KR20200100757A - 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정 - Google Patents

피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정 Download PDF

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KR20200100757A
KR20200100757A KR1020207020841A KR20207020841A KR20200100757A KR 20200100757 A KR20200100757 A KR 20200100757A KR 1020207020841 A KR1020207020841 A KR 1020207020841A KR 20207020841 A KR20207020841 A KR 20207020841A KR 20200100757 A KR20200100757 A KR 20200100757A
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트래비스 레마르추크
아난타 수다카르
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데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 IV의 LRRK2-저해, 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물 및 중간체를 만드는 방법에 관계한다:
Figure pct00028
I
Figure pct00029
IV
이들 화합물은 LRRK2 매개된 질환의 치료에서 LRRK2 저해제로서, 그리고 이들의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.

Description

피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 12월 20일자에 제출된 미국 가출원 번호 62/608,398에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.
분야
본 발명은 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물 및 이들의 중간체를 만드는 방법에 관계한다. 이들 화합물은 LRRK2 키나아제의 저해제이고, 그리고 LRRK2 매개된 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료에 대한 용도를 발견한다.
배경
류신-풍부한 반복 키나아제 2 (LRRK2)는 특히, 파킨슨병 (PD)에서 핵심 치료 표적인 복합적인 신호전달 단백질이다. 통합된 유전적 및 생화학적 증거는 LRRK2 키나아제 기능이 PD의 산발성과 가족성 형태의 발병에 원인적으로 관련되고, 그리고 이런 이유로, LRRK2 키나아제 저해제가 치료에 유용할 수 있을 것이라는 가설을 뒷받침한다 (Christensen, K.V. (2017) Progress in medicinal chemistry 56:37-80). LRRK2의 키나아제 활성의 저해는 파킨슨병에 대한 가능한 치료법으로서 조사 중에 있다 (Fuji, R.N. et al (2015) Science Translational Medicine 7(273):ra15; Taymans, J.M. et al (2016) Current Neuropharmacology 14(3):214-225). LRRK2 키나아제 저해제의 군이 연구되었다 (Estrada, A.A. et al (2015) Jour. Med. Chem. 58(17): 6733-6746; Estrada, A.A. et al (2013) Jour. Med. Chem. 57:921-936; Chen, H. et al (2012) Jour. Med. Chem. 55:5536-5545; Estrada, A.A. et al (2015) Jour. Med. Chem. 58:6733-6746; US 8354420; US 8569281; US8791130; US 8796296; US 8802674; US 8809331; US 8815882; US 9145402; US 9212173; US 9212186; WO 2011/151360; WO 2012/062783; 및 WO 2013/079493.
설명
본 발명은 화학식 I 및 IV의 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물을 만드는 방법:
Figure pct00001
I
Figure pct00002
IV
(치환체 X, R1, R2, R3, R7, R8 등은 본원에서 설명됨), 그리고 이들 화합물을 제조하는데 이용된 시약 및 중간체에 관계한다.
정의
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자 (C1-C12)의 포화된 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알킬 라디칼은 임의적으로 아래에 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개 탄소 원자 (C1-C8), 또는 1 내지 6개 탄소 원자 (C1-C6)이다. 알킬 기의 실례는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 그리고 1-옥틸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 12개 탄소 원자 (C2-C12)의 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알케닐 라디칼은 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, 그리고 "시스" 및 "트랜스" 배향정위, 또는 대안으로, "E" 및 "Z" 배향정위를 갖는 라디칼을 포함한다. 실례는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개 탄소 원자 (C2-C12)의 선형 또는 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알키닐 라디칼은 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 실례는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "시클로알킬", "카르보시클릴", "탄소환상 고리" 및 "탄소환"은 단일환상 고리로서 3 내지 10개 탄소 원자 (C3-C10) 또는 이중환상 고리로서 7 내지 12개 탄소 원자를 갖는 일가 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 7 내지 12개 원자를 갖는 이중환상 시클로알킬은 예를 들면, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있고, 그리고 9 또는 10개 고리 원자를 갖는 이중환상 시클로알킬은 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서, 또는 가교된 시스템, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난으로서 배열될 수 있다. 스피로 시클로알킬 모이어티 역시 이러한 정의의 범위 내에 포함된다. 스피로 시클로알킬 모이어티의 실례는 [2.2]펜타닐, [2.3]헥사닐 및 [2.4]헵타닐을 포함한다. 단일환상 시클로알킬의 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 시클로알킬 기는 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
용어 "헤테로환," "헤테로시클릴" 및 "헤테로환상 고리"는 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 3 내지 약 20개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (다시 말하면, 고리 내에 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는) 탄소환상 라디칼을 지칭하는데, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 하나 또는 그 이상의 고리 원자는 임의적으로 아래에 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 헤테로환은 3 내지 7개의 고리 구성원 (2 내지 6개 탄소 원자, 그리고 N, O, P 및 S에서 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자)을 갖는 단일환, 또는 7 내지 10개의 고리 구성원 (4 내지 9개 탄소 원자, 그리고 N, O, P 및 S에서 선택되는 1 내지 6개 헤테로원자)을 갖는 이중환, 예를 들면: 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로환은 Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9 챕터; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19 및 28 권; 그리고 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에서 설명된다. "헤테로시클릴"은 또한, 헤테로환 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 탄소환상 또는 헤테로환상 고리와 융합되는 라디칼을 포함한다. 헤테로환상 고리의 실례는 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]디아제판-1-일, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐, 그리고 N-피리딜 요소를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 스피로 헤테로시클릴 모이어티 역시 이러한 정의의 범위 내에 포함된다. 스피로 헤테로시클릴 모이어티의 실례는 아자스피로[2.5]옥타닐 및 아자스피로[2.4]헵타닐을 포함한다. 2개의 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환되는 헤테로환상 기의 실례는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로환 기는 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"아릴"은 부모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자의 제거에 의해 유래된 6-20개 탄소 원자 (C6-C20)의 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 예시적인 구조에서 "Ar"로서 표시된다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 탄소환상 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 이중환상 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸로부터 유래된 라디칼을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 아릴 기는 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 그리고 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포하는, 5-20개 원자의 융합된 고리 시스템 (이들 중에서 적어도 하나는 방향족이다)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 실례는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 그리고 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에서 설명된 한 가지 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 비중첩의 성질을 갖는 분자를 지칭하고, 반면 용어 "아키랄"은 그들의 거울상 상대와 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에 원자 또는 기의 배열에 대하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 또는 그 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예컨대 융점, 끓는점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상 분석 절차, 예컨대 전기이동 및 크로마토그래피 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비중첩 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 이용된 입체화학적 정의와 규약은 일반적으로, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심 (입체중심)을 내포할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 상이한 입체이성질체 형태에서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성 형태에서 존재한다, 다시 말하면, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두사 D과 L, 또는 R과 S는 키랄 중심(들) 주변에서 분자의 절대적 형상을 표시하는데 이용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 징후를 명명하는데 이용되는데, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌선성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한, 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 그리고 이런 이성질체의 혼합물은 종종, 거울상이성질성 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라셈체로서 지칭되는데, 이것은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라셈체"는 광학적 활성을 결여하는, 2개의 거울상이성질성 종류의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "이탈 기"는 친핵체와의 반응 시에 치환될 수 있는 전자 끄는 기를 지칭한다. 이탈 기의 실례는 할로, 니트로 (NO2), 술폰, 그리고 황산염 (예를 들면, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 트리플레이트 또는 술폰 또는 황산염, 여기서 각 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의적으로 치환된다)을 포함한다. 이탈 기의 실례는 또한, 아릴옥시 (-OAr), 예컨대 페녹시, 그리고 알콕시 (-O-알킬), 예컨대 -O-(C1-C6) 알킬을 포함하고, 여기서 각 아릴과 알킬은 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의적으로 치환된다).
용어 "호변체" 또는 "호변체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변체 (양성자성 호변체로서 또한 알려져 있음)는 양성자의 이주를 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화를 포함한다. 원자가 호변체는 결합 전자 중에서 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조
본 발명은 화학식 I 및 IV의 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 합성을 위한 공정, 방법, 시약 및 중간체를 포함한다:
Figure pct00003
I
Figure pct00004
IV
일부 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 II 및 III의 화합물로부터 제조되고, 화학식 I의 위치선택적 형성을 유발한다. 이런 구체예에서 화학식 II 및 III 사이에 연계는 화학식 III의 X 기의 치환보다 L 기의 치환에 우호적이다.
Figure pct00005
II,
Figure pct00006
III
본 발명의 한 양상은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00007
I
또는 이의 염의 제조를 위한 공정이고, 여기서:
X는 할로, NO2, SO2R6, SO3R6, -OAr 및 -O-(C1-C6) 알킬에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R1의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
R2는 할로, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)R4, -C(O)OR4 및 -C(O)N(R4)(R5)에서 선택되고, 여기서 R2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로 또는 C1-3 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 수소, -CN, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5, -S(O)0-2R4, -S(O)0-2NR4R5, -(C1-12 알킬)-S(O)0-2NR4R5, -(C1-12 알킬)-CN, -(C1-12 알킬)-C(O)R4, -(C1-12 알킬)-C(O)OR4, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R3의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고; 그리고
각 R4 및 R5는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 또는 R5의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 그리고
R6은 C1-12 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
상기 공정은
화학식 II의 화합물:
Figure pct00008
II
또는 이의 염 및 화학식 III의 화합물:
Figure pct00009
III
또는 이의 염 (여기서 L은 이탈 기이다)을 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는데 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계; 그리고 임의적으로
(b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 정제하는 단계를 포함한다.
예시적인 구체예에서, X는 할로이고, 그리고 L은 할로이다.
예시적인 구체예에서, X는 클로로이고, 그리고 L은 클로로이다.
예시적인 구체예에서, X는 -OAr이고, 그리고 L은 할로이다.
예시적인 구체예에서, X는 -OAr 또는 -O-(C1-C6) 알킬이고, 그리고 L은 -OAr 또는 -O-(C1-C6) 알킬이다.
예시적인 구체예에서, R1은 임의적으로 치환된 C1-12 알킬이다.
예시적인 구체예에서, R1은 CH3이다.
예시적인 구체예에서, R2는 임의적으로 치환된 메틸이다.
예시적인 구체예에서, R2는 CF3이다.
예시적인 구체예에서, 화학식 I의 R3은 -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5이다.
예시적인 구체예에서, 화학식 I의 R3은 -C(CH3)2C(O)NH2이다.
상기 공정은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을, ZnCl2, CuI/BF3 .에테레이트, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산염 (TMSOTf), TiCl4, BiCl3, InCl3, BCl3, Et2Zn 및 ZnBr2에서 선택되는 루이스 산과 접촉시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 루이스 산은 염화아연이다.
예시적인 구체예에서, 화학식 II 화합물 및 염화아연은 용매에서 혼합되고, 그리고 혼합물은 화학식 III 화합물에 첨가된다.
상기 공정은 화학식 I의 화합물을 화학식 NHR7R8의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00010
IV
또는 이의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함할 수 있고; 여기서
R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 앞서 규정된 바와 같고;
각 R7 및 R8은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 또는 R8의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
예시적인 구체예에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의적으로 치환된 C1-12 알킬이다.
예시적인 구체예에서, R7은 메틸 또는 에틸이고, 그리고 R8은 수소이다.
예시적인 구체예에서, 화학식 I의 R3은 -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5이다.
예시적인 구체예에서, 화학식 I의 R3은 -C(CH3)2C(O)NH2이다.
상기 공정은 화학식 IV의 화합물을 탈수제와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물 (여기서 R3은 -C(CH3)2CN이다) 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 탈수제는 포스포릴 삼염화물 (POCl3), 프로판 포스폰산 무수물 (T3P), 오산화인 (P2O5), 또는 트리플루오로아세트산 무수물 ((CF3CO)2O)이다.
상기 공정은 형성된 화합물 또는 이의 염을 정제하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
상기 공정은 화합물을 부형제와 접촉시키고, 그리고 결과의 조성물을 캡슐 또는 정제로 가공하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
예시적인 구체예에서, X는 할로이고; R1은 메틸이고, R2는 트리플루오로메틸이고, R3은 -C(CH3)2C(O)NH2이고, 그리고 L은 할로이다.
예시적인 구체예에서, X 및 L은 클로로이다.
다른 양상에서 화학식 V의 화합물:
Figure pct00011
V
또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 중수소 유사체가 제공되고, 여기서:
X는 할로, NO2, SO2R6, SO3R6, -OAr 및 -O-(C1-C6) 알킬에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R1의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
R2는 할로, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)R4, -C(O)OR4 및 -C(O)N(R4)(R5)에서 선택되고, 여기서 R2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로 또는 C1-3 알콕시로 임의적으로 치환되고;
각 R4 및 R5는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 또는 R5의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 C1-12 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고; 그리고
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의적으로 치환된 C1-12 알킬이다.
예시적인 구체예에서, X는 할로이다.
예시적인 구체예에서, X는 클로로이다.
예시적인 구체예에서, X는 클로로이고; R1은 C1-12 알킬이고; R2는 하나 또는 그 이상의 F로 치환된 C1-12 알킬이고; 그리고 R9 및 R10은 독립적으로 임의적으로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, R9 및 R10은 알킬이다.
예시적인 구체예에서, X는 클로로이고; R1은 CH3이고, R2는 CF3이고; 그리고 R9 및 R10은 CH3이다.
예시적인 구체예에서, X는 OAr 또는 O-(C1-C6) 알킬이다.
화학식 V의 화합물은 LRRK2 저해제의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 내포할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 상이한 입체이성질체 형태에서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미, 부분입체이성질성, 또는 거울상이성질성으로-농축된 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 이에 더하여, 본 발명은 모든 기하학적 이성질체 및 위치이성질체를 아우른다. 본원에서 도시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않는 경우에, 모든 입체이성질체가 예기되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 형상을 나타내는 속이 꽉 찬 쐐기 또는 파선에 의해 특정되는 경우에, 입체이성질체는 그와 같이 특정되고 규정된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 그리고 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 아우르는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한, 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있고, 그리고 모든 이런 형태는 본 발명의 범위 내에 포용된다. 용어 "호변체" 또는 "호변체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변체 (양성자성 호변체로서 또한 알려져 있음)는 양성자의 이주를 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화를 포함한다. 원자가 호변체는 결합 전자 중에서 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고, 본원에서 언급된 것들과 동일한 동위원소적으로-표지화된 화합물을 포함한다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이들의 용도의 범위 내에 있는 것으로 예기된다. 본 발명의 화합물 내로 통합될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 일정한 동위원소적으로-표지화된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지화된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소가 그들의 제조의 용이함 및 검출감도로 인해 유용하다. 게다가, 더욱 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (다시 말하면, 2H)로 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 일정한 치료적 이점 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건)을 제공할 수 있고, 그리고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물은 일반적으로, 아래에서 본원의 실시예에서 개시된 것들과 유사한 절차에 따라서, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 동위원소적으로 표지화된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
LRKK2 활성을 갖는 화합물은 공지된 검정, 예컨대 WO 2011/151360, WO 2012/062783 및 WO 2013/079493에서 개시된 것들에 따라서 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 시작 물질 및 시약은 일반적으로, 상업적인 공급원으로부터 가용하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들면, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 또는 부록 (Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해 또한 가용)을 비롯한, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin에서 전반적으로 설명된 방법에 의해 제조된다).
하기의 반응식 1-4는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 일정한 중간체와 시약의 합성을 화학적 반응, 과정, 방법을 예시한다.
[반응식 1]
반응식 1:
Figure pct00012
반응식 1은 3-치환된-4-니트로-1H-피라졸 화합물 1의 N-1 치환 및 니트로 환원을 보여준다. 1의 알킬화 또는 아실화는 R1 기 및 알킬화/아실화 시약 R3-X에 따라서 일부 N-2 치환된 위치이성질체와 함께 N-1 치환된 산물 2를 제공한다. 2의 니트로 기의 수소화는 수소 가스 및 촉매, 예컨대 양성자성 용매에서 탄소상 팔라듐으로 수행되어 1, 3-이중치환된-4-아미노-1H-피라졸 화합물 II이 제공될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2:
Figure pct00013
반응식 2는 알킬화제 2.1로 3-치환된-4-니트로-1H-피라졸 화합물 1의 N-1 알킬화를 보여주는데, 여기서 L2는 할로 또는 OH이고, 그리고 Q는 OH, NH2, NH(C1-6 알킬), NH(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 하나 또는 그 이상의 할로로 임의적으로 치환된다. 한 구체예에서 화합물 2.1은 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (L2 = Br, Q = OCH3)이고, 그리고 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재에서 화합물 1과 반응되어, R1 기에 따라서 일부 N-2 치환된 위치이성질체와 함께 N-1 치환된 산물 3이 제공된다. 3의 메틸 에스테르의 가암모니아 분해는 아미드 4를 제공한다. 가암모니아 분해는 암모니아, 예컨대 가스성 NH3을 이용하여, 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 물에서 또는 비양성자성 용매에서 실행될 수 있다. 4의 니트로 기의 수소화는 수소 가스 및 촉매, 예컨대 양성자성 용매에서 탄소상 팔라듐으로 수행되어 1, 3-이중치환된-4-아미노-1H-피라졸 화합물 5가 제공될 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3:
Figure pct00014
반응식 3은 I를 제공하기 위한 4-아미노 피라졸 중간체 II의 2,4-이중치환된 피리미딘 중간체 III과의 연계를 보여준다. 비록 임의의 특정 기전에 의해 한정되는 것은 아니지만, 이러한 반응은 위치선택성 SNAr 친핵성 방향족 치환 기전에 의해 진행할 수 있다 (March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed. (2007), John Wiley & Sons). 아민 HNR7R8로 I로부터 X (할로)의 치환은 IV를 제공한다.
[반응식 4]
반응식 4:
Figure pct00015
반응식 4는 반응식 3의 과정의 더욱 특정한 실례를 보여준다. 2-(4-아미노-3-치환된-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 5의 2,4-디클로로-5-치환된 피리미딘 6 및 루이스 산, 예컨대 염화아연과의 연계는 위치선택성 SNAr 반응에서 2-(4-((4-클로로-5-치환된 피리미딘-2-일)아미노)-3-치환된-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 중간체 7을 제공한다. 메틸암모늄 염화물 또는 메틸아민 유리 염기로 염화물의 치환은 2-(4-((5-치환된-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-치환된-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 8을 제공한다. 이런 치환은 과잉 메틸아민을 이용하여, 또는 유기 또는 무기 염기의 존재에서 실행될 수 있다. 일부 구체예에서 이런 치환은 테트라히드로푸란에서 과잉 메틸 아민 유리 염기로 실행된다. 다른 구체예에서 이런 치환은 유기 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)에서 메틸 아민 염산염으로 실행된다. 탈수제, 예컨대 포스포릴 삼염화물 (POCl3) 또는 프로판 포스폰산 무수물 (T3P)로 8의 아미드의 탈수는 니트릴 화합물 9를 형성한다. 대안으로, 탈수는 메탄술폰산 무수물 및 염기, 예컨대 피리딘 (Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140-177)으로, 또는 Larock, R.C. & Yao, T. "Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives" in a Guide to Functional Group Preparations, Comprehensive organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, (2018)에서 설명된 바와 같은 대안적 방법으로 수행될 수 있다.
[반응식 5]
반응식 5:
Figure pct00016
반응식 5는 반응식 3의 과정의 다른 특정한 실례를 보여준다. 촉매성 수소화에 의한 3 (여기서 Q는 C1-6 알콕시이다)의 니트로 기의 환원은 10을 형성한다. 10의 2,4-디클로로-5-치환된 피리미딘 6과의 연계는 위치선택성 SNAr 반응에서 에스테르 11을 제공한다. 이러한 연계는 루이스 산, 예컨대 염화아연의 존재에서 수행될 수 있다. 중간체 11은 화학식 IV 및 V 화합물을 형성하기 위해, 이들 반응식 및 실시예에 따라서 더욱 상술될 수 있다.
실시예
화합물은 NMR에 의해 특징화되고 구조가 확증되었다. NMR 분석을 위한 표본은 중수소화된 용매 (DMSO-d6, CD3CN, 또는 CDCl3)에서 적합한 양의 물질의 완전한 용해에 의해 제조되었다. Varian ATB 프로브가 구비된 Varian INOVA 400 MHz NMR 분광계 또는 Varian 5mm 1H {C13/N15} 삼중 공명 콜드 프로브가 구비된 Varian INOVA 600 MHz NMR 분광계 중에서 어느 하나를 이용하여, 1H NMR 스펙트럼이 25 ℃에서 기록되었다.
실시예 1 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 5a의 제조
Figure pct00017
디메틸 포름아미드 (4.5 L)를 내포하는 20-L 반응기에 5-메틸-4-니트로-1H-피라졸 1a (1.5 kg, 1.0 당량)가 충전되었다. 용액은 0 ℃로 냉각되고, 그리고 ~1 시간에 걸쳐 3회 분량의 미세하게 갈린 K2CO3 (2.45 kg, 1.5 당량)으로 충전되었다. 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (3.2 kg, 1.5 당량)가 혼합물에 방울방울 첨가되었고, 그리고 이후 ~25 ℃로 가온되도록 허용되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 유지되고, 그리고 이후 물 (15 L)로 퀀칭되었고, 그리고 산물은 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 물, 그리고 이후 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 감소된 압력 하에 농축되어 밝은 황색 고체가 제공되었다. 미가공 산물은 석유 에테르 (15 L)로 결정화에 의해 정제되고, 여과되고, 그리고 건조되어 메틸 2-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 3a (2.25 kg, HPLC에 의해 >99% 순도, 84 % 수율)가 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.28 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
메탄올 (23 L) 및 2-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 3a (2.25 kg, 1.0 당량)가 50-L 반응기 내로 충전되고 대략 -20 ℃로 냉각되었다. 암모니아 가스가 5 시간의 기간에 걸쳐 일소되었고, 그리고 이후 반응 혼합물이 25 ℃로 가온되었다. 16 시간 후, 반응 혼합물은 감소된 압력 (~50 ℃) 하에 농축되어 미가공 산물이 제공되었다. 에틸 아세트산염 (23 L)이 충전되었고, 그리고 용액은 45 ℃에서 약용탄 (0.1 w/w) 및 Celite® (0.1 w/w)의 존재에서 교반되었다. 혼합물은 여과되고 감소된 압력 하에 농축되었고, 그리고 이후 고체가 실온에서 2 시간 동안 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 11.3 L)에서 슬러리화되었다. 여과 및 ~45 ℃에서 건조는 2-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 4a (1.94 kg, HPLC에 의해 >99% 순도, 92% 수율)를 제공하였다.
메탄올 (5 L) 및 2-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 4a (0.5 kg)가 질소 공기 하에 10-L 고압멸균기 내로 충전되고, 그 이후에 10 % (50% 습성) Pd/C (50 g)가 천천히 첨가되었다. 수소가 충전되었고 (8.0 kg 압력/113 psi), 그리고 반응 혼합물은 완결 때까지 25 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 여과되고, 감소된 압력 하에 농축되고, 그리고 이후 25 ℃에서 2 시간 동안 MTBE (2.5 L)에서 슬러리화되었다. 여과 및 감소된 압력 하에 건조 (45 ℃)는 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 5a (0.43 kg, >99% 순도 HPLC에 의해, 99% 수율)를 제공하였다.
실시예 2 2-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 7a의 제조
Figure pct00018
실온에서 첫 번째 반응기 내로 t-BuOH (또는 대안으로 2-프로판올) (15.5 체적) 및 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 5a (15 kg), 그 이후에 염화아연 (13.5 kg, 1.2 당량)이 충전되었고, 그리고 현탁액은 ~2 시간 동안 교반되었다. 두 번째 반응기 내로 디클로로메탄 (DCM, 26.6 체적) 및 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸 피리미딘 6a (19.6 kg, 1.1 당량)가 충전되고, 그리고 이후 0 ℃로 냉각되었다. 첫 번째 반응기로부터 내용물이 두 번째 반응기에 분비 첨가되었다. 첨가 후, 반응 혼합물은 0 ℃에서 ~1 시간 동안 교반되었고, 그리고 이후 Et3N (9.2 kg, 1.1 당량)이 천천히 충전되었다. 1 시간 동안 교반 후, 온도가 25 ℃로 증가되고, 그리고 시작 물질의 소비에 대해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 5% 수성 NaHCO3으로 퀀칭되고, 그리고 이후 Celite® 위에서 여과되었다. DCM 층은 제거되었고, 그리고 수성 층은 DCM (3x)으로 역추출되었다. 합쳐진 유기물질은 물로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 농축되었다. 메탄올 (2.5 체적)이 충전되었고, 그리고 용액은 1 시간 동안 환류로 가열되고, 이후 0 ℃로 냉각되었다. 1 시간 후, 고체는 여과되고 감소된 압력 하에 건조되어 2-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 7a (31.2 kg (습성 중량))가 제공되었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 10.05 (br. s., 1H), 8.71 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.95 (app. d, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 3 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 8a의 제조
Figure pct00019
반응기가 실온에서 교반하면서 무수성 테트라히드로푸란 (THF, 10 체적) 및 2-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 7a (21 kg)로 충전되었다. THF에서 2M 메틸아민의 용액 (3.6 체적)이 25 ℃에서 상기 반응기에 천천히 충전되고 ~3 시간 동안 유지되었다. 반응 혼합물은 0.5 w/w 수성 중탄산나트륨 용액 (10 w/w)으로 희석되고, 그리고 에틸 아세트산염 (EtOAc, 4.5 w/w)으로 추출되었다. 수성 층은 EtOAc (4x)로 추출되었고, 유기물질은 합쳐지고, 그리고 이후 H2O (7 w/w)로 세척되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고, 여과되고, 감소된 압력 하에 농축되었다. n-헵탄 (3 w/v)이 잔류물에 첨가되고, 교반되고, 여과되고, 그리고 감소된 압력 하에 건조되어 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 8a (19.15 kg, 93% 수율)가 제공되었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 6.94 (m, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 2.90 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 4 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 9a의 제조
Figure pct00020
실온에서 반응기에 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 8a (15 kg, 1 당량), 그 이후에 EtOAc (2 체적) 및 6.7 체적 T3P (EtOAc에서 50%)가 충전되었다. 반응 혼합물은 1 시간에 걸쳐 75 ℃로 가열되고, 그리고 이후 시작 물질의 소비 때까지 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 -10 내지 -15 ℃ 사이로 냉각되고, 이후 5N 수성 NaOH (7 체적)가 방울방울 첨가되어 pH 8-9가 유발되었다. 층은 분리되었고, 그리고 수성 층은 EtOAc (2 x 4 체적)로 역추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 5 % 수성 NaHCO3 용액으로 세척되고, 그리고 이후 수분을 공비적으로 제거하기 위해 증류되었다. 유기물질은 더욱 농축되고, n-헵탄 (2 체적)으로 충전되고, 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과되고, n-헵탄 (0.5 체적)으로 헹굼되고, 그리고 이후 진공 하에 건조되었다 (<50 ℃). 건조된 고체는 55 ℃에서 EtOAc (1.5 체적)에서 용해되었고, 그리고 이후 n-헵탄 (3 체적), 그 이후에 5-10%의 9a 씨앗이 천천히 첨가되었다. 55 ℃에서 혼합물에 n-헵탄 (7 체적)이 천천히 첨가되고, 1 시간 동안 교반되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 이후 16 시간 동안 유지되었다. 현탁액은 0-5 ℃ 사이로 더욱 냉각되고, 1 시간 동안 교반되고, 여과되고, 그리고 이후 냉각된 1:6.5 EtOAc/n-헵탄 (1 체적)으로 필터 헹굼되었다. 산물은 50 ℃에서 진공 하에 건조되어 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 9a (9.5 kg, 첫 번째 산물), 67% 수율)가 제공되었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 5.72 (br. s, 1H), 3.00 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
실시예 5 메틸 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 10a의 제조
Figure pct00021
실시예 1의 절차에 따라서, 메탄올 및 메틸 2-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 3a (0.5 kg)의 혼합물이 질소 공기 하에 고압멸균기 내로 충전되고, 그 이후에 10 % (50% 습성) Pd/C가 천천히 첨가되었다. 수소가 압력 하에 충전되었고, 그리고 반응 혼합물은 완결 때까지 25 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 여과되고, 감소된 압력 하에 농축되고, 그리고 이후 25 ℃에서 2 시간 동안 MTBE에서 슬러리화되었다. 여과 및 감소된 압력 하에 건조는 메틸 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 10a (LC-MS, M+1=198)를 제공하였다.
실시예 6 메틸 2-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 11a의 제조
Figure pct00022
실시예 2의 절차에 따라서, t-BuOH에서 메틸 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 10a 및 DIPEA (1.2 당량)의 혼합물이 80 ℃로 가온되었다. 이후 t-BuOH에서 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸 피리미딘 6a의 용액이 80 ℃에서 천천히 방울방울 첨가되었다. 15 분 후, LCMS는 59.9%의 산물 에스테르 11a의 후기 용리, 31.8%의 바람직하지 않은 위치이성질체 (에스테르)의 조기 용리, 그리고 시작 물질 10a 없음을 비롯하여, 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응의 완결 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 그리고 고체는 침전되었다. 고체 침전물은 여과되고 건조되어 메틸 2-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 11a (LC-MS, M+1=378)가 제공되었다.
비록 전술된 내용이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례에 의하여 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 모든 적합한 변형과 등가물은 하기 청구항에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 범위에 들어가는 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00023

    I
    또는 이의 염의 제조를 위한 방법에 있어서,
    X는 할로, NO2, SO2R6, SO3R6, -OAr 및 -O-(C1-C6) 알킬에서 선택되고;
    R1은 할로, 시아노, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R1의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
    R2는 할로, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)R4, -C(O)OR4 및 -C(O)N(R4)(R5)에서 선택되고, 여기서 R2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로 또는 C1-3 알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R3은 수소, -CN, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5, -S(O)0-2R4, -S(O)0-2NR4R5, -(C1-12 알킬)-S(O)0-2NR4R5, -(C1-12 알킬)-CN, -(C1-12 알킬)-C(O)R4, -(C1-12 알킬)-C(O)OR4, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R3의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
    각 R4 및 R5는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 또는 R5의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고; 그리고
    R6은 C1-12 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
    상기 방법은
    화학식 II의 화합물:
    Figure pct00024

    II
    또는 이의 염 및 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00025

    III
    또는 이의 염 (여기서 L은 이탈 기이다)을
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는데 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계; 그리고 임의적으로
    (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 정제하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 제 1항에 있어서, X는 할로이고, 그리고 L은 할로인, 방법.
  3. 청구항 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X는 클로로이고, 그리고 L은 클로로인, 방법.
  4. 청구항 제 1항에 있어서, X는 -OAr이고, 그리고 L은 할로인, 방법.
  5. 청구항 제 1항에 있어서, X는 -OAr 또는 -O-(C1-C6) 알킬이고, 그리고 L은 -OAr 또는 -O-(C1-C6) 알킬인, 방법.
  6. 청구항 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의적으로 치환된 C1-12 알킬인, 방법.
  7. 청구항 제 6항에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
  8. 청구항 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의적으로 치환된 메틸인, 방법.
  9. 청구항 제 8항에 있어서, R2는 CF3인, 방법.
  10. 청구항 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 R3은 -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5인, 방법.
  11. 청구항 제 10항에 있어서, 화학식 I의 R3은 -C(CH3)2C(O)NH2인, 방법.
  12. 청구항 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을, ZnCl2, CuI/BF3 .에테레이트, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산염 (TMSOTf), TiCl4, BiCl3, InCl3, BCl3, Et2Zn 및 ZnBr2에서 선택되는 루이스 산과 접촉시키는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  13. 청구항 제 12항에 있어서, 루이스 산은 염화아연인, 방법.
  14. 청구항 제 12항에 있어서, 화학식 II 화합물 및 염화아연은 용매에서 혼합되고, 그리고 혼합물은 화학식 III 화합물에 첨가되는, 방법.
  15. 청구항 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 NHR7R8의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00026

    IV
    또는 이의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하고; 여기서
    각 R7 및 R8은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 또는 R8의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는, 방법.
  16. 청구항 제 15항에 있어서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의적으로 치환된 C1-12 알킬인, 방법.
  17. 청구항 제 16항에 있어서, R7은 메틸 또는 에틸이고, 그리고 R8은 수소인, 방법.
  18. 청구항 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 R3은 -(C1-12 알킬)-C(O)NR4R5인, 방법.
  19. 청구항 제 18항에 있어서, 화학식 I의 R3은 -C(CH3)2C(O)NH2인, 방법.
  20. 청구항 제 15항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 탈수제와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물 (여기서 R3은 -C(CH3)2CN이다) 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  21. 청구항 제 20항에 있어서, 탈수제는 포스포릴 삼염화물 (POCl3), 프로판 포스폰산 무수물 (T3P), 오산화인 (P2O5), 또는 트리플루오로아세트산 무수물 ((CF3CO)2O)인, 방법.
  22. 청구항 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 화합물 또는 이의 염을 정제하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  23. 청구항 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 부형제와 접촉시키고, 그리고 결과의 조성물을 캡슐 또는 정제로 가공하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  24. 청구항 제 1항에 있어서, X는 할로이고; R1은 메틸이고, R2는 트리플루오로메틸이고, R3은 -C(CH3)2C(O)NH2이고, 그리고 L은 할로인, 방법.
  25. 청구항 제 1항 또는 제 24항에 있어서, X 및 L은 클로로인, 방법.
  26. 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00027
    V
    또는 이의 염, 입체이성질체, 호변체 또는 중수소 유사체에 있어서,
    X는 할로, NO2, SO2R6, SO3R6, -OAr 및 -O-(C1-C6) 알킬에서 선택되고;
    R1은 할로, 시아노, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 R1의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고;
    R2는 할로, 시아노, C1-12 알킬, -C(O)R4, -C(O)OR4 및 -C(O)N(R4)(R5)에서 선택되고, 여기서 R2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로 또는 C1-3 알콕시로 임의적으로 치환되고;
    각 R4 및 R5는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C1-12 알콕시, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 또는 R5의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 및 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R6은 C1-12 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 임의적으로 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 (C1-C6) 알콕시에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환되고; 그리고
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6) 알콕시 및 옥소 (=O)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의적으로 치환된 C1-12 알킬인, 화합물.
  27. 청구항 제 26항에 있어서, X는 할로인, 화합물.
  28. 청구항 제 26항에 있어서, X는 클로로인, 화합물.
  29. 청구항 제 26항에 있어서, X는 클로로이고; R1은 C1-12 알킬이고; R2는 하나 또는 그 이상의 F로 치환된 C1-12 알킬이고; 그리고 R9 및 R10은 독립적으로 임의적으로 치환된 알킬인, 화합물.
  30. 청구항 제 29항에 있어서, X는 클로로이고; R1은 CH3이고, R2는 CF3이고; 그리고 R9 및 R10은 CH3인, 화합물.
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