JP2002529456A - Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類 - Google Patents

Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類

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ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体（式中、-a1=a2-a3=a4-は結合したビニル基を持つフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを形成し；ｎは０〜４であり；そして５であることもでき；Ｒ1は水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、置換されたＣ1-6アルキル、または置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O) pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または５-員の複素環式環であり；ｐは、１または２であり；Ｌは、場合により置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルまたはＣ3- 7シクロアルキルであり；あるいはＬは、X-R3であり、式中、Ｒ3は場合により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；Ｑは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロ-Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたアミノ基であり；Ｙはヒドロキシ、ハロ、Ｃ3- 7シクロアルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し；アリールは、場合により置換されたフェニルであり；Hetは場合により置換された複素環式基である）の、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染に罹患している個体を処置する薬剤を製造するための使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の複製を阻害する特性を有するピリ
ミジン誘導体の使用に関する。本発明はまたピリミジン誘導体の新規な群、それ
らの薬剤としての使用、製造法およびそれらを含んで成る医薬組成物に関する。
【０００２】 欧州特許第0,834,507号明細書は、HIVの複製を阻害する特性を有する置換され
たジアミノ1,3,5-トリアジン誘導体を開示する。本発明の化合物は既知の1,3,5-
トリアジンとは構造およびそれらの向上したHIV複製阻害特性が異なる。
【０００３】 本発明は式（I）
【０００４】
【化１０】
【０００５】 式中、 -a1=a2-a3=a4-は式
【０００６】
【化１１】
【０００７】 の二価の基を表し、 ｎは、０、１、２、３または４であり；そして-a1=a2-a3=a4-が（a-1)の場合
、ｎは５であることもでき； Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ 1-6 アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキ
シＣ1-6アルキルカルボニルであり； 各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で
場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン
原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲ
ン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル
オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチ
ルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O
)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式
【０００８】
【化１２】
【０００９】 式中、 各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり； Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり； ｐは、１または２であり；そして Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチ
ルである； の基であり； Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロ
アルキルであり、該脂肪族基の各々は ＊Ｃ3-7シクロアルキル、 ＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ
およびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３も
しくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、 ＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１、２
、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、 から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく；あるいは Ｌは、X-R3であり、式中、 Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１
、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；そして Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-また
は-S(=O)2-であり； Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表
し；そして Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキ
ルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオシカルボニル、アリー
ル、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ 1-12 アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12ア
ルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH
-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、アリ
ールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく；あ
るいは Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジ
ドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成し； Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場
合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換
されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル
、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(
=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し
； アリールは、フェニルまたは各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリ
ハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個
の置換基で置換されたフェニルであり、 Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリ
ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テト
ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族
複素環式基は場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素
環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によ
りヒドロキシにより置換されてもよい、 を有する化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容できる付加塩、四級アミン
または立体化学的異性体の、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染に罹患している個
体を処置する薬剤を製造するための使用に関する。
【００１０】 また本発明はHIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染に罹患している温血動物を処置
する方法に関する。この方法は治療に効果的な量の式（I）の化合物またはそれ
らのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩または立体化学的異性体を医薬的
キャリアーとの混合物で投与することを含んで成る。
【００１１】 また本発明は、式
【００１２】
【化１３】
【００１３】 式中、 -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は式
【００１４】
【化１４】
【００１５】 の二価の基を表し、 ｑは、０、１、２であるか；あるいは可能な場合はｑは３または４であり； Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ 1-6 アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキ
シＣ1-6アルキルカルボニルであり； Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボ
ニル、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニル
で置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシア
ノで置換されたＣ2-6アルキニルであり； 各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で
置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしく
はシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もし
くはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-
もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポ
リハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NH
NH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式
【００１６】
【化１５】
【００１７】 式中、 各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり； Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり； ｐは、１または２であり；そして Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチ
ルである； の基であり； Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロ
アルキルであり、該脂肪族基の各々は ＊Ｃ3-7シクロアルキル、 ＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ
およびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３も
しくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、 ＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１、２
、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、 から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；ある
いは Ｌは、X-R3であり、式中、 Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１
、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、 Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-また
は-S(=O)2-であり； Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表
し；そして Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキ
ルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリ
ール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（
Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12 アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-
NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、ア
リールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されて
もよく；あるいは Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジ
ドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成し； Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場
合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換
されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル
、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(
=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し
； アリールは、フェニルまたは各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポ
リハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５
個の置換基で置換されたフェニルであり、 Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリ
ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テト
ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族
複素環式基は場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素
環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によ
りヒドロキシにより置換されてもよい、 を有する新規化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容できる付加塩、四級ア
ミンまたは立体化学的異性体に関する。
【００１８】 本明細書で使用するように、基または基の一部としてＣ1-6アルキルは、メチ
ル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2-メチ
ルプロピル、2-メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の飽和炭化水素基と定める；基または基の一部としてＣ1-10アルキルは
、Ｃ1-6アルキルについて定めた基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
等のような１〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と
定める；基または基の一部としてＣ1-12アルキルは、Ｃ1-10アルキルについて定
めた基およびウンデシル、ドデシル等のような１〜12個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定める；Ｃ1-4アルキリデンは、メチレン、1
,2-エタンジイルまたは1,2-エチリデン、1,3-プロパンジイルまたは1,3-プロピ
リデン、1,4-ブタンジイルまたは1,4-ブチリデン等のような１〜４個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和の二価の炭化水素基と定める；Ｃ3-7シクロ
アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルの総称である；Ｃ2-6アルケニルは、エテニル、プロペニル
、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような二重結合を含む２〜６個の炭素
原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定める；Ｃ2-10アルケニルは、Ｃ 2-6 アルケニルについて定めた基、およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、
デセニル等のような二重結合を含む２〜10個の炭素原子を有する直鎖および分枝
鎖の炭化水素基と定める；Ｃ2-6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル等のような三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有
する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定める；Ｃ2-10アルキニルは、Ｃ2-6アル
キニルについて定めた基、およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル
等のような三重結合を含む２〜10個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化
水素基と定める。
【００１９】 本明細書ですでに使用したように、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合した時はカ
ルボニル部分を、硫黄原子に１回結合した時はスルホキシド基を、そして硫黄原
子に２回結合した時はスルホニル基を形成する。
【００２０】 用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。前記およ
びこれから使用するように、基または基の一部としてポリハロメチルはモノ-ま
たはポリハロ置換されたメチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されたメチ
ル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルと定める；基または基の
一部としてポリハロＣ1-6アルキルは、モノ-またはポリハロ置換されたＣ1-6ア
ルキル、例えばハロメチル、1,1-ジフルオロ-エチル等に定めた基と定義する。
ポリハロメチルまたはポリハロＣ1-6アルキルの定義において１以上のハロゲン
原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同一もしくは異なっても
よい。
【００２１】 Hetは、Hetの定義で述べた複素環のすべての可能な異性体を含むことを意味し
、例えばピロリルは2H-ピロリルも含む。
【００２２】 Het基は、適当である環の任意の炭素またはヘテロ原子を通して式（I）または
（I−ａ）の分子の残りに結合することができる。すなわち例えば、複素環がピ
リジニルである時、Het基は2-ピリジニル、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルで
あることができる。
【００２３】 任意の可変の記号（例えばアリール、Ｒ2、Ｒ6等）が、任意の構成において１
回以上生じる場合、各々の定義は独立している。
【００２４】 置換基から環系内に引かれた線は、結合が任意の適当な環の原子と結合できる
ことを示す。
【００２５】 式（I）または（I−ａ）の化合物およびそれらのN-オキシド、付加塩、四級ア
ミンおよび立体化学的異性体の幾つかは１以上のキラル中心を含み、立体化学的
異性体として存在することができると考えられる。
【００２６】 本明細書でこれまでに使用した用語「立体化学的異性体」とは、式（I）また
は（I−ａ）の化合物およびそれらのN-オキシド、付加塩、四級アミンまたは生
理学的な機能誘導体が有することができるすべての可能な立体異性体と定義する
。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異
性体の混合物を示し、式（I）または（I−ａ）の基本分子構造のすべてのジアス
テレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれぞれの各異性体およびそれらのN-オキ
シド、塩、溶媒和物または四級アミンを含有する該混合物は、実質的に他の異性
体を含まず、すなわち10％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最
も好ましくは１％未満で他の異性体を伴う。特に立体中心はＲ-またはＳ-配置を
有することができ；二価の環式(部分的)飽和基上の置換基は、シス-またはトラ
ンス-配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該
二重結合でＥ-またはＺ-立体化学を有することができる。式（I）または（I−ａ
）の化合物の立体化学的な異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含される。
【００２７】 治療的使用には、式（I）または（I−ａ）の化合物の塩は、対イオンが医薬的
に許容され得るものである。しかし医薬的に許容できない酸および塩基の塩も、
例えば医薬的に許容され得る化合物の製造または精製において使用され得る。医
薬的に許容されることができてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内で
ある。
【００２８】 前述の医薬的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（I）または（I−ａ）
の化合物が形成することができる治療に活性な非毒性の酸および塩基付加塩の形
態を含んで成ることを意味する。医薬的に許容され得る酸付加塩は、そのような
適当な酸を用いて塩基形を処理することにより都合よく得ることができる。適当
な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の酸のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸
、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すな
わちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸（pamoic)等の酸の
ような有機酸を含む。
【００２９】 逆に上記塩形は、適当な塩基を用いて処理することにより遊離塩基の状態に転
換することができる。
【００３０】 酸性のプロトンを含む式（I）または（I−ａ）の化合物は、適当な有機および
無機塩基を用いた処理によりそれらの非毒性の金属またはアミン付加塩形に転換
することもできる。適当な塩基の塩は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびア
ルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、
ハイドラバミン(hydrabamine)塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン
等との塩を含む。
【００３１】 上記で使用した用語、付加塩は式（I）または（I−ａ）の化合物およびそれら
の塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば、水
和物、アルコラート等である。
【００３２】 式（I）または（I−ａ）の化合物の幾つかはそれらの互変異性体でも存在する
ことができる。上記式では例示しないそのような形態は、本発明の範囲内にある
ものとする。
【００３３】 これから使用する時はいつでも、用語「式（I）の化合物」または「式（I−ａ
）の化合物」は、N-オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩、四級アミンおよ
びすべての立体異性体も含む。
【００３４】 化合物の特別な群には、Ｒ1が水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカル
ボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル
である式（I）の化合物を含む。
【００３５】 化合物の別の特別な群には、１以上の以下の限定を適用する式（I）の化合物
を含む： i）-a1=a2-a3=a4-が式（ａ−１）の基である； ii）Ｒ1が水素である； iii）ｎが１である； iv）Ｒ2がシアノであり、好ましくは-NR1-基に対してパラ位にある； v）Ｙが、シアノ、-C(=O)NH2またはハロゲン、好ましくはハロゲンである； vi）Ｑが水素または-NR4R5であり、ここでＲ4およびＲ5は好ましくは水素である
； vii）Ｌが-X-R3であり、ここでＸは好ましくはNR1、ＯまたはＳであり、最も好
ましくはＸはNHであり、そしてＲ3は好適な置換基としてＣ1-6アルキル、ハロゲ
ンおよびシアノで置換されたフェニルである。
【００３６】 さらに別の化合物の特別な群には、Ｒ1が水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル
、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1- 6 アルキルである式（I−ａ）の化合物を含む。
【００３７】 化合物の別の特別な群には、１以上の以下の限定を適用する式（I−ａ）の化
合物も含む： i）-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=が式（ｂ−１）の基である； ii）ｑが０である； iii）Ｒ2aがシアノまたは-C(=O)NH2であり、好ましくはＲ2aはシアノである； iv）Ｙが、シアノ、-C(=O)NH2またはハロゲン、好ましくはハロゲンである； v）Ｑが水素または-NR4R5であり、ここでＲ4およびＲ5は好ましくは水素である
； vi）Ｌが-X-R3であり、ここでＸは好ましくはNR1、ＯまたはＳであり、最も好ま
しくはＸはNHであり、そしてＲ3は好適な置換基としてＣ1-6アルキル、ハロゲン
およびシアノで置換されたフェニルである。
【００３８】 化合物の興味深い群は、Ｌが-X-R3(ここでＲ3は2,4,6-三置換フェニルであり
、各置換基はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはＣ1-4アルキルから独立
して選択される）である式（I）または（I−ａ）の化合物である。
【００３９】 また興味深い化合物は、Ｙがクロロまたはブロモであり、そしてＱが水素また
はアミノである式（I）または（I−ａ）の化合物である。
【００４０】 特別な化合物は、ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基である式
（I）または（I−ａ）の化合物である。
【００４１】 好適な化合物は、ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基であり、
Ｌが-X-R3(ここでＲ3は2,4,6-三置換フェニルである）であり、Ｙがハロゲンで
あり、そしてＱが水素またはNH2である式（I）または（I−ａ）の化合物である
。
【００４２】 最も好適な化合物は： 4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニ
ル]アミノ]-ベンゾニトリル； 4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]
-ベンゾニトリル； 4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]
ベンゾニトリル； 4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジ
ニル]アミノ]ベンゾニトリル； 4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]ア
ミノ]-ベンゾニトリル； 4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル；および 4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル；それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩
、四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００４３】 一般に式（I−ａ）の化合物は、式（II）の中間体（ここでＷ1は例えばハロゲ
ン、ヒドロキシ、トリフラート、トシラート、チオメチル、メチルスルホニル、
トリフルオロメチルスルホニル等のような適当な脱離基である）を、式（III）
のアミノ誘導体と、場合により溶媒無しの条件下または例えばエタノール、1-メ
チル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルフォキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリ
ル等のような反応に不活性な溶媒中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒
素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして場合により例えばジエチルエーテ
ル中の１N 塩酸等のような酸の存在下で反応させることにより製造することがで
きる。この反応は50℃から250℃の間の範囲の温度で行うことができる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】 このおよび以下の製造において、反応生成物は反応媒質から単離することがで
き、そして必要ならば当該技術分野で一般に既知の技法、例えば抽出、結晶化、
蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーに従いさらに精製すること
ができる。
【００４６】 Ｌが式-NR1-R3の基である式（I−ａ）の化合物（この化合物は式（I−ａ−１
）により表される）は、式（IV）中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンまたは
トリフラートのような適当な脱離基である）を、式（V）の中間体と溶媒無しの
条件下、または例えばエタノール、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシド、
テトラリン、スルホラン、アセトニトリル等のような適当な溶媒中で、例えば酸
素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして場
合により例えばジエチルエーテル中の１N 塩酸のような酸の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。この反応は50℃から250℃の間の範囲の温度
で行うことができる。
【００４７】
【化１７】
【００４８】 Ｌが式-Ｏ-R3の基である式（I−ａ）の化合物（この化合物は式（I−ａ−２）
により表される）は、式（IV）中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンまたはト
リフラートのような適当な脱離基である）を、式（VI）の中間体と、例えば1,4-
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン等のような適当な
溶媒の存在中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活
性な雰囲気下で、そして例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナト
リウム等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は50℃から250℃の間の範囲の温度で行うことができる。
【００４９】
【化１８】
【００５０】 さらに式（I−ａ）の化合物は、式（I−ａ）の化合物を当該技術分野で知られ
ている基の変換反応に従い互いに転換することにより製造することができる。
式（I−ａ）の化合物は、三価の窒素のそのN-オキシド形への転換について当該
技術分野で知られている手順に従い対応するN-オキシド形に転換することができ
る。該N-オキシド化反応は、一般に式（I−ａ）の出発材料を適当な有機または
無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオ
キシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシ
ド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機ペルオキシド
は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ
酸(例えば3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸)、ペルオキソアルカン酸（例え
ばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばt.ブチルヒドロ-ペ
ルオキシド)のようなペルオキシ酸を含むことができる。適当な溶媒は、例えば
水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケ
トン（例えば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およ
びそのような溶媒の混合物を含む。
【００５１】 例えば、Ｑがハロゲンである式（I−ａ）の化合物は、Ｑが-NR4Hである対応す
る化合物に、試薬としてNH2R4を使用して、例えば1,4-ジオキサン等の反応に不
活性な溶媒中で、場合により例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピル
エチルアミン等のような適当な塩基の存在下で転換することができる。Ｒ4がヒ
ドロキシ部分を含む場合、NH2R4の保護された形で上記反応を都合よく行い、こ
れによりヒドロキシ部分は適当な保護基Ｐ（例えばトリアルキルシリル基である
）をもち、そして続いて技術的に既知な技法に従い保護基を除去することができ
る。
【００５２】 本発明の式（I−ａ）の化合物の幾つか、および中間体の幾つかは、不斉炭素
原子を含んでもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、技
術的に既知な手順を応用することにより得られる。例えばジアステレオマーは選
択的な晶出法またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラ
フィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は
ラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適当な分
割剤によりジアステレオマー塩または化合物に転換し；次にジアステレオマー塩
または化合物の該混合物を例えば選択的な晶出法またはクロマトグラフィー的技
法（例えば液体クロマトグラフィー等の方法）により物理的に分離し；そして最
後にこのように分離したジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体
に転換することにより得ることができる。純粋に立体化学的な異性体は、介入す
る反応が立体化学的に起これば適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的
異性体から得ることもできる。
【００５３】 式（I−ａ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離するための別の様式に
は液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフ
ィーが関与する。
【００５４】 中間体および出発材料の幾つかは既知の化合物であり、そして市販されている
か、または技術的に既知な手順に従い製造することができる。
【００５５】 Ｌが式-X-R3である式（II）の中間体（この中間体は式（II−１）により表さ
れる）は、式（VII）のピリミジン誘導体（ここで各Ｗ1は、前記定義の通りであ
る）を、HXR3（VIII）と、例えば1,4-ジオキサン、2-プロパノール等のような反
応に不活性な溶媒中で、そして例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することが
できる。様々な位置-特異的異性体が形成され、そして例えばクロマトグラフィ
ーのような適当な分離技法を使用して互いに分離することができる。
【００５６】
【化１９】
【００５７】 式（IV）の中間体は、式（VII−ａ）の中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲン
のような適当な脱離基である）を、式（IX）の中間体と、例えば1-メチル-2-ピ
ロリジノン、1,4-ジオキサン等のような適当な溶媒中で、例えばジエチルエーテ
ル中の１N 塩酸のような酸の存在下で反応させることにより製造することができ
る。この反応は50℃から250℃の間の範囲の温度で行うことができる。
【００５８】
【化２０】
【００５９】 あるいは式（IV）の中間体は、式（X）の中間体をオキシ塩化リン、無水トリ
フルオロメタンスルホン酸またはそれらの機能的誘導体と、例えば酸素を含まな
いアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で反応させることにより
製造することができる。この反応は20℃から150℃の間の範囲の温度で行うこと
ができる。
【００６０】
【化２１】
【００６１】 式（X）の中間体は、式（XI）の中間体またはそれらの機能的誘導体を、式（I
X）の中間体と反応させることにより製造することができる。この反応は溶媒無
しの条件下で、または例えばジグリム、テトラリン等のような適当の溶媒中で、
例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、
そして場合により例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で
行うことができる。この反応は100℃から250℃の間の範囲の温度で行うことがで
きる。
【００６２】
【化２２】
【００６３】 式（X）の中間体は、式（XII）の中間体（ここでＷ2は適当な脱離基であり、
そしてＹおよびＱは式（I−ａ）の化合物について定義した通りである）を、式
（XIII）の中間体と、例えばエタノール等の適当な溶媒中で、そして例えばナト
リウムエトキシド等の塩基の存在下で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒
素のような反応に不活性な雰囲気下で反応させることにより製造することもでき
る。この反応は20℃から125℃の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６４】
【化２３】
【００６５】 Ｙが臭素または塩素原子である式（IV）の中間体（この中間体は式（IV−１）
により表される）を製造するための都合のよい様式には、例えばクロロホルム、
四塩化炭素等のような反応に不活性な溶媒中でN-ブロモスクシンイミドまたはN-
クロロスクシンイミドを使用して臭素または塩素原子を式（XIV）の中間体（こ
こでＷ2は前記定義の通りである）に導入することが含まれる。この反応は20℃
から125℃の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６６】
【化２４】
【００６７】 式（I−ａ）の化合物（ここでＱはハロゲンである）の式（I−ａ）の化合物（
ここでＱは-NHR4である）への転換に準じて、式（II）、（IV）および（VII）の
中間体も転換することができる。
【００６８】 これまでに記載した方法で製造した式（I−ａ）の化合物は、立体異性体の混
合物として合成してもよく、特に鏡像異性体のラセミ混合物の状態で合成し、こ
れを技術的に既知の分割手法に従い互いに分離することができる。式（I−ａ）
のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマ
ー塩の形態に転換することができる。このジアステレオマー塩の形態は続いて、
例えば選択的または分別晶出法により分離し、そしてアルカリによりそれらから
鏡像異性体を遊離する。式（I−ａ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の様式
には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋
に立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるならば適当な出発材料の対
応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特別な立
体異性体を所望するならば、その化合物を立体特異的な製造法により合成する。
このような方法では鏡像異性的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【００６９】 当業者は上記の方法において、中間体化合物の官能基は保護基によりブロック
される必要があるかもしれないと考えるだろう。
【００７０】 保護するために望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を含
む。ヒドロキシに適当な保護基は、トリアルキルシリル基（例えばtert-ブチル
ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベ
ンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノに適当な保護基は、tert-ブ
チルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸に適
当な保護基は、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルエステルを含む。
【００７１】 官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に行うことができる。
【００７２】 保護基の使用は、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic
Chemistry)」、J W F McOmie編集、プレナム出版(Plenum Press)(1973)、およ
び「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」、
第２版、T W Greene & P G M Wutz、ウィリーインターサイエンス（Wiley Inter
science)(1991)に完全に記載されている。
【００７３】 式（I）および式（I−ａ）の化合物は、抗レトロウイルス特性、特にヒトの後
天的免疫不全症候群（AIDS)の病原であるヒト免疫不全ウイルス（HIV)に対する
特性を示す。HIVウイルスは優先的にヒトのT-4細胞に感染し、そしてそれらを破
壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結
果、感染した患者は常にＴ-４細胞数が減少し（everdecresing）、これがさらに
異常に挙動する。したがって免疫防御系は感染および新生物を克服できず、そし
てHIVに感染した個体は通常、肺炎のような日和見性感染により、またはガンに
より死亡する。HIV感染に付随する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫お
よび進行性の脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を含み、痴呆および進行性の構
語障害、運動失調症および失見当のような症状をもたらす。HIV感染にはさらに
末梢ニューロパシー、進行性の全身性リンパ節腫（PGL）およびAIDS-関連複合体
(ARC)も関連した。
【００７４】 本発明の化合物は、当該技術分野では既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素イン
ヒビターに対する耐性を獲得したHIV-1株に対しても活性を示す。本発明の化合
物はまた、ヒトのα-１酸性糖タンパク質に対して結合親和性がほとんどないか
、または無い。
【００７５】 式（I）または式（I−ａ）の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され
得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的な異性体の抗レトロウイルス特性、特
に抗-HIV特性、さらに特別には抗-HIV-1活性により、それらはHIVに感染した個
体の処置に、およびこのような感染の予防に有用である。一般に本発明の化合物
は、その存在が酵素である逆転写酵素により媒介され、または依存しているウイ
ルスに感染した温血動物を処置するために有用であり得る。本発明の化合物によ
り予防または処置することができる症状、特にHIVおよび他の病原性レトロウイ
ルスに付随する症状にはAIDS、AIDS-関連複合体(ARC)、進行性の全身性リンパ節
腫（PGL）ならびに例えばHIVが媒介する痴呆および多発性硬化症のようなレトロ
ウイルスが引き起こす慢性CNS疾患を含む。
【００７６】 本発明の化合物またはそれらの任意の小群は、したがって上記の症状に対して
薬剤として使用することができる。この薬剤としての使用または処置法はHIVお
よび他の病原性レトロウイルス、特にHIV-1に伴う症状を克服するために効果的
な量を、HIVに感染した個体に全身投与することを含んで成る。
【００７７】 本発明の化合物またはそれらの任意の小群は、投与目的のための種々の医薬剤
形に調合することができる。適当な組成物として、全身性投与薬剤に通常使用さ
れるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するため
に、有効成分として場合により付加塩の状態で特定の化合物の効果的量を、医薬
的に許容され得るキャリアーと完全に混合するように合わせ、このキャリアーは
投与に望ましい調製物の形態に依存して種々の広い形態を取ることができる。こ
のような医薬組成物は、特に経口的に、直腸に、経皮的に、または腹腔内注射に
より投与するために望ましくは適当な単位剤形である。例えば経口用剤形の組成
物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリクシル、乳剤および溶剤のような経
口用液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような
任意の通常の医薬媒質を；あるいは粉剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には
、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアー
を使用することができる。剤形の投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も
有利な経口用の単位剤形を表し、この場合は固体の医薬キャリアーが明らかに使
用される。非経口用組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分の滅菌水
を含んで成るが、他の成分を例えば溶解性を助けるために含んでもよい。例えば
注射可能な溶剤は、中のキャリアーが塩溶液、グルコース溶液または塩およびグ
ルコース溶液の混合物を含んで成るように調製してもよい。注射可能な懸濁剤も
調製することができ、この場合は適切な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用す
ることができる。また使用直前に液体状の調製物に転換することを意図する固体
調製物も含まれる。経皮的投与に適する組成物において、キャリアーは場合によ
り浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合によっては適当な任意の性質
の添加剤と低い割合で組み合わせて含んで成ってもよく、この添加剤は皮膚に対
して重大な悪い効果を持ち込むことはない。該添加剤が皮膚への投与を容易にし
、かつ／または所望の組成物の調製を助けることができる。このような組成物は
種々の様式、例えば経皮的パッチとして、スポット適用として、軟膏として投与
することができる。
【００７８】 式（I−ａ）の化合物の溶解性を助けるために、適当な成分、例えばシクロデ
キストリンを組成物こ含むことができる。適当なシクロデキストリンは、α-、
β-、γ-シクロデキストリンまたはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり
、ここでシクロデキストリンの無水グルコース単位の１以上のヒドロキシ基がＣ 1-6 アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルにより置換されており、
例えば不規則にメチル化されたβ-CD；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキ
シエチル、ヒドロキシ-プロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アル
キル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシ-エチル；Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル、特にアセチルで置換されている。特にコンプレクサントおよび／または可溶
化剤として注目に値するものは、β-CD、不規則にメチル化されたβ-CD、2,6-ジ
メチルβ-CD、2-ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-γ-CD、2-ヒド
ロキシプロピル-γ-CDおよび(2-カルボキシメトキシ)プロピル-β-CD、そして特
に2-ヒドロキシプロピル-β-CD（2-HP-β-CD）である。
【００７９】 混合エーテルという用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキ
シ基が、例えばヒドロキシ-プロピルおよびヒドロキシエチルのような種々の基
でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を表す。
【００８０】 平均モル置換（average molar substitution：M.S.)は、１モルの無水グルコ
ースあたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として使用する。平均置換度（
average substitution degree：D.S.)は、無水グルコース単位あたりの置換され
たヒドロキシルの平均数を称する。M.S.およびD.S.値は、核磁気共鳴(MNR）、マ
ススペクトロメトリー（MS）および赤外分光法（IR）のような種々の分析法によ
り測定することができる。使用する技法に依存して、わずかに異なる値が所定の
シクロデキストリン誘導体について得られるかもしれない。好ましくはマススペ
クトロメトリーにより測定されるように、M.S.は0.125〜10の範囲であり、そし
てD.S.は0.125〜３の範囲である。
【００８１】 経口または直腸投与用の他の適当な組成物は、式（I−ａ）の化合物および適
当な水溶性ポリマーを含んで成る混合物を溶融−押し出しし、そして続いて該溶
融−押し出しした混合物を粉砕することにより得られる粒子を含んで成る。この
粒子は常法により、錠剤およびカプセルのような医薬剤形に調合することができ
る。
【００８２】 上記の粒子は式（I−ａ）の化合物および１以上の医薬的に許容され得る水溶
性ポリマーを含んで成る固体分散物から成る。固体分散物を調製するための好適
な技法は、以下の工程を含んで成る溶融−押し出し法である： ａ）式（I−ａ）の化合物および適当な水溶性ポリマーを混合し、 ｂ）場合により添加剤とこのように得られた混合物をブレンドし、 ｃ）このように得られたブレンドを均質なメルトが得られるまで加熱し、 ｄ）このように得られたメルトを１以上のノズルに通し；そして ｅ）メルトが固化するまで冷却する。
【００８３】 固体分散生成物は、1500μm未満、好ましくは400μm未満、より好ましくは250
μm未満、そして最も好ましくは125μm未満の粒子サイズを有する粒子に粉砕また
は挽く。
【００８４】 粒子中の水溶性ポリマーは、20℃で水溶液に２（重量／容量）％で溶解した時
に１〜5000mPa.s、より好ましくは１〜700mPa.s、そして最も好ましくは１〜100
mPa.sの見かけ粘度を有するポリマーである。例えば適当な水溶性ポリマーには
、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル
アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセル
ロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキル アルキルセルロース、カルボキ
シアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、多糖、ポリア
クリル酸およびそれらの塩、ポリメタクリル酸およびそれらの塩およびエステル
、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキシド
およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む。好適な水溶
性ポリマーは、Eudragit E(商標)(ローム社：Roehm GmbH、独国）およびヒドロ
キシプロピル メチルセルロースである。
【００８５】 また国際公開第97/18839号明細書に開示さているように、上記粒子の調製にお
いて１以上のシクロデキストリンを水溶性ポリマーとして使用することができる
。このシクロデキストリンには、当該技術分野で既知の医薬的に許容され得る非
置換および置換シクロデキストリン、より詳細にはα、βもしくはγシクロデキ
ストリンまたはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む。
【００８６】 使用することができる置換シクロデキストリンには、米国特許第3,459,731号
明細書に記載されているポリエーテルを含む。さらなる置換シクロデキストリン
は、１以上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ1-6アルキル、ヒド
ロキシＣ1-6アルキル、カルボキシ-Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシカ
ルボニルＣ1-6アルキルにより置き換えられたエーテルまたはそれらの混合エー
テルである。特にそのような置換シクロデキストリンは、１以上のシクロデキス
トリンのヒドロキシ基の水素がＣ1-3アルキル、ヒドロキシＣ2-4アルキルまたは
カルボキシＣ1-2アルキル、またはより詳細にはメチル、エチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシ-メチルまたはカル
ボキシエチルにより置き換えられたエーテルである。
【００８７】 特に有用であるのは、β-シクロデキストリン エーテル、例えばM.Nogradi(19
84)により、Drug of the Future,Vol.9,No.8,p.577-578に記載されているような
ジメチル-β-シクロデキストリン、およびポリエーテル、例えばヒドロキシプロ
ピル β-シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル β-シクロデキストリンが
例示される。そのようなアルキルエーテルは、約0.125〜３、例えば約0.3〜２の
置換度のメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンは例えば、β-シクロデキストリン プロピレンオキシド間の
反応から形成することができ、そして約0.125〜10、例えば約0.3〜３のMS値を有
することができる。
【００８８】 より新規な種類の置換シクロデキストリンは、スルホブチルシクロデキストリ
ンである。
【００８９】 シクロデキストリンに対する式（I−ａ）の化合物の比率は、広く変動してよ
い。例えば1/100〜100/1の比率を適用することができる。シクロデキストリンに
対する有効成分の興味深い比率は、約1/10〜10/1の範囲である。シクロデキスト
リンに対する有効成分のより興味深い比率は、約1/５〜５/1の範囲である。
【００９０】 式（I−ａ）の化合物は、1000nm未満の効果的な平均粒子サイズを維持するた
めに十分な量で粒子の表面に吸着された表面改質剤(surface modifier)を有する
ナノ粒子の状態に調剤することがさらに都合がよいかもしれない。有用な表面改
質剤は式（I−ａ）の化合物の表面に物理的に吸着するが、該化合物には化学的
に結合しないものを含むと考えられる。
【００９１】 適当な表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機医薬賦形剤から選択する
ことができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天
然産物および表面活性剤を含む。好適な表面活性剤には、非イオン性およびアニ
オン性表面活性剤を含む。
【００９２】 式（I−ａ）の化合物のさらに別の興味深い調合法には、式（I−ａ）の化合物
を親水性ポリマーに包含し、そしてこの混合物をコートフィルムとして多くの小
さいビーズに適用する医薬組成物が含まれ、これにより都合よく製造することが
でき、そして経口投与用の医薬剤形を調製するために適する組成物を得る。
【００９３】 上記ビーズは中心に丸い、または球状の芯、親水性ポリマーのコーティングフ
ィルムおよび式（I−ａ）の化合物およびシール−コーティングポリマー層を含
んで成る。
【００９４】 ビーズ中の芯として使用するために適する材料は多岐にわたるが、しかし該材
料は医薬的に許容でき、そして適当な寸法および堅さを有することが条件である
。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質およびサッカライドお
よびそれらの誘導体である。
【００９５】 投与の容易さおよび投薬用量の均一性には、上記の医薬組成物を単位剤形に調
合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投薬用量
として適する物理的に別れた単位を称し、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒
に所望する治療的効果を生じるために算出された予め定めた量の有効成分を含有
する。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目付およびコート錠剤を含む）、
カプセル、ピル、分包、オブラート剤、坐薬、注入可能な溶剤または懸濁剤等、
およびそれらの複数の分割されたものを含む。
【００９６】 HIV感染の処置における当業者は、効果的な毎日の量をここで与える試験結果
から決定できる。一般に効果的な毎日の量は0.01mg/kg〜50mg/kg体重、より好ま
しくは約0.1mg/kg〜10mg/kg体重となるだろう。必要な用量を２、３、４回以上
の副用量（sub-dose)として１日を通して適当な間隔で投与することが適当であ
るかもしれない。この副用量は、例えば単位剤形あたり１〜1000mg、そして特に
５〜200mgの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【００９７】 正確な投薬用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、使用する特
定の式（I）または（I−ａ）の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重
篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な健康状態ならびに個人が摂取し得
る他の処方に依存する。さらに上記の毎日の効果的量は、処置した個体の反応に
依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する内科医による評価に依存して
、下げるかまたは上げてもよい。したがって上記に挙げた効果的な毎日の量の範
囲は単に指針であり、本発明の範囲または使用をどのようにも限定するものでは
ない。
【００９８】 また抗-レトロウイルス化合物および式（I）または（I−ａ）の化合物の組み
合わせ物を薬剤として使用することができる。すなわち本発明は、抗-HIV処置に
おいて同時に、別個にまたは連続的に使用するために合わせた調製物として、（
ａ）式（I）または（I−ａ）の化合物、ならびに（ｂ）別の抗レトロウイルス化
合物を含有する生成物に関する。種々の薬剤を医薬的に許容され得るキャリアー
と一緒に１つの調製物に組み合わせてもよい。この他の抗レトロウイルス化合物
は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン（zidovudine)(3'
-アジド-3'-デオキシチミジン、AZT）、ジダノシン（didanosine)（ジデオキシ
イノシン；ddI)、ザルシタビン(zalcitabine)(ジデオキシシチジン、ddC)または
ラミブジン（lamivudine)(3'-チア-2'-3'-ジデオキシシチジン、3TC)等；非ヌク
レオシド逆転写酵素インヒビター、例えばスラミン（suramine)、ペンタミジン
（pentamidine）、キモペンチン（thymopentin)、カスタノスペルミン（castano
spermin)、デキストラン（dextran)(硫酸デキストラン)、ホスカルネット-ナト
リウム(foscarnet-sodium)（トリナトリウム ホスホノ ホルメート)、ネビラピ
ン(nevirapine）(11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,2
-b:2',3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン)、タクリン（tacrine)(テトラヒドロアミ
ノアクリジン)等；TIBO(テトラヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼ
ピン-2(1H)-オンおよびチオン)-型の化合物、例えば(S)-8-クロロ-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-5-メチル-6-(3-メチル-2-ブテニル)イミダゾ-[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾ
ジアゼピン-2(1H)-チオン； α-APA（α-アニリノフェニルアセトアミド）型の
化合物、例えばα-[(2-ニトロ-フェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼン-アセト
アミド等；TAT-インヒビター、例えばRO-5-3335等；プロテアーゼインヒビター
、例えばインジナビル（indinavir)、リタノビル(ritanovir)、サクイノビル（s
aquinovir)等；あるいは免疫調節剤、例えばレバミソール（levamisole)等の既
知の抗レトロウイルス化合物であることができる。式（I）または（I−ａ）の化
合物は、式（I）または（I−ａ）の別の化合物と組み合わせることもできる。
【００９９】 以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図する。
【０１００】
【実施例】実施例の部 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ１ アンゴン雰囲気下での反応。2,4,6-トリメチルベンゼンアミン(0.00461モル)
溶液(５mlの1,4-ジオキサン中)を、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.00439
モル)溶液(５mlの1,4-ジオキサン中)に加えた。N,N-ビス(1-メチルエチル)エタ
ンアミン(0.00548モル)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして20時間還流した
。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶
出液：1:5、1:2そして1:1のCH2Cl2:ヘキサン）。２つの純粋な画分群を集め、そ
してそれらの溶媒を蒸発させ、0.35g(24％)の5-ブロモ-4-クロロ-N-(2,4,6-トリ
メチルフェニル)-2-ピリミジンアミン(中間体１)および0.93g(65％)の5-ブロモ-
2-クロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4-ピリミジンンアミン(中間体２)を得
た。実施例Ａ２ ａ）4-ヒドロキシ-5-クロロ-2-メチルチオピリミジン(0.0156モル)および4-アミ
ノベンゾニトリル(0.078モル)をメルトとして合わせ、そして180〜200℃で６時
間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして沸騰CH2Cl2そしてCH3CNで連続的にト
リチュレートして95％純度の化合物を得、これを乾燥して1.27g(33％)の4-[(5-
クロロ-4-ヒドロキシ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体３；融点
＞300℃）を得た。 ｂ）POCl3(10ml)を中間体(３)(0.0028モル)に加えた。フラスコは冷却器を備え
、そして80℃で35分間加熱した。材料を氷上で冷やし、そして沈殿を形成させ、
そして生じた沈殿を集め、そして水(50ml)で洗浄した。サンプルを乾燥させた。
それらの画分はカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋な画分を
集め、そして溶媒を蒸発させ、4-[(4,5-ジクロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベン
ゾニトリル(中間体４)を得た。 ｃ）中間体(４)(0.0132モル)(75mlのテトラヒドロフランおよび10mlのCH2Cl2中)
の混合物を、15分間撹拌した。ジエチルエーテル中のHCl(0.0145モル)をゆっく
りと加え、そして混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、3.98gの4-[
(4,5-ジクロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル モノヒドロクロライド(
中間体５)を得た。実施例Ａ３ ａ）2,4,5,6-テトラクロロピリミジン(0.0134モル)、1.4-ジオキサン(30ml)、2,
4,6-トリメチルアニリン(0.0134モル)およびN,N-ビス(1-メチルエチル)エタンア
ミン(0.0136モル)をアルゴン下でフラスコに加え、そして55℃で16時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2に溶解し、次にシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 1/4、そして1/2）により精製した。
所望の画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、0.15gの4,5,6-トリクロロ- N -(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-ピリミジンアミン(中間体６）および3.15gの2
,5,6-トリクロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4-ピリミジンアミン(中間体７
）を得た。 ｂ）NH3(2-プロパノール中の2.0M；20ml)中の中間体７（0.00474モル)を加圧容
器中で75〜80℃で40時間加熱した。温度を110〜115℃に上げた。溶媒を蒸発させ
て1.85gの残渣が生成した。サンプルをNH3と（1,4-ジオキサン中の0.5M；20ml)
、125℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、1.7gの２つの異性体の混合物、す
なわち2,5-ジクロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,6-ピリミジンジアミン(
中間体８)および5,6-ジクロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2.4-ピリミジン
ジアミン(中間体９）を得た。実施例Ａ４ ａ）4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(0.12
モル)の混合物(90mlのPOCl3中)を撹拌し、そしてアルゴン下で20分間還流した。
反応混合物をゆっくりと750mlの氷／水上に注ぎ、そして固体を濾過により分離
した。固体を500mlの水に懸濁し、そして懸濁液のpHを20％NaOH溶液を加えるこ
とにより中性に調整した。固体は再度、濾過により分離し、200mlの2-プロパノ
ンに懸濁し、そして1000mlのCH2Cl2を加えた。混合物はすべての固体が溶解する
まで加熱した。室温に冷却した後、水性層を分離し、そして有機層を乾燥させた
。濾過により乾燥剤を除去している間、白色固体が濾液中に形成した。濾液を冷
凍庫でさらに冷却し、続いて濾過し、21.38g(77.2％)の4-[(4-クロロ-2-ピリミ
ジニル)アミノ]ベンゾニトリル（中間体10）を得た。 ｂ）中間体（10）(0.005モル)、1-ブロモ-2,5-ピロリジンジオン(0.006モル)お
よびトリクロロメタン(10ml)を密閉試験管中で合わせ、そして100℃で一晩加熱
した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲル（２g)を加え、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した（溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 9/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸
発させて、1.31g(84.5％)の4-[(5-ブロモ-4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベ
ンゾニトリル（中間体11）を得た。実施例Ａ５ アルゴン下でフラスコに、4-アミノ-2,5,6-トリクロロピリミジン(0.08564モ
ル)、4-アミノ-ベンゾニトリル(0.1071モル)、1-メチル-2-ピロリジノン(17ml)
およびHCl(ジエチルエーテル中の１M；85.6ml)を加えた。混合物はエーテルが無
くなるまで、窒素流下で130℃の油浴に置いた。さらに10mlの1-メチル-2-ピロリ
ジノンを加えた。混合物はアルゴン下で145℃にて16時間加熱した。1,4-ジオキ
サンを加えた。混合物を還流し、冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。
残渣をCH2Cl2に溶解し、１N NaOHで洗浄し、次いで濾過した。固体を2-プロパノ
ンに溶解し、シリカゲル上で蒸発させ、そして溶出液として１〜３％の2-プロパ
ノン(ヘキサン中)を使用してクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を集め、
そして溶媒を蒸発させて、1.63g（6.8％）の4-[(4-アミノ-5,6-ジクロロ-2-ピリ
ミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体12)を得た。Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ１ ａ）アルゴン下で中間体（１）(0.00107モル)を含有するフラスコに、エーテル
を加えた。この均質溶液に、HCl/ジエチルエーテル(1M；0.00109モル)を加えた
。溶媒を蒸発させ、そして1,4-ジオキサン(35ml)および4-アミノベンゾニトリル
(0.00322モル)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして４日間還流した。溶媒を
蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.79gの琥珀色の油を得た。この油を逆
相HPLCにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて残渣１およ
び２を得た。
【０１０１】 残渣１はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：
０そして２％のCH3OH:CH2Cl2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.0
079g(2.0％)の4-[[5-クロロ-2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミ
ジニル]アミノ]-ベンゾニトリル（化合物１）を得た。
【０１０２】 残渣２はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：
０そして２％のCH3OH:CH2Cl2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.0
044g(1.0％)の4-[[5-ブロモ-2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミ
ジニル]アミノ]-ベンゾニトリル（化合物２）を得た。 ｂ）中間体２(0.00285モル)を含有するフラスコに、エーテルを加えた。この均
質溶液に、ジエチルエーテル中のHCl（1M；0.00855モル)を加えた。溶媒を蒸発
させ、そして1,4-ジオキサン(20ml)を加えた。最後に4-アミノベンゾニトリル(0
.00291モル)および1,4-ジオキサン(15ml)を加え、そして反応混合物を撹拌し、
そして７日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、１M NaOHで洗
浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、そして沈殿を濾
過し、そして乾燥させて0.15g（13％）の4-[[5-ブロモ-4-[(2,4,6-トリメチルフ
ェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物３）を得た。実施例Ｂ２ ａ）中間体（８）および中間体（９）の３：１の混合物［実施例Ａ３ｂで製造し
たような］、および4-アミノベンゾニトリル(0.01422モル)を加圧容器中で180℃
にて５時間加熱した。サンプルをCH2Cl2と希釈NaHCO3との間で分配し、K2CO3上
で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。CH3CNを撹拌しながら加え、生成した
沈殿を濾過により除去した。濾液をさらに逆相HPLCにより精製した。純粋な画分
を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.17gの4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-
トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルトリフル
オロアセテート（1:1)(化合物４）を得た。実施例Ｂ３ ａ）ジエチルエーテル中のHCl（１M：0.0045モル）を、中間体（４）（0.003モ
ル）の懸濁液（５mlの1,4-ジオキサン中）に加え、アルゴン下にて密閉試験管中
で撹拌した。混合物を暖めてジエチルエーテルを蒸発させ、そして2,4,6-トリメ
チルベンゼンアミン(0.009モル)を加えた。試験管を密閉し、そして反応混合物
を150℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲル（2.2g）
およびCH3OH(50ml)を連続して加えた。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 99.5:0.45
:0.05から99:0.9:0.1まで)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣
を乾燥させ、0.80g(73.4％)の4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)ア
ミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物５）を得た。実施例Ｂ４ 中間体（５）(0.0025モル)および2,6-ジブロモ-4-メチルベンゼンアミン(0.00
75モル)の混合物（5.0mlの1,3-ジオキサン中）を、密閉試験管中でアルゴン下に
て160℃で16時間加熱および撹拌した。反応混合物をシリカゲル(2.0g)上でロー
タリーエバポレーションにより濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより90％純度に精製した（溶出液 1:1のヘキサン:CH2Cl2；CH2Cl2のみ；C
H2Cl2中１％の（CH3OH中10％NH4OH)）。再結晶により、0.15g(12.2％）の4-[[5-
クロロ-4-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]
ベンゾニトリル（化合物10；95％純度）を得た。実施例Ｂ５ NaH(0.0075モル；油中の60％懸濁液)を、アルゴン下で密閉容器中の2,4,6-ト
リメチルフェノール(0.0075モル)懸濁液(５mlの1,4-ジオキサン中)に加えた。混
合物を15分間撹拌し、そして中間体（４）（0.0025モル)を加えた。試験管を密
閉し、そして反応混合物を150℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却した。
シリカゲル（2.0g)を加えた後、溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2：ヘキサン
9:1から100:0まで；次にCH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0から97:2.7:0.3まで)。純
粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥させ、0.73g(80.2％)の4
-[[5-クロロ-4-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾ
ニトリル（化合物６)を得た。実施例Ｂ６ ａ）油中のNaH 60％懸濁液(0.003モル)および1-メチル-2-ピロリジノン(３ml）
を、アルゴン下で密閉容器中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(0.00
3モル)懸濁液(３mlの1.4-シキオキサン中)に加えた。Ｈ2が発生した後、中間体
（11)(0.001モル）を加えた。試験管を密閉し、そして反応混合物を160℃で16時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、ビーカーに移し、そしてメタノール(20ml)
で希釈した。水（200ml)を滴下した。水性混合物をCH2Cl2/CH3OH 90/10で抽出し
た(３×300ml)。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル（１g）
に吸着させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣はシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0から98
/1.8/0.2まで)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を熱CH3CNで
トリチュレートし、濾過し、次に乾燥させ、0.20g(47.6％)の4-[[5-ブロモ-4-(4
-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化
合物17)を得た。 ｂ）n-ブチルリチウム(0.010モル)を、N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン(0
.010モル)溶液(250mlのテトラヒドロフラン中)に加え、０℃で撹拌した。30分間
、冷却撹拌した後、化合物（17）(0.005モル)を加えた。生成した混合物を15分
間、冷却撹拌し、その時点でエチル2-ブロモエタノエート（0.015モル)を加え、
そして温度を室温に上げ、そして反応混合物を16時間撹拌し、これで反応を50％
完了した。0.5mlのH2Oで止め、サンプルをシリカゲル上でロータリーエバポレー
ションにより濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Flash 40
M、CH2Cl2中の０、0.5、１％(CH3OH中の10％ NH4OH)で溶出した）により精製し
、１：１の出発材料:生成物の白色固体を得た。調製用のHPLC精製により、１ミ
リモルのNaHCO3を含有する試験管に溶出し、最終精製を行った。凍結乾燥した材
料を水／CH2Cl2(1:1(全部で50ml))に溶解し、そして分離した。水性相は25mlのC
H2Cl2で２回以上抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションで蒸発させた白色固体を真空中
、65℃で18時間乾燥させた。収量：0.33gの
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】 （13％、白色固体）：融点185〜190℃（化合物59）。 ｃ）Ar流下での反応。NaH 60％（0.00600モル)をテトラヒドロフラン(20ml)中で
撹拌した。化合物(17)(0.00476モル)を加え、そして混合物を15分間撹拌した。
クロロメチル-2,2-ジメチルプロパノエート(0.00600モル)を加え、そして反応混
合物を室温で16時間撹拌し、次に4.5時間撹拌および還流し、そして冷却した。
テトラヒドロフラン（20ml)を加えた。NaH 60％（0.00600モル)およびクロロメ
チル-2,2-ジメチルプロパノエート(0.00600モル)を加え、そして生成した反応混
合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し
、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに
より精製した(溶出：CH2Cl2/CH3OH 100/0から99.5/0.5まで)。所望の画分を集め
、そして溶媒を蒸発させた。残渣をGilsonで精製した。この画分を2-プロパノー
ルから結晶化し、濾過し、そして乾燥させた。収量：0.60gの
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】 （23.6％、白色固体）（化合物60）。 ｄ）テトラヒドロフラン(40ml)中の化合物(17)の懸濁液(0.0020モル)を、0.24g
のNaHで１回に処理した。この発泡混合物を２時間撹拌して明るい黄色の懸濁液
とした。2,2'-オキシビスアセチルクロライド(0.020モル)溶液（10mlのテトラヒ
ドロフラン中)を調製し、そして氷浴中で冷却した。カニューレを通して、生成
したＡ／Ｂ懸濁液を、2,2'-オキシビスアセチルクロライドの冷却溶液に10分間
にわたり滴下して移した。混合物を室温に暖め、そして３日間撹拌した。さらに
0.24gのNaHを加え、そして２日後、反応を氷浴中で冷却し、そしてメタノール(0
.150モル)およびN,N-ジエチルエタンアミン(0.150モル)の混合物で30分間にわた
り滴下処理した。反応混合物を室温に暖め、そして16時間後にエーテルに注ぎ、
そして飽和NaHCO3で抽出した。水性画分を２回、エーテルで抽出し、そして合わ
せたエーテル抽出物を３回、水で溶媒相洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。
濃縮により2.91gの油性残渣を得、これを逆相調製用HPLCにかけた。適当な画分
の凍結乾燥により、0.16gの
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】 のサンプルをベージュ色の粉末で得た(14.5％の精製した収率)(化合物61)。実施例Ｂ７ アルゴン下で加圧容器に中間体12（0.00286モル)、4-シアノ-2,6-ジメチルア
ニリン（0.00571モル)、ジエチルエーテル中の１M HCl(0.00140モル)および1,4-
ジオキサン(８ml)を加えた。反応混合物は溶媒が蒸発するまで窒素流下で油浴中
にて加熱した。1-メチル-2-ピロリジノン(３ml）を加え、そして反応混合物を22
0〜240℃で３時間加熱した。加熱は210〜220℃で６時間続行した。残渣を1,4-ジ
オキサンに溶解し、蒸発させ、CH2Cl2と１N NaOHとの間で分配し、濾過し、有機
層を炭酸カリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。所望の化合物を単離し、そし
て調製用逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶
媒を蒸発させて、0.0165g(凍結乾燥後で1.1％）の4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4
-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]-アミノ]ベンゾニトリ
ル トリフルオロアセテート(1:1)(化合物19)を得た。実施例Ｂ８ 中間体(11)(0.0011モル)、2,6-ジメチル-4-(2-プロピル)ベンゼンアミン(0.00
11モル)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(0.0022モル)および
エーテル中の１M HCl(2.3ml)(0.0023モル)の混合物(25mlの1.4-ジオキサン中)を
、撹拌し、そして95℃で16時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションに
より除去し、そして残渣を逆相調製用HPLCにより精製した。所望の材料を含有す
る合わせた画分を凍結乾燥して0.23gの収量の
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】 （48％）；融点198〜201℃（化合物40）を得た。実施例Ｂ９ N,N-ジ(メチルエチル)エタンアミン(0.0024モル)を、4-アミノ-2,5-ジメチル-
3,4-ベンゾニトリル(0.00219モル)および4-[[(5-ブロモ-4,6-ジクロロ)-2-ピリ
ジニル]アミノ]-ベンゾニトリル(0.00218モル)に加えた。反応容器を密閉し、そ
して155〜160℃で撹拌しながら1.5日間加熱した。サンプルを室温に冷却した。
サンプルをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した
(溶出液：CH2Cl2)。精製は調製用HPLCにより完成し、0.05gの4-[[5-ブロモ-4-ク
ロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベ
ンゾニトリル(5.0％)；融点259〜260℃（化合物42）を得た。実施例Ｂ１０ 2,4,6-トリメチルベンゼンアミン(0.0022モル)およびN,N-ジ(メチルエチル)エ
タンアミン(0.0024モル)を、4-[[(5-ブロモ-4,6-ジクロロ)-2-ピリジニル]アミ
ノ]ベンゾニトリル(0.00218モル)溶液(10mlの1,4-ジオキサン中)に連続して加え
た。試験管を密閉し、そして懸濁液は油浴中で120〜130℃にて撹拌しながら90時
間加熱した。混合物を室温に冷却した。さらにN,N-ジ(メチルエチル)エタンアミ
ン(15ml)を加え、そしてサンプルを120〜130℃で64時間、再加熱した。反応物を
150℃で６日間加熱した。サンプルを室温に冷却した。サンプルを酢酸エチルで
希釈し、そして冷却した１M NaOHで抽出した。水性相を酢酸エチルで溶媒相洗浄
した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮した。リカゲル上でフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液：CH2Cl2)。サンプルはさらに調製用HPLCにより
精製して、0.53gの4-[[5-ブロモ-4-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミ
ノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(54.9％)；融点220〜221℃（化合物
41）を得た。実施例１１ 4-アミノベンゾニトリル(0.0043モル)および
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】 (0.0021モル)の混合物(30mlの1,4-ジオキサン中)を、100℃で16時間撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。固体残渣をトリチュレート
し、そして残渣を真空中、40℃にて16時間乾燥させて0.452gの
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】 （55％）；融点＞300℃（化合物43）を得た。実施例Ｂ１２ 加圧容器に
【０１１５】
【化３１】
【０１１６】 (0.00567モル)、4-アミノベンゾニトリル（0.01163モル)および1-メチル-2-ピロ
リジノン(20ml)を加えた。反応混合物は140℃で16時間加熱した。反応混合物を
室温に冷却し、そしてアセトニトリルおよび水を加えた。生成した沈殿を濾過し
、そして固体をアセトニトリルから再結晶して、1.27gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シ
アノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリ
ル(52)；融点260〜262℃(化合物44)を得た。実施例Ｂ１３ 中間体(11)(0.001モル)および2,6-ジメチル-4-アミノベンゾニトリル(0.00473
モル)を合わせ、そして撹拌しながら150℃で16時間加熱した。サンプルをCH3OH
に溶解し、そしてシリカゲル(１g)上で蒸発させ、そして1:1のヘキサン:CH2Cl2
、4:1のCH2Cl2:ヘキサン、そしてCH2Cl2のみ(２リットル)で溶出した。所望の画
分を蒸発させ、そして残渣を真空中、45℃で16時間乾燥させた。このようにして
得られたものを４mlのバイアル中のCH2Cl2に移し、そして溶媒を蒸発させて、0.
120gの4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル(28.6％)；融点277〜280℃(化合物45)を得た。実施例Ｂ１４ 4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-2-ピリミジニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00250モル)およびNH3/1,4-ジオキサン 0.5M(0.015
モル)を、加圧容器中で150℃にて４日間加熱した。サンプルを周囲条件に２日間
置いた。沈殿が形成するまで混合物に水をゆっくりと加えた。混合物を２時間撹
拌し、そして濾過した。固体をCH3CNから再結晶して0.58g（画分１）を得た。濾
液を蒸発させた（画分２）。両画分を合わせ、そしてカラムクロマトグラフィー
により精製し、CH2Cl2で溶出した。所望の画分の生成した残渣をCH3CNから再結
晶して、0.44gの4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオ
キシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(40.5％)を得た。サンプルを80℃
で16時間、0.2mmHgで乾燥させた（化合物46）。実施例Ｂ１５ 4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-2-ピリミジニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル(0.000660モル)、テトラヒドロフラン（１ml)および1
-ピロリジンエタンアミン(0.00198モル)を、加圧容器中に加えた。混合物を75℃
で16時間加熱した。CH2Cl2を加え、そして混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過
し、そして濾液を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して
精製し、1:9のメタノール:塩化メチレンにより溶出して固体を生成し、これをCH 3 CNに再溶解した。HCl/ジエチルエーテル 1.0M (0.48ml)を加え、そして混合物
を氷中で冷却した。濾過により0.19gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチル
フェノキシ)-6-[(1-ピロリジニル)エチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベン
ゾニトリル ヒドロクロライド(1:1)(50.6％)；融点208〜210℃（化合物47）を得
た。実施例Ｂ１６ 加圧容器に、4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-
2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（0.00064モル)、テトラヒドロフラン（
３ml)、O-メチルヒドロキシルアミン(0.06g)、テトラヒドロフランおよびNaOH 1
N(0.00067モル)を加えた。反応混合物は室温で３日間、次に75℃で１日、90℃で
１日、そして110℃で２日間撹拌した。O-メチルヒドロキシルアミン(0.60g)にテ
トラヒドロフラン（４ml)および NaOH 50％(0.00719モル)を加えた。液体を反応
フラスコにデカントし、そして反応混合物を110℃で３日間加熱した。溶媒を蒸
発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO4)させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製した（溶出液；CH2Cl2/CH3OH 98/2)。純粋な画分を
集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから結晶化し、濾過し、そして乾
燥させて0.15gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-(メト
キシアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(51％)；融点185〜186℃を
得た。サンプルを乾燥させた(0.2mmHg、80℃、16時間)(化合物48)。実施例Ｂ１７ ａ）n-ブチルリチウム(2.0リットル、0.005モル)を、０℃の撹拌した1-(メチル
エチル)-2-プロパンアミン(0.70ml、0.005モル)およびテトラヒドロフラン(300m
l)の溶液に加えた。冷却しながら30分間撹拌した後、化合物(17)(0.005モル)を
加えた。生成した混合物を冷却しながら30分撹拌し、この時点で1,1-ジメチルエ
チルブロモアセテート(1.5ml、10ミリモル)を加え、そして温度を室温に上げ、
そして反応物３撹拌した。別のフラスコで、n-ブチルリチウム(2.0ml、5ミリモ
ル)を、撹拌した０℃の1-(メチルエチル)-2-プロパンアミン(0.70ml、5ミリモル
)溶液（50mlのテトラヒドロフラン中)に加え、そして30分間反応させ、この時点
で室温の反応に移した。この手順を繰り返した。0.5mlのH2Oで止め、サンプルを
シリカゲル上のロータリーエバポレーションで濃縮し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して（ヘキサン中、０、10、20％の酢酸エチルで溶出）
、
【０１１７】
【化３２】
【０１１８】 の白色固体、融点195〜197℃（化合物56）を得た。 ｂ）化合物(17)の懸濁液（40mlのN,N-ジメチルホルムアミド中)を、0.24gのNaH
で処理した。発泡性の混合物を90撹拌した。1.4-ジクロロ-1,4-ブタンジオンの
溶液(10mlのN,N-ジメチルホルムアミド中)を調製し、そして氷浴中で冷却した。
化合物(17)から調製した混合物を、1(メチルエチル)-1-プロパンアミンの冷却溶
液に移し、そして42時間、撹拌しながら室温に暖めた。さらに0.24gのNaHを加え
、反応物は３日間撹拌し、そしてエーテルで希釈し、そして氷に注いだ。沈殿を
濾過により除去した。２相の濾液を分離し、そして酸性の水性画分をエーテルで
２回以上抽出した。合わせたエーテル画分を小容量の蒸留水で洗浄し、そして乾
燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。逆相調製用HPLC後に適当な画分を凍結乾燥のために直ちに冷却して、0.07g
の
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】 （7.8％）；融点232〜233℃（化合物57）を得た。 ｃ）アルゴン下でフラスコに、NaH 60％およびテトラヒドロフランを加えた。反
応は室温で10分間撹拌し、そして(化合物17)を加えた。１時間撹拌した後、エチ
ルカルボノクロライドを加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣を部分的にジメチルスルフォキシド中に溶解し、そし
て濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥して
0.47g(18％）の
【０１２１】
【化３４】
【０１２２】 (化合物58)を得た。 ｄ）4-[[5-アミノ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミ
ノ]ベンゾニトリル(0.00147モル)(10mlのエタン酸無水物中)および2-プロパノン
(10ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。次に混合物を55℃に加熱し、そして
さらにエタン酸無水物(３ml)を加えた。混合物は18時間後に加熱を外し、そして
室温で６日間撹拌した。サンプルをロータリーエバポレーションにより濃縮して
固体とした。カラムクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン中の０、0.5
、１、1.5、２％（CH3OH中の10％NH4OH)で溶出）により、
【０１２３】
【化３５】
【０１２４】 ；融点290〜295℃を得た。この固体を真空中にて60℃で16時間乾燥させた（化合
物49）。実施例Ｂ１８ 4-[[4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アミノ]
ベンゾニトリル(0.0005モル)の混合物(20mlのテトラヒドロフラン中)を一晩、触
媒としてPd/C 10％（0.100g）を用いて水素化した。H2の取り込み後（３当量；0
.0015モル)、触媒を濾過し、そして濾液をロータリーエバポレーションで濃縮し
、そして真空中、40℃で16時間乾燥させて0.15gの4-[[5-アミノ-4-(4-シアノ-2,
6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（84％)；融点
＞300℃（化合物50）を得た。実施例Ｂ１９ 4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アミ
ノ]ベンゾニトリル(0.001モル)、Pd/C 10％（0.025g）、エタノール（20ml)およ
びヒドラジン(0.030モル)を合わせてスラリーを形成し、そして室温で16時間撹
拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をテトラヒド
ロフラン（20ml)およびメタノール(１ml)に溶解した。第２部のヒドラジン(0.5g
)を加え、そして反応物を室温で16時間撹拌した。第３部のヒドラジン(0.5ml)を
加え、そして反応物をさらに室温で16時間撹拌した。サンプルはシリカゲル（１
g）上でロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2中の0.5、１、２％、10％（CH3OH中の
NH4OH)。所望の画分を調製用HPLCにより精製して、0.24gの4-[[5-アミノ-4-[(2,
4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(70％
)；融点 224〜225℃（化合物51）を得た。実施例Ｂ２０ 化合物（３）(0.001モル)、トリメチルシランカルボニトリル(0.0012モル)、P
d(PPh3)2Cl2(0.020g）、CuI(0.010g)およびCF3COOH/H2O(３ml)を密閉試験管中で
合わせ、そして110℃で10時間加熱した。第２部の触媒Pd(PPh3)2Cl2(0.020g）お
よびCuI(0.010g)およびCF3COOH/H2O(３ml)を加え、そして反応混合物を110℃で1
0時間加熱した。材料をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を調
製用の逆相HPLCにより精製した。所望の画分を濃縮し、そして逆相の調製用HPLC
により精製し、そしてN2流で乾燥させ、次いで40℃の真空中で16時間乾燥させた
。収量：0.011gの4-[[5-エチニル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピ
リミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；融点 165〜175℃（化合物52）。実施例Ｂ２１ 化合物（３）(0.000906モル)、トリブチルフェニルスタンナン(0.000906モル)
、Pd(PPh3)4(0.002718モル）および1,4-ジオキサン(３ml)を、N2下にて密閉試験
管中で合わせ、そして110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてロ
ータリーエバポレーションにより濃縮した。サンプルを調製用の逆相HPLCにより
精製し、次にAr流下で乾燥させた。真空中で乾燥させて0.0845gの4-[[5-フェニ
ル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニト
リル；融点 209〜214℃（化合物53）を得た。実施例Ｂ２２ 化合物（３）(0.001モル)、テトラエテニル スタンナン(0.22ml)、1,4-ジオキ
サン(２ml)およびPd(PPh3)4(0.112g）をAr下にて密閉試験管中で合わせた。混合
物を100℃で16時間加熱した。さらにテトラエテニルスタンナンおよびPd(PPh3)4 を加えた。反応はAr下に置き、撹拌そして加熱した。反応物はロータリーエバポ
レーションにより濃縮し、調製用のHPLCにより精製した。材料をN2流下で乾燥さ
せ、そして真空中、60℃で４時間乾燥させて、0.422gの4-[[5-エテニル-4-[(2,4
,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；融点
237〜242℃（化合物54）を得た。実施例Ｂ２３ 化合物（３）(0.001225モル)、CuCN(0.001470モル)およびN,N-ジメチルホルム
アミド(２ml)をアルゴン下にて密閉試験管中で合わせ、そして撹拌し、160℃で1
6時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:CH2Cl 2 /ヘキサン 1/1、次いで純粋なCH2Cl2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発
させた、残渣は室温にてCH2Cl2下でトリチュレートした。固体を乾燥させて（真
空、40℃、24時間)、0.0864gの収量の
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】 (24％)；融点 254〜259℃（化合物55）を得た。
【０１２７】 表１、２、３および４は、式（I−ａ）の化合物を掲げ、これらは上記実施例
の１つに準じて製造した。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１ 抗-HIV剤のインビトロ評価については、迅速な、感度のある、しかも自動化さ
れたアッセイ手法を使用した。HIV-1で形質転換したT4-細胞系、MT-4（これは以
前にHIV感染について高度に感染し易く、しかも寛容であることが示されている
（Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36,445-451,1985))を標的細胞系として役立て
た。HIVが誘導する細胞変性効果の阻害を最終点として使用した。HIV-およびmoc
k-感染細胞の両方の生存率を、3-(4,5-ジメチルチアゾリ-2-イル)-2,5-ジフェニ
ルテトラゾリウム ブロミド(MTT)のその場での(in situ)還元を介して分光光度
的に評価した。50％の細胞傷害濃度（CC50、μＭで）は、mock-感染した対照サ
ンプルの吸収が50％まで減少する濃度と定めた。HIV-感染細胞で化合物により達
成された防御パーセントは、以下の式により算出した：
【０１３５】
【数１】
【０１３６】 式中、（ＯＤT）HIVはHIV-感染細胞中の所定濃度の試験化合物で測定された光
学密度であり；（ＯＤC）HIVは対照の未処理HIV-感染細胞について測定された光
学密度であり；（ＯＤC）MOCKは対照の未処理mock-感染細胞について測定された
光学密度であり；すべての光学密度の値は540nmで測定された。上記式に従い50
％防御を達成する用量を、50％阻止濃度（IC50、μＭで）と定めた。CC50対IC50 の比率を、選択指数（selectivity index:SI）と定めた。式（I）の化合物はHIV
-1を効果的に阻害することを示した。具体的なIC50、CC50およびSI値を以下の表
５に掲げる。
【０１３７】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デ・ヨンゲ，マルク・ルネ オランダ・エヌエル−5045シーエイ テイ ルブルク・ホンテニツセストラート３ (72)発明者 ヘーレス，ジヤン ベルギー・ビー−2350フオセラール・レー ムスクイレン18 (72)発明者 ホー，チー・ヤング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンズデイル・ドリノンウエイ600 (72)発明者 ジヤンセン，ポール・アドリアーン・ジヤ ン ベルギー・ビー−2350フオセラール・アン トワープセステーンベーク20 (72)発明者 カバシユ，ロバート・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19038グ レンサイド・ノースケスウイツクアベニユ ー148 (72)発明者 コイマンス，ルシエン・マリア・ヘンリク ス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ス タテイオンストラート68ブス４ (72)発明者 ククラ，マイケル・ジヨセフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002メ イプルグレン・オークホロウドライブ1551 (72)発明者 ルドビチ，ドナルド・ウイリアム アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エーカータウン・マジロード1390 (72)発明者 バン・アケン，コーン・ジヤンヌ・アルフ オンス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ト ウインボウウストラート22・ブス２ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA16 MA01 MA04 MA16 MA22 MA23 MA37 MA43 MA52 MA63 MA66 NA14 ZB33 【要約の続き】 【化１】

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は式 【化２】 の二価の基を表し、 ｑは、０、１、２であるか；あるいは可能な場合はｑは３または４であり； Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ 1-6 アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキ
    シＣ1-6アルキルカルボニルであり； Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボ
    ニル、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニル
    で置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシア
    ノで置換されたＣ2-6アルキニルであり； 各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で
    置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしく
    はシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もし
    くはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-
    もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポ
    リハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NH
    NH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式 【化３】 式中、 各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり； Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり； ｐは、１または２であり；そして Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチ
    ルである； の基であり； Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロ
    アルキルであり、該脂肪族基の各々は ＊Ｃ3-7シクロアルキル、 ＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
    、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ
    およびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３も
    しくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、 ＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１、２
    、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、 から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；ある
    いは Ｌは、X-R3であり、式中、 Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１
    、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピ
    リジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、 Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-また
    は-S(=O)2-であり； Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表
    し；そして Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキ
    ルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリ
    ール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（
    Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12 アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオ
    キシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
    ルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
    、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-
    NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、ア
    リールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されて
    もよく；あるいは Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジ
    ドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成し； Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場
    合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換
    されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、
    Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ
    、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル
    、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(
    =O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し
    ； アリールは、フェニルまたは各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル
    キル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポ
    リハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５
    個の置換基で置換されたフェニルであり、 Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テト
    ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族
    複素環式基は場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素
    環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によ
    りヒドロキシにより置換されてもよい、 を有する化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容できる付加塩、四級アミン
    または立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
    カルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである
    、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｌが-X-R3であり、式中Ｒ3が2,4,6-トリ置換フェニルである
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙがシアノ、-C(=O)NH2またはハロゲンである請求項１ない
    し３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが水素またはNR4R5である請求項１ないし４のいずれか１
    項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェ
    ニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；4-[[5-クロロ-4-[(2,4
    ,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；4-[[
    5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベン
    ゾニトリル；4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジチルフェニル)アミノ
    ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジ
    メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；4-[[4-アミ
    ノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]
    ベンゾニトリル；または4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニ
    ルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；それらのN-オキシド、医薬
    的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体である、請求項１
    ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 薬剤として使用するための請求項１ないし６のいずれか１項
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式 【化４】 式中、 -a1=a2-a3=a4-は式 【化５】 の二価の基を表し、 ｎは、０、１、２、３または４であり；そして-a1=a2-a3=a4-が（a-1)の場合
    、ｎは５であることもでき； Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ 1-6 アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキ
    シＣ1-6アルキルカルボニルであり；そして 各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で
    場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン
    原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲ
    ン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル
    オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
    ミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチ
    ルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O
    )H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式 【化６】 式中、 各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり； Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり； ｐは、１または２であり；そして Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチ
    ルである； の基であり； Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロ
    アルキルであり、該脂肪族基の各々は ＊Ｃ3-7シクロアルキル、 ＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
    、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ
    およびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３も
    しくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、 ＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１、２
    、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、 から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；ある
    いは Ｌは、X-R3であり、式中、 Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基からそれぞれ独立して選択される１
    、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピ
    リジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；そして Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-また
    は-S(=O)2-であり； Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表
    し；そして Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキ
    ルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリ
    ール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（
    Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12 アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオ
    キシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
    ルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
    、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-
    NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、ア
    リールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく；
    あるいは Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジ
    ドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成し； Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場
    合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換
    されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、
    Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ
    、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル
    、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(
    =O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し
    ； アリールは、フェニルまたは各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル
    キル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポ
    リハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５
    個の置換基で置換されたフェニルであり、 Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テト
    ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族
    複素環式基は場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素
    環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によ
    りヒドロキシにより置換されてもよい、 を有する化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容できる付加塩、四級アミン
    または立体化学的異性体の、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス)感染に罹患してい
    る個体を処置する薬剤を製造するための使用。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキル
    カルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである
    、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の、HIV（ヒト免疫不全ウイ
    ルス)感染に罹患している個体を処置する薬剤を製造するための使用。
  10. 【請求項１０】 ヒト免疫不全ウイルス感染に罹患している個体を処置する
    薬剤を製造するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 医薬的に許容し得るキャリアーおよび治療的に活性な量の
    請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 治療に効果的な量の請求項１ないし６のいずれか１項に記
    載の化合物を、医薬的に許容し得るキャリアーと完全に混合することを特徴とす
    る、請求項１１に記載の医薬組成物の調製法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物の製造法であって、 ａ）式（II）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と、溶媒無しの条件下または
    反応に不活性な溶媒中で反応に不活性な雰囲気下で反応させること、 【化７】 ここで、Ｗ1は適当な脱離基であり、そしてＬ、Ｙ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、ｑ
    および-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は請求項１に定義の通りである、 ｂ）式（IV）中間体を式（V）の中間体と、溶媒無しの条件下または適当な溶媒
    中で反応に不活性な雰囲気下で反応させること、 【化８】 ここで、Ｗ2は適当な脱離基であり、そしてＹ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、ｑ
    および-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は請求項１に定義の通りである、 ｃ）式（IV）中間体を式（VI）の中間体と、適当な塩基の存在下で適当な溶媒中
    で反応に不活性な雰囲気下で反応させること、 【化９】 ここで、Ｗ2は適当な脱離基であり、そしてＹ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、ｑ
    および-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は請求項１に定義の通りである、 あるいは所望により、式（I−ａ）の化合物を当該技術分野で知られている変換
    反応に従い互いに転換し；そしてさらに所望により式（I−ａ）の化合物を酸を
    用いた処理により酸付加塩に、または逆に酸付加塩をアルカリを用いた処理によ
    り遊離塩基に転換し；そして所望によりそれらの立体化学的異性体を調製するこ
    とを特徴とする上記製造法。
  14. 【請求項１４】 請求項１または８に定めた化合物および他の抗レトロウイ
    ルス化合物との組み合わせ物。
  15. 【請求項１５】 薬剤として使用するための請求項１４に記載の組み合わせ
    物。
  16. 【請求項１６】 抗-HIV処置において同時、別個または連続的に使用するた
    めの組み合わせ調製物としての（ａ）請求項１または８に定めた化合物、および
    （ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する生成物。
  17. 【請求項１７】 医薬的に許容され得るキャリアーおよび有効成分として（
    ａ）請求項１または８に定めた化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合
    物を含んで成る医薬組成物。
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