CN110627810B - 一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物制备方法，本发明所涉及的三氟甲基吡唑衍生物合成方法主要是利用后期官能团化和分子骨架多样化将三氟甲基吡唑环有效的嵌合到复杂的药物分子、天然产物与活性分子，以及新型先导化合物的合成中，在癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候选药物的研发方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法。
背景技术
吡唑类化合物是许多生物活性分子的核心骨架，在化学和生物学领域有着广泛应用。吡唑衍生物是一类最具活性的化合物，具有广泛的化学、生物、农化和药理学性质。3-三氟甲基吡唑是吡唑衍生物的典型化合物，是广泛存在于许多重要生物活性分子中有特殊活性的结构骨架。近年来，2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)作为一种很有吸引力的合成子，具有金属卡宾前体、1,3-偶极子、C端-亲核性/亲电性和N-端亲电性的作用，而得到了广泛的研究。
后期官能团转化是指直接将官能团引入到生物活性化合物上的一种非常重要的技术，由于它能使候选药物或类药物分子的结构迅速多样化，最终影响它们的理化性质，如ADME(“吸收、分布、代谢、排泄”)，因此兼备高效率、高选择性、操作简便特性的后期官能团化成为一种非常重要的药物发现策略。
发明内容
本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法及其应用，本发明所涉及的三氟甲基吡唑衍生物合成方法主要是利用后期官能团化和骨架多样化方法将三氟甲基吡唑环有效的嵌合到复杂的药物分子、天然产物、活性分子和先导化合物的应用中，在癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候选药物的研发方面具有广阔的应用前景。
本发明一方面提供了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，所述三氟甲基吡唑衍生物如通式I或II所示，合成路线如式III或式IV所示：
其中，式I或式II中R1为药物、天然产物和生物活性分子的主体结构，R2为氢、官能团。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物选自含有炔键的或通过后期官能团化引入炔键的用于治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病、感染类疾病或抗疟疾的临床药物或同类型临床药物；优选的，所述癌症选自肺癌，所述自身免疫疾病选自HIV，所述心血管疾病选自高血压。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述天然产物和生物活性分子是分子骨架含有炔基或通过后期官能团化引入炔基的具有抗癌、抗HIV、抗感染或抗疟疾活性的化合物。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述天然产物及生物活性分子，选自：萜类、香豆素类、黄酮类、木质素类、生物碱类、吲哚类、咔唑类、吖啶酮类、吖庚因类、腺嘌呤类或葡萄糖醛糖类化合物等。
在本发明的另一个优选实施方式中，式I或式II中所述R1为具有不同取代基团的芳香环、吡啶、噻吩、吲哚、酯基、饱和链式脂肪链、环式脂肪链、功能化饱和链式脂肪链等；R2为酯基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素(氯、溴、碘)、吲哚、N、N-二甲基酯基、N、N-二甲基硫酯基、甲基、三氟甲基、硒基等。
在本发明的另一个优选实施方式中，式I或式II化合物选自：
R1和R2为对应的生物活性主体结构或基团。
本发明所述的制备方法包括以下步骤：在DBU作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环作为溶剂，式V或式VI化合物和CF3CHN2在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体式I或式II化合物；优选的，所述DBU、式V或式VI化合物和CF3CHN2的物质的量之比为0.2:1:4，
在本发明的另一个优选实施方式中，所述的制备方法包括以下步骤：在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(1,4-dioxane 0.4mL)作为溶剂，式V或式VI化合物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体式I或式II化合物。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述式I或式II化合物为埃罗替尼三氟甲基吡唑衍生物、依法韦仑三氟甲基吡唑衍生物、巴吉林三氟甲基吡唑衍生物、巴卡亭III的三氟甲基吡唑衍生物、青蒿素的三氟甲基吡唑衍生物、黄酮的三氟甲基吡唑衍生物、咔唑的三氟甲基吡唑衍生物或抗血小板聚集活性分子。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述式V或式VI化合物为埃罗替尼、依法韦仑、巴吉林、巴卡亭III、青蒿素、黄酮、咔唑或抗血小板聚集活性分子。
本发明的第二个方面提供了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法的用途，用于对药物进行后期官能团转化，产生相应的衍生物；或者对药物分子、不同骨架的天然产物和生物活性杂环分子进行结构多样化衍生；或者用于制备预防和治疗疾病的先导化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的疾病包括：癌症、免疫系统疾病、心血管疾病或感染类疾病。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述先导化合物同时具有ADP受体阻滞活性和COX-1抑制活性。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述对药物分子后期官能化，所述药物选自含有炔键的或通过后期官能团化引入炔键的用于治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病、感染类疾病或抗疟疾的临床药物或同类型临床药物；优选的，所述癌症选自肺癌，所述自身免疫疾病选自HIV，所述心血管疾病选自高血压。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述分子结构多样化衍生，所述分子是分子骨架含有炔键或通过后期官能团化引入炔键的具有抗癌、抗HIV、抗感染或抗疟疾活性的化合物。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述分子结构多样化衍生，所述分子骨架来源于天然产物，包括萜类、香豆素类、黄酮类、木质素类、生物碱类等。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述生物活性杂环分子选自吲哚类、咔唑类、吖啶酮类、吖庚因类、腺嘌呤类、葡萄糖醛糖类化合物等。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述先导化合物具有抗血小板聚集活性。
本发明利用高效、低廉的路易斯碱催化合成策略，可实现对药物相关分子，包括抗癌类、抗HIV以及抗高血压等药物进行后期官能团转化，产生相应的衍生物。也可对药物分子、不同骨架的天然产物和生物活性杂环分子进行结构多样化衍生，包括抗癌药、抗HIV药物、抗生素和抗疟疾药物等，以及萜类、香豆素类、黄酮类、木质素类、生物碱类天然产物和具有生物活性的吲哚类、咔唑类、吖啶酮类、吖庚因类、腺嘌呤类、葡萄糖醛糖类杂环化合物。
此外，三氟甲基吡唑类化合物作为COXs抑制剂关键药效团，其衍生物已被筛选为抗血小板类临床候选药物和商业药物，因此，该制备方法也可以合成具有ADP受体阻滞活性和COX-1抑制活性的先导化合物。
本发明通过后期官能团化与分子骨架多样化策略，将3-三氟甲基吡唑衍生方法应用到多种不同类型的药物、天然产物和生物活性分子中，为药物、天然产物、生物活性分子结构多样化和先导化合物的高效合成开辟了新的途径，也为用于治疗癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候选药物的研发方面提供了研究基础。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种三氟甲基吡唑衍生物高效制备方法及应用，本发明所涉及本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物制备方法及应用，本发明所涉及的三氟甲基吡唑衍生物合成方法主要是利用后期官能团化和骨架多样化方法将三氟甲基吡唑环有效的嵌合到复杂的药物分子、天然产物与活性分子，以及新型先导化合物的合成中，在癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候选药物的研发方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为埃罗替尼的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图2为依法韦仑的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图3为巴吉林三氟的甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图4为基于巴卡亭III的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图5为基于青蒿素的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图6为基于黄酮的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图7为基于咔唑的三氟甲基吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
图8为抗血小板类药物分子化合物A的1H-NMR谱图。
图9为抗血小板类药物分子化合物B的1H-NMR谱图。
图10为抗血小板类药物分子化合物C的1H-NMR谱图。
图11为血小板类药物分子对血小板聚集抑制试验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不仅限于此：
反应条件的筛选：
具体实施例如下：
实施例1：埃罗替尼后期官能团化衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1，4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，埃罗替尼(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体埃罗替尼三氟甲基吡唑衍生物，产率49％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝14.17(s,1H),9.60(s,1H),8.51(s,2H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),4.30(dd,J＝11.1,6.0Hz,4H),3.81–3.73(m,4H),3.38(s,3H),3.35(s,3H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C24H23O4N5F3[M-H]-:502.1697,found 502.1706.
1H NMR谱图如图1所示，由核磁共振波谱仪(Bruker VNMRS 600)检测完成。
实施例2：依法韦仑三氟甲基吡唑衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，依法韦仑(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应30h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体依法韦仑三氟甲基吡唑衍生物，产率52％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.30(s,1H),9.91(s,1H),7.34(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),2.19–2.17(m,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,2H),0.83–0.77(m,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C16H11O2N3ClF6[M+H]+:426.0439,found426.0431.
1H NMR谱图如图2所示。
实施例3：巴吉林后期官能团化衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，巴吉林(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体巴吉林三氟甲基吡唑衍生物，产率59％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝11.53(s,1H),7.33–7.31(m,2H),7.28–7.25(dd,3H),6.43(s,1H),3.57(s,2H),3.54(s,2H),2.23(s,3H).ppm.HRMS(ESI):calcd forC13H14N3F3[M+H]+:270.1213,found 270.1208.
1H NMR谱图如图3所示。
实施例4：基于巴卡亭III的三氟甲基吡唑衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，炔基戊酸酯巴卡亭III衍生物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体巴卡亭III的三氟甲基吡唑衍生物，产率70％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝11.72(s,1H),8.06–8.04(m,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),6.34(s,1H),6.24(s,1H),6.19(t,J＝8.6Hz,1H),5.65(d,J＝6.9Hz,1H),5.57(dd,J＝10.5,7.2Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(d,J＝8.5Hz,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,1H),2.75(t,J＝6.5Hz,1H),2.61–2.42(m,3H),2.30(s,3H),2.23(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.97(s,1H),1.92(s,3H),1.85–1.75(m,5H),1.20(s,3H),1.15(s,3H)ppm.HRMS(ESI):calcd forC42H50O13N2F3[M+H]+:847.3259,found 847.3243.
1H NMR谱图如图4所示。
实施例5：基于青蒿素的三氟甲基吡唑衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为，炔丙基青蒿素衍生物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应15h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体青蒿素三氟甲基吡唑衍生物，产率45％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝6.48(s,1H),5.35(s,1H),4.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.83(d,J＝13.3Hz,1H),4.67(d,J＝13.3Hz,1H),2.66–2.64(m,1H),2.38–2.33(m,1H),2.04–2.01(m,1H),1.89–1.85(m,1H),1.77–1.73(m,1H),1.69–1.59(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.41(s,3H),1.32–1.21(m,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(d,J＝7.3Hz,3H)ppm.
HRMS(ESI):calcd for C20H27O5N2F3Na[M+Na]+:455.1764,found455.1755.
1H-NMR谱图如图5所示。
实施例6：基于黄酮的三氟甲基吡唑衍生物的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，炔丙基黄酮衍生物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体黄酮三氟甲基吡唑衍生物，产率85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.80(s,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.06–8.05(m,2H),7.75–7.72(m,1H),7.59–7.55(m,4H),7.47–7.44(m,1H),6.42(s,1H),5.00(s,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C20H14O3N2F3[M+H]+:387.0951,found 387.0945.
1H-NMR谱图6所示。
实施例7：基于咔唑的三氟甲基吡唑衍生物合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，N-炔丙基咔唑(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体咔唑三氟甲基吡唑衍生物，产率96％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝10.88(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.46(m,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),6.45(s,1H),5.55(s,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C17H13N3F3[M+H]+:316.1056,found 316.1052.
1H-NMR谱图7所示。
实施例8：抗血小板聚集活性分子的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，式IV化合物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2
mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉
溶剂得到化合物A，产率65％。在5mol％CuI(0.01mmol，0.05当量)作为催化剂，加入N，N'-二甲基环己二胺(0.04mmol，0.2当量)作为配体，碳酸钾(0.4mmol，2.0当量)作为碱添加剂，化合物A(0.2mmol，1.0当量)和对甲氧基/氯碘苯(1.0mmol，5.0当量)在150℃下反应48h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体抗血小板聚集活性分子化合物B(产率64％)及C(产率62％)。
[化合物A]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.35(s,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),6.70(d,J＝5.1Hz,1H),6.49(s,1H),3.67(s,2H),3.57(s,2H),2.88(t,J＝5.2Hz,2H),2.80(t,J＝5.7Hz,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd forC12H13N3F3S[M+H]+:288.0776,found 288.0773.
1H-NMR谱图如图8所示，由核磁共振波谱仪(Bruker VNMRS 600)检测完成。
[化合物B]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.73–7.71(m,2H),7.45–7.44(m,2H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),6.74(d,J＝5.1Hz,1H),6.69(s,1H),3.63(s,2H),3.60(s,2H),2.89–2.88(m,2H),2.86–2.84(m,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C18H16ClN3F3S[M+H]+:398.0706,found398.0711.
1H-NMR谱图如图9所示。
[化合物C]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(d,J＝5.1Hz,1H),6.66(s,1H),3.85(s,3H),3.61(s,2H),3.58(s,2H),2.88–2.87(m,2H),2.83–2.81(m,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd forC19H19N3F3OS[M+H]+:394.1201,found 394.1215.
1H-NMR谱图如图10所示。
实施例9：抗血小板聚集活性分子的血小板聚集抑制试验
实验方法：在室温下进行血小板制备。将无药雄性新西兰白兔的血液样本抽取到3.8％的柠檬酸钠溶液(9：1，v/v)中。采集血样，150×g离心15min，获得富血小板血浆(PRP)，800×g离心10min，获得贫血小板血浆(PPP)。用血小板聚集分析仪(LBY-NJ4)测定血小板聚集率。经血小板聚集计校准后，以不同浓度(1，2，4mm)的化合物A、B和C在37℃温和搅拌下孵育5min后，用花生四烯酸(AA，27μg/mL)刺激血小板。阿司匹林为阳性对照。观察A、B、C化合物对AA诱导的兔血小板聚集的抑制作用。
实验结果：如图11所示，化合物(A、B、C)对AA诱导的体外血小板聚集的抗聚集活性显示C能显著抑制AA诱导的血小板聚集，而A和B则从4mm开始有显著抑制。
Claims (3)
1.一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述三氟甲基吡唑衍生物为以下A、B或C：
；
合成路线为：
；
；
；
其中，合成路线中的mol%为反应整体原料的摩尔百分比。
2.根据权利要求1所述的制备方法的应用，其特征在于，用于制备预防和/或治疗心血管疾病的化合物。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述化合物具有抗血小板聚集活性。
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| 基于三氟甲基酮亚胺及三氟重氮乙烷合成;张发光;《天津大学博士学位论文》;20151115;全文 * |
| 基于三氟重氮乙烷合成砌快构建含三氟甲基氮杂环及胺类化合物的反应研究;郭冉;《天津大学博士学位论文》;20180915;正文第24页，第四章 * |
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