(1-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrila,
[00921] 2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[00922] 2-(5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino) pirimidina-5-carbonitrila,
[00923] 2-(1-Difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[00924] 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-etilamino-pirimidina-5- carbonitrila,
[00925] 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[00926] 4-Metilamino-2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila,
[00927] 4-Metilamino-2-(5-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila,
[00928] 4-Metilamino-2-(3-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila,
[00929] 2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[00930] 4-(2,2-Difluoro-etóxi)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila,
[00931] 2-[1-(4,4-Difluoro-ciclo-hexil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[00932] (5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)(morfolino)metanona,
[00933] 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00934] N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida,
[00935] N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida,
[00936] N-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida,
[00937] N-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida,
[00938] N,N,2-trimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00939] 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona,
[00940] 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00941] 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila,
[00942] (R)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
[00943] (R)-N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00944] (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
[00945] 3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00946] 3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00947] metil 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoato,
[00948] metil 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoato,
[00949] 2-(3-etil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00950] (R)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
[00951] (R)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00952] (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
[00953] (S)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00954] (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00955] (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00956] 2-(4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00957] 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00958] 2-(3-ciclopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00959] 2,2-dimetil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00960] 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila,
[00961] 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila,
[00962] N-terc-butil-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00963] 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)propanamida,
[00964] Propanamida de 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-etil-2-metila,
[00965] N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00966] N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00967] N-etil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarboxamida,
[00968] N-isopropil-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00969] 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarbonitrila,
[00970] 2-(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila,
[00971] N,2-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida,
[00972] 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila,
[00973] Metil éster de ácido 2-[4-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2- ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propiônico,
[00974] Metil éster de ácido 2-[4-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2- ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propiônico,
[00975] (S)-N,N-Dimetil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionamida,
[00976] R)-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-propionitrila,
[00977] 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil- pirazol-1-il]-2-metil-propionitrila,
[00978] (R)-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-propionitrila,
[00979] N-etil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida,
[00980] N-etil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida,
[00981] Etilamida de ácido 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciclobutanocarboxílico,
[00982] 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-isobutiramida,
[00983] N-Isopropil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida,
[00984] N-metil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida,
[00985] 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclobutanocarbonitrila,
[00986] N-terc-Butil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida,
[00987] 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida,
[00988] 2-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 3-metil-pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida,
[00989] 2-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 5-metil-pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida,
[00990] 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propionitrila,
[00991] 2-(3-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila, e
[00992] 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida,
[00993] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00994] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se ao com posto como descrito aqui para uso como medicamento.
[00995] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se ao com posto como descrito aqui para uso no tratamento terapêutico e/ou pro-filático da doença de Parkinson.
[00996] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto como descrito aqui para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
[00997] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se a um composição compreendendo: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto como descrito aqui.
[00998] Em uma certa modalidade, a invenção refere-se a um método para tratar doença de Parkinson, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui.
[00999] A invenção também fornece um método para tratar uma doença ou condição mediada por ou de outra maneira associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[001000] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como doença de Parkinson, doença de Huntington ou Demência do corpúsculo de Lewie.
[001001] A doença pode ser um distúrbio de CNS tal como a doença de Alzheimer ou discinesia induzida por L-dopa.
[001002] A doença pode ser um câncer ou distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmão, leu cemia mielogenosa aguda, ou mieloma múltiplo.
[001003] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como lepra, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, ou espondilite ancilosante.
[001004] A invenção também fornece um método para aumentar a memória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[001005] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo.
Síntese
[001006] Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintéticos ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
[001007] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente estão disponibilizados por seus fornce- dores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co. ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos mencionados nas referências tais como Fieser’s and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
[001008] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas a, fil-tração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais mate-riais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[001009] A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica a uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150oC, por exemplo, de cerca de 0oC a cerca de 125oC, ou convenientemente a cerca da temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20oC.
[001010] Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar os compostos específicos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui.
Figure img0005
ESQUEMA A
[001011] Na etapa 1 do Esquema A, o composto de dicloropirimidina a é reagido com reagente b para proporcionar o composto de pirimidi- na c. A reação da etapa 1 pode ocorrer sob condições de solvente polar. Em modalidades da invenção onde X é -O- (reagente b é um álcool), a reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[001012] Seguindo a Etapa 1, uma dentre etapas 2a, 2b e 2c são realizadas. Na etapa 2a, o composto de pirimidina c sofre reação com composto de 4-amino-pirazol d1 para fornecer um composto de ami- nopirimidina de fórmula III. Na etapa 2b, o composto de pirimidina c é reagido com ocomposto de 5-amino-pirazol d2 para proporcionar um composto de aminopirimidina de fórmula IV. Na etapa 2c, o composto de pirimidina c é tratado com o composto de 3-amino-pirazol d3 para produzir um composto de aminopirimidina de fórmula V. A reação das etapas 2a-2c pode ocorrer em solvente prótico polar e na presença de ácido tal como HCl.
[001013] Muitas variações no procedimento do Esquema A são possíveis e se sugestionarão para aqueles versados na técnica. Detalhes específicos para produzir os compostos da invenção nos Exemplos abaixo são descritos.
Administração e Composição Farmacêutica
[001014] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêutico e/ou profiláticos.
[001015] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por quaisquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem como utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg por dia, por exemplo 1-100 mg por dia, e em algumas modalidades 130 mg por dia, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicação a qual a administração é direcionada, e as preferências e ex- periência do médico envolvido. Alguém de experiência ordinária na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal, e a descrição deste Pedido, de averiguar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
[001016] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas que incluem aquelas adequadas para ad-ministração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[001017] Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes convencionais, veículos ou diluentes, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária dos ingredientes convencionais podem ser compreendidas em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais ou princípios, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária planejada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheios, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações que contêm cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
[001018] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farma- ceuticamente aceitáveis como o componente ativo. Os veículos farma- ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem da mesma forma agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido, o qual é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os veículos adequados incluem, porém, não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" é pretendido incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é cercado por um veículo que está em associação com este. Semelhantemente, selos e pastilhas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e pastilhas podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
[001019] Outras formas adequadas para administração oral incluem líquidos de preparações incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que são pretendidas ser convertidas logo antes do uso em preparações em forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes de emulsificação, por exemplo, tal como lecitina, monoole- ato de sorbitano ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes adequados, sabores, estabilizadores, e agentes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.
[001020] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, porexemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados emfoma de dose unitária em ampolas, seringas preenchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de múltplas doses com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de portadores oleosos ou não aquosos, diluente, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter os agentes formuladores tais como agentes de pre- servação, umectação, emulsificação ou suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio, estéril.
[001021] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de gelificação e/ou espessantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral da mesma forma contendo um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem os agentes ativos em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[001022] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é derretida primeiro, e o componente ativo é homogeneamente espalhado, por exemplo, agitando-se. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, permitida resfriar e solidificar.
[001023] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, es-pumas ou sprays que contêm além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica a ser apropriada.
[001024] Os compostos-objeto podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são diretamente aplicadas à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas dentro uma forma de múltipla ou única dose. No caso mais recente de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser alcançado pelo paciente administrando-se um volume apropriado, predeterminada da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba spray de atomização com dosímetro.
[001025] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração em aerossol, particularmente ao trato respiratório e in-cluindo a administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingre-diente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclo- rodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode da mesma forma conter convenientemente um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula com dosímetro. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada tais como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada, por exemplo, em forma de dose unitária em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagem de bolhas das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[001026] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmicos ou subcutáneos. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados aum suporte sólido adesivo ápele. O composto de interesse pode ser combinado da mesma forma com um realçador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de distribuição e liberação prolongadas são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
[001027] As preparações farmacêuticas podem ser em formas de dosagem unitária. Em tais formas, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos acondicionados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Da mesma forma, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo ou pastilha propriamente dita, ou podem ser o número apropriado de quaisquer destes em forma empacotada.
[001028] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
Utilidade
[001029] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo doenças neu- rodegenerativa tais como doença de Parkinson, demência de corpúsculo de Lewy, e doença de Huntington, e para o realce da memória cognitiva geralmente em indivíduos em necessidade dos mesmos.
Exemplos
[001030] As seguintes preparações e exemplos são produzidos para permitir aqueles versados na técnica entenderem mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não deveriam ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém somente como sendo ilustrativos e representativos dos mesmos.
[001031] A menos que de outro modo declarado, todas as temperaturas incluindopontos de fusão (isto é, MP) estão em graus celsius (°C). Deveria ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado não necessariamente pode resultar diretamente da combinação de dois reagentes que são inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos. Abreviações AcOH Ácido Acético AIBN 2,2’-Azobis(2-metilpropionitrila) Atm. Atmosfera (BOC)2O di-terc-Butil dicarbonato dba tris(dibenzilidenoacetona) DCM Diclorometano/Cloreto de Metileno DIAD Di-isopropil azodicarboxilato DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O Dietiléter EtOH Etanol/Álcool etílico EtOAc Acetato de etila HATU Metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão RP HPLC Cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa i-PrOH Isopropanol/álcool isopropílico LCMS Cromatografia Líquida /Espectroscopia de Massa MeOH Metanol/Álcool metílico MW Micro-ondas NBS N-Bromossucinimida NMP 1-Metil-2-pirrolidinona PSI Libra por polegada ao quadrado RT Temperatura ambiente SFC Cromatografia de fluido supercrítica TBDMS terc-Butildimetilsilila TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina Xphos 2-Diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropilbifenila
Método de Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa A
[001032] LC-MS foi realizada em um Agilent 1200 Série LC acoplada a um espectrômetro de massa quadripolar Agilent 6140 usando uma coluna Agilent SD-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) com um gradiente linear de acetonitrila/água a 3-95% (com 0,05% de ácido trifluoroacético em cada fase móvel) dentro de 8,5 minutos e mantido a 95% durante 2,5 minutos.
Método de Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa B
[001033] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC com Detector de Arranjo de Díodo Waters 2996 acoplado a um espec- trômetro de massa quadripolar simples, Micromass ZQ, usando uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) (5 um, 100 x 4,6mm mais cartucho de guarda) com um gradiente linear de acetonitrila/água a 5-95% (com ácido fórmico a 0,1% em cada fase móvel) dentro de 3,5 minutos e mantido a 95% durante 2,0 minutos.
Método de Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa C
[001034] LC-MS foi realizada em um Waters 2795 Alliance HT HPLC com Detector de Arranjo de Díodo Waters 2996 acoplado a um espec- trômetro de massa quadripolar simples, Micromass ZQ, usando uma coluna Waters Xterra MS C18 (5 um, 100 x 4,6mm mais cartucho de guarda) sendo inicialmente mantida em acetonitrila/água a 5% (com bicarbonato de amônio a 10 mM na fase móvel aquosa) durante 0,5 minuto, seguido por um gradiente linear de 5-95% dentro de 3,5 minutos, e em seguida mantido a 95% durante 1,5 minuto.
Métodos Analíticos
[001035] Espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foi realizada usando um instrumento de Bruker que opera a 400 ou 500 MHz, usando o solvente declarado em torno da temperatura ambiente, a menos que de outro modo declarado. Em todos os casos, os dados de RMN foram compatíveis com as estruturas propostas. Os desvios químicos característicos (δ) são dados em partes-por-milhão usando abreviações convencionais para designação de picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; dd, du- bleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; br, amplo. Onde a cromato- grafia em camada fina (TLC) foi usada, refere-se à TLC em sílica-gel usando placas de 60Â MK6F de sílica gel, Rf é a distância percorrida pelo composto dividida pela distância percorrida pelo solvente em uma placa de TLC. Cromatografia rápida refere-se à cromatografia em sílica-gel, e é realizada usando um sistema de MPLC Isolara 4 ou SP4 (fabricado por Biotage); cartuchos de sílica-gel pré-acondicionados (fornecidos por Biotage); ou usando cromatografia de coluna vítrea convencional.
Preparação de composto
[001036] Onde a preparação dos materiais de partida não é descrita, estes estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou facilmente obtenível por aqueles versados na técnica usando procedi-mentos padrão. Onde é declarado que os compostos foram preparados analogamente aos intermediários ou exemplos anteriores, será apreciado pela pessoa versada, que o tempo de reação, número de equivalentes de reagentes e temperatura, podem ser modificados para cada reação específica, e que pode ser necessário ou desejável empregar diferentes técnicas de preparação ou purificação. Onde as reações são realizadas usando irradiação de micro-ondas, o micro-ondas usado é um Initiator 60 fornecido por Biotage. O poder atual fornecido varia durante o curso da reação para manter uma temperatura constante.
[001037] Os compostos feitos nos exemplos seguintes são resumidos nas Tabelas abaixo, que mostram valores de afinidade para LRRK2 (Ki, micromolar) para compostos representativos juntamente com o método de LCMS (M), tempo de retenção de LC (RT) em minu- tos e valores de Espectrometria de Massa m/z (peso molecular). Intermediário 1 2,5-Dicloro-4-metoxipirimidina
Figure img0006
[001038] Em um frasco com base arredondada de 250 mL equipado com uma barra agitadora forami adicionados 2,4,5-tricloro-pirimidina (1 g) e dietil éter (15 mL). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, e em seguida 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado a partir da reação de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol em temperatura ambiente) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada durante noite em temperatura ambiente e checada por LCMS. O precipitado branco foi filtrado, e o sólido lavado com metanol frio. Depois de secar, 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina puro foram obtidos e este material foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (DMSO): δ 8,61 (s, 1H), 4,05 (s, 3H). Intermediário 2 2,5-Dicloro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0007
[001039] Em uma solução resfriada (0°C) de 2,4,5-tricloropirimidina (2,0 g, 11 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução a 2 M de metilamina em metanol (6,3 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi em seguida concentrada e redissolvida em DCM. A solução foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (0-40% de EtOAc em heptano) para produzir 2,5-dicloro-N- metilpirimidin-4-amina (0,9 g, 50%). 1H-RMN (DMSO): δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 2,86 (d, J = 4,5, 3H). Intermediário 3 5-Bromo-2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0008
[001040] Em uma solução resfriada (0 °C) de 5-bromo-2,4- dicloropirimidina (5,0 g, 22 mmol) em metanol (42 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 33% em peso de metilamina em etanol (3,3 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente. A reação foi em seguida concentrada. O produto cru foi purificado por cro- matografia de coluna (0-10% de metanol em DCM) para produzir 5- bromo-2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (1,8 g, 39%). 1H-RMN (DMSO): δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,85 (d, J = 3,9, 3H). Intermediário 4 5-Bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina
Figure img0009
[001041] Em uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-2,4- dicloropirimidina (1,7 g, 7,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução a 25 % em peso de metilamina em etanol (1,7 mL). A reação foi permitida aquecer a 0°C e agitada durante 1 h. A reação foi em seguida concentrada e redissolvida em EtOAc. A solução foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (1,25 g, 76%). 1H-RMN (CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 4,10 (s, 3H). Intermediário 5 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0010
[001042] Em um frasco com base arredondada de 250 mL equipado com uma barra agitadora foram adicionados 5-fluoro-2,4-dicloro- pirimidina (9 g), metanol (40 mL) e metilamina a 8M em etanol (15 mL). A reação foi aquecida (exotermia moderada) e permitido agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma verificação por TLC (1:1 EtOAc: heptano) e LCMS mostrou a reação completa. A reação foi concentrada para produzir 9,77 g de material cru, que foi purificado em uma coluna em sílica que conduz um gradiente de 1% para 10% de MeOH em DCM durante 35 minutos para produzir 2-cloro-5-fluoro-N- metilpirimidin-4-amina (6,77 g). Intermediário 6 2-Cloro-5-iodo-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0011
[001043] 2-cloro-5-iodo-N-metilpirimidin-4-amina foi preparado seguindo o procedimento do Intermediário 5, porém usando 2,4-dicloro- 5-iodopirimidina. 1H-RMN (DMSO): δ 8,26 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,07 (d, J = 4,9, 3H). Intermediário 7 2-Cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina
Figure img0012
[001044] Em uma solução resfriada (-10°C) de 2,4-dicloro-5- trifluorometilpirimidina (20 g, 0,089 mol) em metanol (100 mL) foram adicionadas trietilamina (12,5 mL, 0,089 mol) e uma solução a 2 M de metilamina em metanol (45 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi em seguida concentrada e redissolvida em acetato de etila. A solução foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (525% de EtOAc em heptano) para produzir 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (8,6 g, 45%). 1H-RMN (DMSO): δ 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,90 (s, 3H). Intermediário 8 2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
Figure img0013
[001045] 2-Cloro-4-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidina foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 7 usando pirrolidina. Intermediário 9 2,5-Dicloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)pirimidina
Figure img0014
[001046] Em uma solução de tetra-hidro-4-piranol (0,36 g, 3,54 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão, 0,17 g, 4,25 mmol). A mistura resultante foi adicionada a uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (650 mg, 3,5 mmol) em THF a 0°C. A mistura combinada foi em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. À reação foi em seguida adicionada água, e o produto foi extraído com uma mistura 1:1 de EtOAc-Heptano. O extrato foi em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto cru foi purificado por cromatrografi de coluna (0-30% de EtOAc em heptano) para produzir 2,5-dicloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)pirimidina. 1H- RMN (CDCl3): δ 8,33 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,19-1,99 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
[001047] Intermediários adicionais preparados usando métodos similares como descrito acima são listados na Tabela 1 abaixo: TABELA 1
Figure img0015
Figure img0016
Intermediários 19 e 20 5-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina e 3- metil-1 -(oxetan-3-i l)- 1H-pirazol-4-amina
Figure img0017
Etapa 1 5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol e 3-metil-4-nitro-1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol
[001048] Em uma mistura de 3-metil-4-nitro-pirazol (0,80 g, 6,3 mmol), carbonato de césio (4,1 g, 12 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 3-iodo-oxetano (3,47 g, 19 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatrografia de coluna (20-100% de EtOAc-heptano) para produzir uma mistura de 5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol e 3- metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol (0,85 g, 74%).
Etapa 2 5-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina e 3-metil-1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[001049] Em uma solução de 5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol e 3-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol (0,137 g, 0,75 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado Pd-C (10 % em peso, 0,10 g). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 horas. A reação foi filtrada por Celite® e concentrada para produzir uma mistura de 5-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina e 3-metil-1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-amina (83 mg, 73%), que foram usado juntos nos Exemplos seguintes.
[001050] Os intermediários adicionais feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2
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Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Intermediário 49 5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Figure img0022
[001051] Em uma suspensão de ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (1,0 g, 6,2 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionadas trietilamina (1,7 mL, 12 mmol) e azida difenilfosfônica (2 mL, 9,3 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de aquecer a 95°C durante 1 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos combinados foram lavados com sal-moura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir um xarope amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (0-50% de EtOAc em heptano) para produzir 5-cloro-1-metil-1H- pirazol-4-amina. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,55 (s, 3H). Intermediários 50 e 51 (S)-3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-amina e (S)-5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina
Figure img0023
Etapa 1: (R)-terc-butil 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[001052] (R)-terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (5,0 g, 26,7 mmol) e Et3N (8,0 g, 80,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida cloreto de metanossulfonila (4,5 g, 40,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Foi agitado em temperatura ambiente durante 2 h e concentrado sob pressão reduzida. DCM (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (30 mL) e H2O (2 x 30 mL) e concentrada para proporcionar o composto do título co- mo óleo (6 g, 100%).
Etapa 2: (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1- carboxilato e (S)-terc-butil 3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1- carboxilato
[001053] Um frasconete de micro-ondas equipado com um agitador magnético foi carregado com (R)-terc-butil 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato (6,0 g, 22,5 mmol), 5-metil-4- nitro-1H-pirazol (2 g, 15,1 mmol), K2CO3 (6,2g, 45,3 mmol) e DMF (50 mL). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 h sob irradiação de micror-ondas. Foi em seguida filtrada para livrar-se de K2CO3, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (2:1) para proporcionar a mistura dos dois compostos do título como óleo marrom (5 g, 100%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 241.
[001054] Alternativamente, (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)pirrolidina-1-carboxilato (049-3) e (S)-terc-butil 3-(5-metil-4-nitro- 1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato ou análogos relacionados, tal como terc-butil 3-fluoro-4-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato, podem ser preparados pelo procedimento seguinte: Em uma solução de 5-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,99 g, 7,8 mmol), terc-butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,7 g, 7,8 mmol) e trifenilfos- fina (2,3 g, 8,5 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado di-isopropil azodi- carboxilato (2 g, 9,3 mmol). A reação foi agitada em temperatura am-biente durante 2 horas antes de ser diluída com água e extraída com EtOAc (4x). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, seca-dos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia para produzir terc-butil 3-fluoro-4-(3-metil- 4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (2,25 g, 88%).
Etapa 3: (S)-3-metil-4-nitro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol e (S)-5-metil- 4-nitro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol
[001055] A mistura de (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1-carboxilato e (S)-terc-butil 3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1-carboxilato (5 g, 16,9 mmol) foi dissolvida em diclorome- tano (40 mL). CF3COOH (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar a mistura dos dois compostos do título como óleo marrom (4,0 g, 100%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 197.
Etapa 4: (S)-3-metil-4-nitro-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol e (S)-5-metil-4-nitro-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol
[001056] À mistura de (S)-3-metil-4-nitro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol e (S)-5-metil-4-nitro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol (4 g, 20,4 mmol), oxetan-3-ona (4,4 g, 61,2 mmol) e ZnCl2 (8,3 g, 61,2 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (3,8 g, 61,2 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 5 h. Em seguida, o solvente foi removido em vácuo. Diclorometano (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com água (2 x 50 mL). Foi em seguida concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (25 / 1) para proporcionar a mistura dos dois compostos do título como óleo amarelo (3,8 g, 75%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 253.
Etapa 5: (S)-3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4- amina e (S)-5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
[001057] À mistura de (S)-3-metil-4-nitro-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)-1H-pirazol e (S)-5-metil-4-nitro-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol (500 mg, 1,98 mmol), e Zn (506 mg, 7,94 mmol) em metanol (20 mL) foram adicionados THF (20 mL) e NH4Cl (841 mg, 15,9 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h. Foi em seguida concentrada e purificada por HPLC prep. de fase reversa para proporcionar a mistura dos dois compostos do título como sólido amarelo (200 mg, 45%). m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 223.
[001058] Os intermediários adicionais feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3
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Intermediários 67 e 68: Composto 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4- nitro-1H-pirazol com 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol
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Etapa 1: Composto 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol e 5-meti l-1 -(4-( meti lsulfo ni l)fenil)-4- nitro- 1H-pi razol
[001059] Uma mistura de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (2,1 g, 17 mmol) e ácido 4-metilsulfonilfenilborônico (5,0 g, 25 mmol), monoidrato de acetato de cobre (II) (0,91 g, 5,0 mmol) e piridina (0,5 g, 6,6 mmol) em DMF foi agitada a 95°C sob uma atmosfera de oxigênio durante 7 ho- ras. A reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por croma- tografia rápida para produzir uma mistura de composto 3-metil-1-(4- (metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol e 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)- 4-nitro-1H-pirazol (1,3 g, 28%).
Etapa 2: Composto 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol com 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol
[001060] Uma suspensão de composto 3-metil-1-(4- (metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol e 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)- 4-nitro-1H-pirazol (0,57 g, 2,0 mmol) e paládio em carbono (10% em peso, 0,2 g) em etanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 55°C durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada por celite e concentrada para produzir os compostos do título como uma mistura de regioisômeros (446 mg, 87%).
[001061] Os intermediários adicionais feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 4 abaixo TABELA 4
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Intermediário 85: 5-Cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- amina
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Etapa 1: 5-Cloro-4-nitro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
[001062] Em uma solução de 4-nitro-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol (1,32 g; 6,69 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota LHMDS (1 mol/L) em THF (2,0 equiv.; 13,4 mmol) a -78°C. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes da adição de hexacloroe- tano (2,4 g, 10 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada a -78°C antes de aquecer em temperatura ambiente. A reação foi diluída com NaCl sat. e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida para produzir 5-cloro-4-nitro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (0,98 g, 63%).
Etapa 2: 5-Cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina
[001063] Em uma solução de 5-cloro-4-nitro-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol (0,4 g, 2 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado cloreto de amônio (0,3 g, 5 mmol) e ferro (0,3 g). A reação foi agitada a 90°C durante 30 minutos antes de ser filtrada por Celite® e concentrada. O resíduo foi triturado em EtOAc e filtrado. Os filtrados foram concentrados para produzir o composto do título (0,34 g, quant.)
[001064] Os intermediários adicionais feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 5 abaixo. TABELA 5
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Intermediários 96: 3-Ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol
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Etapa 1: 3-ciclopropil-1H-pirazol
[001065] Etinilciclopropano (660 mg, 10 mmol) misturado com (diazometil)trimetilsilano (5 mL, 2M em hexano) em um tubo de microondas de 30 mL foi submetido a micro-ondas a 135°C durante 1 h. Em seguida, esta reação foi concentrada em vácuo para produzir um produto oleoso amarelo claro (1,02 g, 94%). Este produto ficou puro o bastante para ser usado na próxima reação de etapa sem outra purificação. MS: [M+H]+ 109.
Etapa 2: 3-Ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol
[001066] Em uma solução resfriada (0°C) de 3-ciclopropil-1H-pirazol (1,5 g, 13,89 mmol) em H2SO4 concentrado (20 mL, 98%) foi adicionado HNO3 concentrado (20 mL, 65%) durante 2 min. A mistura reaci- onal foi agitada durante 1 hr a esta temperatura. Foi em seguida diluída com água gelada e extraída com EA (30 mL X 4). A fase orgânica foi combinada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL). Foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir um produto cru (1,5 g, 70%). Este produto cru ficou puro o bastante para ser liberado ou usado na próxima reação de etapa. MS: [M+H]+ 154. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
[001067] Os intermediários feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 6 abaixo TABELA 6
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Exemplo 1 N2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina
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[001068] Em um tubo de micro-ondas foi adicionado 2-cloro-N-metil- 5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (112 mg, 0,53 mmol), 1-isopropil-1H- pirazol-4-amina (55 mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (0,287 g, 0,88 mmol), XPhos (21 mg, 0,044 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol) e dioxano (2,5 mL). O tubo foi selado, e a reação foi irradiada no micro-ondas a 140°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir N2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (22 mg, 16%). LCMS (Método A): [MH+] = 301,1 a 3,2 min. 1H-RMN (DMSO): δ 9,43 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 2,92 (d, J = 8,0, 3H), 1,39 (d, J = 6,6, 6H).
[001069] Os compostos feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 7 abaixo, juntamente com dados de espectrome- tria de massa de baixa resolução (M+H), RMN de próton e Ki de LRRK2 (micromolar) para compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo. TABELA 7
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Exemplo 89 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpi- rimidina-2,4-diamina
[001070] Em uma mistura de 5-bromo-2-cloro-N-metilpirimidin-4- amina (0,201 g, 0,903 mmol) e 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (0,12 g, 1,08 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) foi adicionado TFA (0,070 mL, 0,9 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 100°C durante 90 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido isolado também foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina (46 mg, 17%). LCMS (Método A): [MH+] = 297,0 a 2,57 min. 1H-RMN (DMSO): δ 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,4, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,82 (d, J = 3,6, 3H), 2,14 (s, 3H). Ki = 0,017 μM.
[001071] Os compostos feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 8 abaixo, juntamente com os dados de espec- trometria de massa de baixa resolução (M+H), RMN de próton e Ki de LRRK2 (micromolar) para compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo. TABELA 8
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Exemplo 349 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4 h(metilamino) pirimidina-5-carbonitrila
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[001072] Em uma mistura de 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina (95 mg, 0,32 mmol), cianeto de zinco (70 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), DPPF (13 mg, 0,023 mmol) foi adicionado DMF (3,5 mL). A reação foi em seguida aquecida em um tubo selado a 105°C durante 18 h. A mistura reacio- nal foi filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila (19 mg, 25%). LCMS (Método A): [MH+] = 244,1 a 2,53 min. 1H-RMN (DMSO): δ 8,96 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (m, 3H), 2,14 (m, 3H). KI = 0,025 μM.
[001073] Os compostos feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 9 abaixo, juntamente com dados de espectrome- tria de massa de baixa resolução (M+H), RMN de próton e Ki de LRRK2 (micromolar) para compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo. TABELA 9
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Exemplo 393 (5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1- metil-1H-pirazol-3-il)(morfolino)metanona
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Etapa 1 Metil 5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxilato
[001074] A um frasconete de micro-ondas de 30 mL foram adicionados 0,98 g de 2,5-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina, 0,78 g de metil 5- amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato, 10 mL de 1-butanol e 0,13 mL de cloreto de hidrogênio a 4M em dioxano. O frasconete foi tampado, e a reação foi aquecida em um micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. Quando a reação resfriou, um precipitado dispersou. Filtrar o precipitado e enxaguar com uma pequena quantidade de n-butanol. Secar a massa produzida de 0,964 g de metil 5-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato que foi usada sem outra purificação.
Etapa 2 Ácido 5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxílico
[001075] Em um frasco com base arredondada de 100 mL equipado com uma barra agitadora, foram adicionados 0,964 g de metil 5-(5- cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato, 0,28 g de LiOH, 15 mL de tetra-hidrofurano e 10 mL de água. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O tetra-hidrofurano foi removido em vácuo, e a camada aquosa foi acidificada em pH 5 com HCl a 1N. A camada aquosa foi dividida com acetato de etila, e a camada orgânica lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 0,58 g de ácido 5-(5- cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 3 (5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)(morfolino)metanona
[001076] Em um frasco com base arredondada de 100 mL equipado com uma barra agitadora foram adicionados 0,116 g de ácido 5-(5- cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico, 0,19 g de hexafluorofosfato de o-benzotriazol-1-il- tetrametilurônio, 0,14 mL de di-isopropiletilamina e 2 mL de dimetilfor- mamida. Depois de pré-ativar durante 10 minutos, foi adicionado 0,05 mL de morfolina, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para produzir 53,2 mg de (5-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3- il)(morfolino)metanona. LCMS (Método A): [MH+] = 352,0 a 2,80 min. 1H-RMN (DMSO): δ 9,47 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (m, 8H), 2,88 (d, 3H). KI = 0,16 μM. Exemplo 394 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
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Etapa 1: 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamida.
[001077] Em uma solução de ácido 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H- pirazol-1-il)propanoico (2,5 g, 11,7 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (2,97 g, 23,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, o sólido permanecido foi dissolvido em THF (30 mL) e adicionado gota a gota em NH4OH (50 mL), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre EtOAc (50 mL) e água (100 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc, e o orgânico combinado foi lavado com NH4Cl sat. (50 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado para produzir 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamida cru (2,5 g, 100%) como sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: 2-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida.
[001078] Em uma solução de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)propanamida (2,5 g, 11,7 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (1 g), trocado com nitrogênio por três vezes, em seguida com hidrogênio, e a reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 1 h em temperatura ambiente. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-(4-amino-3- metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida cru (2,0 g, 93%), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimi- din-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida
[001079] Em uma solução de 2-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanamida (250 mg, 1,37 mmol) em 2-metoxietanol (5 mL) foram adicionados 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (290 mg, 1,37 mmol) e ácido trifluoroacético (156 mg, 1,37 mmol), a reação foi agitada a 70°C durante cerca de 0,5 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, seguida com a adição de água (10 mL), e o pH da solução foi ajustado em 8 com Na2CO3 sat.. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3), a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada até a secura para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2:MeOH = 20:1) para produzir 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida (250 mg, 51%) como sólido bran- co. LCMS (m/z) ES+ 358 (m+H).
Etapa 4: 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimi- din-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila
[001080] Uma solução agitada de 2-metil-2-(3-metil-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1- il)propanamida (250 mg, 0,7 mmol) em POCl3 (5 mL) foi agitada a 90°C durante 1 hora. POCl3 foi removido por evaporação, a mistura foi adicionada em gelo/H2O (10 ml), e o pH da solução foi ajustado em 8 com Na2CO3 sat., a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio sat. (10 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada até a secura para produzir um resíduo, que foi purificado por re- cristalização para produzir 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (100 mg, 42%) como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,91 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,94 (s, 2H). LCMS (m/z) ES+ 340 (m+1). Pureza, 99,3% de (HPLC a 214 nm); Ki = 0,0005 μM.
[001081] Os compostos feitos usando o procedimento anterior são mostrados na Tabela 10 abaixo, juntamente com dados de espectro- metria de massa de baixa resolução (M+H), RMN de próton e Ki de LRRK2 (micromolar) para compostos selecionados determinados a partir do ensaio descrito abaixo. TABELA 10
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Exemplo 454: Ensaio de Ligação de Lantascreen de LRRK2 In Vitro
[001082] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto na inibição da atividade de LRRK2 determinando-se, Kiapp, IC50 ou valores de inibição percentuais. Em placas de cavidade rasa LRRK2, pretas proxiplates F de 384 cavidades F pretas, Eu-anti-GST- anticorpo, traçador de Cinase Alexa Fluor® 236 e composto de teste foram incubados juntos.
[001083] A ligação do "traçador" Alexa Fluor® a uma cinase é detectada por adição de um anticorpo anti-GST rotulado por Eu. A ligação do traçador e anticorpo a uma cinase resulta em um alto grau de FRET, considerando que o deslocamento do traçador com um inibidor de ci- nase resulta em uma perda de FRET.
[001084] As condições de ensaio e materiais usados foram como segue: Condições de Ensaio finais:
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Materiais: Perkin Elmer de cavidade rasa preta proxiplates F de 384 cavidades cat # 6008260 Cinase: LRRK2 G2019S, Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A). Anticorpo anti-GST rotulado por Eu Invitrogen cat # PV5594 traçador de Cinase 236 Alexa Fluor® Invitrogen cat # PV5592 TRIS - HCl Sigma cat # T3253 EGTA Sigma cat # E3889 Brij-35: Sigma cat # B4184 (30% em p/v) DMSO: Sigma cat # D8418 MgCl2 Sigma cat # M9272 Tampão de Reação: H2O/Tris a 50 mM, pH 7,4/MgCl2 a 10 mM/EGTA a 1 mM/Brij 35 a 0,01%
Preparação de Placa de Composto:
[001085] Serialmente diluir compostos teste (matéria-prima a 10 mM) 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul) em DMSO a 100%. curva de 12pt. Diluir cada concentração 1:33,3 (3 ul + 97 ul) em tampão de reação. Fixar 5 ul à placa de ensaio. Concentração teste de topo final 100 uM
Preparação Total e Em Branco:
[001086] No Tampão de Reação, 5 ul de DMSO (3%) foram adicionados a cavidades total e em branco e 5 ul de anticorpo anti-GST rotulado por Eu (6 nM) foram adicionados a cavidades em branco. Adicionar 5 ul de LRRK2 (30nM) / anticorpo anti-GST rotulado por Eu (6 nM), misturar ao composto e cavidades totais.
Procedimento de Ensaio:
[001087] Adicionar 5 ul de traçador de cinase (25,5 nM) a todas as cavidades. Incubar as placas em temperatura ambiente durante 1 hora em um agitador de placa (agitação suave). Ler em uma leitora Perkin Elmer EnVision, protocolo de HTRF
Manipulação de Dados:
[001088] Calcular a relação: (665/620)*10000. Subtrair os valores de base médios de todos os pontos de dados. Calcular a % de controle para cada valor teste. Plotar o % de concentração de controle VS composto. Calcular o Valor de Ki (ajustamento de curva xlfit - equação de Morrison). Os eesultados expressos como um Ki em μM.Equação para Ki: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)- (((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0,5)/(2*Et))) Onde Et = 4 nM kd (Traçador) = 8,5 nM Concentração de traçador (S) = 8,5 nM
Exemplo 455: Ensaio de LRRK2 In Vitro
[001089] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto na inibição da atividade de LRRK2 determinando-se, Kiapp, IC50, ou valores de inibição percentuais. Em uma placa de polipropile- no, LRRK2, substrato de peptídeo fluorescentemente rotulado, ATP e composto teste, foram incubados juntos. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), depois da reação, o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada. As quantidades relativas de cada uma foram quantificadas por intensidade de fluorescência. Ki de LRRK2 foi determinado de acordo com a equação: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2- (4*Et*x))^0,5)/(2*Et))).
[001090] Os valores de Ki na Tabela 4 e em outra parte aqui é mostrado em μM.
[001091] As condições de ensaio e materiais usados foram como segue: Condições de Ensaio finais: LRRK2 G2019S em MgCl2 a 5 mM: 5,2 nM (Invitrogen lo te # 567054A) LRRK2 G2019S em MnCl2 a 1 mM: 11 nM (Invitrogen lo te # 567054A) LRRK2 tipo Selvagem em MgCl2 a 5 mM: 15 nM (Invitro- gen lote # 500607F) LRRK2 I2020T em MgCl2 a 5 mM: 25 nM (Invitrogen lo te # 43594) Substrato: 1 μM ATP: 130 μM Tempo de reação de cinase: 2 horas Temperatura: ambiente Volume total: 20 μl ATPapp Kms: G2019S em MgCl2 a 5 mM: 130 μM G2019S em MnCl2 a 1 mM: 1 μM Tipo selvagem em MgCl2 a 5 mM: 80 μM I2020T em MgCl2 a 5 mM: 14 μM Materiais: Suporte sólido: Placa de 384 cavidades de polipropileno de 50 μL de volume preta (MatriCal cat # MP101-1-PP) Cinase: LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882). LRRK2 tipo Selvagem (Invitrogen cat # PV4874). Substrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2 Placa de não ligação: Placa de polipropileno com base em V clara de 384 cavidades (Greiner cat # 781280). ATP: ATP a 10 mM (Cell Signaling cat # 9804). Triton X-100: Triton X-100. Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150). Reagente de Revestimento #3: Reagente de Revestimento #3 (Caliper). DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML). Tampão de Reação Completo: H2O/Tris a 25 mM, pH 8,0/MgCl2 a 5 mM/DTT a 2 mM/Triton X-100 a 0,01%. Solução de Interrupção: H2O/HEPES a 100 mM, pH 7,2/Brij-35 a 0,015%/Reagente de Revestimento a 0,2% #3/EDTA a 20 mM. Tampão de Separação: H2O/HEPES a 100 mM, pH 7,2/Brij-35 a 0,015%/Reagente de Revestimento a 0,1% #3/1:200 Reagente de Re-vestimento #8/EDTA a 10 mM/DMSO a 5%.
Preparação de Placa de Composto:
[001092] Para diluições seriais, 34,6 μl de DMSO foram adicionados a colunas 3-24. Para os controles de ensaio, 37,5 μl de DMSO foram adicionados a colunas 1 e 2 das filas A e P. a,d e 50 μl de G-028831 a 25 μM (Staurosporine) foram adicionados a colunas 1 e 2, fila B. Para as amostras: para começar em 100 μM, 37,5 μl de DMSO foram para colunas 1 e 2, em seguida 12,5 μl de compostos a 10 mM; para começar a 10 μM, 78 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 & 2, em seguida 2 μl de compostos a 10 mM; e para começar a 1 μM, compostos a 25 μM (2 μl de comp. a 10 mM + 798 μl de DMSO) foram adicio- nados para esvaziar as colunas 1 e 2. Um instrumento de Precisão foi usado para realizar 1:3,16 diluições seriais ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparação de ATP:
[001093] ATP foi diluído a 282,1 μM em Tampão de Cinase Completo (concentração final foi 130 μM).
Preparação Total e Em branco:
[001094] Em Tampão de Reação Completo, o substrato foi diluído a 4 μM. Volumes iguais de Tampão de Reação Completo e substrato a 4 μM foram combinados para obter o espaço em branco. Volumes iguais de Tampão de Reação Completo e substrato a 4 μM foram combinados e à solução combinada foram adicionados 2X de concentração de LRRK2 final.
Procedimento de Ensaio:
[001095] Em uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/cavidade de tampão/substrato foram adicionados manualmente às cavidades Em branco. Um Biomek FX foi usado para começar a reação de cinase (" PLK SAR 23 ATP"). Os seguintes foram adicionados às cavidades apropriadas: 2 μl de compostos + 23 μl de ATP; 5 μl/cavidade de composto/ATP em Placa de Ensaio; 5 μl/cavidade de cinase/substrato em Placa de Ensaio;
[001096] A placa foi incubada durante 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para interromper a reação de cinase ("PLK Stop"), e 10 μl/cavidade de solução Stop foram adicionados à Placa de Ensaio. Os resultados foram lidos no LabChip 3000. Protocolo Lab Chip 3000: O LabChip 3000 foi conduzido usando a tarefa "LRRK2 IC50" com as seguintes ajustes de tarefa: Pressão: -1,4 psi Voltagem a jusante: -500 V Voltagem a montante: -2350 V Amostra de prova do tampão pós-amostra: 75 segundos Tempo de prova do tampão pós-tintura: 75 segundos Tempo de atraso final: 200 segundos
Exemplo 456 Modelo de camundongo com doença de Parkinson
[001097] A doença de Parkinson pode ser reproduzida em camundongos e em primatas por administração de 1-metil-4-fenil tetra- hidropiridina (MPTP), uma neurotoxina de dopaminérgica nigroestriatal seletiva que produz uma perda de marcadores terminais nervosos de dopamina estriatal (DA). Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto a eficácia no tratamento de doença de Parkinson usando a neurodegeneração induzida por MPTP seguindo o protocolo descrito por Saporito e outro, J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427.
[001098] Brevemente, MPTP é dissolvido em PBS em concentrações de 2-4 mg/ml, e camundongos (machos C57 pesando 20-25 g) são administrados com uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os compostos da invenção são solubilizados com hidroxiestearato de po- lietileno glicol e dissolvidos em PBS. Os camundongos são administrados com 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 h antes da administração de MPTP, e em seguida diariamente durante 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e mesencéfalo bloqueado e pós-fixado em paraformaldeído. Os estriados são dissecados livres, pesados e armazenados a -70°C.
[001099] Os estriados desse modo coletados são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabólitos, ácido di-hidroxifenilacético e ácido homovanílico, por HPL
[001100] C com detecção eletroquímica como descrito por Sonsalla e outro, J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Os estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidro- xilase de Okunu e outro, Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411 medindo-se a evolução de 14CO2 associada com a conversão mediada por tirosina hidroxilase de tirosina rotulada para L-dopa. Os estriados também podem ser avaliados usando o ensaio de Monoamina oxidase-B como descrito por White e outro, Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, e monitorando-se a captação de dopamina como descrito por Saporito e outro, (1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
[001101] Enquanto a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equi-valentes podem ser substituídos sem afastarem-se do espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição da matéria, processo, etapa ou etapas de processo, para o espírito objetivo e escopo da presente invenção. Todas as tais modificações são pretendidas estarem dentro do escopo das reivindicações anexas até aqui.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-5-(trifluorometil)-N2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)pirimidin-2-amina, 5-Cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina, N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina, N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina, 5-Cloro-4-metóxi-N-(1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-metóxi-N-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina, 5-Cloro-N-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin- 2-amina, 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-cloro-pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, N2-(1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina, 5-Cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, 5-Cloro-N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Fluoro-N4-metil-N2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirimidina-2,4- diamina, N2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N4-metil-pirimidina- 2,4-diamina, N2-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4- metoxipirimidin-2-amina, N2-(3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4- metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N2-(5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-4-metóxi-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- amina, 5-Cloro-N4-metil-N2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidina- 2,4-diamina, 5-Cloro-N2-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2- amina, 5-Cloro-N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-Cloro-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-metóxi-N-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 2-amina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-4-metóxi-N-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina, N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, 5-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(oxetan-3- ilóxi)pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-(2,2-difluoroetóxi)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina, (4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H- pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona, (4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H- pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona, 4-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)benzonitrila, 5-cloro-4-metóxi-N-(3-metil-1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-N-(1-(ciclopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina, 5-cloro-N-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina, 2-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanonitrila, 2-(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanonitrila, 5-cloro-4-etóxi-N-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[1-(4-metanossulfonil-fenil)- 3-metil-1H-pirazol-4-il]-amina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)-amina, (4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-amina, (4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(5-metil-1-fenil-1H- pirazol-4-il)-amina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-(1-metanossulfonil-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-amina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[5-metil-1-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-amina, 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1- il]-N,N-dimetil-benzamida, 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1- il]-N,N-dimetil-benzamida, 4-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1- il]-benzonitrila, N2-(5-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil- pirimidina-2,4-diamina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-[5-cloro-1-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il]-amina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin- 4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-amina, N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-5-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, N2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-iodo-N4-metil-pirimidina- 2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidina-2,4- diamina, 2-metil-1-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, 5-cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-etil-N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina- 2,4-diamina, 5-bromo-N2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2,4- diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-bromo-N2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona, ciclopropil(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il)metanona, ciclopropil(4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il)metanona, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona, N2-(5-cloro-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila, 4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila, N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona, 5-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona, 5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona, N2-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N,N-dimetil-4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamida, 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilbenzamida, N4-etil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)benzonitrila, N4-etil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N,N-dimetil-4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamida, N2-(1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(5-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N4-(2,2-difluoroetil)-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 2-metil-1-(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)propan-1- ona, N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, N2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona, N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, ciclopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanona, ciclopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, (S)-N2-(1-(2-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2-metoxiciclopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (S)-N2-(1-(2-metoxipropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (R)-N2-(1-(2-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol -4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(3-metoxiciclopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(1-metil-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (R)-N2-(1-(1-metoxipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, (R)-N2-(1-(1-metoxipropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- 5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrila, N4-etil-N2-(1-(isopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(isopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(isopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(sec-butilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(sec-butilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- isopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, N2-(1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(3-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1-(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N,2-dimetilpropanamida, N2-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-cloro-1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol, N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 2-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-propan-2-ol, N2-[1-(2-Metóxi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(2-Metóxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil- pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-pirimidina- 2,4-diamina, 5-Bromo-N2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)- pirimidina-2,4-diamina, 5-Bromo-N2-[1-(4-cloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil- pirimidina-2,4-diamina, 5-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-piperidin-2-ona, 4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamida, N2-[1-(4-Ciclopropanossulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]- N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-benzonitrila, N4-etil-N2-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 1-{4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5- metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona, 1-{4-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3- metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona, N4-metil-N2-[3-metil-1-(3-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-((R)-2-Metóxi-propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(2,6-Dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4- il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(1,1-Dioxo-hexa-hidro-1$l%6&-tiopiran-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-((R)-2-Metóxi-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-((S)-2-Metóxi-1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(1-Isopropil-azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[5-metil-1-(propano-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-Ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(3-Ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-{1-[1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H- pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-{1-[1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H- pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-Etanesulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, (5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin- 4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-amina, N4-metil-N2-[3-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[1-(2-metóxi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[1-(2-metóxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 1-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol, 1-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol, N4-Ciclopropil-N2-(1-metanossulfonil-3-metil-1H-pirazol-4-il)- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-Ciclopropil-N2-(1-metanossulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 1-[3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol, 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida, N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[5-Cloro-1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 3-[5-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila, N4-metil-N2-[5-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 3-[5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila, N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 3-metil-1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol, 3-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol, N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-[5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-[3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 3-[3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetil-propionitrila, N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]- 1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-[1-(1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-5-metil-1H- pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-Fluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)- etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]- 1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclopentanol, 2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclopentanol, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2- il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N2-(1',5-dimetil-1'H-1,4'-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1',3-dimetil-1'H-1,4'-bipirazol-4-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(1-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidina- 5-carbonitrila, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5- carbonitrila, 2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (etilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 4-(etilamino)-2-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- ilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila, 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila, 4-(2,2-difluoroetilamino)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- ilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrila, 2-(3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(5-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)- 4-(metilamino) pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1-Difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-etilamino-pirimidina-5- carbonitrila, 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 4-Metilamino-2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila, 4-Metilamino-2-(5-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila, 4-Metilamino-2-(3-metil-1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 4-(2,2-Difluoro-etóxi)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[1-(4,4-Difluoro-ciclo-hexil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, (5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H- pirazol-3-il)(morfolino)metanona, 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida, N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida, N-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida, N-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamida, N,N,2-trimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona, 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila, (R)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (R)-N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, 3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, metil 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoato, metil 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoato, (R)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (R)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (S)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 2-(4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila, 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila, 2,2-dimetil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila, N-terc-butil-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)propanamida, Propanamida de 2-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-etil-2-metila, N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, N-etil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarboxamida, N-isopropil-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarbonitrila, 2-(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila, N,2-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 1-(5-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrila, Metiléster de ácido propiônico 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi- pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-, Metiléster de ácido propiônico 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi- pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-, (S)-N,N-Dimetil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionamida, (R)-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-propionitrila, 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil- pirazol-1-il]-2-metil-propionitrila, (R)-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-propionitrila, N-etil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida, N-etil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida, Etilamida de ácido 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciclobutanocarboxílico, 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-isobutiramida, N-Isopropil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida, N-metil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida, 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-pirazol-1-il]-ciclobutanocarbonitrila, N-terc-Butil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-isobutiramida, 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida, 2-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 3-metil-pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida, 2-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 5-metil-pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida, 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-2-metil-propionitrila, 2-(3-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrila, e 2-[4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil- pirazol-1-il]-N-metil-isobutiramida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N2-[5-cloro-1-(3-fluoro-1-oxetan-3-il- piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidina-2,4- diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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