CN101993420B - 一种4-[(4,6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，具体过程为：步骤a：以对氰基苯胺和单氰胺水溶液为原料，以水或醇类溶剂的单一溶剂，或者水与醇类溶剂的混合溶剂做反应溶剂，盐酸为催化剂反应得到对胍基苯腈盐酸盐；步骤b：以所述对胍基苯腈盐酸盐为原料，甲醇做反应溶剂，甲醇钠和丙二酸二甲酯做反应试剂进行反应得到所述4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应步骤短，生产效率高，反应收率高，成本低；杂质含量低，反应完全且稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体指一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。
背景技术
4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(英文名：4-[(4，6-dihydroxy-2-pyrimidinyl)amino]-Benzonitrile)，化学结构如式I所示：
CAS号码：374067-80-8，分子式为C11H8N4O2。它是一个用做制备一些嘧啶类化合物(如下图式1所示)及抗HIV-1药物(如下图式2所示)的重要中间体，在化学合成和制药领域有着非常高的实用价值。
目前，关于化合物I的制备方法，已经报道的合成路线如下图所示(参考文献：国际专利申请WO2008/080964，申请人：Tibotec制药公司，公布日期：2008年7月10日)
其中每一步的具体过程如下所述：
第一步，胍(化合物II)的制备：
以对氰基苯胺盐酸盐为原料，乙二醇二甲醚为溶剂，单氰胺水溶液于100℃反应48小时。得到的粗品(化合物II)用丙酮进行重结晶，文献报道收率为85％。其中，对氰基苯胺盐酸盐与单氰胺水溶液的摩尔比为1∶2。此方法使用的原料对氰基苯胺盐酸盐在市场上较难获得，其制备方法如下图所示(Catalysis Letters(催化学报)，109(1-2)，55-60；2006)：
那么，在生产过程中，如果要制备对氰基苯胺盐酸盐，无疑使得反应步骤增长，成本增加，生产效率降低。并且，重复第一步所述方法后还发现以下问题：用乙二醇二甲醚做溶剂，价格高(2万/吨)，存在毒性且回收率不高；在该反应条件下，原料不能完全反应，导致重复后收率低于50％；并且得到的产品纯度不够，有原料对氰基苯胺盐酸盐残留杂质；粗品在丙酮中难溶，不能用丙酮做重结晶。
第二步，环合反应(化合物I的制备)：
以对胍基苯腈盐酸盐和丙二酸二乙酯为原料(摩尔比为1∶1)，乙醇为溶剂，加入乙醇钠回流反应6小时后，加入水，用醋酸调PH约6，过滤得产物(化合物I)，收率57％。其中，对胍基苯腈盐酸盐与乙醇钠的摩尔比为1∶1.5。此方法存在的问题为：反应有杂质，原料有剩余；碱性下丙二酸二乙酯自身会发生Claisen缩合反应(克莱森缩合反应)，即有副反应发生；由于乙醇钠质量较差，使得反应体系变粘稠，颜色变深；后处理产品很难过滤，得到产品颜色微红。
总之，用现有技术方法制备4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈，会出现上述反应步骤长，生产效率低，成本高；反应收率低，反应不完全，有副反应的发生，杂质含量大，后处理程序效果不理想等缺点。
发明内容
本发明的目的就是针对以上所述的问题与不足，提供一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应步骤短，生产效率高，反应收率高，成本低；杂质含量低，反应完全且稳定等优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，反应过程如下：
步骤a，胍的制备：
以对氰基苯胺(式IV所示化合物)和单氰胺水溶液为原料，以水或醇类溶剂的单一溶剂，或者水与醇类溶剂的混合溶剂做反应溶剂，盐酸为催化剂反应得到对胍基苯腈盐酸盐(式II所示化合物)。
进一步地，所述对氰基苯胺∶所述单氰胺水溶液的投料摩尔比为1∶(1～30)；优选1∶(1～5)。
进一步地，所述醇类溶剂可以是：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或者异戊醇；优选正丁醇。
进一步地，溶剂所述对氰基苯胺∶所述水或醇类溶剂的单一溶剂，或者水与醇类溶剂的混合溶剂的投料比(重量与体积比)为1∶(1～20)；优选1∶5。
进一步地，所述对氰基苯胺∶所述盐酸的投料摩尔比为1∶(2～11)；优选1∶(2～4)。
进一步地，反应温度为50～150℃；优选范围为90～110℃。
进一步地，反应时间为5～24小时；优选10小时。
进一步地，在生成所述对胍基苯腈盐酸盐后，还包括精制步骤。
更进一步地，所述精制步骤包括用丙酮洗涤，用水进行重结晶，重结晶母液水回收套用，得到纯的对胍基苯腈盐酸盐。
步骤b，环合反应：
以对胍基苯腈盐酸盐(所述式II所示化合物)为原料，甲醇做反应溶剂，甲醇钠和丙二酸二甲酯做反应试剂进行反应得到所述4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈。
进一步地，所述对胍基苯腈盐酸盐∶所述甲醇的投料比(重量和体积比)为1∶(1～10)；优选1∶(1～2)。
进一步地，所述对胍基苯腈盐酸盐∶所述甲醇钠的投料摩尔比为1.0∶(1.0～5.0)；优选1∶(2.0～3.0)。
进一步地，所述对胍基苯腈盐酸盐∶所述丙二酸二甲酯的投料摩尔比为1.0∶(1.0～5.0)；优选1.0∶(1.0～2.0)。
进一步地，反应时间为5～24小时；优选7小时。
进一步地，在生成所述4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈后，还包括后处理步骤。
更进一步地，后处理步骤包括先蒸馏回收溶剂，再加水，并用稀盐酸调节PH值到酸性，用95％乙醇、甲醇或者异丙醇及其水溶液打浆，过滤，得到纯的4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈。
更进一步地，在后处理步骤中，所述PH值为3～6。
本发明的有益效果为：本发明与现有技术方法相比，反应路线缩短，大大提高了生产效率，成本降低；反应操作简便、环保、安全，可重复性高；反应收率高，至少达到80％，比现有技术收率提高20多个百分点；杂质含量低，产品纯度好(98％以上)，反应完全且稳定；使用更加实用的甲醇钠，使得的产品颜色质量好；具有很高的经济效益，适用于工业化大生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
原料来源
| 原料名称 | 来源 |
| 对氰基苯胺 | 海门新港化工 |
| 50％单氰胺水溶液 | 苏州贝斯特精细化工 |
| 丙二酸二甲酯 | 南京大唐化工有限公司 |
步骤a，胍的制备：
实施例1
在250ml四口瓶中投入原料对氰基苯胺40.0克，正丁醇150ml，50％单氰胺/水溶液50.1克，90℃滴加36％盐酸142.5克，调pH3～4左右，完毕后加热至90℃反应10小时，补加单氰胺30.1克，继续反应10小时。反应完毕，溶液澄清，加活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏溶剂约140ml至固体析出，加丙酮60ml，搅拌过滤，用丙酮洗涤，烘干得到63克白色固体，粗收率95％，再用200ml体积水重结晶一次，滤饼用少量丙酮洗涤，烘干49.7克，收率75％，母液回收套用，总收率85％。熔点237-241℃，HPLC纯度99.5％。1H NMR(400MHz，D2O)：7.8(d，1H)，7.5(d，1H，)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ158.4，142.1，136.9，127.3，121.8，111.8；(M+1)+＝161。
实施例2
在250ml四口瓶中投入原料对氰基苯胺20.0克，水100ml，50％单氰胺/水溶液21.4克，90℃滴加36％盐酸34.5克，调pH1～2左右，完毕后加热至100℃反应10小时，补加单氰胺14.3克，继续反应10小时。反应完毕，溶液澄清，加活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏溶剂约100ml至固体析出，加丙酮60ml，搅拌过滤，用丙酮洗涤，烘干得到32.5克白色固体，粗收率98％，再用100ml体积水重结晶一次，滤饼用少量丙酮洗涤，烘干20.5克，收率65％，母液回收套用，总收率75％。熔点237-240℃，HPLC纯度99.9％，含量滴定98.5％。结构数据与实施例1相同。
实施例3
在250ml四口瓶中投入原料对氰基苯胺40.0克，乙醇150ml，50％单氰胺/水溶液50.1克，90℃滴加36％盐酸275.5克，调pH4～5左右，完毕后加热至110℃反应10小时，补加单氰胺30.1克，继续反应10小时。反应完毕，溶液澄清，加活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏溶剂约140ml至固体析出，加丙酮60ml，搅拌过滤，用丙酮洗涤，烘干得到61克白色固体，粗收率92％，再用200ml体积水重结晶一次，滤饼用少量丙酮洗涤，烘干36.5克，收率55％，母液回收套用，总收率65％。熔点236-241℃，HPLC纯度99.0％。结构数据与实施例1相同。
实施例4
在500ml四口瓶中投入原料对氰基苯胺20.0克，异丙醇400ml，50％单氰胺/水溶液10.7克，90℃滴加36％盐酸190克，调pH6～7左右，完毕后加热至80℃，反应15小时，补加单氰胺35.7克，继续反应20小时。反应完毕，溶液澄清，加活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏溶剂约100ml至固体析出，加丙酮60ml，搅拌过滤，用丙酮洗涤，烘干得到29.8克白色固体，粗收率90％，再用200ml体积水重结晶一次，滤饼用少量丙酮洗涤，烘干19.5克，收率50％，母液回收套用，总收率48％。熔点237-240℃，HPLC纯度99.9％，含量滴定98.5％。结构数据与实施例1相同。
步骤b，环合反应：
实施例5
在反应瓶中投入原料对胍基苯腈盐酸盐10.0克，甲醇10ml，滴加入31％甲醇钠甲醇溶液26.5克，加热回流半小时，稍冷却滴加丙二酸二甲酯10.1克，加热回流反应5小时，反应完毕。后处理，减压蒸馏甲醇后室温加入水100ml，20-30℃用稀盐酸调pH＝6，加热至50-60℃ 搅拌半小时后，室温过滤，烘干12.7克，粗收率109％，用95％乙醇65ml打浆半小时，冷却10℃以下，过滤，烘干，得10.5克，收率90％。熔点253.2℃-254.7℃。HPLC纯度98.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO)：10.88(s，2H)，9.39(s，1H，)，7.9(d，2H)，7.7(d，2H)，5.12(s，1H)；(M+1)+＝228。
实施例6
在反应瓶中投入原料对胍基苯腈盐酸盐20.0克，甲醇40ml，滴加入31％甲醇钠甲醇溶液106克，加热回流半小时，稍冷却滴加丙二酸二甲酯40.4克，加热回流反应10小时，反应完毕。后处理，减压蒸馏甲醇后室温加入水200ml，20-30℃用稀盐酸调pH＝6，加热至50-60℃搅拌半小时后，室温过滤，烘干23.2克，粗收率100％，用150ml甲醇打浆半小时，冷却10℃以下，过滤，烘干，得19.7克，收率约85％。HPLC纯度98.7％。结构数据与实施例5相同。
实施例7
在反应瓶中投入原料对胍基苯腈盐酸盐20.0克，甲醇80ml，滴加入31％甲醇钠甲醇溶液151克，加热回流半小时，稍冷却滴加丙二酸二甲酯60.4克，加热回流反应24小时，反应完毕。后处理，减压蒸馏甲醇后室温加入水200ml，20-30℃用稀盐酸调pH＝6，加热至50-60℃搅拌半小时后，室温过滤，烘干23.0克，粗收率99％，用150ml异丙醇打浆半小时，冷却10℃以下，过滤，烘干，得19.0克，收率约83％。HPLC纯度98.0％。结构数据与实施例5相同。
综上所述，本发明涉及一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法具有反应步骤短，生产效率高，反应收率高，成本低；杂质含量低，反应完全且稳定等优点。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (1)
1.一种对胍基苯腈盐酸盐的制备方法，过程为：在250ml四口瓶中投入原料对氰基苯胺40.0克，正丁醇150ml，50％单氰胺/水溶液50.1克，90℃滴加36％盐酸142.5克，调pH3～4，完毕后加热至90℃反应10小时，补加单氰胺30.1克，继续反应10小时，反应完毕，溶液澄清，加活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏溶剂约140ml至固体析出，加丙酮60ml，搅拌过滤，用丙酮洗涤，烘干得到63克白色固体，粗收率95％，再用200ml体积水重结晶一次，滤饼用少量丙酮洗涤，烘干49.7克，收率75％，母液回收套用，总收率85％，熔点237-241℃，HPLC纯度99.5％。
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