PT1858861E - 2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidinas inibidoras do hiv - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"2-(4-CIANOFENIL)-6-HIDROXILAMINOPIRIMIDINAS INIBIDORAS DO HIV" A presente invenção diz respeito a 2-(4-cianofenilamino)-6-hidroxilaminopirimidinas com propriedades inibidoras da replicação do HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). A invenção também se refere a métodos para a preparação destas pirimidinas e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e à sua utilização na prevenção ou no tratamento de infecção pelo HIV. A resistência do vírus HIV a fármacos contra o HIV correntemente disponíveis continua a ser uma causa importante de falha da terapia. Este facto conduziu à introdução de terapia de combinação de dois ou mais agentes anti-HIV habitualmente com perfis de actividade diferentes. Fizeram-se progressos significativos com a introdução da terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) , que conduziu a uma redução importante da morbidez e mortalidade em populações de pacientes com HIV tratadas com aquela. A HAART envolve várias combinações de inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (NNRTIs) e inibidores de proteases (Pis). As directrizes actuais para terapia antiretroviral recomendam esse regime de terapia de combinação tripla mesmo para o tratamento inicial. No entanto, estas terapias com múltiplos fármacos nem sempre são eficazes e nunca eliminam completamente o HIV. Foi relatado que metade dos pacientes que receberam terapia de combinação anti-HIV não responde totalmente ao tratamento, principalmente devido a resistência do vírus a um ou mais 2 fármacos usados. Mudar para combinações alternativas proporciona habitualmente um alivio temporário, mas qualquer forma de tratamento de longa duração acabará por falhar devido ao desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos. Além disso, foi mostrado que o virus resistente é transmitido para indivíduos infectados de novo, resultando em opções de terapia drasticamente limitadas para estes pacientes que ainda não tinham recebido fármacos.
As enzimas abordadas de modo selectivo no vírus HIV são capazes de sofrer mutações de tal modo que os fármacos conhecidos se tornam menos eficazes, ou mesmo ineficazes, contra estes vírus HIV mutantes. Ou então, por outras palavras, o vírus HIV cria uma resistência crescente aos fármacos disponíveis. Um número crescente das estirpes do HIV resistentes a NNRTIs presentes em pacientes que não respondem a terapia anti-HIV são estirpes mutadas de forma dupla ou mesmo múltipla. Essas estirpes mutantes do HIV contêm duas ou mais mutações no gene da transcriptase reversa e, em consequência, exibem forte resistência à terapia baseada em NNRTIs.
Devido à sua capacidade de sofrer mutações rápidas e de criar resistência a terapias com fármacos existentes, há uma necessidade continuada de novas combinações de ingredientes activos que sejam eficazes contra o HIV. Em particular, há uma necessidade continuada de novos tipos de ingredientes activos anti-HIV eficazes, diferindo na estrutura química e perfil de actividade, para utilização em novos tipos de terapia de combinação. Há uma necessidade específica de novos tipos de ingredientes activos anti-HIV eficazes que sejam activos contra estirpes do HIV mutadas de forma dupla e múltipla. Em consequência, atingir o 3 objectivo de descobrir esses ingredientes activos é altamente desejável. A presente invenção proporciona uma nova série particular de derivados pirimidina substituída com bis-arilo que podem ter aplicação em terapia contra o HIV, em particular como novo componente de combinações de fármacos. Pirimidinas substituídas com bis-arilo com propriedades inibidoras da replicação do HIV são conhecidas de WO 00/27825. A nova série de derivados pirimidina da presente invenção exibe um comportamento superior em termos de propriedades inibidoras da replicação do HIV, em particular contra estirpes do HIV com mutações duplas ou múltiplas no gene da transcriptase reversa. A presente invenção diz respeito a um composto de fórmula:
NH.0H os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou respectiva forma estereoquimicamente isomérica, em que: R1 é halo; R2 e R3, cada um independentemente, são Ci_6alquilo.
Tal como é usado aqui, o termo "Ci-4alquilo" define radicais hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-l-propilo e afins; "Ci-6alquilo" abrange radicais Ci-4alquilo e 4 respectivos homólogos de cadeia mais longa possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, como 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-l-butilo, 2-metil-l-pentilo e afins. Entre os Ci-6alquilo são interessantes os radicais Ci-4alquilo . 0 termo halo abrange fluoro, cloro, bromo e iodo.
Para utilização terapêutica, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases, que não são farmaceuticamente aceitáveis, também podem ter aplicação, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Pretende-se que o termo "sais de adição farmaceuticamente aceitáveis", como usado aqui, compreenda as formas de sais de adição de ácidos não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenídricos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e afins; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico, e afins; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos 5 afins. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com alcali. Os compostos de fórmula (I) que contêm protões acidicos podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metais ou aminas não tóxicos e terapeuticamente activos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. 0 termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos dessas formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e seus sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméricas. Podem existir estereoisómeros quando R2 e R3 forem C4_6alquilo. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado aqui, define todas as possíveis formas estereoisoméricas que os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição possam possuir. Pretende-se que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção.
Subgrupos preferidos de compostos consistem naqueles compostos de fórmula (I) especificados acima, ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, em que R1 é cloro ou bromo, mais preferivelmente em que R1 é bromo.
Outros subgrupos preferidos de compostos consistem naqueles compostos de fórmula (I) especificados acima, ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, em que R2 e R3 são Ci-4alquilo, mais preferivelmente em que R2 e 6 R3 são metilo. São particularmente interessantes aqueles compostos em que R1 é bromo, R2 e R3 são metilo, ou em que R1 é cloro e R2 e R3 são metilo.
Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um derivado pirimidina de fórmula (III) com uma hidroxilamina protegida de fórmula NH2OP, desse modo obtendo-se um intermediário (II) de onde é posteriormente removido o grupo protector. 0 grupo W nos derivados pirimidina de fórmula (III) representa um grupo abandonante adequado, como halo, por exemplo, cloro ou bromo, e preferivelmente é cloro.
CN
o*) m ©
Numa forma de realização alternativa, o intermediário (III) pode reagir com hidroxilamina para preparar directamente os compostos de fórmula (I), como no esquema reaccional seguinte: nh2oh 7
Grupos protectores adequados (representados por P no esquema acima) incluem quaisquer dos grupos protectores de hidroxi utilizados na área, incluindo os que podem ser removidos por clivagem acidica, como metoxietoximetilo (MEM), tetra-hidropiranilo (THP), butilo terciário (t.Bu) e afins, ou por hidrogenação, como benzilo (Bz) e afins, grupos trialquilsililo, como trimetilsililo (TMS), t.butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), t.butildifenilsililo e afins, que podem ser clivados em condições acidicas ou básicas. É preferido o grupo THP. A reacção do material de partida (III) com a hidroxilamina protegida NH2OP pode ser conduzida num solvente adequado, preferivelmente na presença de uma base que pode ser adicionada para recolher o ácido que é libertado durante a reacção, por exemplo, um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, como carbonato de potássio, ou bases orgânicas, como as trialquilaminas, por exemplo, trietilamina. Solventes adequados incluem, por exemplo, acetonitrilo, álcoois, por exemplo, etanol, 2-propanol; solventes apróticos polares, como N,N- dimetilformamida; N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, acetonitrilo; éteres, como 1,4-dioxano, éter monometílico de propilenoglicol, tetra-hidrofurano. São preferidos os éteres, em particular tetra-hidrofurano. 0 grupo P no intermediário (II) obtido deste modo pode ser removido seguindo procedimentos conhecidos na área. No caso de P ser THP, pode ser convenientemente removido em condições acidicas, tais como com ácidos halogenídricos, como ácido clorídrico, com ácidos sulfónicos mas também com resinas acidicas, como resinas de permuta iónica contendo o grupo sulfona. 8
Os compostos (I) também podem ser preparados directamente a partir de (III) utilizando hidroxilamina. Esta reacção pode ser conduzida utilizando condições semelhantes às de (III) com hidroxilamina protegida.
Nos procedimentos de síntese descritos acima para a preparação de compostos de fórmula (I) e também nos procedimentos seguintes para a preparação de intermediários, o radical R1 é halo, mas também pode representar um precursor de um grupo halo, como hidroxi ou um hidroxi protegido (por exemplo, benziloxi), que pode ser convertido num grupo halo com um agente de halogenação, como POCI3 ou POBr3. Isto pode ser feito para evitar reacções secundárias indesejadas.
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) ou (VI) com um intermediário de fórmula (V) ou (VII), como esboçado no esquema reaccional seguinte, em que R1, R2 e R3 são como especificado para os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, e W representa um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo e afins. Os intermediários de fórmula (II) podem ser convertidos nos produtos finais de fórmula (I) por uma reacção de desprotecção. Alternativamente, podem ser utilizados os intermediários (IV) ou (VI) nos quais o grupo hidroxilamino está desprotegido, de modo que os compostos (I) são obtidos directamente. 9 €Ν
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w I § . -S^ ÇNcm n m NH-OP' <flj A reacção do derivado pirimidina (IV), respectivamente (VI), com a cianoanilina (V), respectivamente com o derivado cianofenilo (VII), é preferivelmente conduzida num solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrilo, um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol; N,N-dimetilf ormamida; N, iv-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidinona; um éter, como 1,4-dioxano, éter monometilico de propilenoglicol, acetonitrilo. As reacções podem ser conduzidas em condições acídicas, que podem ser obtidas por adição de quantidades de um ácido adequado, por exemplo, ácido canforsulfónico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou um álcool, por exemplo, etanol, 1- ou 2-propanol, ou utilizando solventes acidificados, por exemplo, ácido clorídrico dissolvido num alcanol, como etanol, 1- ou 2-propanol.
Numa forma de realização alternativa, os derivados pirimidina não protegidos (IV), isto é, Qs intermediários 10 (IV) em que P é hidrogénio, podem reagir com (V) , desse modo originando directamente os produtos finais de fórmula (I) . Para evitar reacções secundárias, é preferido utilizar os intermediários protegidos (IV) e posteriormente remover o grupo P.
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparados fazendo reagir um derivado cianofenilo (VIII) com um derivado pirimidina (IX), ou fazendo reagir um derivado cianofenilo (X) com um derivado pirimidina (XI), como esboçado nos esquemas seguintes:
(X)
(li)
Nestes esquemas reaccionais, R1, R2 e R3 são como especificado para os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo desses, P é um grupo protector como especificado acima e W representa um grupo abandonante adequado como especificado acima. Estas reacções são preferivelmente conduzidas num solvente adequado, em particular qualquer um dos solventes mencionados acima relativamente à reacção de (IV) com (V).
Numa forma de realizaçao alternativa, os derivados pirimidina não protegidos (IX) ou (XI), isto é, os 11 intermediários (IX) ou (XI) em que P é hidrogénio, podem reagir com (VIII) ou (X), desse modo originando directamente os produtos finais de fórmula (I). Para evitar reacções secundárias, é preferido utilizar os intermediários protegidos (IX) ou (XI) e posteriormente remover o grupo P.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por conversão de compostos de fórmula (I) entre si de acordo com reacções de transformação de grupos conhecidas na área. Por exemplo, os análogos cloro podem ser convertidos nos correspondentes análogos bromo, ou vice-versa, por uma reacção de permuta de halogéneo.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos seus intermediários precursores podem conter um átomo assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas desses compostos e desses intermediários podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos na área. A sintese de alguns intermediários utilizados nos esquemas reaccionais anteriores é aqui descrita a seguir, em que, nos esquemas reaccionais, R1, R2 e R3 são como especificado para os compostos de fórmula (I) , ou qualquer subgrupo destes, e W representa um grupo abandonante adequado, em particular cloro ou bromo.
Os materiais de partida de fórmula (III) podem ser preparados como descrito em WO 00/27825. Em particular, podem ser preparados como esboçado no esquema seguinte.
12 CN
(Víil) £XH) *:|l) 0 4-cianofenol substituído (VIII) reage com o derivado pirimidina (XII), em que cada W representa, independentemente, um grupo abandonante como especificado acima.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados como esboçado no esquema reaccional seguinte.
De modo semelhante, os intermediários (VI) podem ser preparados partindo de uma pirimidina (XIV) como esboçado no esquema reaccional seguinte:
CN
Na reacção acima, o grupo amino pode estar ou não protegido com um grupo protector adequado. Em formas de realização alternativas, os derivados pirimidina não protegidos (XIII) 13 ou (XIV), isto é, os intermediários (XIII) ou (XIV) em que P é hidrogénio, podem reagir com (VIII) ou (X). Para evitar reacções secundárias, é preferido utilizar os intermediários protegidos (XIII) ou (XIV) e posteriormente remover o grupo P.
Os intermediários (IX) podem ser preparados por condensação de um derivado pirimidina (XIII) com uma cianoanilina (V), como esboçado no esquema seguinte. Se desejado, para evitar reacções secundárias, o grupo W que não reage e/ou R1 podem ser um precursor de halo como apresentado acima.
Jl fr
(XÍH)
Os intermediários (XI) podem ser preparados por condensação de um derivado pirimidina (XV) com uma cianoanilina (V) , como esboçado no esquema seguinte. Se desejado, para evitar reacções secundárias, o grupo hidroxi em (XV) pode ser protegido e R1 pode ser um precursor de halo, como apresentado acima.
OH a1
(V) NH-Of» (XV)
Os compostos de fórmula (I) exibem propriedades antiretrovirais (propriedades inibidoras da transcriptase reversa), em particular contra o Virus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) em humanos. 0 vírus HIV infecta preferencialmente células T-4 humanas e destrói-as ou altera a sua função normal, particularmente a 14 coordenação do sistema imunológico. Em resultado, um paciente infectado apresenta um número sempre decrescente de células T-4, que além disso se comportam de modo anormal. Assim, o sistema de defesa imunológica é incapaz de combater infecções e neoplasmas, e o sujeito infectado com o HIV habitualmente morre devido a infecções oportunistas, como pneumonia, ou devido a cancros. Outros estados associados à infecção pelo HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinização progressiva, originando demência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção pelo HIV também foi associada a neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado com SIDA (ARC).
Os presentes compostos também exibem actividade contra estirpes do HIV resistentes a (múltiplos) fármacos, em particular estirpes do HIV-1 resistentes a (múltiplos) fármacos e, mais em particular, os presentes compostos exibem actividade contra estirpes do HIV, especialmente estirpes do HIV-1, que adquiriram resistência a um ou mais inibidores não nucleosidicos da transcriptase reversa conhecidos na área. Os inibidores não nucleosidicos da transcriptase reversa conhecidos na área são aqueles inibidores não nucleosidicos da transcriptase reversa diferentes dos presentes compostos e conhecidos do profissional, em particular inibidores não nucleosidicos da transcriptase reversa comerciais. Os presentes compostos também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação para a glicoproteina ácida oí-1 humana; a glicoproteina ácida oí-1 humana não afecta, ou afecta apenas fracamente, a actividade anti-HIV dos presentes compostos. 15
Devido às suas propriedades antiretrovirais, particularmente as suas propriedades anti-HIV, especialmente as suas actividades anti-HIV-1, os compostos de fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e respectivas formas estereoquimicamente isoméricas são úteis no tratamento de indivíduos infectados pelo HIV e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada ou depende da enzima transcriptase reversa. Estados que podem ser prevenidos ou tratados com os compostos da presente invenção, especialmente estados associados ao HIV e outros retrovírus patogénicos, incluem SIDA, complexo relacionado com SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças crónicas do Sistema Nervoso Central causadas por retrovírus, tais como, por exemplo, demência e esclerose múltipla mediadas pelo HIV.
Em consequência, os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo destes, podem ser utilizados como medicamentos contra os estados acima mencionados. A referida utilização como medicamento ou método de tratamento compreende a administração a sujeitos infectados com o HIV de uma quantidade eficaz para combater os estados associados ao HIV e outros retrovírus patogénicos, especialmente o HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções pelo HIV.
Noutro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, são úteis num método para prevenir, tratar 16 ou combater uma infecção ou doença associada a infecção de um mamífero por um vírus HIV mutante, que compreende administrar a esse mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer seu subqrupo.
Noutro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou qualquer subqrupo destes, são úteis num método para prevenir, tratar ou combater uma infecção ou doença associada a infecção de um mamífero por um vírus HIV resistente a múltiplos fármacos, que compreende administrar a esse mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer seu subqrupo.
Ainda noutro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, são úteis num método para inibir a replicação de um vírus HIV, em particular um vírus HIV com uma transcriptase reversa do HIV mutante, mais em particular uma transcriptase reversa do HIV mutante resistente a múltiplos fármacos, que compreende administrar a um mamífero necessitado uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer seu subgrupo.
Preferivelmente, o mamífero mencionado nos métodos desta invenção é um ser humano. A presente invenção também proporciona composições para o tratamento de infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo destes, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas 17 podem citar-se todas as composições habitualmente empregues para a administração sistémica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma grande variedade de formas, dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, em forma galénica unitária adequada, particularmente, para administração oral, rectal, percutânea ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações orais liquidas, como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções, ou transportadores sólidos, como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas galénicas unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se soluções injectáveis, por exemplo, em que o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Também podem ser 18 preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser empregues transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções muito pequenas, cujos aditivos não provocam um efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, na forma de um emplastro transdérmico, na forma de uma aplicação local ("spot-on"), na forma de um unguento. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na área para administração por esta via. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados nos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos via inalação ou insuflação oral ou nasal é adequado para a administração dos presentes compostos.
Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I) podem ser incluídos nas composições ingredientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas. Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou éteres e seus éteres misturados em que um ou mais dos grupos hidroxi das unidades glucose anidra da ciclodextrina estão substituídos com Ci-6alquilo, 19 particularmente metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo, os compostos aleatoriamente metilados (β-CD; hidroxi-Ci-6alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo; carboxi-Ci-6alquilo, particularmente carboxi-metilo ou carboxietilo; Ci-6alquilcarbonilo, particularmente acetilo. Especialmente de notar como complexantes e/ou solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada, 2, 6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxipropil^-CD e (2-carboximetoxi)propil-β-CD, e em particular 2-hidroxipropil^-CD (2-ΗΡ-β-0ϋ) . Outro tipo de ciclodextrinas substituídas consiste em sulfobutil-ciclodextrinas. 0 termo éter misturado designa derivados ciclodextrina nos quais pelo menos dois grupos hidroxi da ciclodextrina estão eterificados com grupos diferentes, tais como, por exemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. A substituição molar (M.S.) média é utilizada como medida do número médio de moles de unidades alcoxi por mole de glucose anidra. 0 grau de substituição (D.S.) médio refere-se ao número médio de hidroxilos substituídos por unidade de glucose anidra. Os valores M.S. e D.S. podem ser determinados por várias técnicas analíticas, como ressonância magnética nuclear (NMR), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia de infravermelhos (IV) . Dependendo da técnica utilizada poderão ser obtidos valores ligeiramente diferentes para um dado derivado ciclodextrina. Preferivelmente, medidos por espectrometria de massa, o M.S. varia desde 0,125 até 10 e o D.S. varia desde 0,125 até 3. Outras composições adequadas para administração oral ou rectal compreendem partículas que 20 consistem numa dispersão sólida compreendendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros apropriados solúveis em água e farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "dispersão sólida", usado aqui a seguir, define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, em que um componente está disperso de modo mais ou menos uniforme na totalidade do outro componente ou componentes (no caso de serem incluídos agentes de formulação adicionais farmaceuticamente aceitáveis, geralmente conhecidos na área, como plastificantes, conservantes e afins). Quando essa dispersão dos componentes for tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogéneo na sua totalidade ou consiste numa fase como definida em termodinâmica, essa dispersão sólida será denominada "uma solução sólida". As soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes aí presentes estão habitualmente biodisponíveis de modo rápido nos organismos onde são administrados. 0 termo "dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogéneas na totalidade do que soluções sólidas. Essas dispersões não são química nem fisicamente uniformes na totalidade ou compreendem mais do que uma fase, por exemplo, sistemas com domínios ou pequenas regiões nas quais o composto de fórmula (I) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou polímero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, estão dispersos de forma mais ou menos uniforme noutra fase compreendendo o polímero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólida compreendendo o composto de fórmula (I) 21 e polímero solúvel em água. Esses domínios são regiões na dispersão sólida distintamente marcadas por alguma característica física, de pequena dimensão e distribuídas de modo uniforme e aleatório na totalidade da dispersão sólida.
Existem várias técnicas para preparar dispersões sólidas, incluindo extrusão do fundido, secagem por pulverização e evaporação da solução. Após a preparação das dispersões sólidas, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados. 0 produto da dispersão sólida pode ser moído ou triturado em partículas com uma dimensão das partículas menor do que 600 pm, preferivelmente menor do que 400 pm e muito preferivelmente menor do que 125 pm. As partículas preparadas como aqui descrito acima podem então ser formuladas, por técnicas convencionais, em formas galénicas farmacêuticas, como comprimidos e cápsulas.
Os polímeros solúveis em água presentes nas partículas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C numa solução aquosa a 2 % (p/v), de 1 até 5000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 até 700 mPa.s e muito preferido de 1 até 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros adequados solúveis em água incluem alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxialquilalquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metais alcalinos de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilceluloses, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polissacáridos, tais como trealose, ácido algínico ou respectivos sais de metais alcalinos e amónio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma-arábica, goma de guar e goma de xantano, ácidos poliacrílicos e respectivos sais, ácidos 22 polimetacrílicos e respectivos sais, copolímeros de metacrilato, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo, combinações de álcool polivinílico e polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Polímeros preferidos solúveis em água são hidroxipropilmetilceluloses.
Uma ou mais ciclodextrinas também podem ser utilizadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas acima mencionadas, como divulgado em WO 97/18839. Estas ciclodextrinas incluem as ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na área, mais particularmente α, β ou γ ciclodextrinas, ou respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Ciclodextrinas substituídas que podem ser utilizadas para preparar as partículas acima descritas incluem poliéteres descritos na Patente U.S. 3,459,731. Outras ciclodextrinas substituídas são as descritas acima como agentes para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I). A razão entre o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água pode variar muito. Por exemplo, podem ser aplicadas razões de 1/100 até 100/1. Razões interessantes entre o composto de fórmula (I) e ciclodextrina variam desde cerca de 1/10 até 10/1. Razões mais interessantes variam desde cerca de 1/5 até 5/1.
Também pode ser conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartí cuias que têm um modificador de superfície adsorvido na sua superfície numa quantidade suficiente para manter uma dimensão média 23 efectiva das partículas menor do que 1000 nm. Crê-se que modificadores de superfície úteis incluem os que aderem fisicamente à superfície do composto de fórmula (I) mas que não se liqam quimicamente a esse composto, e podem ser seleccionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorqânicos conhecidos. Esses excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais e surfactantes. Modificadores de superfície preferidos incluem surfactantes não iónicos e aniónicos.
Ainda outro modo interessante de formular os compostos de fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica de modo que os compostos de fórmula (I) são incorporados em polímeros hidrófilos e esta mistura é aplicada na forma de um filme de revestimento sobre muitas esférulas pequenas, desse modo originando uma composição que pode ser convenientemente preparada e que é adequada para preparar formas galénicas farmacêuticas para administração oral. Essas esférulas compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico, um filme de revestimento de um polímero hidrófilo e um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, uma camada adesiva. Materiais adequados para utilização como núcleos nas esférulas são muitos, desde que esses materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e firmeza apropriadas. Exemplos desses materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas, e sacáridos e respectivos derivados. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade da dosagem. O termo forma galénica unitária, como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens 24 unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, associada ao necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos com incisões ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e afins, e respectivos múltiplos segregados.
Os profissionais no tratamento de infecções pelo HIV poderão determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste apresentados aqui. Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz irá desde 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso do corpo, mais preferivelmente desde 0,1 mg/kg até 10 mg/kg de peso do corpo. Poderá ser apropriado administrar a dose requerida na forma de duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. Essas subdoses podem ser formuladas como formas galénicas unitárias, por exemplo, contendo 1 até 1000 mg e, em particular, 5 até 200 mg de ingrediente activo por forma galénica unitária. A dosagem exacta e a frequência da administração dependem do composto particular de fórmula (I) utilizado, do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, peso e estado físico geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos profissionais. Além disso, é evidente que essa quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. 25
Em consequência, as gamas da quantidade diária eficaz aqui mencionadas acima são meras directrizes, e não se pretende que limitem o âmbito ou aplicação da invenção de modo nenhum.
Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Também podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outros agentes profilácticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser utilizados em vacinas e métodos de protecção de indivíduos contra infecções virais durante um período prolongado de tempo. Os compostos podem ser empregues nessas vacinas isoladamente ou em conjunto com outros compostos desta invenção ou em conjunto com outros agentes antivirais de um modo consistente com a utilização convencional de inibidores da transcriptase reversa em vacinas. Assim, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, convencionalmente empregues em vacinas, e administrados em quantidades eficazes do ponto de vista profiláctico para proteger indivíduos durante um período prolongado de tempo contra infecção pelo HIV.
Também a combinação de um ou mais compostos antiretrovirais adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser utilizada como medicamento. Assim, a presente invenção também se refere a um produto que contém (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais compostos antiretrovirais adicionais, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento anti-HIV. 26
Os diferentes fármacos podem ser combinados numa única preparação juntamente com transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Esses outros compostos antiretrovirais podem ser quaisquer compostos antiretrovirais conhecidos, como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sódio (fosfonoformato trissódico); inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTIs), por exemplo, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC) , estavudina (d4T) , emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset™), alovudina (MIV-310), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126,443) e afins; inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (NNRTIs), como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 e afins; inibidores nucleotídicos da transcriptase reversa (NtRTIs), por exemplo, tenofovir (TDF) e fumarato de tenofovir disoproxil, e afins; compostos do tipo TIBO (tetra-hidroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepino-2(1H)-ona e tiona), por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1 — jk] [1,4]benzodiazepino-2 (1H)-tiona; compostos do tipo a-APA (a-anilinofenilacetamida) , por exemplo, a-[(2- nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzenoacetamida e afins; inibidores de proteínas de trans-activação, como inibidores de TAT, por exemplo, RO-5-3335; inibidores de REV; inibidores de proteases, por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), P-1946, BMS 186,318, 27 SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU-140690) , BILA 1096 BS, U-140690, e afins; inibidores da entrada que compreendem inibidores de fusão (por exemplo, T-20, T-1249), inibidores de ligação e inibidores de co-receptores; os últimos compreendem os antagonistas do CCRS e antagonistas do CXR4 (por exemplo, AMD-3100); exemplos de inibidores da entrada são enfuvirtida (ENF) , GSK-873, 140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); um inibidor da maturação, por exemplo, é PA-457 (Panacos Pharmaceuticals); inibidores da integrase virai; inibidores da ribonucleótido redutase (inibidores celulares), por exemplo, hidroxiureia e afins.
Por administração dos compostos da presente invenção com outros agentes antivirais, que abordam selectivamente diferentes eventos do ciclo de vida virai, o efeito terapêutico destes compostos pode ser potenciado. As terapias de combinação como descrito acima exercem um efeito sinergético na inibição da replicação do HIV porque cada componente da combinação actua num sitio diferente da replicação do HIV. A utilização dessas combinações pode reduzir a dosagem de um dado agente antiretroviral convencional, que seria necessária para se obter um efeito terapêutico ou profiláctico desejado, comparada com a administração desse agente em monoterapia. Estas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos secundários de terapias convencionais isoladas antiretrovirais, não interferindo na actividade antiviral dos agentes. Estas combinações reduzem o potencial de resistência a terapias com agentes isolados, minimizando qualquer toxicidade associada. Estas combinações também podem aumentar a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade associada. 28
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisole, bropirimina, anticorpo anti-interferão alfa humano, interferão alfa, interleuquina 2, metionina-encefalina, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrose tumoral, naltrexona e afins; antibióticos, por exemplo, isetionato de pentamidina e afins; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezilo, galantamina e afins; bloqueadores do canal de NMDA, por exemplo, memantina, para prevenir ou combater infecção e doenças ou sintomas de doenças associados a infecções pelo HIV, como SIDA e ARC, por exemplo, demência. Um composto de fórmula (I) também pode ser combinado com outro composto de fórmula (I).
Apesar de a presente invenção se centrar na utilização dos presentes compostos para prevenir ou tratar infecções pelo HIV, os presentes compostos também podem ser utilizados como agentes inibidores de outros virus que dependam de transcriptases reversas semelhantes para eventos obrigatórios no seu ciclo de vida.
Os derivados pirimidina desta invenção não só actuam favoravelmente quanto à sua capacidade para inibir a replicação do Virus da Imunodeficiência Humana (HIV) mas também exibem capacidade melhorada para inibir a replicação de estirpes mutantes, em particular estirpes que exibem mutações duplas ou múltiplas no genoma virai que codificam para a transcriptase reversa. Em consequência, os compostos desta invenção podem ter aplicação no tratamento de pacientes infectados com o HIV que se tornou resistente a um ou mais fármacos NNRTI (fármacos Inibidores Não Nucleosidicos da Transcriptase Reversa) conhecidos, cujas 29 estirpes são denominadas de estirpes do HIV resistentes a fármacos ou múltiplos fármacos.
Pretende-se que os exemplos seguintes ilustrem a presente invenção e não sejam limitadores do seu âmbito.
Exemplos
Exemplo de Referência 1 A 2,11 g de 4-[(4,6-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzo-nitrilo (0,00796 mol) adicionaram-se 500 mL de CHC13 e agitou-se a mistura durante 30 minutos, para permitir a dissolução de quase todo o composto de partida. Adicionou-se numa porção l-bromo-2,5-pirrolidinodiona (0,0397 mol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Passados cerca de 30 minutos, a mistura tornou-se numa solução límpida cor de laranja e a reacção tornou-se cada vez mais avermelhada com o passar do tempo. Após 40 horas, TLC e HPLC/MS revelaram que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel utilizando CH2C12 como eluente. Isolaram-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se o solvente. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrilo, dando origem a 1,51 g de 4-[(5-bromo-4,6-dicloro-2-pirimidinil)amino] benzonitrilo, rendimento de 55% (intermediário 1).
Exemplo de Referência 2
Uma mistura de 0,47 g de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (0,00320 mol) e 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada a um tubo de pressão sob árgon gasoso. Adicionaram-se 0,13 g de NaH a 60% (0,00320 mol) e agitou-se a mistura durante 2 minutos.
Adicionou-se l-metil-2-pirrolidinona (3 mL) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se intermediário 1 30 (0,00291 mol) e aqueceu-se a mistura num tubo selado a 155°C durante 16 horas. A mistura foi derramada em água (15 mL) . 0 tubo foi lavado com água, 1,4-dioxano (11 mL) e novamente com água, e as lavagens foram combinadas com a fase aquosa onde tinha sido derramada a mistura reaccional. A solução obtida deste modo foi agitada durante 15 minutos e foi colocada no frigorifico. 0 material resultante foi filtrado, dando origem a 1,43 g de 4-[[5-bromo-6-cloro-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzo-nitrilo, rendimento de 45 % (Intermediário 2).
Exemplo de Referência 3: Síntese de 4-[[6-tetra-hidro-piraniloxilamino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo
2 (sal de HBr) 3
Uma mistura do sal de HBr do intermediário 2 (1,55 g, 2,89 mmol), obtido como descrito no exemplo 2, trietilamina (1,43 mL, 1,04 g, 10,2 mmol, 3,5 equiv.) e O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (2,00 g, 17,1 mmol, 5,9 equiv.) refluiu em THF (30 mL) durante a noite. A análise de LCMS revelou conversão de 50%. Adicionou-se outro lote de O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1,00 g, 8,54 mmol, 3 equiv.) e a mistura reaccional refluiu durante o fim-de-semana. A análise de LCMS revelou conversão completa. A mistura reaccional foi arrefecida, adicionou-se sílica gel e evaporou-se o THF. Cromatografia em coluna utilizando heptano/EtOAc 2/1 contendo 0,3% de trietilamina 31 deu origem a 2,7 g de óleo amarelo, que foi recolhido em EtOAc e lavado duas vezes com NH4C1 saturado, água e solução salina. Após secagem com Na2S04 obtiveram-se 1,43 g (92%) de uma espuma branca amarelada (Intermediário 3). Análise de LCMS (gradiente linear a 4 mL/minuto até 100% de HCOOH aquoso 10 mM/acetonitrilo até tio 100% HCOOH aquoso 10 mM/acetonitrilo, UV-DAD) : 98% puro, t = 7,2 minutos, espectro de massa m/z 533, 535 [M-H]“.
Exemplo 4 ; Sintese de 4-[ [ 6-hidroxilamino-5-bromo-2-[ (4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzo-nitrilo
3 composto 1
Uma mistura de intermediário 3 (1,40 g, 2,61 mmol) e
Amberlyst-15 (1,10 g, 80% por peso) em metanol foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob árgon. O Amberlyst-15 foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, recolhido em THF e ligado a sílica gel. Cromatografia em coluna utilizando heptano/EtOAc 1/1 originou apenas separação parcial. As fracções puras foram evaporadas e o sólido remanescente foi agitado em diclorometano e filtrado, dando origem a 250 mg (21%) de composto 1 na forma de um sólido branco. As fracções misturadas também continham o produto desejado, mas estas não foram adicionalmente purificadas nem analisadas; p.f. 211°C (decomposição). 32 ΤΗ NMR (300 ΜΗζ, DMSO) δ 2,14 (s, 6Η) , 7,41 (d, 2Η) , 7,55 (d, 2Η) , 7,75 (s, 2Η) , 9,08 (s, 1Η) , 9,88 (s, 1Η) , 9,94 (s, 1Η) .
Análise de LCMS (gradiente linear a 1 mL/minuto até to 95% HCOOH aquoso 10 mM/acetonitrilo até tis 5% HCOOH aquoso 10 mM/acetonitrilo, UV-DAD): 98% puro, t = 9,90 minutos, espectro de massa m/z 449, 451 [M-H]~.
Exemplo 5: Formulações Cápsulas O composto 1, que é o composto descrito no exemplo 4, é dissolvido num solvente orgânico, como etanol, metanol ou cloreto de metileno, preferivelmente uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Polímeros, como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo (PVP-VA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos, como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente, o polímero é dissolvido em etanol. As soluções de polímero e composto são misturadas e subsequentemente são secas por pulverização. A razão composto/polímero é seleccionada desde 1/1 até 1/6. Gamas intermédias podem ser 1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada pode ser 1/6. Subsequentemente, com o pó seco por pulverização, uma dispersão sólida, enchem-se cápsulas para administração. A carga de fármaco numa cápsula varia entre 50 e 100 mg, dependendo da dimensão da cápsula utilizada.
Comprimidos Revestidos com Filme
Preparação do Núcleo do Comprimido
Uma mistura de 100 g do Composto 1, 570 g de lactose e 200 g de amido é bem misturada e seguidamente é humidificada com uma solução de 5 g de dodecilsulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 mL de água. A mistura 33 de pó húmida é peneirada, seca e novamente peneirada. Depois adicionam-se 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O sistema é bem misturado e comprimido em comprimidos, originando 10 000 comprimidos em que cada um compreende 10 mg do ingrediente activo.
Revestimento A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 mL de etanol desnaturado adiciona-se uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 mL de diclorometano. Depois adicionam-se 75 mL de diclorometano e 2,5 mL de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietilenoglicol são fundidos e dissolvidos em 75 mL de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e então adicionam-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 mL de suspensão de cor concentrada, e o sistema é homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos são revestidos num aparato de revestimento com a mistura obtida deste modo.
Exemplo 6: Espectro antiviral
Devido à emergência crescente de estirpes do HIV resistentes a fármacos, os presentes compostos foram testados quanto à sua potência contra estirpes do HIV isoladas clinicamente albergando várias mutações. Estas mutações estão associadas à resistência a inibidores da transcriptase reversa e originam virus que exibem graus variáveis de resistência cruzada fenotipica aos fármacos presentemente disponíveis no mercado, tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.
A actividade antiviral do composto da presente invenção é avaliada na presença de HIV do tipo selvagem e mutantes do HIV contendo mutações no gene da transcriptase reversa. A 34 actividade dos compostos é avaliada utilizando um ensaio celular, e a actividade residual é expressa em valores pEC50. As colunas IIIB e A-G da tabela listam os valores pECso contra as várias estirpes IIIB, A-G. A estirpe IIIB é a estirpe HTV-LAI de tipo selvagem, A estirpe A contém a mutação Y181C na transcriptase reversa do HIV, A estirpe B contém a mutação K103N na transcriptase reversa do HIV, A estirpe C contém a mutação L100I na transcriptase reversa do Hiv, A estirpe D contém as mutações yi88l e S162K na transcriptase reversa do HIV r A estirpe E contém as mutações LIO 01 e K103N na transcriptase reversa do HIV r A estirpe F contém as mutações K101E e K103N na transcriptase reversa do HIV r A estirpe G contém as mutações L100I, K103N, E138G, V179I, Y181C, L214F, V276V/I e A327A/V na transcriptase reversa do HIV.
Composto IIIB A B C D E F G número 1 8,40 7, 92 8,63 8, 92 8,52 8,73 8,44 6, 32 A 8,55 8, 00 8,75 8,54 8, 61 8, 09 8,34 5,24 0 composto A é um composto que foi divulgado em WO 00/27825 e tem a estrutura seguinte: 35
Comparado com o composto de referência A, o exibiu actividade melhorada contra estirpes mutantes, como as estirpes E e F. Em particular, 1 exibiu actividade melhorada contra multiplamente mutada G.
Lisboa, 9 de Setembro de 2010 composto 1 duplamente o composto a estirpe
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: CM
ISfH-OH sal de adição farmaceuticamente aceitável ou respectiva forma estereoquimicamente isomérica, em que: R1 é halo; R2 e R3, cada um independentemente, são Ci-6alquilo.
2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é cloro ou bromo.
3. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é bromo.
4. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R2 e R3 são metilo.
5. Composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 4.
6. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4 para utilização como medicamento. 2
7. Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 5, em que o processo compreende misturar intimamente o ingrediente activo e o transportador.
8. Processo para a preparação de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 - 4, caracterizado por se fazer reagir um intermediário (III) com uma hidroxilamina protegida, em que W representa um grupo abandonante adequado, desse modo obtendo-se um intermediário (II) , e, subsequentemente, desproteger o intermediário (II) , desse modo obtendo-se os produtos finais (I) :
m vv
om m CH
e, se desejado, preparar uma forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos compostos (I) por tratamento dos mesmos com um farmaceuticamente aceitável. de fórmula ácido Lisboa, 9 de Setembro de 2010
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