CN101993419B - 一种4-［（5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基）氨基］苯甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，具体过程为：以4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈和溴化剂为原料，有机溶剂做反应溶剂得到所述4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈。其中，有机溶剂可以是：酯类、醚类、酮类、芳香类或者脂肪族类有机溶剂；优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或者丙酮。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应完全，反应收率高；杂质含量低，产品质量好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体指一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。
背景技术
4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(英文名：
4-[(5-bromo-4，6-dichloro-2-pyrimidinyl)amino]-Benzonitrile)，化学结构如式I所示：
CAS号码：269055-75-6，分子式为C11H5BrCl2N4。它是一个用作制备一些嘧啶类化合物(如下图式1所示)及抗HIV-1药物(如下图式2所示)的重要中间体，在化学合成和制药领域有着非常高的实用价值。
目前，关于化合物I的制备方法，已经报道的路线如下图所示(参考文献：Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2235-2239(生物有机学和药物化学杂志，2001年第11期，2235-2239页)，作者：Donald W.Ludovici等人)
具体描述如下：该文献对于此反应过程，除了给出可以使用的试剂，并未进行详细描述。按照给出的试剂进行尝试，发现出现以下问题：使用刺激性大、操作不便的液溴作为溴代试剂，不适合工业化生产；使用甲醇做反应溶剂，使得原料在反应体系中不溶解，产生反应不完全的严重问题，导致产品收率低；产品杂质含量大，产品质量差。
发明内容
本发明的目的就是针对以上所述的问题与不足，提供一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应完全，反应收率高；杂质含量低，产品质量好等优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，反应过程如下：
其中，溴化剂为二溴海因或者NBS(n-溴代丁二酰亚胺)。有机溶剂可以是：酯类、醚类、酮类、芳香类或者脂肪族类有机溶剂。
更进一步地，所述有机溶剂为：THF(四氢呋喃)、乙酸乙酯、二氯甲烷或者丙酮。
进一步地，4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(式II所示化合物)：所述溴化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)；优选1∶(0.5～1.5)。
进一步地，所述4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈：所述有机溶剂的投料比(重量与体积比)为1∶(1～15)；优选1∶(1～10)。
进一步地，在反应过程中，反应时间为5～24小时；优选18～24小时。
进一步地，在反应过程中，反应温度为0～100℃；优选25～50℃。
进一步地，在生成所述4-(5-溴-(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈后，还包括后处理步骤。
更进一步地，使用无机碱进行后处理操作。
更进一步地，后处理步骤中，所述无机碱可以是：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾。
本发明的有益效果为：本发明与现有技术方法相比，使用NBS(n-溴代丁二酰亚胺)或者二溴海因替换液溴，使得操作简便、环保、安全，具有可重复性；并且通过溶剂的筛选和替换，开发出了一种比现有技术方法的混悬液非均相反应体系更加澄清、稳定的反应体系，在本发明的反应体系中原料可以完全转化，反应完全且稳定，反应收率提高，能达到90％以上，比现有技术报道78％的收率提高10多个百分点；产品质量好，杂质含量低；具有很高的经济效益，更适合工业化大生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
原料来源：二溴海因/湖州德清银苑化工
NBS(n-溴代丁二酰亚胺)/厦门市创源化工试剂有限公司
实施例1
在反应瓶中加入原料4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈8克，二氯甲烷65毫升，加热溶解后冷却至室温25～30℃，滴加NBS(n-溴代丁二酰亚胺)/二氯甲烷溶液10.8g/120毫升，继续反应18小时，GC检测基本反应完毕，后处理，加入5％碳酸氢钠水溶液，分层，有机层浓缩，得9.9克固体，收率95％，GC纯度95.6％。熔点：262.1℃-264.1℃。1HNMR(500MHz，DMSO)：10.85(s，1H)，8.85(s，4H，)；13C NMR(500MHz，D2O)：δ160.5，155.9，143.0，133.2，119.1，106.6，104.3。
实施例2
在反应瓶中加入原料4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈8克，THF(四氢呋喃)65毫升，加热至45～50℃，滴加二溴海因/THF溶液10.1g/25毫升，40～45℃反应20小时后，GC检测基本反应完毕，后处理，减压蒸馏THF约40毫升，加入5％氢氧化钠水溶液80毫升搅拌半小时，过滤，水洗，烘干，得9.7克固体，收率93％，GC纯度95.4％。结构数据与实施例1相同。
实施例3
在反应瓶中加入原料4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈8克，丙酮65毫升，30～35℃，滴加二溴海因/丙酮溶液10.5g/25毫升，30～35℃反应20小时后，GC检测基本反应完毕，后处理，减压蒸馏丙酮约40毫升，加入5％碳酸钾水溶液80毫升搅拌半小时，过滤，水洗，烘干，得9.0克固体，收率90％，GC纯度95.2％。结构数据与实施例1相同。
实施例4
在反应瓶中加入原料4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈8克，乙酸乙酯80毫升，加热至35～40℃，滴加NBS(n-溴代丁二酰亚胺)/乙酸乙酯溶液10.8g/120毫升，35～40℃继续反应24小时，GC检测基本反应完毕，后处理，加入5％碳酸氢钾水溶液，分层，有机层浓缩，得9.1克固体，收率92％，GC纯度95.8％。结构数据与实施例1相同。
综上所述，本发明涉及一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应完全，反应收率高；杂质含量低，产品质量好等优点。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (2)
1.一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，具体过程为：以4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈和溴化剂为原料，有机溶剂做反应溶剂得到所述4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈；其中，有机溶剂为：酯类、醚类、酮类、芳香类或者脂肪族类有机溶剂；所述溴化剂为二溴海因或NBS；所述4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈与所述溴化剂的投料摩尔比为1∶(0.5～3)，所述4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈与所述有机溶剂的投料质量体积为1∶(1～15)。
2.根据权利要求1所述的一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为：四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或者丙酮。
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