BRPI0407741B1 - Pirimidinas e triazinas de inibição de replicação de hiv - Google Patents

Abstract

"pirimidinas e triazinas de inibição de replicação de hiv". esta invenção refere-se a inibidores de replicação de hiv de fórmula (i), seus n-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas, seu uso como um medicamento, seus processos para preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

(54) Título: PIRIMIDINAS E TRIAZINAS DE INIBIÇÃO DE REPLICAÇÃO DE HIV (51) Int.CI.: C07D 239/47; A61K 31/505; C07D 239/48; C07D 413/12; A61P 31/18 (30) Prioridade Unionista: 02/06/2003 US 60/475,012, 20/02/2003 EP 03 100411.2 (73) Titular(es): JANSSEN SCIENCES IRELAND UC (72) Inventor(es): PAUL ADRIAN JAN JANSSEN (FALECIDO); JÉRÔME EMILE GEORGES GUILLEMONT; ELISABETH THERESE JEANNE PASQUIER; JAN HEERES; KURT HERTOGS; EVA BETTENS; PAULUS JOANNES LEWI; MARC RENE DE JONGE; LUCIEN MARIA HENRICUS KOYMANS; FREDERIK FRANS DESIRÉ DAEYAERT; HENDRIK MAARTEN VINKERS

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PIRIMIDINAS E TRIAZINAS DE INIBIÇÃO DE REPLICAÇÃO DE HIV.

A presente invenção refere-se a derivados pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (vírus de imunodeficiência humana). A invenção ainda refere-se a processos para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. A invenção também refere-se ao uso dos ditos derivados para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infecção de HIV.

A presente invenção é dirigida para o provimento de particulares novas séries de derivados pirimidina tendo propriedades sobre replicação de HIV. WO 99/50250, WO/27825, e WO 01/85700 mostram certas amino pirimidinas substituídas e WO 99/50256 e EP-834 507 mostram aminotriazinas tendo propriedades de inibição de replicação de HIV.

Os compostos da presente invenção diferem dos compostos da técnica anterior em estrutura, atividade farmacológica e/ou potência farmacológica. Foi verificado que os compostos da invenção não somente atuam favoravelmente em termos de sua capacidade para inibir a replicação de cepas mutantes, em particular cepas que se tornaram resistentes a drogas comercialmente disponíveis (assim chamadas cepas de HIV resistentes a droga ou multidrogas).

Assim, em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula

um N-óxido, um sal de adição ácida, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, onde

-a¹=a²-a³=a⁴- representa um radical divalente da fórmula

-CHCÍLCR-Ctl·	ía-l);
-N-CH-N=CH-
	>4);
4W'CH<“CH-	>5);

-b¹-b²-b³ - representa um radical bivalente de fórmula

-CH₂-CH₂-CH₂- (b-1);

n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e em caso -a¹=a²-a³=a⁴ - ser (a-1), então n também pode ser 5;

m0, 1,2, 3;

q é 0, 1 ou 2;

p é 1 ou 2;

R¹ é hidrogênio; arila; formila; alquil carbonila Cu; alquila C^; alquilóxi carbonila C^-e; alquila C1-6 substituída com formila, alquil carbonila Ci._6l alquilóxi carbonila Ci_₆, alquil carbonilóxi Ci_₆; alquilóxi Cu alquil carbonila C1-6 substituído com alquilóxi carbonila C^;

cada R² independentemente é hidróxi, halo, alquila Ci-β opcionalmente substituída com ciano ou com -C(=O)R⁶, ciclo alquila C3-7, alquenila C2.6 opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquinila C2.6 opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquilóxi carbonila Ci-6, carboxila, ciano, nitro, NR¹³R¹⁴, poli halo metila, poli halo metil tio, -S(=O)PR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ ou um radical de fórmula onde cada A1 independentemente é N, CH ou CR⁶; e A₂éNH, O, Sou NR⁶;

Xi é NR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiila Cm, -CHOH-, -S-, S(=O)P-, -NR¹³-C(=O)-, -C(=O)-NR¹³-, -X2-alcanodiila Cm- ou alcanodiil C_MX2-;

X₂ é nR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_P-;

R³ é hidrogênio, halo, alquila Ci-6, NR¹³R¹⁴, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -C(=O)-R¹⁵, CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶, -C(=N-O-R⁸)-alquila Ci_4, R⁷ ou -X3-R⁷; ou alquila Ct-6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-alquila Ci_6 ou R⁷, e em adição à dita lista de substituintes, dois átomos de hidrogênio geminais da dita alquila também podem estar substituídos com um alcanodiíla C₂.₅ assim formando um anel spiro; alquilóxi Cm alquila Cu opcio3 nalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-alquila Ci-6 ou R⁷; alquenila C2-6 substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)-alquila C=1-60Ur⁷; alquinila C2-6 substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R^w, -C(=O)-alquila Ci-₆ ou R⁷;

X₃ é -NR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_P-, -X₂-alcanodiila C1-4, alcanodiil C-i-4-X2a-. alcanodiil Ci-₄-X_2b-alcanodÍila C1-4, -C(=N-OR⁸)alcanodiila C1.4;

com X_2a sendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_P-; e com X_2b sendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_P-;

R⁴ é halo, hidróxi, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-e, ciclo alquila C3.7, alquilóxi Ci-6, ciano, nitro, poli halo alquila Ci^, poli halo alquilóxi C^e, C(=O)-NR¹³R¹⁴, ciano, nitro, poli halo alquila Ci-6, poli halo alquilóxi C1-6, C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquilóxi carbonila Ci-₆, alquil carbonila C1-6, formila, NR¹³R¹⁴ou R⁷;

R⁵ é hidrogênio; arila; formila; alquil carbonila Ci_₆; alquila C-i-₆; alquilóxi carbonila Ci-₆; alquila Ci-₆ substituída com formila, alquil carbonila C1-6, alquilóxi carbonila Ci-₆ ou alquil carbonilóxi Ci_₆; alquilóxi Ci-₆ alquil carbonila Ci-₆ substituído com alquilóxi carbonila Ci-θ;

R⁶ é alquila C1.4, NR¹³R¹⁴ ou poli halo alquila C14;

R⁷ é um carbociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado, parcialmente saturado, ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, onde cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente pode estar substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila Ci-6, hidróxi alquila C1-6, amino alquila Ci-6, mono ou di(alquil Ci-β) amino alquila C1-6, formila, alquil carbonila Ci_6, ciclo alquila C3-7, alquilóxi Ci-6, alquilóxi carbonila C1-6, alquil tio Ci-θ, ciano, nitro, poli halo alquila Ci_6, poli halo alquilóxi Ci_6, amino carbonila, -CH(=N-O-R⁸), R^7a, -X3-R^7a ou R^7a-alquila C1.4;

R^7a é um carbociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, onde cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente pode estar substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C-|.₆, hidróxi alquila Ci_₆, amino alquila Ci-₆, mono ou di-(alquil Οί-₆) amino alquila Ci-₆, formila, alquil carbonila C-i-6, ciclo alquila C3.7, alquilóxi C1-6, alquilóxi carbonila C1.6, alquil tio C1-6, ciano, nitro, poli halo alquila C1-6, poli halo alquilóxi Cve, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -CH(=N-O-R⁸);

R⁸ é hidrogênio, alquila C1.4, arila ou aril alquila C-m;

R⁹ e R¹⁰ cada um independentemente, são hidrogênio; hidróxi; alquila Cv6; alquilóxi Ci_6; alquil carbonila C-i_6; alquilóxi carbonila Cpe; NR¹³R¹⁴; -C(=O)NR¹³R¹⁴; -CH(=NR¹¹) ou R⁷, onde cada um dos grupos alquila Cm mencionados anteriormente opcionalmente pode estar substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, alquilóxi C1-6, hidróxi alquilóxi C-m, carboxila, alquilóxi carbonila Cm, ciano, imino, NR¹³R¹⁴, poli halo metila, poli halo metilóxi, poli halo metil tio, -S(=O)PR⁶, NH-S(=O)PR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R₆, C(=NH)R⁶, R⁷; ou

R⁹ e R¹⁰ podem ser tomados juntos para formação de um radical bivalente ou trivalente de fórmula ‘CHrCHrCHj.CHr

-CHrCHrCHi-CHi-CHr

-CHrCHfO-CHrCHt-CHrOUS-CHrCHv-airCÍ!rNR^}1-CHrCH_r =CK-CH=CH-CH=CHCd-1) (4-2) (d-3) (d-4) (d-5) (<kó) (d-7)

R¹¹ é ciano; alquil carbonila Cm; alquilóxi carbonila C1-4; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; ou alquila Cm opcionalmente substituído com alquilóxi Cm, ciano, NR¹³R¹⁴ ou C(=O)-NR¹³R¹⁴;

R¹² é hidrogênio ou alquila Cm;

R¹³ e R¹⁴ cada um independentemente são hidrogênio, Het, alquila Cm opcionalmente substituída com ciano ou amino carbonila, alquenila C₂-6 opcio5

nalmente substituída com ciano ou amino carbonila, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com ciano ou amino carbonila;

R¹⁵ é alquila C1-6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; R¹⁶ é R⁷ ou alquila C-i.₆ opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)NR¹³R¹⁴;

R¹⁷, se presente, ca independentemente é ciano, halo, hidróxi, -C(=O)NR¹³R¹⁴, alquila Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴ ou halo; alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴ ou halo; alquinila C2-e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴ ou halo; e, onde possível, R¹⁷ também pode estar ligado à porção -b¹-b²-b³- por uma ligação dupla pelo que R¹⁷ é então =0, =S, =NH, =N-R¹⁵, =N-R⁷, =N-O-R¹⁵, =N-O-R⁷, =CH2, =CH-C(=O)-NR¹³R¹⁴, =CH-R⁷, ou =CH-R¹⁵; onde =CH₂ opcionalmente pode estar substituído com ciano, hidróxi, halo, nitro;

Q representa hidrogênio, alquila C-i-6, halo, poli halo alquila C-i-6, -C(=O)NR¹³R¹⁴, ou -NR⁹R¹⁰;

Z é C-Y, onde,

Y representa hidrogênio, hidróxi, halo, alquila C1-6, ciclo alquila C3-7, alquilóxi C1-6, alquilóxi carbonila C1-6, carbonila, ciano, nitro, NR¹³R¹⁴, poli halo metila, poli halo metilóxi, poli halo metil tio, -S(=O)PR⁸, -NH-S(=O)R⁸, -NH-SO2-R⁸, NH-SO2-(alcanodiil C_M)-CO-N(R⁸)2, -C(=O)R⁸, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R⁸, -C(=O)-NH-R⁸, -C(=NH)R⁸, arila ou alquenila C₂-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

alquinila C2-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

alquila C-|.₆ substituído com ciano, ou com -C(=O)R⁸, arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila Ci_₆, hidróxi alquila C1-6, alquil C1-6 NR¹³R¹⁴, alquil carbonila C1-6, ciclo alquila C3.7, alquilóxi C1-6, alquilóxi carbonila Ci-θ, alquil tio Ci-θ, ciano, nitro,

IV poli halo alquila Ci-₆, poli halo alquilóxi Ci-₆, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, R⁷ ou -X3-R⁷; Het é um heterociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, onde cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico pode opcionalmente estar substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um selecionado independentemente de halo, hidróxi, mercapto, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, amino alquila Ci-6, mono ou di-(alquil Ci-₆) amino alquila Ci-₆, formila, alquil carbonila Ci-e, ciclo alquila C3.7, alquilóxi Ci-₆, alquilóxi carbonila Ci-₆, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila Ci_₆, poli halo alquilóxi Ci-θ, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, CH(=N-O-R⁸).

Como usado anteriormente ou a seguir alquila C1-4 como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como metila, etila, propila, 1-metil etila, butila; alquila Ci-₆ como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como o grupo definido para alquila C1.4 e pentila, hexila, 2-metil butila e semelhantes; alquila C₂-6 como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como etila, propila, 1-metil etila, butila, pentila, hexila, 2-metil butila e semelhantes; alcanodiila C1.4 define radicais hidrocarbonetos bivalentes saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono como metileno, 1,2-etanodiila, ou 1,2-etilideno, 1,3-propanodiila, ou 1,3-propilideno, 1,4butanodiila ou 1,4-butilideno e semelhantes; ciclo alquila C₃.₇ é genérico para ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, e ciclo heptila; alquenila C₂-6 define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação dupla como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e semelhantes; alquinila C2-6 define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla tai como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes.

Em um número de exemplos os radicais alquinila Ci-₆, alquenila

C₂-e ou alquinila C₂.₆ podem estar substituídos com um ou mais substituintes. Neste exemplo podem existir 1,2, 3, 4, 5, 6 e mais substituintes, o número em alguns casos sendo limitado pelo número de átomos de carbono e o grau de insaturação do radical hidrocarboneto. Preferivelmente, os radicais alquinila Ci-6, alquenila C₂-6 ou alquinila C₂.₆ são substituídos com até 3 substituintes.

Um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado representa um sistema de anel contendo 1, 2 ou 3 anéis, o dito sistema de anéis composto por somente átomos de carbono e o dito sistema de anéis contendo somente ligações simples; um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico parcial mente saturado representa um sistema de anéis consistindo em 1, 2, ou 3 anéis, o dito sistema de anéis sendo composto por somente átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação dupla contanto que o sistema de anéis não seja um sistema de anéis aromáticos; um carbociclo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anéis aromáticos consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, , o dito sistema sendo composto por somente átomos de carbono; o termo aromático é bem conhecido por aqueles versados na técnica e designa sistemas conjugados clinicamente de 4n+2 elétrons, ou seja com 6, 10, 14, etc. elétrons-π (regra de Hückel); um heterociclo saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico representa um sistema de anéis consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo peto menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, o dito sistema de anéis contendo somente ligações simples; um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico parcialmente saturado representa um sistema de anéis contendo 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N,ou S, e pelo menos uma ligação dupla contanto que o sistema de anéis não seja um sistema de anéis aromáticos; um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático representa um sistema de anéis aromáticos consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S.

Exemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila,

ciclo octila, biciclo[4,20]-octanila, ciclo nonanila, ciclo decanila, decaidro naftalenila, tetra decaidroantracenila, e semelhantes. São preferidos ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila; mais preferidos são ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila.

Exemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos parcialmente saturados são ciclo propenila, ciclo butenila, ciclo pentenila, ciclo hexenila, ciclo heptenila, ciclo octenila, biciclo[4,2,0] octenila, ciclo nonenila, ciclo decenila, octaidro naftalenina, 1,2,3,4-tetraidro naftalenila, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octaidro antracenila e semelhantes. São preferidos ciclo pentenila, ciclo hexenila, ciclo heptenila.

Particulares exemplos de carbociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos aromáticos são fenila, naftalenila, antracenila. É preferido fenila.

Exemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados são tetraidrofuranila, pirrolidinila, díoxolanila, imidazolidinila, tiazolidinila, tetraidro tienila, diidro oxazolila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, oxadiazolidinila, triazolidinila, tiadiazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, hexaidro pirimidinila, hexaidro pirazinila, dioxanila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, tritianila, decaidro quinolinila, octaidro indolila e semelhantes. São preferidos tetraidro furanila, pirrolidinila, díoxolanila, imidazolidinila, tiazolidinila, diidro oxazolila, triazolidinila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila. São particularmente preferidos tetraidrofuranila, pirrolidinila, dioxolanila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila.

Particulares exemplos de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos parcialmente saturados são pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, 2,3-diidro benzofuranila, 1,3-benzodioxolíla, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, indolinila e semelhantes. São preferidos pirrolinila, imidazolinila, 2,3-diidro benzofuranila, 1,3-benzodioxolila, indolinila.

Particulares exemplos de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos aromáticos são azetila, oxetilidenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzo furila, benzo tienila, isobenzotienila, indolizinila, , indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolita, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzo pirazolila, benzoxadiazolila, benzo tiadiazolila, benzo tríazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinolizinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, benzo piranila, pirrolo piridila, tieno piridila, furo piridila, isotiazol piridila, tiazol piridila, isoxazol piridila, oxazol piridila, pirazol piridila, imidazo piridila, pirrol pirazinila, tieno pirazinila, furo pirazinila, isotiazol pirazinila, tiazol pirazinila, isoxazol pirazinila, oxazol pirazinila, pirazol pirazinila, imidazo pirazinila, pirrol pirimidinila, tieno pirimidinila, furo pirimidinila, isotiazol pirimidinila, tiazol pirimidinila, isoxazol pirimidinila, oxazol pirimidinila, pirazol pirimidinila, imidazo pirimidinila, pirrol piridazinila, tieno piridazinila, furo piridazinila, isotiazol piridazinila, tiazol piridazinila, isoxazol piridazinila, oxazol piridazinila, pirazol piridazinila, imidazo piridazinila, oxadiazol piridila, tiadiazol piridila, triazol piridila, oxadiazol pirazinila, tiadiazol pirazinila, triazol pirazinila, oxadiazol pirimidinila, tiadiazol pirimidinila, triazol pirimidinila, oxadiazol piridazinila, tiadiazol piridazinila, triazol piridazinila, imidazo oxazolila, imidazo tiazolila, imidazo imidazolila, isoxazol triazinila, isotiazol triazinila, pirazol triazinila, oxazol triazinila, tiazol triazinila, imidazo triazinila, oxadiazol triazinila, tiadiazol triazinila, triazol triazinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazínila e semelhantes.

Heterociclos aromáticos preferidos são heterociclos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos.Heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos interessantes são pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzofurila, benzo tienila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzo pirazolila, benzoxadiazolila, benzo tiadiazolila, benzo triazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzo piranila, pirrol piridila, tieno piridila, furo piridila, isotiazol piridila, tiazol piridila, isoxazol piridila, oxazol piridila, pirazol piridila, imidazol piridila, pirrol pirazi10 nila, tieno pirazinila, furo pirazinila, isotiazol pirazinila, tiazol pirazinila, isoxazol pirazinila, oxazol pirazinila, pirazol pirazinila, imidazo pirazinila, pirrol pirimidinila, tieno pirimidinila, furo pirimidinila, isotiazol pirimidinila, tiazol pirimidinila, isoxazol pirimidinila, oxazol pirimidinila, pirazol pirimidinila, imidazo pirimidinila, oxadiazol piridila, tiadiazol piridila, triazol piridila, oxadiazol pirazinila, tiadiazol pirazinila, triazol pirazinila, oxadiazol pirimidinila, tiadiazol pirimidinila, triazol pirimidinila, carbazolila, acridinila, fenotiazinila, fenoxazinila e semelhantes.

Heterociclos aromáticos particularmente interessantes são pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzo furila, isobenzo furila, benzo tienila, isobenzo tienila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzo pirazolila, benzoxadiazolila, benzo tiadiazolila, benzo triazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila e semelhantes.

Como aqui usado anteriormente, o termo (=O) forma uma porção carbonila ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos ditos termos estão ligados a um átomo de enxofre.

O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Como usado no anterior e a seguir, poli halo metila como um grupo ou parte de um grupo é definido como metila mono- ou poli-halo substituído, em particular metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, diflúor metila ou triflúor metila; poli halo alquila Ci-₄ ou poli halo alquila 0^6 como um grupo ou parte de um grupo é definido como alquila mono- ou poli-halo substituído ou alquila Ci-e, por exemplo, os grupos definidos em halo metila, 1,1-diflúor etila, e semelhantes. Em caso de mais de um átomo de halogênio estarem ligados a um grupo alquila dentro da definição de poli halo metila, poli halo alquila C1-4 ou poli halo alquila C1-6, eles podem ser idênticos ou diferentes.

O termo heterociclo na definição de R⁷ ou R^7a é pretendido incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo,

-ν pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.

O carbociclo ou heterociclo na definição de R⁷ ou R^7a pode estar ligado ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono de anel ou heteroátomo como apropriado, se não especificado de outro modo. Assim, por exemplo, quando o heterociclo é imidazolila, ele pode ser 1imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e semelhantes, ou quando o carbociclo é naftalenila, ele pode ser 1-naftalenila, 2-naftalenila e semelhantes.

Quando qualquer variável (por exemplo, R⁷, heteroátomo, X2) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

Linhas desenhadas a partir de substituintes em sistemas de anéis indicam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos apropriados átomos de anel.

Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles onde o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos e bases que são não-farmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não são incluídos no âmbito da presente invenção.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima são pretendidos compreenderem as formas de sal de adição ácida terapeuticamente não-tóxicas, que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. As últimas podem ser convenientemente obtidas através de tratamento de forma base com apropriados ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácidos hidro-hálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e semelhantes; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidróxi acético, 2-hidróxi propanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propano tricarboxílico, metano sulfônico, etano sulfônico, benzeno sulfônico, 4-metil benzeno sulfônico, ciclo hexano sulfâmico, 2-hidróxi benzóico, 4-amino-2-hidróxi benzóico e ácidos semelhantes. Ao contrário a forma sal pode ser convertida através de tratamento com álcali na forma base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo prótons ácidos podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de amina ou metal não-tóxicas terapeuticamente ativas através de tratamento com apropriadas bases orgânicas e inorgânicas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes com bases orgânicas, por exemplo, aminas aromáticas e alifáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metil amina, etil amina, propil amina, isopropil amina, os quatro isômeros de butil amina, dimetil amina, dietil amina, dietanol amina, dipropil amina, diisopropil amina, di-n-butil amina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetil amina, trietil amina, tripropil amina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidróxi metil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes. Ao contrário, a forma sal pode ser convertida através de tratamento com ácido na forma ácido livre.

O termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente (solvatos) que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos, e semelhantes.

O termo amina quaternária como usado anteriormente define os sais de amônio quaternários que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar através de reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e um apropriado agente quaternizante, tal como, por exemplo, um haleto de alquila, haleto de arila ou haleto de aril alquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila, ou iodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de partida também podem ser usados, tais como triflúor metano sulfonatos de alquila, metano sulfonatos de alquila, e ptolueno sulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio carregado positivamente. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, triflúor acetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca de íons.

As formas N-óxidos dos presentes compostos são pretendidas compreenderem os compostos de fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogênio terciário são oxidados ao assim chamado N-óxido.

Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas como usado anteriormente define todas as formas estereoisoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I), e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamente funcionais possam possuir. À menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos representa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica assim como cada uma das formas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais, solvatos, ou aminas quaternárias substancialmente livres, isto é, associadas com menos que 10%, preferivelmente menos que 5%, em particular menos que 2% e mais preferivelmente menos que 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (E), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (Z).

Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes sobre radicais saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes podem ter tanto a configuração eis- como trans-. Compostos abrangendo ligações duplas podem ter uma uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na dita ligação dupla. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) obvia mente são pretendidas serem abrangidas no escopo desta invenção

Para alguns dos compostos de fórmula (I), suas pró-drogas, N14 óxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metais e os intermediários usados na preparação dos mesmos, a absoluta configuração estereoquímica não foi determinada experimentalmente. Nos casos de forma estereoisomérica, a que foi isolada primeiro é designada como A e a segunda como B, sem ainda referência à real configuração estereoquímica. Entretanto, as ditas formas estereoisoméricas A e B podem ser nãoambiguamente caracterizadas através de, por exemplo, sua rotação ótica em caso de A” e B terem uma relação enantiomérica. Aqueles versados na técnica são capazes de determinar a configuração absoluta de tais compostos usando processos conhecidos na técnica como, por exemplo, difração de raios-X. No caso de A e B serem misturas isoméricas, eles ainda podem ser separados pelo que as respectivas primeiras frações isoladas são designadas ΑΓ e B1 e as segundas como A2 e B2, sem ainda referência à real configuração estereoquímica.

Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir em sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são pretendidas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.

Quando quer que usado a seguir, o termo compostos de fórmula (I) é pretendido também incluir suas formas N-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas. De especial interesse são aqueles compostos de fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.

Onde quer que usados anteriormente ou a seguir, estes substituintes podem ser selecionados, cada um independentemente, de uma lista de numerosas definições, tais como, por exemplo, para R⁹ e R¹⁰, todas as combinações possíveis são pretendidas as quais são quimicamente possíveis e que conduzem a moléculas quimicamente estáveis.

Subgrupos dos compostos de fórmula (I) que são de interesse são aqueles onde uma ou mais das seguintes limitações (a) - (v) são aplicadas.

(a) -a¹=a²-a³=a⁴- representa um radical bivalente de fórmula

•y'

-CH=CH-CH=CH“ (a-1);

(b) né 0,1,2, 3;

(c) m é 0, 1 ou 2;

(d) R¹ é hidrogênio; formila; alquil carbonila Ci_₆; alquila Ci-©; alquilóxi carbonila C_V6; alquil carbonila Ci_₆ alquilóxi carbonila Ci^;

(e) cada R², independentemente, é hidróxi, halo, alquila Cv₆ opcionalmente substituída com ciano ou com -C(=O)R⁶, ciclo alquila C3.7, alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquinila C₂-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquilóxi carbonila C1-6, carboxila, ciano, nitro, amino, mono (alquil Ci-e amino, di-(alquil Ci-₆) amino, poli halo metila, poli halo metil tio, S(=O)_PR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R®, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH², NHC(=O)R®, -C(=NH)R⁶ ou um radical de fórmula

onde cada Ai é independentemente N, CH ou CR⁶; e A₂ é NH, O, S ou NR⁶;

(f) X, é -NR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiila C,.4, -CHOH-, -S-, S(=O)P-, -NR¹³-C(=O)-, -C(=O)-NR¹³-, -X2-alcanodiila C,.₄ ou alcanodiil C_1J(X2-;

(g) X₂é-NR⁵-, -O-;

(h) R³ é hidrogênio, halo, alquila CV6, NR¹³R¹⁴, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -C(=O)-R¹⁵, -X3-R⁷; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, R⁷ ou -C(=O)-NR⁹R¹⁰; alquenila C2-6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)-NR⁹R¹⁰ ou R⁷; ou alquinila C₂-6 substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰ ou R⁷;

(i) X₃ é -NR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O- ou -S(j) R⁴ é halo, hidróxi, alquila C1-6, alquenila C₂-e, alquinila C₂-6, alquilóxi C1-6, ciano, nitro, poli halo alquila C1.6, poli halo alquilóxi C1.6, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquilóxi carbonila C1-6, alquil carbonila Ci^, formila, -NR¹³R¹⁴ ou R⁷;

(k) R⁵ é hidrogênio; formila; alquil carbonila C-i_₆; alquila C1-6 ou alquilóxi car16 bonila Ci_₆;

(l) R⁶ alquila Cm, NR¹³R¹⁴ ou poli halo alquila Cm;

(m) R⁷ é um carbociclo aromático parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico ou um heterociclo aromático ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico, onde cada um dos ditos sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substítuintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila Ci-e, hidróxi alquila Ci-₆, amino alquila Ci_6, alquil carbonila C-i. e, alquilóxi Ci-₆, alquilóxi carbonila Ci-e, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila Ci_₆, poli halo alquilóxi Ci-e ou amino carbonila;

(n) R⁸ é hidrogênio, alquila C-m ou aril alquila C-m;

(o) R⁹ e R¹⁰, cada um independentemente, são hidrogênio; alquila Ci-₆; alquilóxi Ci-e; alquil carbonila Ci-₆ ou alquilóxi carbonila Ci_e;

(p) R¹³ e R¹⁴, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila Cv₆;

(q) R¹⁵ é alquila Cm, opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)NR¹³R¹⁴;

(r) R¹⁷ é ciano, halo, hidróxi, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquila C-m opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴ ou halo; alquenila C2.6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; alquinila C2-6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; e, onde possível, R¹⁷ também pode estar ligado à porção -b¹-b²-b³- através de uma ligação dupla pelo que R¹⁷ é então =0, =S, =NH, =N-R¹⁵, =N-R⁷, =N-O-R¹⁵, =N-O-R⁷, =CH2, =CHC(=O)-NR¹³R¹⁴, =CH-R⁷, ou =CH-R¹⁵; onde =CH2 pode estar opcionalmente substituída com ciano, hidróxi, halo, nitro;

(s) Q representa hidrogênio, alquila Ci-e, ou -NR⁹R¹⁰;

(t) Y representa hidrogênio, hidróxi, halo, alquila Ci_6, alquilóxi, ciano, nitro, NR¹³R¹⁴, poli halo metilóxi, -NH-SO2-R⁸, -NH-SO2-(alcanodiil Cm)-C0N(R⁸)₂; ou Y é alquila Ci_₆ substituída com ciano ou com -C(=O)R⁸;

(u) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substítuintes cada um selecionado independentemente de halo, hidróxi, mercapto, alquila C-m, hidróxi alquila Ci-₆, alquil Cm NR¹³R¹⁴, alquil carbonila C-m, alquilóxi Ci-₆, alquilóxi carbonila C-m, alquil tio Cm, ciano, nitro, poli halo alquila Cm, poli

halo alquilóxi Cve, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, R⁷ ou -X₃-R⁷;

(v) Het é um heterociclo aromático ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico, onde cada um dos ditos sistemas carbocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C1-6, hidróxi alquila Cv₆, amino alquila Cve, alquil carbonila Ci_₆, alquilóxi Ci_ ₆, alquilóxi carbonila Ci-₆, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila Ci-₆, poli halo alquilóxi Οι-θ.

Um subgrupo particularmente interessante de compostos de fórmula (I) é aquele onde todas as limitações acima (a)-(v) são aplicadas.

Ainda de interesse são subgrupos dos compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das limitações (a)-(v) opcionalmente aplicam-se e uma ou mais das seguintes limitações (a’)-(v’) são aplicadas:

(a’) -a¹=a²-a³=a⁴- representa um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) (b’) n é 1 ou 2;

(c’) m é 1 ou 2;

(d’) R¹ é hidrogênio; alquila Ci_₆;

(e’) cada R² é independentemente hidróxi, halo, alquila Cv6 opcionalmente substituída com ciano ou com -C(=O)R⁶, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com ciano, alquinila C₂-e opcionalmente substituída com ciano, alquilóxi carbonila C1-6, carboxila, ciano, nitro, amino, mono (alquil Cve) amino, di(alquil Ci.₆) amino, -S(=O)_PR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=O)NHNH2j - NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ ou um radical de fórmula

onde cada Ai é independentemente N, CH, ou CR⁶; e não mais que dois Ai sãoN;A₂éNH, O, S ou NR⁶;

(f) Xi é -NR⁵-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiila Ci_4, -CHOH-, NR¹³-C(=O)“, -C(=O)-NR¹³-, -X2-alcanodiila Cv₄ ou alcanodiil Cv₄-X₂-; (g’)X₂é-NR⁵-, -O-;

(h’) R³ é hidrogênio, halo, alquila Cve, NR¹³R¹⁴, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -C(=O)-R¹⁵,

-X₃-R⁷; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, R⁷ ou -C(=O)-NR⁹R¹⁰; alquenila C2-6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano ou -C(=O)-NR⁹R¹⁰ ou alquinila C2-6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, -C(=O)-NR⁹R¹⁰ (i’)X₃éNR⁵- ou -O-;

(f) R⁴ é halo, hidróxi, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquilóxi Cieciano, nitro, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquilóxi carbonila Ci-6, alquil carbonila Ci-₆, formila, -NR¹³R¹⁴;

(k’) R⁵ é hidrogênio; alquila Ci^;

(!’) R⁶ é alquila Ci_₄;

(m’) R⁷ é qualquer um dos específicos carbociclos aromáticos ou parcialmente saturados, monocíclicos ou bicíclicos ou heterociclos aromáticos ou parcialmente saturados, monocíclicos ou biocíclicos especificamente mencionados neste relatório descritivo, onde cada um dos ditos sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, amino alquila C1-6, alquil carbonila Ci_₆, alquilóxi C1-6, alquilóxi carbonila Ci_₆, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila C1-6, Ρθϋ halo alquilóxi C1-6, ou amino carbonila;

(n’) R⁸ é hidrogênio ou alquila Ci^;

(0’) R⁹ e R¹⁰ cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila Ci-θ;

(p’) R¹³ e R¹⁴, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila Ci-₆; (q’) R¹⁵ é alquila C1-6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)NR¹³R¹⁴;

(r¹) R¹⁷ é ciano, halo, hidróxi, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquila Ci_6 opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴; alquenila C2-e opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; alquinila C2-e opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; e, onde possível, R¹⁷ também pode estar ligado à porção -b¹-b²-b³- através de uma ligação dupla pelo que R¹⁷ é então =0, =S, =NH, =N-R¹⁵, =N-R⁷, =N-O-R¹⁵, =N-O-R⁷, =CH2, =CH-C(=O)19

NR¹³R¹⁴, =CH-R⁷, ou =CH-R¹⁵; onde =CH₂ pode estar opcionalmente substituída com ciano;

(s’) Q representa hidrogênio ou alquila C1-6 ou -NR⁹R¹⁰;

(t’) Y representa hidrogênio, hidróxi, halo, alquila C^, alquilóxi Ci-β, ciano, nitro, NR¹³R¹⁴, poli halo metilóxi, -NH-SO2-R⁸, -NH-SO2-(alcanodiil Ci_4)-CON(R⁸)2;

(u’) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente de halo, hidróxi, alquila Cve, hidróxi alquila Ci-₆, alquil carbonila C1-6, alquilóxi Ci-θ, alquilóxi carbonila Ci-₆, alquil tio C1-6, ciano, nitro, -C(=O)-NR¹³R¹⁴;

(ν’) Het é um heterociclo aromático ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico, especificamente mencionado neste relatório descritivo, onde cada um dos ditos sistemas de anéis heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente de halo, hidróxi, mercapto, alquila Ci-₆, hidróxi alquila Ci-₆, amino alquila Ci-₆, alquil carbonila C1.6, alquilóxi C-i-₆, alquilóxi carbonila Ci-₆, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila C1-6, poli halo alquilóxi C-ι-θ.

Um específico subgrupo dos compostos de fórmula (I) é aquele onde todas as limitações (a’)-(v’) do parágrafo anterior se aplicam.

De particular interesse em quaisquer subgrupos dos compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das limitações (a)-(v) mencionadas anteriormente ou das limitações (a’)-(v’) opcionalmente se aplicam assim como uma ou mais das seguintes limitações (a)-(v”):

(a'¹) -a¹=a²-a³=a⁴- representa um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1);

(b)né1;

(c”) m é 1;

(d) R¹ é hidrogênio; metila;

(e) R² é halo, alquila Cv₆ opcionalmente substituída com ciano, alquenila C₂. 6 opcionalmente substituída com ciano, alquinila C₂-6 opcionalmente substituída com ciano, alquilóxi carbonila Ci-₆, carboxila, ciano, amino, mono (alquil C-i-e) amino, di-(alquil C1-6) amino, (f) Χτ é -NR⁵-, -O-, -NR¹³-C(=O)-, -C(=O)-NR¹³-;

(h) R³ é hidrogênio, halo, alquila C-i-e, NR¹³R¹⁴, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -C(=O)-R¹⁵; alquila substituída com ciano; alquenila C₂-e substituído com ciano; ou alquinila C2-6 substituída com ciano;

(j) R⁴ é halo, hidróxi, alquila Ci_₆, alquenila C2-6, alquinila C₂-6, alquilóxi Ci-₆, ciano, nitro, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴;

(k) R⁵ é hidrogênio; alquila (m) R⁷ é qualquer um dos específicos carbociclos aromáticos ou parcialmente saturados monocíclicos, ou bicíclicos ou heterociclos aromáticos ou parcialmente saturados, monocíclicos ou bicíclicos especificamente mencionados neste relatório descritivo, onde cada um dos ditos sistemas de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C1-6, hidróxi alquila Ci-₆, amino alquila Ci.₆, alquil carbonila Ci-₆, alquilóxi C1-6, alquilóxi carbonila Ci-e, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila Ci.₆ poli halo alquilóxi Cve ou amino carbonila;

(n) R⁸ é hidrogênio ou alquila Ci_₄;

(o) R⁹ e R¹⁰ são hidrogênio;

(p) R¹³ e R¹⁴ são hidrogênio;

(q) R¹⁵ é alquila Ci.₆ opcionalmente substituída com ciano;

(r) R¹⁷ é ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴, alquila Ci_6 opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-NR¹³R¹⁴; alquenila C2-6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)-NR¹³R¹⁴; alquinila C2-6 opcionalmente substituída com ciano ou C(=O)-NR¹³R¹⁴; e, onde possível, R¹⁷ também pode estar ligado à porção b¹-b²-b³- através de uma ligação dupla pelo que R¹⁷ é então =0, =S, =NH, =N-R¹⁵, =N-R⁷, =N-O-R¹⁵, =N-O-R⁷, =CH2, =CH-C(=O)-NR¹³R¹⁴, =CH-R⁷, ou =CH-R¹⁵; onde =CH₂ pode estar opcionalmente substituída com ciano;

(s) Q representa hidrogênio, ou -NR⁹R¹⁰;

(t) Y representa hidrogênio, hidróxi, halo, alquila Ci-θ, alquilóxi, ciano, NR¹³R¹⁴, -NH-SO2-R⁸, -NH-SO2-(alcanodiil Ci_4)-CO-N(R⁸)2;

(u) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente de halo, hidróxi, alquila Ci_₆, al21

quilóxi Ci-e, alquil tio Ci-θ, ciano, nitro;

(vⁿ) Het é um heterociclo aromático ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico, especificament mencionado neste relatório descritivo, onde cada um dos ditos sistemas de anéis heterocíclicos opcionalmente pode estar substituído com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C1-6, hidróxi alquila Ci-θ, amino alquila Ci-₆, alquil carbonila Ci-₆, alquilóxi C-i-e, alquilóxi carbonila C^, alquil tio Ci-₆, ciano, nitro, poli halo alquila C-ι-θ, poli halo alquilóxi C-i-eUm específico subgrupo dos compostos de fórmula (I) é aquele onde todas as limitações (a)-(v) do parágrafo anterior se aplicam.

Ainda grupos particulares de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou onde possível mais das seguintes condições se aplicam:

(a-1) m é 0, 1 ou 2, em particular 1 ou 2, mais em particular 2; e onde os substituintes R⁴ são colocados na posição orto em relação à porção Χ_Ί;

(a-2) X-i está ligado a um dos átomos e carbono em posição meta dos átomos de carbono comuns a ambos anéis do sistema de anel bicíclico ao qual Xi está ligado.

(a-3) onde aplicável n é 0; ou onde aplicável n é 1 e o substituinte R² está colocado na posição 4 (posição para) em relação ao ligador-NR¹;

(a-4) R² é hidróxi, halo, alquila Ci-6 opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)R⁶, ciclo alquila C3.7, alquenila C2_₆ opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquinila C₂-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquilóxi carbonila Ci-6carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou di-(alquil Ci-e) amino, poli halo metila, poli halo metil tio, -S(=O)_PR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, - NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ ou um radical de fórmula onde cada A1 independentemente é N, CH ou CR⁶; e A₂ é NH, O, S ou NR⁶. (a-5) R³ é hidrogênio ou alquila Ci-β ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com ciano.

Um subgrupo preferido é aquele onde R² é ciano e R¹ é hidrogênio.

Também um interessante grupo de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais, preferivelmente todas as seguintes restrições são aplicadas:

(b-1) n é pelo menos 1, em particular 1; ou n é 0;

(b-2) R² é ciano;

(b-3) m é 1,2 ou 3;

(b-4) R⁴ é alquila Ci-e, especialmente metila; halo;

(b-5) Xi é NH ou O;

(b-6) R¹ é hidrogênio ou alquila C1-4.

De específico interesse são aqueles compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos aqui especificados, onde R⁴ é halogênio.

Também de específico interesse são aqueles compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos aqui especificados, onde R¹⁷ é halo, ciano.

Um outro grupo interessante de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) ou quaisquer subgrupos aqui especificados, onde R¹⁷ é oxo, alquila C1-6 opcionalmente substituída com ciano, =N-O-alquil Ci-₆-arila, hidrogênio, oxo, alquila Ci_₆ opcionalmente substituída com ciano ou Het.

Ainda subgrupos dos compostos de acordo com a presente invenção são aqueles compostos de fórmula (!) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) aqui especificados, onde um ou mais de alquila Ci-₆ está limitado a alquila C1-4, um ou mais de alquila C1.4 está limitado a alquila Ci.₂; onde um ou mais de alquenila C₂-6 é limitado a alquenila C₂_₄; onde um ou mais de alquinila C₂-e θ limitado a alquinila C₂.₄.

Ainda subgrupos dos compostos de acordo com a presente invenção são aqueles compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) aqui especificados, onde um ou mais dos radicais que são (ou um ou mais dos radicais que contêm) heterociclos ou carbociclos são os heterociclos ou carbociclos como especificamente mostrado. Síntese

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados via um número de caminhos, um número dos quais são explicados a seguir em mais detalhes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser genericamente preparados através de reação de um indano com derivado pirimidina (a-2). Os grupos HXi e Wi são selecionados de modo que uma porção ligante X-ι é formada.

Reagente (a-2) é de fórmula genérica

M).

Em particular, W-ι é um apropriado grupo de saída e Xi é, um heteroátomo. Exemplos de apropriados grupos de saída em (a-2) são halogênio, em particular, cloro e bromo, tosilato, mesilato, triflato e grupos semelhantes. Para a preparação de compostos de fórmula (I) onde Χ_Ί é outro que não um heteroátomo, -W-ι e -XiH pode ter outros significados como esboçado a seguir.

A conversão de (a-1) com (a-2) a (a-3) no esquema acima é particularmente útil quando Wi é um grupo de saída e X-ι é um heteroátomo tal como -NR⁵, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X₂-alcanodiila Cm- Esta conversão é particularmente apropriada no exemplo onde Χ_Ί é -O-. No exemplo onde é S, o último pode ser convenientemente transferido para o correspondente sulfóxido ou sulfona usando procedimentos de oxidação conhecidos na técnica.

A reação acima é usualmente realizada na presença de um solvente apropriado. Solventes apropriados são, por exemplo, acetonitrila, álcoois, tais como, por exemplo etanol, 2-propanol, etileno glicol, propileno glicol, solventes apróticos polares como Ν,Ν-dimetil formamida; N,N-dimetil ί

acetamida, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2-pirrolidinona, [bmim]PF₅; éteres como 1,4-dioxano, propileno glicol mono metil éter.

Onde Xi é -C(=O)- um material de partida (a-1) onde o grupo ΧήΗ é um tipo Grignard de grupo (-Mg-halo) ou lítio é reagido com um material de partida (a-2) onde Wi é um éster (-COOalquila). O último também pode ser reduzido a um álcool com, por exemplo, LiAIH₄ e subseqüentemente oxidado com um oxidante suave como MnO2 ao correspondente aldeído que é subseqüentemente reagido com o material de partida (a-1) onde o grupo -Χ_ΊΗ é um tipo Grignard de grupo (-Mg-halo) ou lítio. Os compostos onde -X_r =e -C(=O)- podem ser convertidos aos análogos -CHOH- através de uma apropriada reação de redução, por exemplo, com LÍAIH4. onde é alcanodiila Ci_₄ a ligação pode ser introduzida através de uma reação Grignard, por exemplo, através de reação de um material de partida (a-1) onde o grupo -X-|H é -alcanodiil Ci_₄-Mg-halo com um reagente (a-2) onde Wi é um grupo halo, ou vice versa. Onde Xi é metileno, o grupo metileno pode ser oxidado a um grupo -C(=O)- (Χ_Ί é C(=O)-) por exemplo, com dióxido de selênio. O grupo -C(=O)- pode ser reduzido com um apropriado hidreto tal como LiAIH₄ a um grupo -CHOH-.

Onde X, é -NR¹³-C(=O)-, ou -C(=O)-NR¹³-, a ligação X! pode ser formada via uma apropriada reação de formação de ligação amida partindo de um intermediário (a-1) onde -XiH é -NHR¹³ e um intermediário (a2) onde W1 é um grupo carboxila ou um seu derivado ativo, ou vice versa partindo de um intermediário (a-1) onde -Χ_ΊΗ é grupo carboxila ou um seu derivado ativo e um intermediário (a-2) onde Wi é um grupo -NHR¹³. A ligação amida pode ser formada seguindo metodologias genericamente conhecidas na técnica, por exemplo, através de ativação do grupo carbonila a um cloreto ou brometo de carbonila ou através de uso de um apropriado agente de acoplamento.

Onde Xi é -X2-alcanodiila C|.₄, um intermediário (a-1) onde o grupo -XiH é um radical -X2H é reagido com um intermediário (a-2) onde o grupo W1 é alcanodiil Ci.₄-W₂, onde W₂ por sua vez é um apropriado grupo de saída. Ou onde X1 é alcanodiil Ci-₄-X2- um intermediário (a-1) onde o gru25 ρο -ΧιΗ é alcanodiil C1.4-W2, onde W₂ por sua vez é um apropriado grupo de saída, é reagido com um intermediário (a-2) onde W-ι é -X₂H.

As ligações de X₂ sendo outras que não um heteroátomo (isto é, X₂ é -C(-O)-, -CHOH-) podem ser preparadas através de procedimentos análogos como para a introdução de ligador Χ_Ί.

No exemplo onde Χ_Ί é -NR⁵- a reação de (a-1) com reagente (a2) é tipicamente conduzida sob condições neutras ou, o que é preferido, sob condições ácidas, usualmente em temperaturas elevadas e sob agitação. As condições ácidas podem ser obtidas através de adição de quantidades de um apropriado ácido ou através de uso de solventes ácidos, por exemplo, ácido clorídrico dissolvido em um alcanol como 1- ou 2-propanol org em acetonitrila.

A reação acima pode ser realizada na presença de um solvente apropriado. Solventes apropriados são, por exemplo, acetonitrila, um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; Ν,Ν-dimetil formamida; Ν,Ν-dimetil acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; 1,4-dioxano, propileno glicol mono metil éter. Preferivelmente o solvente é 2-propanol, HCI 6N em 2-propanol ou acetonitrila, especialmente acetonitrila. Opcionalmente, hidreto de sódio pode estar presente.

No exemplo onde X1 é -O-, a reação é tipicamente conduzida como se segue. Intermediário (a-1) é primeiro reagido sob agitação em temperatura ambiente com hidretos em um solvente orgânico. Subseqüentemente, um solvente, tal como N-metil pirrolidinona, dimetil acetamida ou dimetil formamida, é adicionado à mistura e seguido pela adição de reagente (a-2). Tipicamente, a mistura de reação é agitada por toda noite em temperaturas elevadas para render composto (a-3).

Os compostos de fórmula (a-3) tendo um substituinte R¹⁷ que é um grupo oxo (=0) (representado pela estrutura (a-3-1)) pode ser usado como um material de partida para obter compostos de fórmula (I) tendo um substituinte R¹⁷ que é um substituinte =N-R¹⁸, onde =N-R¹⁸ é =NH, =N-R¹⁵, =N-R⁷, =N-O-R⁷ como definido acima. Neste caminho de reação, intermediário (a-3-1) é reagido com reagente (a-7) (reagente (a-7 é de fórmula genérica

ΝΗ₃, NH₂-R¹⁵, NH2-R⁷, NH2-O-R¹⁵;· NH2-O-R⁷, em particular aril-alquil Ci.e-ONH₂) em temperaturas elevadas em um solvente alcoólico na presença de uma base para gerar um composto de fórmula (a-8).

Similarmente, os compostos de fórmula (a-3-1) podem ser usa5 dos como um material de partida para obtenção de compostos de fórmula (!) tendo um substituinte R¹⁷ que é um substituinte =X, onde =X é =CH₂, =CHC(=O)-NR¹³R¹⁴, =CH-R⁷, ou =CH-R¹⁵ como definido acima. Intermediário (a3) é ainda reagido com reagente (a-4) em uma reação Wittig ou uma reação Wittig-Horner. No exemplo anterior, reagente (a-4) é um reagente tipo Wittig, tal como um trifenil fosfoniumilido, no último exemplo, um reagente tipo Wittig-Horner, em particular um fosfonato, tal como, por exemplo, um reagente de fórmula di-(alquilóxi Ci-6)-P(=O)-X₄, onde X4 é um substituinte R¹⁷ que pode estar ligado ao anel via uma ligação dupla (ligação dupla exo). A conversão tipo Wittig-Horner tipicamente é conduzida na presença de uma base, preferivelmente uma base forte, em um solvente orgânico aprótico em temperatura ambiente. A reação deve ser deixada tempo suficiente para completar, tipicamente ela é deixada proceder por toda noite para render composto (a-5). Este último composto ainda pode ser reagido em um solvente alcoólico sob condições redutoras para gerar um composto de fórmula (a-6).

Ambas reações de conversão são esboçadas no seguinte esquema de reação.

O grupo oxo nos compostos (a-3-1) também pode estar em ou27

tras posições no anel tendo o substituinte(s) R¹⁷, o mesmo tipo de derivação pode ser realizado resultando nos isômeros tópicos de (a-8), (a-5) e (a-6).

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados como esboçado no esquema de reação aqui abaixo.

HX

(a-1) Q ía-3)	- + \ « W, XyHy (s-IÕ) Q 1
	*'γΝγΝ

HN-R⁵ >11)

Λ >3)

Um indano de fórmula (a-1) é reagido com uma pirimidina (a-9) onde os substituintes têm os significados aqui especificados e Wi é um apropriado grupo de saída tal como, por exemplo, halo, triflato, tosilato, metil sulfonila e semelhantes, rendendo um intermediário (a-10). Esta reação pode ser feita similarmente como esboçado acima para a reação de (a-1) com (a-2), em particular para as várias possibilidades do ligador -X_r. Onde necessário, o grupo Wi que não intervem nesta reação pode ser substituído por um precursor de grupo de saída tal como uma funcionalidade OH que em um particular estágio do procedimento de reação é convertido em um grupo de saída, por exemplo, através de conversão de grupo OH em um grupo halogênio, ou através de reação do mesmo com um reagente apropriado tal como POCI₃, cloreto de tosila, cloreto de mesila e semelhantes.

Os produtos finais (I) podem ser preparados a partir deste material de partida (a-10) através de reação com o composto aromático substituído com amino (a-11) em uma reação de tipo arilação.

Solventes apropriados para a reação de (a-1) com (a-9) e de (a10) com (a-11) são éteres, por exemplo, 1,4-dioxano, THF, álcoois, etanol, propanol, butanol, etileno glicol, propileno glicol, propileno glicol mono metil éter, os solventes apróticos como acetonitrila, DMF, DMA, 1-metil-228 pirrolídinona e semelhantes. Se necessário uma base pode ser adicionada. Bases apropriadas para esta reação são, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, Ν,Ν-dietil etanamina, hídrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio e semelhantes.

Nesta e nas seguintes preparações, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, ainda purificados de acordo com as metodologias genericamente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) ainda podem ser preparados através de conversão de compostos de fórmula (I) em um outro de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes fórmulas N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma N-óxido. A dita reação de N-oxidação genericamente pode ser realizada através de reação de material de partida de fórmula (I) com um apropriado peróxido orgânico ou inorgânico. Apropriados peróxidos inorgânicos compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; apropriados peróxidos orgânicos podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido benzeno carbo peroxóico ou ácido benzeno carbo peroxóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloro benzeno carbo peroxóico, ácidos peroxo alcanóicos, por exemplo, ácido peroxo acético, hidroperóxidos de alquila, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes apropriados são, por exemplo, água, alcoois inferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, dicloro metano e misturas de tais solventes.

Por exemplo, um composto de fórmula (I) onde R³ compreende ciano, pode ser convertido em um composto de fórmula (I) onde R³ compreende amino carbonila, através de reação com HCOOH, na presença de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico. Um composto de fórmula (I) onde R³ compreende ciano, ainda pode ser convertido em um composto de fórmula (I) onde R³ compreende tetrazolila, através de reação com azida sódica na presença de cloreto de amônio e Ν,Ν-dimetil acetamida.

Compostos de fórmula (I) onde R³ compreende amino carbonila, pode ser convertido em um composto de fórmula (1) onde R³ compreende ciano, na presença de um apropriado agente desidratante. A desidratação pode ser realizada de acordo com metodologias bem conhecidas por aqueles versados na técnica, tais como aquelas mostradas em Comprehensive

Organic Transformations. A guide to functional group preparations por Richerd C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p 1983-1985, que é aqui incorporado por referência. Diferentes reagentes apropriados são enumerados na dita referência, tais como, por exemplo, SOCI₂, HOSO₂NH₂, CISO₂NCO, MeO₂CNSO₂NEt₃, PhSO₂CI, TsCI, P₂O₅, (Ph₃PO₃SCF₃)O₃SCF₃, polifosfato éter, (EtO)₂POP(OEt)₂, (EtO)₃PI₂, 2-cloro-1,3,2-dioxa fosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-diidro-1,3,2-dioxa fosfolano, POCI₃, PPh₃, P(NCI₂)₃, P(NEt₂)₃, COCI₂, NaCLAICIs, CICOCOCI, CICO₂Me, CI₃CCOCI, (CF₃CO)₂O, CI₃CN=CCI₂, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI₃, HN(SiMe₂)4, N (SiMe₂)4 LiAIH₄ e semelhantes. Todos os reagentes listados na dita publicação são aqui incorporados como referência.

Compostos de fórmula (I) onde R³ compreende alquenila C₂.₆ podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) onde R³ compreende alquila C1-6 através de redução na presença de um apropriado agente redutor, tal como, por exemplo, H₂ na presença de um apropriado catalisador, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão, e na presença de um apropriado solvente, como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.

Compostos de fórmula (I) onde R³ representa CH(OH)-R¹⁶, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) onde R³ representa C(=O)-R¹⁶ através de reação com reagente de Jones na presença de um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, 2-propanona.

Composto de fórmula. (I) onde R³ representa C(=O)-CH₂-R^16a, onde R^16a representa ciano ou amino carbonila, pode ser convertido em um

composto de fórmula (I) onde R³ representa C(CI)=CH-R^16a através de reação com POCI3.

Compostos de fórmula (!) onde R³ representa um carbociclo aromático ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou um heterociclo aromático saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico substituído com formila pode ser convertido em composto de fórmula (I) onde R³ representa um carbociclo aromático saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, ou um heterociclosaturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico, bicíclico ou tricícli10 co substituído com CH(=N-O-R⁸) através de reação com NH₂OR⁸ na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio e um solvente apropriado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol e semelhantes. Compostos de fórmula (I) onde R³ representa um carbociclo aromático, saturado, parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricícli15 co ou um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico substituído com CH(=N-O-R⁸) pode ser convertido em um composto de fórmula (I) onde R³ representa um carbociclo saturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico, bicí20 clico ou tricíclico substituído com CN através de reação com uma carbodiimida na presença de um solvente apropriado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.

Compostos de fórmula (I) onde R⁴ representa nitro, podem ser convertidos em um composto de fórmula (!) onde R⁴ é amino, na presença de um apropriado agente redutor, tal como, por exemplo, H₂ na presença de um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, níquel Raney, e na presença de um solvente apropriado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.

Compostos de fórmula (I) onde R¹ é hidrogênio, podem ser con30 vertidos em um composto de fórmula (I) onde R¹ é alquila através de reação com um apropriado agente alquilante, tal como, por exemplo, iodo alquila C^, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo,

hidreto de sódio, e um solvente apropriado, tal como, por exemplo, tetraidrof urano.

Compostos de fórmula (I) tendo uma ligação dupla carbono carbono podem ser reduzidos aos correspondentes compostos com uma ligação simples usando procedimentos e hidrogenação catalítica. Nestes procedimentos é feito uso de um catalisador metal nobre. Um tal catalisador atraente é Pd. O catalisador paládio (Pd) pode ser um catalisador Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)₂, PdCI₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂CI₂, bis-(dibenzilideno acetona) paládio, paládio tiometil fenil glutaramida metalaciclo e semelhantes, ou um catalisador Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão, paládio sobre óxidos de metais, paládio sobre zeólitos.

Preferivelmente, o catalisador paládio é um catalisador paládio heterogêneo, mais preferivelmente paládio sobre carvão (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente econômico. Ele pode ser facilmente separado (filtração) da mistura de reação pelo que reduzindo o risco de traços de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligantes como , por exemplo, ligantes fosfina, que são oneroros, tóxicos e contaminantes para os produtos sintetizados.

Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos ditos compostos e ditos intermediários podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados através de processos físicos tais como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra - corrente, cromatografia líquida e processos semelhantes. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas através de primeiro conversão de ditas misturas racêmicas com apropriados agentes de resolução tais como, por exemplo, ácidos quirais, a misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então separando fisicamente as ditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através de, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por

exemplo, cromatografia líquida e processos semelhantes; e finalmente convertendo os ditos sais ou compostos diastereoméricos separados nos correspondentes enantiômeros. Formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser obtidas a partir de formas isoméricas estereoquimicamente puras dos apropriados intermediários e materiais de partida, contanto que as reações intervenientes ocorram estereoespecificamente.

Uma maneira alternativa de separação de formas enantioméricas dos compostos de fórmula (!) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou alguns dos compostos de fórmula (I) ou os intermediários descritos podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos em WO 99/50250 e WO 00/27825.

Intermediários de fórmula (a-2) onde Wi representa um grupo de partida, podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (b-1) com um apropriado agente halogenante, por exemplo, N-bromo succinimida, N-cloro succinimida, PCI3, PCI5 ou com um apropriado agente de introdução de grupo de partida de fórmula (b-2) onde W1 representa o grupo de partida e L representa parte do agente de introdução de grupo de partida, tal como, por exemplo, POCI3, cloreto de trifila, cloreto de tosila, cloreto de mesila e semelhantes.

Esta reação é tipicamente conduzida em um apropriado solvente, se desejado, na presença de uma apropriada base, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, Ν,Ν-dietil etanamina, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes.

Solventes apropriados na reação acima são, por exemplo, ace33

tonitrila, Ν,Ν-dimetil acetamida, um líquido iônico, por exemplo, [bmim]PF₆, Ν,Ν-dimetil formamida, água, tetraidrofurano, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2pirrolidinona e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processos descritos acima podem ser sintetizados como uma mistura de formas estereoisoméricas, em particular na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas umas das outras seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereomérico através de reação com um apropriado ácido quiral. As ditas formas de sal diastereomérico são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados dali por álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das correspondentes formas isoméricas esterioquimicamente puras dos apropriados materiais de partida, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se é desejado um específico estereoisômero, o dito composto será sintetizado através de processos estéreo - específicos de preparação. Estes processos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.

Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos descritos acima os grupos funcionais de compostos intermediários não precisam ser bloqueados por grupos protetores.

Grupos funcionais, que são desejáveis para proteção incl uem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores apropriados para hidróxi incluem grupos trialquil silila (por exemplo terc-butil, dimetil silila, terc-butil difenil silila ou trimetil silila), benzila e tetraidro piranila. Grupos protetores apropriados para amino incluem t-butilóxi carbonila ou benzilóxi carbonila. Grupos protetores apropriados para ácido carboxílico incluem alquila Ci_₆ benzil ésteres.

A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma etapa de reação.

O uso de grupos protetores é inteiramente descrito em ‘Protective Groups in Organic Chemistry’, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973) e ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ 2^nd edition, T W Greene & PGM Wutz, Wiley Interscience (1991).

Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antiretrovirais (propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular contra vírus de imunodeficiência humana (HIV), que é o agente etiológico de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus de HIV preferencialmente infecta células T-4 humanas e destrói as mesmas ou altera sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como um resultado, um paciente infectado tem um sempre decrescente número de células T-4, que além disso comportam-se anormalmente. Portanto, o sistema de defesa imunológico é incapaz de combater infecções e neoplasmas e o sujeito infectado com HIV usualmente morre por infecções oportunísticas como pneumonia ou cânceres. Outras condições associadas com infecção de HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por progressiva desmielinação, resultando em demência e sintomas como, disartria progressia, ataxia e desorientação. Infecção de HIV ainda tem sido associada com neuropatia periférica, linfadenopatia (PGL) e complexo relacionado - AIDS (ARC).

Os presentes compostos também mostram atividade contra cepas de HIV resistentes a (mutti) drogas, em particular cepas de HIV-1 resistente a (multi)drogas, mais em particular os presentes compostos mostram atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1, que adquiriram resistência a um ou mais inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeos conhecidos na técnica. Inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeos conhecidos na técnica são aqueles inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos outros que não os presentes compostos e em particular inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos comerciais. Os presentes compostos também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação a glicoproteína ácido alfa-1 humana; glícoproteína ácido alfa-1 humana não afeta ou afeta somente fracamente a atividade anti-HIV dos presentes compostos.

Devido a suas propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada por, ou depende de, enzima transcriptase reversa. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado - AIDS (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), assim como doenças crônicas do sistema nervoso central causadas por retrovírus, como, por exemplo, demência mediada por HIV e esclerose múltipla.

Assim, ainda em um aspecto, os compostos da presente invenção incluindo qualquer subgrupo aqui definido por isso podem ser usados como medicamentos em particular contra as condições mencionadas acima. O dito uso como medicamento ou processo de tratamento compreende a administração a sujeitos infectados com HIV de uma quantidade efetiva para combater as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, especialmente HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções de HIV.

Em vista das propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I), é provido um processo de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de, ou um processo de prevenção de animais de sangue quente, incluindo humanos, de sofrerem de, infecções virais, especialmente infecções de HIV. O dito processo compreende a administração, preferivelmente administração oral, de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), uma sua forma N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoisomérica possível, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.

Em um outro aspecto, a presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ainda em um aspecto é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica como aqui especificada compreendendo mistura de um composto de fórmula (I) com um carreador ou diluente farmaceuticamente apropriado.

Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados e, várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para drogas de administração sistêmica. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva do particular composto, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um carreador farmaceuticamente aceitável, cujo carreador pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea, ou através de injeção parenteral. Por exemplo, em preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos usuais meios farmacêuticos pode ser empregado tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou carreadores líquidos como amidos, açúcares, caolin, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pulverizados, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o carreador usualmente com37

preenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o carreador compreende solução salina, solução de glicose, ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso apropriados carreadores líquidos, agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregados. Também incluídas são preparações de forma sólida que são pretendidas serem convertidas, logo antes de uso, em preparações de forma líquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o carreador opcionalmente compreende um agente de aperfeiçoamento de penetração e/ou um apropriado agente umectante, opcionalmente combinado com apropriados aditivos de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não introduzem um significante efeito prejudicial sobre a pele. Os ditos aditivos podem facilitara administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação de desejadas composições. Estas composições podem ser administradas em várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um ponto-sobre, como um ungüento.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregados na técnica para administração desta maneira. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pós seco. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções, suspensões ou pós secos via inalação ou insuflação oral ou nasal são apropriados para a administração dos presentes compostos.

Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), ingredientes apropriados, por exemplo, ciclo dextrinas, podem ser incluídos nas composições. Ciclo dextrinas apropriadas são alfa, beta e gama-ciclo dextrinas ou éteres e seus éteres mistos onde um ou mais dos grupos hidróxi das unidades anidro glicose da ciclo dextrina estão substituídos com alquila Ci-e, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, beta-CD randomi4 camente metilado; hidróxi alquila C-i-6, particularmente hidróxi etila, hidróxi propila ou hidróxi butila; carbóxi alquila Cve, particularment carbóxi metila ou carbóxi etila; alquil carbonila C1-6, particularmente acetila. Especialmente dignos de nota como complexantes e/ou solubilizantes são beta-CD, betaCD randomicamente metilado, 2,6-dimetil-beta-CD, 2-hidróxi etil-beta-CD, 2hidróxi etil-beta-CD, 2-hidróxi propil-beta-CD e (2-carbóxi metóxi) propil-betaCD, e em particular 2-hidróxi propil-beta-CD (2-HP-beta-CD).

O termo éter misto representa derivados ciclo dextrina onde pelo menos dois grupos hidróxi de ciclodextrina são eterificados com diferentes grupos como, por exemplo, hidróxi propila e hidróxi etila.

A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medida do número médio de moles de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O grau de substituição médio (D.S.) refere-se ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade anidroglicose. O valor M.S. e D.S. pode ser determinado através de várias técnicas analíticas tais como ressonância nuclear magnética (RMN), espectrometria de massa (EM) e espectroscopia de infravermelho (IR). Dependendo da técnica usada, valores levemente diferentes podem ser obtidos para um dado derivado ciclo dextrina. Preferivelmente, como medido por espectrometria de massa, o M.S. varia de 0,125 a 10 e o D.S. varia de 0,125 a 3.

Outras composições apropriadas para administração oral ou retal compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreendendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis apropriados.

O termo uma dispersão sólida como aqui usado define um sistema em um estado sólido (como oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, in casu o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, onde um componente é disperso mais ou menos uniformemente por todo o outro componente ou componentes (no caso de adicionais agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis, genericamente conhecidos na técnica, serem incluídos, tais como plastificantes, conservantes e semelhantes). Quando a dita dispersão de compo39

nentes é tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogêneo na totalidade ou consiste em uma fase como definido em termodinâmica, uma tal dispersão sólida será chamada uma solução sólida¹'. Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes ali são usualmente facilmente biodisponíveis para os organismos aos quais eles são administrados. Esta vantagem provavelmente pode ser explicada pela facilidade na qual as ditas soluções sólidas podem formar soluções líquidas quando contatadas com um meio líquido como sucos gastro - intestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuída pelo menos em parte ao fato de que a energia requerida para dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor que aquela requerida para a dissolução de componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.

O termo uma dispersão sólida também compreende dispersões, que são menos homogêneas na totalidade que soluções sólidas. Tais dispersões não são quimicamente e fisicamente uniformes na totalidade ou compreendem mais de uma fase. Por exemplo, o termo uma dispersão sólida também refere-se a um sistema tendo domínios ou pequenas regiões onde composto amorfo, microcristalino ou cristalino de fórmula (I), ou polímero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em uma outra fase compreendendo polímero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólida compreendendo composto de fórmula (I) e polímero solúvel em água. Os ditos domínios são regiões dentro da dispersão sólida distintamente marcadas por alguma característica física, pequena em tamanho, e uniforme e randomicamente distribuídas por toda a dispersão sólida.

Existem várias técnicas para preparação de dispersões sólidas incluindo extrusão de fusão, secagem de espargimento e evaporação - solução.

O processo de evaporação - solução compreende as seguintes etapas:

a) dissolução de composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água em um apropriado solvente, opcionalmente em temperaturas elevadas;

b) aquecimento de solução resultante sob ponto a), opcionalmente sob vácuo, até o solvente ser evaporado. A solução também pode ser vertida sobre uma superfície larga de modo a formar um filme fino, e evaporando o solvente da mesma.

Na técnica de secagem por atomização, os dois componentes também são dissolvidos em um solvente apropriado e a resultante solução é então espargida através de bocal de um secador por atomização seguido por evaporação de solvente das resultantes gotículas em temperaturas elevadas.

A técnica preferida para preparação de dispersões sólidas é o processo de extrusão sólida compreendendo as seguintes etapas:

a) mistura de um composto de fórmula (I) e um apropriado polímero solúvel em água,

b) opcionalmente combinando aditivos com a mistura assim obtida,

c) aquecendo e compondo a combinação assim obtida até obtenção de uma fusão homogênea,

d) forçando a fusão assim obtida através de um ou mais bocais; e

e) resfriando a fusão até solidificação.

Os termos fusão e fundição devem ser interpretados amplamente. Estes termos não somente significam a alteração a partir de um estado sólido para um estado líquido, mas também podem se referir a uma transição a um estado vítreo ou um estado semelhante a borracha, e no qual é possível para um componente da mistura estar embutido mais ou menos homogeneamente no outro. Em casos particulares, um componente fundirá e o outro componente(s) dissolverá na fusão assim formando uma solução, que com resfriamento pode formar uma solução sólida tendo vantajosas propriedades de dissolução.

Após preparação de dispersões sólidas como descrito acima, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados.

O produto dispersão sólida pode ser moído ou triturado para partículas tendo um tamanho de partícula de menos que 600 micrometros, preferivelmente menos que 400 micrometros, e mais preferivelmente menos

que 125 micrometros.

As partículas preparadas como descrito acima então podem ser formuladas através de técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêutica como comprimidos e cápsulas.

Será apreciado que aqueles versados na técnica serão capazes de otimizar os parâmetros das técnicas de preparação de dispersão sólida descritas acima, de modo que o solvente mais apropriado, a temperatura de trabalho, o tipo de aparelho sendo usada, a taxa de secagem por atomização, e taxa de produtividade no extrusor de fusão.

Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma solução aquosa em 2% (peso / volume), de 1 a 5000 mPas.s mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s, e mais preferido de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros solúveis em água apropriados incluem alquil celuloses, hidroxi alquil celuloses, hidroxi alquil alquil celuloses, carbóxi alquil celuloses, sais de metais alcalinos de carbóxi alquil celuloses, carbóxi alquil alquil celuloses, carbóxi alquil celulose ésteres, amidos, pectinas, derivados quitina, di-, oligoe polissacarídeos como trealose, ácido algínico ou seus sais de metal acalino ou amônio, carrageninas, galacto mananas, tragacanto, agar - agar, goma arábica, goma guar, e goma xantano, ácidos poliacrílicos e seus sais, ácidos polimetacrílicos e seus sais, copolímeros de metacrilato, álcool polivinílico, poli vinil pirrolidona, copolímeros de poli vinil pirrolidona com acetato de vinila, combinações de álcool polivínílico e poli vinil pirrolidona, óxidos de polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxi propil metil celuloses.

Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas mencionadas acima como é mostrado em WO 97/18839. As ditas ciclo dextrinas incluem as ciclo dextrinas não-substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na técnica, mais particularmente alfa, beta ou gama - ciclo dextrinas ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

Ciclo dextrinas substituídas que podem ser usadas para prepa42

ração de partículas descritas acima incluem poliéteres descritos na patente US 3 459 731. Ainda ciclo dextrinas substituídas são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi de ciclodextrina são substituídos por alquila Cve, hidróxi alquila Ci-e, carbóxi alquila Ci-₆, ou alquilóxi carbonil alquila Ci-θ ou seus éteres mistos. Em particular tais ciclo dextrinas substituídas são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi de ciclo dextrina são substituídos por alquila C1-3, hidróxi alquila C2-4 ou carbóxi alquila C-|_2 ou mais em particular por metila, etila, hidróxi etila, hidróxi propila, hidróxi butila, carbóxi metila ou carbóxi etila.

De particular utilidade são os beta ciclo dextrina éteres, por exemplo, dimetil beta ciclo dextrina como descrito em Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidróxi propil beta ciclo dextrina e hidróxi etil beta ciclo dextrina, sendo exemplos. Um tal alquil éter pode ser um metil éter com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Uma tal hidróxi propil ciclo dextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reação entre beta ciclo dextrina e óxido de propileno e pode ter um valor EM de cerca de 0,125 a 10, por exemplo, cerca de 0,3 a 3.

Um outro tipo de ciclo dextrinas substituídas são sulfo butil ciclo dextrinas.

A razão do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvel em água pode variar amplamente. Por exemplo, razões de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Razões interessantes do composto de fórmula (l) sobre ciclo dextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. Razões mais interessantes variam de cerca de 1/5 a 5/1.

Ainda pode ser conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido sobre sua superfície em uma quantidade suficiente para manter um tamanho de partícula médio efetivo de menos que 1000 nm. Modificadores de superfície úteis são acreditados incluírem aqueles que aderem fisicamente à superfície do composto de fórmula (l) mas não se ligam quimicamente ao dito composto.

Apropriados modificadores de superfície podem ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Preferidos modificadores de superfície incluem tensoativos não-iônicos e antônicos.

Ainda uma outra maneira interessante de formular os compostos de fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica pela qual os compostos de fórmula (I) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicando esta mistura como um filme de revestimento sobre muitas pequenas contas, assim rendendo uma composição que pode ser convenientemente fabricada e que é apropriada para preparação de formas de dosagem farmacêutica para administração oral.

As ditas contas compreendem um núcleo arredondado ou esférico, central, um filme de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e opcionalmente uma camada de revestimento de selo.

Materiais apropriados para uso como núcleos nas contas são múltiplos, contanto que os ditos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham apropriadas dimensões e firmeza. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e seus derivados.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas anteriormente em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como aqui usada refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com o requerido carreador farmacêutico. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são tabletes (incluindo tabletes entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pulverizados, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múltiplos segregados.

Aqueles versados no tratamento de infecção de HIV podem de44 terminar a efetiva quantidade diária a partir de resultados de testes aqui apresentados. Em geral é contemplado que uma quantidade diária efetiva pode ser de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso de corpo, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso de corpo. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em apropriados intervalos por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

A exata dosagem e freqüência de administração dependem do particular composto de fórmula (I) usado, a particular condição sendo tratada, a seriedade da condição sendo tratada, a idade, peso e condição física geral do particular paciente assim como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a dita quantidade diária efetiva pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária efetiva mencionadas acima por isso são somente orientações e não são pretendidas limitarem o escopo ou uso da invenção em qualquer extensão.

Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles também podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes profiláticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e processos para proteção de indivíduos contra infecções virais sobre um período de tempo estendido. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas tanto sozinhos como com outros compostos desta invenção ou juntos com outros agentes antivirais em uma maneira consistente com a utilização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. Assim, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente efetivas para proteção de indivíduos sobre um período de tempo estendido contra infecção de HIV.

Também, a combinação de um composto anti-retroviral e um composto da presente invenção pode ser usada como uma medicação. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto da presente invenção, e (b) um outro composto anti-retroviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento de infecções retrovirais, em particular, no tratamento de infecções com retrovírus resistente multidrogas. Assim, para combater, prevenir ou tratar infecções de HIV, ou a infecção e doença associadas com infecções de HIV, tais como síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo relacionado com AIDS (ARC), os compostos desta invenção podem ser co-administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de ligação, tais como, por exemplo, sulfato de dextran, suramine, poliânions, CD4 solúvel, PRO-542, BMS-806; inibidores de fusão, tais como, por exemplo, T20, T1249, RPR103611, YK-FH312, IC 9564, 5hélice, D-peptídeo ADS-J1; co-receptor de inibidores de ligação, tais como, por exemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140,

RPR103611; inibidores RT, tais como, por exemplo, foscarnet e pró-drogas; nucleosídeo RTIs, tais como, por exemplo, AZT, 3TC, DDC, Ddi, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudine, DPC 817; nucleotídeo RTIs, tais como, por exemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTIs, tais como, por exemplo, nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8 e 9-CI TIBO (tivirapine), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, calanolide A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4-desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; inibidores RNAse H, tais como, por exemplo, SP1093V, PD126338; inibidores TAT, tais como, por exemplo, RO-5-3335, K12, K37; inibidores de integrase, tais como, por exemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inibidores de protease, tais como, por exemplo, amprenavir e pró-droga GW908 (fosamprenavir), ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indina46

vir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inibidores de glicosilação, tais como, por exemplo, castanospermina, deoxinojirimicina; inibidores de entrada CGP64222.

Através de administração de compostos da presente invenção com outros agentes anti-virais que alvejam diferentes eventos no ciclo de vida viral, o efeito terapêutico destes compostos pode ser potencializado. Terapias de combinação como descrito acima exercem um efeito sinergístico em inibição de replicação de HIV porque cada componente da combinação atua sobre um diferente sítio de replicação de HIV. O uso de tais combinações pode reduzir a dosagem de um dado agente anti-retroviral convencional que pode ser requerido para o desejado efeito terapêutico ou profilático como comparado a quando aquele agente é administrado como uma monoterapia. Estas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais de terapia anti-retroviral simples convencional enquanto não interferindo com a atividade antiviral dos agentes. Estas combinações reduzem potencial de resistência a terapias de agente simples, enquanto minimizando qualquer toxidez associada. Estas combinações também podem aumentar a eficácia do agente convencional sem aumento de toxidez associada.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com agentes de imuno-modulação, por exemplo, levamisol, bropirimina, anticorpo interferon alfa anti-humano, interferon alfa, interleucina 2, metionina encefalina, ditiocarbamato de dietila, fator de necrose de tumor, naltrexona e semelhantes; antibióticos, por exemplo, isetiorato de pentamidina e semelhantes; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina e semelhantes; bloqueadores de canal NMDA, por exemplo, memantina para prevenção ou combate de infecção e doenças ou sintomas de doenças associadas com infecções de HIV, tais como AIDS, e ARC, por exemplo, demência. Um composto de fórmula (I) também pode ser combinado com um outro composto de fórmula (I).

Embora a invenção focalize o uso dos presentes compostos para prevenção ou tratamento de infecções de HIV, os presentes compostos também podem ser usados como agentes inibidores para outros vírus, que dependam de similares transcriptases reversas para eventos obrigatórios em seu ciclo de vida.

Exemplos

Os exemplos que se seguem são pretendidos ilustrarem a presente invenção.

Daqui por diante, DMF é definido como Ν,Ν-dimetil formamida, DIPE” é definido como éter diisopropílico, THF é definido como tetraidrofurano, DMSO é definido como sulfóxido de dimetila, EtOAc é definido como acetato de etila.

Exemplos 1-12: Síntese de compostos 1.10, 1.11, 1.18 e 1.9.

Esquema 1

t) MaH.dioxano q 2)IW.15O°C

G5Y

IBüOK

THF

CN

	1«
Ri-cumi	1b
ftl.RSoCI	le
R1=Br, RfcH	lsf
R1=M», R3=H	1«
Rtütóa, R3»C1	1f

R1.R3=W	1.10
R1=CJR3^H	1.11
Rt,R3=CS	1.1*
R1=&,R3«H	1.18
R1~\1e. R3=H	1.18
R1=Me, R3-C1	1.17

NC

R\R3.R2“H {&Ζ-5δι'55) 1-1

Rt=a, K2=Me, fc=H 1.1«

Rt,R3*Ct₍ R2*M 1Λ

R1*8r.R3,R2“H 1Λ

R1«Me, R3.R2«M 1-7

R1=Ma, RlnCl. R2™H 1.8

R1.R3.R2-H 14

RtsG. R3.RMÍ 1J

Exemplo 1. Preparação de intermediário 1 b

N-cloro succinimida (0,025 mol) foi adicionada em porções a uma mistura de 5-hidróxt-1-indanona 1a (0,022 mol) em acetonitrila (60 mL). A mistura foi agitada e refluxada por toda noite. H₂O foi adicionada e a mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada com

sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada. O resíduo (6 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: ciclo hexano / EtoOAc 60/40; 15-40 micrometros). Duas frações foram coletadas e evaporadas, rendendo: 2,2 g F1 e 1,3 g de material de partida. F1 foi cristalizado a partir de éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado rendendo 0,9 g de intermediário 1b (22%) (ponto de fusão: 212°C).

Exemplo 2. Preparação de composto 1.10

Hidreto de sódio (60% em óleo) (0,0191 mol) foi adicionado em porções a uma mistura de intermediário 1a (0,0183 moi) em 1,4-dioxano (25 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos após o que 1-metil pirrolidinona (25 mL) foi lentamente adicionada. Intermediário 1-1 (0,0183 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 150°C por toda noite, vertida sobre gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, rendendo 4,43 g de composto 1.10 (85%). (Ponto de fusão: >260°C; (MH+): 343).

Exemplo 3. Preparação de composto 1.11

Hidreto de sódio (60% em óleo) (0,0054 mol) foi adicionado a uma mistura de 1b (0,0049 mol) em 1,4-dioxano (10 mL) e agitado por 10 minutos. Subseqüentemente, 1-metil pirrolidinona (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos. Intermediário 1-1 (0,0049 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 140°C por toda noite. H₂O foi adicionada à mistura e a mesma foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com carbonato de potássio 10%, secada (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada, rendendo 1,6 g de produto intermediário. Esta fração foi cristalizada de CH₃CN. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo 0,46 g de composto 1.11 (29%). (Ponto de fusão:>260°C; (MH+):388). Compostos de fórmula 1.14 a 1.17 são preparados de acordo com o mesmo procedimento. Exemplo 4. Preparação de composto 1.1 (E/Z = 50/50) terc-butóxido de potássio (0,0018 moles) foi adicionado a 0°C a uma mistura de ciano metil fosfonato de dietila (0,0011 mol) em THF (40 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma mistura de composto 1.10 (0,0011 mol) em THF (40 mL) foi lentamente adicionada.

A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, vertida sobre gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evaporada, O resíduo (0,48 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: CH₂CI₂/EtOAc 98/3; 10 μπι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,1 g de produto. Esta fração foi cristalizada a partir de éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo 0,086 g de composto 1.1 (19%) (Ponto de fusão: 225°C, (MH+): 366).

Compostos de fórmula 1.2, 1.3, 1.6, 1.7 e 1,8 podem ser preparados de acordo com o mesmo procedimento.

Exemplo 5. Preparação de composto 1.18 (E/Z = 70/30) terc-butóxido de potássio (0,0009 mol) foi adicionado em porções a 5°C a uma mistura de (1-ciano etil) fosfonato de dietila (0,0009 mol) em THF (8 mL) sob fluxo de N₂. A mistura foi agitada a 10°C por 30 minutos, então em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de composto 1.11 (0,0006 mol) em THF (8 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. H₂O foi adicionada e a mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evaporada. O resíduo (0,25 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasyl (eluente: CH₂CI₂/ciclo hexano 50/50; 10 μί). Duas frações foram coletadas e evaporadas rendendo 0,084 g F1 (produto secundário) e 0,042 g de composto 1.18 (18%) (Ponto de fusão: 245°C; (MH+): 414).

Exemplo 6. Preparação de composto 1.9 (E/Z = 85/15)

Uma mistura de composto 1.10 (0,0005 mol) e cloridrato de Obenzil hidroxilamina (0,0008 mol) em EtOH (20 mL) foi agitada e refluxada por 2 horas. Carbonato de potássio 10% foi adicionado. A mistura foi extraí-

da com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo (0,03 g) foi cristalizado a partir de éter dietílico / éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo 0,03 g de composto 1.9 (12%). (Ponto de fusão: 134°C).

Exemplo 7. Preparação de composto 2.1

Uma mistura de 6-amino tndan-1-ona (0,0003 mol) e intermediário 1-1 (0,0003 mol) em HCI 3N (2 mL) foi agitada e refluxada por 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água e éter diisopropílico e secado. O rendimento deste procedimento foi 0,06 g (52%). Esta fração foi cristalizada a partir de CH₃CN/éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo 0,035 g de composto 2.1 (30%). (Ponto de fusão:>260°C).

Exemplo 8. Preparação de composto 2.2 (100% E) terc-butóxido de potássio (0,0016 mol) foi adicionado a 5°C a uma mistura de ciano metil fosfonato de dietila (0,0016 mol) em THF (3 mL) sob fluxo de N₂. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de composto 2.1 (0,0011 moles) em THF (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada. A mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. O resíduo (0,82 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (15-35 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado rendendo 0,122 g de produto (30%). Esta fração foi cristalizada a partir de CH₃CN / éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado rendendo 0,035 g de composto 2.2 (9%). (Ponto de fusão: >270°C, (MH+): 375).

Esquema 2

Exemplo 9. Preparação de intermediário 3b

Ácido nítrico fumegante (0,362 mol) foi adicionado a -40°C a 5cloro indan-1-ona (Int 3^a, 26,7 mmoles). A mistura foi agitada por duas horas a -40°C. Ela foi então vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: ciclo hexano / AcOEt 65/35; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado rendendo 4,15 g de intermediário 3b (73%). (Ponto de fusão: 129°C).

Exemplo 10. Preparação de intermediário 3c

Em um aparelho de hidrogenação Parr, 0,5 g de níquel Raney foram adicionados a uma solução de intermediário 3b (8,60 mmoles) em uma mistura de THF e MeOH (6/1). O vaso foi lavado com nitrogênio e colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (3 bar). A mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente, filtrada sobre celite e evaporada à secura para render 1,50 g de intermediário 3c (96%). (Ponto de fusão: 214°C). Exemplo 11. Preparação de intermediário 3d (E/Z = 89/11) terc-butóxido de potássio (56,4 mmoles) foi adicionado em porções a 0°C a uma solução de fosfonato de ciano metila (56,4 mmoles) em

THF. A mistura foi agitada por 15 minutos em 15°C. Então uma solução de intermediário 3c (14,1 mmoles) em THF foi adicionada em gotas a 0°C. A

mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, vertida sobre água, acidulada com ácido clorídrico 3 M e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução 10% de carbonato de potássio, com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano; 35-70 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado rendendo 1,88 g de intermediário 3d (65%). (Ponto de fusão: 196°C).

Exemplo 12. Preparação de composto 2.3 (Z 100%)

Intermediários 3d e l-2 foram intimamente triturados juntos e fundidos com uma pistola de aquecimento. O resíduo foi tomado com uma mistura 90/10 de diclorometano e metanol e com uma solução 10% de carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/AcOEt 85/15; 15-40 μιτι). Duas frações foram coletadas e evaporadas rendendo 0,126 g de composto 2.3 (13%) e 0,104 g de um outro isômero (11%). Cada fração foi recristalizada em acetonitrila, rendendo composto 2.3 (Ponto de fusão: 248-249°C) e seu isômero (Ponto de fusão: >250°C).

Exemplos 13-14: Síntese de composto 1.20

Esquema B

Exemplo 13. Preparação de composto 1.19

Uma solução de 4,6-dimetil-5-hidróxi indan-1-ona 4a (2,07 mmoles) em dioxano e NMP foi resfriada para 0°C. Hidreto de sódio (2,28 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Então uma solução de intermediário 2 em NMP foi adicionada. A mistura de reação foi refluxada por 7 dias e foi então evaporada à secura. O resíduo foi lavado com uma mistura 90/10 de diclorometano e metanol para render 0,601 g de composto 1.19 (78%).

Exemplo 14. Preparação de composto 1.10 terc-butóxido de potássio (5,26 mmoles) foi adicionado em porções a 0°C a uma solução de fosfonato de ciano metila (5,26 mmol) em THF. A mistura foi agitada por 15 minutos a 15°C. Então uma solução de composto 1.19 (1,75 mmoles) em THF foi adicionada em gotas a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, vertida sobre ácido clorídrico 0,5 M e extraída com uma mistura 90/10 de diclorometano e metanol. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi lavado com diclorometano e éter diisopropílico rendendo 0,205 g de composto 1.20 (30%). (Ponto de fusão > 250°C).

Tabela 1

N° -	;X’	R1* j			R4'	íC1'........	. V J	.......
1.1	lo	“CH-CN	H	H	H	H	1 H*	H
IX ?	í O	=CH-CK	H	H	Cl	Cí	H	H ’
13	O		H	H	Cl		”h	H j
1.4	0	-CHiCN 1 -M	H	H .	H	H	H	11
1.5	0	-CKsCTí ] Ή	H		Cl	H	H	H
1.6	0	-CH-CN	H	H	Br	n	H	H
1.7	0	=CH-CN	H		CH>		H	H
1.8	0	CH-CN	H		CH,	Cl	H	H

N”	Xl_ ..	RlTa I R™	R17'	R,w	rAj	R*	Y	J3L.
1.9	0	-N-O-CHr phetiyl	a	H	H	H	H	H
1.10	O	•O	H	H	H	H	K	H
1,11	0	=o	H	H	Cl	H	K :	H
1.12	NH	=a-LCN	H	II	H	H	a .	a
1.13	NH		H	H	CS	H	H	H
1.14	O		H	H	Cí	Cl	H	H
1.15	0	=o	H	H	Br	H	H	H
1,15	0	=0	H	H	CH^	Η 1	: H	H
1.17	0	“0	H	It	cia	Cl	H	H
LIS	o	-qcmxcN)	H	K	CI í	ί H	H	H
L19	o	-o	H	H	j ciu	j CÍI5	H	H
L20	o	^N-CN	H	11	LCH*,,	[ cife	H	H

Para compostos 1.1-1.3 e 1.6-1.18, R^17a e R^17b tomados juntos formam uma ligação dupla.

Tabela 2

y

Ne	X,	ílf7a j RPk	I R'*	R’w	R**	R,h	Y |	0
2.1	NH		1 H	H	H	H	H	| H
2.2 \	NH	=CH-CN	; a s	H	Η ΐ	H	K I	II
j 2.3	NH	=CH-CN	H	H	Cl	H	H =	i H
2.4	NH	CH-CN	a	H	ch3	ch3	Η ί	H
2.5	0	«CH-CN	a	H	ch3	CHj	K	H
	0	«CH-CN	H	h ;	ι Cl	H	H	TL

Para compostos 2.1-2.30, R^17a e R^17b tomados juntos formam uma ligação dupla.

Tabela 3 _R1T»

Να	xl '	Q	tf	RfT* 1 R:>		......te........
3,l	O	H	Cl	“CH-CN		-CHT-CN	H
3.2	□	H	Cl	-CH-CN		-NO, Ato	H
3.3	0	H	Ci	«CH-CN		P	H
3.4	0	H	Cl	-CH-CN		-CO-NHj	H
3.S	0	H	Cl	-CH-CN		F	H
3.6	0	H	ί α	-CH-CN		α	H
3.7	0	H	| Cl	-CH-CN		Br	H
3.3	0	H	í Cl	-CH-CN		CN	OH
3.9	o	H	Cl	“CH-CN		CN	Cl
330	0	H	Cl	-CH-CN		F	F
!3.ll	0	H	Cl	«CH-CN		í -CHí-CO-NH:	H
332	0	CN	Cl	“CH-CN		! CN	‘ H
3.53	Ϊ NH	CN	Cl	-CH-CN		í CN	; H
3.14	NH	H	Cl	=CH-CN		-CH-CN	H
3.15	NH	1 >i	Cl	“CH-CN		-NOí /***>!»	H
3.16	NH	H	Cl	-CH-CN		y	H
3.17	NH	H	Cl	«CH-CN		-CO-NU	H
3.18	NH	H	Cl	“CH-CN		F	H
3.19	NH	H	• Cl	“CH-CN		Cl	H
3.20	NH	H	; ct	-CH-CN		Br	H
3.21	NH'	H	Cl	“CH-CN		CN	OH
3,22	NH	H	α	=CH-CH		CN	Cí
3.23	NH	If	Cl	“CH-CN		F	F
3,24	NH	H	Cl	-CH-CN		-CHrCO-NH,	H
3.25	0	H	α	“CH-CO-NH,	CN	H
No.	X1	Q	R*	r1?* í r'1' !	R’·	R,h
3.26	NH	H	Cl	-CH-CO-NH; j	CN	H
3,27	0	H	Cl	-CH;-CCI-NH;	H	CN	H
3.28	NH	H	Cl	CHrCO-NHi	H	CN	H
3.29	O	H	Cl -CHCH-CN	H	CN	H
3J0	NH	H	Cl |-CH=CH-CN	H	CN

Tabela 4

No,	X1	Q I		rc*	ríh í n'7*		ie 1
4,1	O	H	CH,	CH,	-CH-CN	•CHrCN	1
4.2	O	H	CH,	CH,	«CH-CN	-NO,	H í
4.3	0	H	CH,	CH,	«CH-CN	p	í H j
4.4	0	H	CH,	CH,	=CH-CN	-OO-NH,	h 1
4,5	0	H	CH,	CH,	^CH-€N	F	H j
4,6	0	h ;	CH,	CH,	-CH-CN	Cl	H i
4.7	0	1	CH,	CH,	“CH-CN	Br	Η i
4,S	0	ΐ W i	CHs	CH,	-CH-CN	CN	OH
4.9	o	í H i	CH,	CH,	-CH-CN	CN	Cf
4.10	o	ΐ H	CH,	CH,	CH-CN	F	F
4.11	0	i H i	ch,	CH,	CH-CN	-CHi-CO-NH	H
4,12	NH:	’ CN	CH,	CH,	-CH-CN	CN	H
4,13	0	CN		CH,	-CH-CN	CN	H
4.14	o		CH,	CH,	=CH-CN	CN	H
4.15	0	«OHCHi	CH,	;CH,	| =CH-CN	CN
4.16	0	-CO-Nlb	CH,	i CH,	\ -CH-CN	CN	H
4.17	0	-CsCH	CH,	CH,.	«CH-CN	' CN	I H
4,18	o	-ÇQOCH,	CH, CH,:	«CH-CN	CN	1 H
4.19	0	H	CH,	CH,	-CH-CONH 1 H	CN	1 H

Nfl,	X’	Q	H**	tf*	H1* 1
4.20	NH	H	CH,	CH,	-CH,42ONH,	H	CN	H
4.21	O	H	CH,	CH,	=CH-CONH	CN	H
| 4.22	NH	H	ch,	CH,	-CH~CH-CN	H	CN	H i
1 4.23	O	H	LÇHl	...ChL·..	-CH-CH-CN |	H	CN

Exemplos de Formulação

Cápsulas

Ingrediente ativo, in casu um composto de fórmula (I), pode ser dissolvido em solvente orgânico como etanol, metanol ou cloreto de metile5 no, preferivelmente, uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Polímeros tais como copolímero de poli vinil pirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidróxi propil metil celulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, podem ser dissolvidos em solventes orgânicos como etanol, metanol, cloreto de metileno. Apropriadamente o polímero pode ser dissolvido em etanol. O polímero e soluções de compostos podem ser misturados e subseqüentemente secados por atomização. A razão de composto / polímero pode ser selecionada de 1/1 a 1/6. Faixas intermediárias podem ser 1/1,5 e 1/3. Uma razão apropria57

da pode ser 1/6. A dispersão sólida, pulverizada, secada por atomização subsequentemente pode ser enchida em cápsulas para administração. A carga de droga em uma cápsula pode variar entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho de cápsula usado.

Comprimidos Revestidos Com Filmes

Preparação de Núcleo de Coprimido

Uma mistura de 110 g de ingrediente ativo, in casu um composto de fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido pode ser bem misturada e a seguir umedecida com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinil pirrolidona em cerca de 200 mL de água. A mistura pulverizada úmida pode ser peneirada, secada e novamente peneirada. Então podem ser adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo pode ser bem misturado e comprimido em comprimidos, rendendo 10 000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil celulose em 75 mL de etanol desnaturado foi adicionada uma solução de 5 g de etil celulose em 150 mL de diclorometano. Então foram adicionados 75 mL de diclorometano e 2,5 mL de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol podem ser fundidos e dissolvidos em 75 mL de diclorometano. A última solução pode ser adicionada à anterior e então podem ser adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil pirrolidona e 30 mL de suspensão de cor concentrada e o todo pode ser homogeneizado. Os núcleos de comprimido podem ser revestidos com a mistura assim obtida em uma aparelho de revestimento. Análises Antivirais:

Os compostos da presente invenção foram examinados para atividade antiviral em um ensaio celular. O ensaio demonstrou que estes compostos exibiram potente atividade anti-HIV contra uma cepa de HIV de laboratório tipo selvagem (HIV-1 cepa LAI). O ensaio celular foi realizado de acordo com o seguinte procedimento.

Processo Experimental de Ensaio Celular:

Células MT4 infectadas-HIC ou falso foram incubadas por cinco dias na presença de várias concentrações do inibidor. No final do período de incubação, todas as células infectadas com HIV foram mortas pelo vírus replicante nas culturas controles na ausência de qualquer inibidor. Viabilidade de célula é medida por medição de concentração de MTT, um corante tetrazolium solúvel em água, amarelo, que é convertido a formazan insolúvel em água, púrpura na mitocôndria de somente células vivas. Com solubilização dos resultantes cristais de formazan com isopropanol, a absorbância da solução é monitorada em 540 nm. Os valores se correlacionam diretamente ao número de células vivas restantes na cultura no término da incubação de cinco dias. A atividade inibidora do composto foi monitorada sobre as células infectadas com vírus e foi expressa como EC50 e EC90. Estes valores representam a quantidade do composto requerida para proteger 50% e 90%, respectivamente, das células do efeito citopatogênico do vírus. A toxidez do composto foi medida sobre as células infectadas - falsas e foi expressa com CC₅o, que representa a concentração de composto requerida para inibir o crescimento das células por 50%. O índice de seletividade (Sl)(razão CC₅₀ EC50) é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV do inibidor. Onde quer que resultados sejam reportados como, por exemplo, valores pEC₅₀ ou pCC₅₀, o resultado é expresso como o logaritmo negativo do resultado expresso como EC50 ou CC₅₀, repectivamente.

Espectro Antiviral:

Devido à crescente emergência de cepas de HIV resistentes a drogas, os presentes compostos foram testados para sua potência contra cepas de HIV clinicamente isoladas abrigando várias mutações. Estas mutações são associadas com resistência a inibidores de transcriptase reversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência - cruzada fenotípica às drogas comercialmente disponíveis atualmente como, por exemplo, AZT e delavirdine.

A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avaliado na presença de HIV tipo tipo selvagem e mutantes HIV transportando mutações no gene transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avali59

ada usando um ensaio celular e a atividade residula é expressa em valores pEC₅o· A Coluna A contém a pEC₅₀ contra cepa A (Cepa A contém mutação 1001 em transcriptase reversa HIV), Coluna B contém a pEC₅o contra cepa B (Cepa B contém mutação 1001 e 103N em transcriptase reversa HIV), Coluna C contém a pEC₅₀ contra cepa C (Cepa C contém mutação 103N em transcriptase reversa HIV), Coluna D contém a pEC50 contra a cepa D (Cepa D contém mutação 181C em transcriptase reversa de HIV), Coluna E contém a pEC₅o contra cepa E (Cepa E contém mutação 188L em transcriptase reversa HIV), Coluna F contém a pEC₅₀ contra cepa F (Cepa F contém mutação 227C em transcriptase reversa de HIV), e Coluna G contém a pECso contra a cepa G (Cepa G contém mutação 106A e 227L em transcriptase reversa de HIV), coluna IUB mostra o valor pEC₅o contra cepa de HIV-LAI tipo selvagem. ND, não determinado.

Número de composto	IIB	A	B	C	D	E	F	G
1.1	8,7	6.3	5	7.7	6.5	5.7	6.6	7.0
1.18	8.6	6.7	6.1	8.0	6.8	6.3	6.7	7.3
1.19	8.0	5.7	5.6	6.0	5.5	5.2	6.0	6.5

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)

   R¹ /ΎΥ ϊ T fZ (I) (R¹⁷)q (R⁴) um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, onde Z é C-H, n é 1 ou 2, m é 0 ou 1;

   q é 0 ou 1;

   R¹ é hidrogênio;

   R² independentemente é hidroxila; halo; alquila C_1-6 opcionalmente substituída com ciano ou com -C(=O)NH₂; ciano; nitro_; -C(=O)NH₂; ou um radical de fórmula :

   X1 é NH- ou -O-;

   R³ é hidrogênio, halo, alquila C_1-6;

   R⁴ é halo ou alquila C_1-6;

   R¹⁷ é alquila C1-6 opcionalmente substituída com ciano; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; ou alquenila C2-6 opcionalmente substituída com ciano; ou R¹⁷ é ligado ao anel por uma ligação dupla, e é =O, =CH2, =CHCN; =CH-C(=O)-NR¹³R¹⁴; ou =N-O-C1-6 alquil-fenila;

   Q representa hidrogênio ou C(=O)-NR¹³R¹⁴;

   R¹³ e R¹⁴ são cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C_1-6.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é ciano.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que n é 1;

   Petição 870170083809, de 31/10/2017, pág. 8/12 m é 1; e

   R¹³ e R¹⁴ são hidrogênio.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 5 n é 1;

   m é 0; e

   R¹³ e R¹⁴ são hidrogênio.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que

   10 n é 1; m é 0; e R⁴ é cloro.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que

   15 n é 1; m é 0; e

   R³ e R⁴ são metila.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹⁷ é alquila C_1-6 opcionalmente substituída com ciano; ou =CHCN.

   20 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; e

   R¹⁷ é alquila C_1-6 substituída com ciano; ou =CHCN.

   25 9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz para tratamento de infecção HIV de um composto como definido na reivindicação 1, em associação com um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

   Petição 870170083809, de 31/10/2017, pág. 9/12