DD283613A5

DD283613A5 - Verfahren zur herstellung von in 6-stellung substituierte acyclopyrimidin-nucleosid-derivaten

Info

Publication number: DD283613A5
Application number: DD89327145A
Authority: DD
Inventors: Tadashi Miyasaka; Hiromichi Tanaka; Erik D A Clercq; Masanori Baba; Richard T Walker; Masaru Ubasawa
Original assignee: ��@��@��k��
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1989-03-31
Publication date: 1990-10-17
Also published as: DE68918804D1; AU611284B2; HU206328B; EP0371139A1; CH676712A5; AU3357589A; ATE112767T1; WO1989009213A1; EP0371139A4; EP0371139B1; US5112835A; DE68918804T2; CA1334535C; KR900700463A; ES2013664A6; KR950006713B1; ZA892407B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivaten der Formel I, worin die Substituenten A, R1, R2, R3, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, das beispielsweise dadurch gekennzeichnet ist, dasz man ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel R2X1 umsetzt und danach die Schutzgruppe(n) abspaltet. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind wirkungsvolle Wirkstoffe gegen Viren, insbesondere Retroviren und werden in Arzneimitteln verwendet. Formel I{in 6-Stellung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivate-Herstellung; Arzneimittel, gegen Viren; Retroviren}

Description

2 α з < 1 з

Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen werden als Wirkstoffe für Arzneimittel, welche gegen Viren, insbesondere Retroviren, wirksam sind, verwendet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Infektionskrankheiten, welche durch das HIV (Human Acquired Immunodeficiency Virus), welches ein Typus der Retroviren ist, sind in der letzten Zeit ein ernsthaftes soziales Problem geworden. 3'-Desoxy-S'-azidothymidin ist als Nucleosid bekannt, das in der klinischen Behandlung von HIV-infizierten Krankheiten eingesetzt wird. Es weist jedoch Nebenwirkungen auf, das gegenüber den Wirtzellen eine starke Toxizität zeigt.

Obschon auch 2',3'-Didesoxyribonucleosid als ein Nucleosid bekannt ist, das gegen Retroviren wirksam ist, blieb es dennoch wünschenswert, eine Verbindung zu schaffen, welche stärker wirksam ist und gegenüber den Wirtzellen eine geringere Toxizität aufweist (Hiroaki Mitsuya, Bodily Defense, Band 4, Seiten 213 bis 223 (1987)).

V¹Lp -I CS 0

33613

Anderseits wurden verschiedene Acyclonucleoside synthetisiert, seit "Acyclovir" (Acycloguanosin) als eine gegen Herpes-Viren wirksame Substanz entwickelt worden war (C. K. Chu und S. J. Culter, J. Heterocyclic Chem., Z3, Seite 289 (1986)). Jedoch wies kein Acyclonucleosid eine ausreichende Wirkung, insbesondere gegen Retroviren, auf.

Die Aufmerksamkeit der Erfinder richtete sich nun auf in 6-Stel lung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Verbindungen gerichtet. Es wurden zahlreiche neue in 6-Stel lung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Vcrbindungen synthetisiert und auf ihre Wirkung als wirkungsvolles Mittel gegen Viren, insbesondere gegen Retroviren, geprüft. Einige in 6-Stel lung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Verbindungen, wie 6-Fluor-substituierte Derivate, 6-Alkylamino-substituierte Derivate (DD-232492-A) und 6-Methyl-substituierte Derivate (CA. 107, 129717W (1987)) waren zwar bereits bekannt; eine Wirkung gegen Viren war für diese Verbindungen nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung stellt in 6-Stellung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Verbindungen, welche wirkungsvolle Wirkstoffe gegen Viren, insbesondere Retroviren, sind, zur Verfügung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, welche im Vergleich zu den bekannten Wirkstoffen gegen Viren, insbesondere Retroviren, wie das HIV, eine verbesserte Wirksamkeit und eine verringerte Toxiziät gegen nichtinfizierte Zellen aufweist.

2 3 3 i J 3

Speziell betrifft die Erfindung:

(1) ein Verfahren zur Herstellung von in 6-Stel lung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivaten der Formel I

worin bedeuten:

- R¹ ein Wasserstoff- oder-Halogenatom; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkyl carbonyl-, Ary1 carbonyl-, Arylcarbonylalkyl-, Arylthio- oder Aralkylgruppe;

- r2 eine Arylthio-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Arylsulfoxid-, Alkylsulfoxid-, Cycloalkylsulfoxid-. Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Ary!carbonyl-. ArylcarbonylaIky1- oder Aryloxygruppe;

- r3 eine Hydroxyalkylgruppe, deren Alkylteil ein Sauerstoffatom enthalten kann;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A -N- oder -NH-;

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(A) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel II

(II)

worin W den Rest R³ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetal!verbindung und einer Verbindung der Formel III

(III)

worin χΐ ein Halogenatom oder eine Arylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(B) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel IV

(IV),

worin W den Rest R³ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetal!verbindung und einer Verbindung der Formel V

worin χ2 ein Halogenatom oder eine Arylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

л О

(C) eine Verbindung der Formel I, in welcher R^ eine Nitrophenylthiogruppe bedeutet durch Hydrierung in die entsprechende Aminophenylthio-Verbindung überführt; oder

(D) eine Verbindung der Formel I, in welcher R^ eine Arylthio-, Alkylthio- oder Cycloalkylthiogruppe bedeutet mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende Arylsulfoxid-, Alkylsulfoxid- oder Cycloalkylsulfoxid-Verbindung überführt; oder

(E) eine Verbindung der Formel VII

(VII)

worin W den Rest R³ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer Natriumarylverbindung der Formel VIII

BNa

(VIII)

worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Alkyl-, halogenierte Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Acylgruppe bedeuten, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

-3 3 -j j

(F) eine Verbindung Verbindung der Formel X

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entweder mit einer Alkinverbindung der Formel XI

worin R⁷ eine Alkyl-, Aryl- oder Si Iy1-Schutzgruppe bedeutet, oder mit einer Alkenverbindung der Formel XII

H₂C=CH-R⁸

(XII)

worin R⁸ eine Alkylcarbonyl-, Nitrilo- oder Carbamoylgruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet,- oder

(G) eine Verbindung Verbindung der Formel XV

2 83 < ί S

HC = C-R⁷

(XI)

worin ή7 eine Alkyl-, Aryl- oder Si Iy1-Schutzgruppe bedeutet, oder mit einer Alkenverbindung der Formel XII

H₂C=CH-R⁸

(XII)

worin R⁸ eine Alkylcarbonyl-, Nitrilo- oder Carbamoy!gruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(H) eine Verbindung Verbindung der Formel IV

(IV)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators einer Alkenverbindung der Formel XVIII

(XVIII)

worin χ3 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(I) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel II

(II)

8351?

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxylgruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel XIX

ß (XIX)

worin r9 und RIO unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(J) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel IV

(IV),

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel XIX

Il .R⁹ (XIX)

^HC-^CH\_Rio

worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

<] JO !j

(K) eine Verbindung der Formel XX

(XX)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, durch Umsetzung mit 2,4-Bis(4-methoxypheny1)-1,3-dithia-diphosphetan-2,4-disulfid und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen in eine Verbindung der Formel I überführt, in welcher X ein Schwefelatom bedeutet; oder

(L) eine Verbindung der Formel XX

(XX)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart von Diphenylphosphorsäure mit 1-(2-Mesitylensulfoni1)-3-nitro-l,2,4-triazol umsetzt, die erhaltene Verbindung mit Ammoniak umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet;

2 л 3 ο Ι

(2) ein Verfahren nach (1), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aryl carbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-. Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können;

- r2 eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alky1thiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

O O I -J

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Arylsulfoxidgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylsulfoxadgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,-eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine halogenierte Methylgruppe, eine Amino-, Nitro- , Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein können;

- r3 eine HydroxyaIkylgruppe, deren Alkylteil 2 bis б Kohlenstoffatome aufweist und ein Sauerstoffatom enthalten kann,-

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N- oder -NH- eine Hydroxyalkylgruppe;

I 3 Ja 1 j

(3) ein Verfahren nach (1), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- R* ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alky1 carbonyl gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Ary1carbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Ary1thiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,- oder

.J 'J i

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

- R² eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethy1-, Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann;

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethy1- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Arylsulfoxidgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbony!gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

oder eine Aryloxygruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethy1- oder Nitrogruppe substituiert sein kann:

2 В 3 S 1

- r3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N— oder -NH- eine Hydroxyalky!gruppe;

(4) ein Verfahren nach (3), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Carbamoyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann; eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aryl carbonyl gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Pheny1carbonylalky!gruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;

eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

oder eine Aralky!gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen;

- R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-. Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann;

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann;

eine Arylsulfoxidgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Pheny!gruppen substituiert sein kann;

2 8 3 И

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbony!gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; oder

eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann;

- r3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

— X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

— A =N- oder -NH- eine Hydroxyalky!gruppe;

(5) ein Verfahren nach (4), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

2 136 1

- r2 eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein können;

- r3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N- oder -NH- eine Hydroxyalky1 gruppe;

(6) ein Verfahren nach (5), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

- r2 eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

- r3 eine omega-HydroxyalkoxyaIky1gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A -NH-;

(7) ein Verfahren nach (6), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

R¹ eine Methylgruppe;

- R² eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist;

r3 eine (2-Hydroxyethoxy)methyl-gruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A -NH-;

2 33 ί 1

(8) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-pheny1thiothymin hergestellt wird;

(9) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-methylphenyl-lthio)thymin hergestellt wird;

(10) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass l-((2-Hydroxyetloxy)methyl)-6-(3-chlorphenyl-l-thio) thymin hergestellt wird;

(11) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-methoxyphenyl-lthio)thymin hergestellt wird;

(12) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 1—((2-Hydroxyethoxy)methyl)—6—(3—methoxypheny1—1— thio)-thymin hergestellt wird;

(13) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-nitrophenyl-l-thio)-thymin hergestellt wird;

2 8 3 6 ί

(14) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-cyclohexy1thiothymin hergestellt wird; und

(15) ein Verfahren nach (7), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 1—((Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio—6—phenylthiothymin hergestellt wird.

Die in der Formel I aufgeführen Reste R^, R^ und R^ können mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein

Der Rest R¹ kann sein:

- ein Wasserstoffatom;

- ein Halogenatom, wie Chlor, Iod, Brom oder Fluor,·

- eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl- oder n-Buty1-Gruppe;

- eine Alkenylgruppe, wie die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Phenylvinyl-, Bromvinyl-, Cyanovinyl-, Alkoxycarbonylvinyl- oder Carbamoylviny1-Gruppe;

- eine Alkinylgruppe, wie die Ethinyl-, Propinyl- oder Phenylethiny1-Gruppe;

- eine Alkylcarbonylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder i-Butyry1-Gruppe;

- eine Arylcarbonylgruppe, wie die Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe;

- eine Arylcarbonylalkylgruppe, wie die Phenacylgruppe;

- eine Arylthiogruppe, wie die Phenylthio-, Tolylthio oder Naphthylthio-Gruppe; oder

- eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe.

Der Rest R^ kann sein:

- eine Arylthiogruppe, wie die Phenylthio- oder Naphthylthio-Gruppe, welche ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch ein Halogenatom, wie Chlor, Iod, Brom oder Fluor; durch eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Penty1-Gruppe; durch eine halogenierte Alkylgruppe, wie die Trifluormethylgruppe; durch eine Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxy-Gruppe; durch eine Hydroxygruppe; durch eine Nitrogruppe; durch eine Aminogruppe; oder durch eine Acyl-Gruppe, wie die Acetylgruppe,-

- eine Alkylthiogruppe, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio- oder Pentylthio-Gruppe;

- eine Cycloalkylthiogruppe, wie die Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio- oder Cycloheptylthio-Gruppe, welche durch eine oder mehrere der oben als Substituenten der Arylthiogruppe erwähnten Gruppen substituiert sein kann;

- eine Arylsulfoxidgruppe, wie die Phenylsulfoxidgruppe;

- eine Alkylsulfoxidgruppe, wie die Methylsulfoxid-, Ethylsulfoxid- oder Butylsulfoxid-Gruppe;

- eine Cycloalkylsulfoxidgruppe, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexyl sulfoxid-Gruppe;

2 а з 4 із

- eine Alkenyigruppe, wie die Vinyl-, Propenyl- oder Phenylvinyl-Gruppe;

- eine Alkinylgruppe. wie die Ethinyl-, Propjrtyl- oder Phebylethinyl-Gruppe;

- eine Aralkylgruppe, wie die Benzy!gruppe;

- eine Arylcarbonylgruppe, wie die Benzoylgruppe;

- eine Arylcarbonylalkyigruppe. wie die Phenacylgruppe; oder

- eine Aryloxygruppe, wie die Phenyloxygruppe.

Der Rest R³ ist eine Hydroxyalkylgruppe, vorzugsweise eine omega-Hyroxyalkoxyalky!gruppe, wie die (2-Hydroxyethoxy)-methyl-, (3-Hydroxyet)ioxy)methyl-, (2,3-Dihydroxypropoxy)-metnyl-, l-(2-Hydroxyethoxy)ethyl-, (2-Hydroxy-l- (hydroxymethyl)ethoxy)methyl- oder (2-Hydroxy-l-methylethoxy)methyl-Gruppe.

Die Reste X, Y und A haben die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.

Bevorzugte erfindungsgemhsse Verbindungen sind solche, bei denen bedeuten:

- R¹ ein Wasserstoff- orter Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1

bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyigruppe mit 2 Ьіз 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die erwähnte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

- R² eine Alkylthicgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine

Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche, die ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Nitro^rupp© substituiert sind;

a Lib/

2 336 ί

- Ro fc?ne HydroxyaV'.oxya Iky I gruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-HvdroxvethoxvmethvlaruRBö:

- X ein Sauerstoff- o<U>r Schwefelatom; und

- У ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Beispiele der bevorzugten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.

2.B3 6 ί 3

Tabelle 1

Verbindung Nr.

R²

Schreizpunkt

-CH,

HO

toJ

-NH-

123-124

-H

-S-(O

HO

-NH-

138-140

-F

-Wo

HO

to-J

-NH-

116-117

-Cl

S-4O

HO

toJ

-NH-

121-122

-Br

-S-(O

HO

toJ

-NH-

80-82

-CH,

HO

-NH-

138-139

-CH,

CH.

-s-/o)>—си.

HO

to J

-NH- -NH-

104-105

127-128

2 836 ! 3

-сн.

Cl

но

Z-O-J

-NH-

163-165

-CH,

но

Cl

toJ

-NH-

72

-CH,

но

-NH-

144-145

— С!

-сн.

но

осн.

to J

-NH-

151-153

-S-(O

-CH₃

но

осн.

-NH-

118-119

-CH,

но

-NH-

95-97

•СН,

-S-(O

НО

toJ

-NH-

103

-сн.

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Die erfindungsgemassen Verbindungen werden vorzugsweise nach den folgenden Reaktionsschemas 1 und 2 hergestellt.

Organische Alkalimetal1-verbindung

R²X¹ (III) Elektrophiles Reagens

(II)

Abspaltung der Schutzgruppen

(I)

(VI)

Organische Alkalimetal1— verbindung

MN

R¹X² (V) Elektrophiles Reagens

(IV)

2 83513

Abspaltung der Schutzgruppen

(D

(VI)

In den obigen Reaktionschemas haben die Reste R^-, R^, X, Y und A die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Dedeutungen. W bedeutet den Rest R^ mit geschützter Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen, X^ und X^ bedeuten, unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Ary1thiogruppe, eine Alkoxygruppe oder dgl. M bedeutet ein Alkalimetall.

Für die Gruppe W d.h. für den Schutz der Gruppe R^, kann irgendeine herkömmliche Schutzgruppe eingesetzt werden, welche unter alkalischen Bedingungen nicht dissoziiert.

Beispiele solcher Schutzgruppen sind:

- Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Trityl-, Monomethoxytrityl-, Dimethoxytrityl- oder Trimethoxytrityl-Gruppe;

- Silylgruppen, wie die Trimethylsi Iy1-, TriethylsiIyI-, t-ButyldimethylsiIyI-, ButyldiphenylsiIyI- oder Dimethylpheny1~ Gruppe;

- substituierte Alkylgruppen, wie die Tetrahydropyranyl- oder MethoxymethyI-Gruppe.

Von diesen Gruppen werden jedoch in der Praxis die Silylgruppen besonders bevorzugt.

Bei der Durchführung der dargestellten Verfahren geht man zweckmässig wie folgt vor: Die Verbindungen der Formeln II oder IV werden zunächst mit einer organischen Alkalimetallverbindung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -80 bis -10⁰C während 0,2 bis 10 Stunden reagieren gelassen.

Beispiele von organischen Alkalimetallverbindungen sind KaIium-bistrimethylsilylamid, Natrium-bistrimethylsilylamid und Lithium-alkylamid. Lithium-diisopropylamid (LDA) und Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid (LTMP) sind besonders bevorzugte Verbindungen. Derartige Lithium-alkylamide werden vorzugsweise unmittelbar vor der Umsetzung hergestellt. So kann beispielsweise Lithium-dialkylamid hergestellt werden durch Umsetzung eines sekundären Amins, wie Diisopropylamin, mit einem Alkyllithium, wie η-Butyl lithium, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, unter Rühren in Gegenwart eines inerten Gases, wie Argon, bei -80 bis -10⁰C während 0,2 bis 5 Stunden.

Im allgemeinen wird die organische Alkalimetallverbindung in einer Menge von 2 bis 5 mol pro mol der Verbindung der Formel II oder IV eingesetzt.

Dann wird das elekrophile Reagens der Formel III (R^xI) oder V (R^X^) in einer Menge von etwa 1 bis 5 mol pro mol der Verbindung der Formel II oder IV zugegeben, um die Umsetzung unter denselben Bedingungen wie die Umsetzung mit der organischen Al kalimetal!verbindung zu ermöglichen.

836 13

Die elektrophilen Reagentien sollten die oben definierten Gruppen Rl oder r2 aufweisen. Mögliche Beispiele der elektrophilen Reagentien sind: Diaryldisulfid, Arylsulfenylchlorid, Dialkyldisulfid, Dicycloalkyldisulfid; Alkylhalogenide, wie Benzylbromid; organische Säurehalogenide, wie Benzoylhalogenid oder Isobutyloylhalogenid; Säureanhydridc und deren Ester,· Arylcarbonylalkylhalogenide, wie Phenacylchlorid, und dgl.

Das Ausgangsmaterial der Verbindungen der Formel II oder V kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel II erhalten werden durch Kondensation eines trimethylsilylierten Uraci1-Derivates mit (2-Acetoxyethoxy)methylbromid. Hydrolyse des erhaltenen Kondensates und Schutz mit einer der obenerwähnten Schutzgruppen. Für Details vgl.: Can. J. Chem, 60, 547 (1982).

Der Schutz der Hydroxygruppe durch die Schutzgruppe kann ebenfalls nach einer herkömmlichen Methode durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Hyydroxygruppe mit einer Silylgruppe geschützt werden, durch Umsetzung dor die Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung mit 1- bis lOmal der molaren Menge eines Si-Iy1ierungsmittels, wie Trimethylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsilylchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C in einem Lösungsmittel, wie Piperidin, Picolin, Diethylani1 in, Dimethylanilin. Triethylamin, DimethyIformadmid. Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch beliebiger dieser Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel IV können nach dem Reaktionsschema 1 aus Verbindungen der Formel II, bei welchen R^ Wasserstoff ist, hergestellt werden.

Dann kann die Schutzgruppe aus den erhaltenen Verbindungen abgespalten werden. Diese Abspaltung der Schutzgruppe kann nach Abtrennung der Nucleoside erfolgen, oder gewünschtenfal Is nach deren Reinigung mittels herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisieren, Adsorption oder Ionenaustausch-Chromatographie.

2 а з

Die Abspaltung der Schutzgruppe nach herkömmlichen Methoden erfolgen, u.zw. je nach deren Art beispielsweise durch Hydrolyse, Behandlung mit Ammoniumfluorid oder katalytisch^ Reduktion.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können abgetrennt und nach irgendeiner geeigneten herkömmlichen Methode, wie Umkristallisieren. Adsorption oder Ionenauotausch-Chromatographie, gereinigt werden.

Nach den Reaktionschemas 1 oder 2 erhaltene Verbindungen, welche eine Nitrogruppe aufweisen, könnnen durch Hydrierung gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 3 in Verbindungen mit einer Aminogruppe übergeführt werden. Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel und Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80⁰C durchgeführt werden.

(3)

Verbindungen, welche eine Ärylthio-, Alkylthio- oder Cycloalkylthio-Gruppe aufweisen, können gemäss dem nachstehenden Reak tionsschema 4 mittels eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoff peroxid oder m-Chlorperbenzoesäure, in die entsprechenden Verbindungen mit einer Ärylsulfoxid-, Alkylsulfoxid- bzw. Cycloal kylsulfoxid-Gruppe umgewandelt werden.

Dabei bedeutet

eine Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe.

Verbindungen, welche eine Phenylsulfoxidgruppe aufweisen, können gemäss dem Reaktionschema 5 in die entsprechenden Verbindungen mit einer Arylthiogruppe umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem Natriumaryloxid oder Natriumarylthiolat in einem organischen Medium, wie Tetrahydrofuran, Alkohol, Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100⁰C.

(5)

Abspaltung der Schutzgruppen

(I)

13

Dabei bedeutet B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. R^ und R^ bedeuten unabhängig voneinander ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Fluor oder Iod; eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe; eine halogenierte Alkylgruppe, wie die Tri f luormethylgruppe,- eine Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxy-Gruppe; eine Hydroxygruppe; eine Nitrogruppe; eine Aminogruppe; eine Cyanogruppe,- oder eine Acylgruppe, wie die Acetylgruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas б oder 7 hergestellt werden.

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Palladium-Katalysator

Abspaltung der Schutzgruppen (I)

HC^C-R⁷

Palladium-Katalysator

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Abspaltung der Schutzgruppen

(D

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2 ,3 3 4

Darin bedeutet R⁷ eine Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethyl-Gruppei eine Arylgruppe, wie die Phenyl- oder Tolyl-Grup-рѳ; oder eine Si Iy !-Schutzgruppe..

Die Umsetzung der Reaktionsschemas б und 7 können in einem Amin-Lösunsrsmittel, wie Diethylamin oder Triethylamin, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 7O⁰C durchgeführt werden. Die Umsetzung verläu-t homogener, wenn man zum Reaktionsgemisch ein anderes Lösungsmittel, wie Acetonitril, zugibt.

Als Katalysator kann eiu Palladium-Katalysator von BiaUriphönylphosphin)-palladiumdichlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) oder Bis(triphenylphosphino)ethan-palladium-Üchlorid in Kombination Kupfer(I)-iodid eingesetzt werden.

Die erfindungsgejnä'ssen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas 8 oder 9 hergestellt werden. Diese Umsetzungen können in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzungen gema'ss den Reaktionsschemas 6 und 7, mit dem Unterschied, dat»j statt des Acetylen-Derivates gema'ss den Reaktionascheraas б und 7 ein Olefin-Derivat der Formel I^OCH-R⁸. worin r8 eine Alkyl carbonyl-. Nitrile-, Carbamoyl-Gruppe, oder ähnliches, bedeutet, einsetzt.

Нгосн-R⁸

Pal 1adium-Katalysator

Abspaltung der Schutzgruppen

(I)

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330

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Abspaltung der Schutzgruppen

(I)

Die Umetzungen gemäss den Reaktionsschemas 8 und 9 können unter Verwendung desselben Palladium-Katalysator, der gemäss den Reaktionsschemaa б und 7 verwendet wird, durchgeführt werden.

Die zrfindungsgeraäpcen Verbindungen können auch gemass dem folgenden Reaktionsacheroö 10... hergestellt warden.

Palladium-Katalysator

Abspaltung der Schutzgruppen (I)

Darin bedeutet X³ ein Halogenatom; wie Chlor, Brom oder Iod.

233 6 ί 3

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas 11 und 12 hergestellt werden.

(11)

Organische Alkalimetal !-Verbindung 0-

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'N'

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V⁰

Dehydratisierung

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CH-CH

Schutzgruppenabspaltung

R"

V⁰

ОН

N i W

CH = C'

(12)

Organische Аікаіі metall-Verbindung

MN

HC-CH₄

.R'

Dehydratisierung

CH=C

Y N

.2 Schutzgrtjppenabspaltung

33513

Bei den Umsetzungen gemäss den den Reaktionsschemas 11 und 12 werden die erfindungsgemässen Verbindungen, welche eine Alkenylgruppe aufweisen hergestellt durch Dehydratisierung von Zwischenverbindungen mittels eines DehydratisierungsmitteIs, wie Mesylchlorid, Tosylchlorid oder Thionylchlorid, unter Bildung der Alkenylgruppe. Die Zwischenverbindungen werden nach den Reaktionsschemas 1 oder 2 wie oben beschrieben hergestellt, mit dem Unterschied, dass an Stelle der Verbindungen der Formeln V (R¹X²) und III (R²X¹) eine Verbindung der Formel HCO-CH(R⁹)(R¹⁰), worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Gruppe; oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, eingesetzt wird.

Durch Hydrierung kann die Alkinylgruppe von Verbindungen, welche gemäss den Reaktionsschemas б und 7 hergestellt worden sind, in die entsprechenden Alkenyl- oder Alkylgruppen oder die Alkeny!gruppe von Verbindungen, welche gemäss den Reaktionsschemas 8 bis 12 hergestellt worden sind, in die entsprechenden Alkylgruppen übergeführt werden.

Für die Reduktion in eine Alkenylgruppe kann die Hydrierung bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80⁰C unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Calciumsulfat, Palladium/Calciumcarbonat, Palladium/Calciumcarbonat/Bleiacetat oder Palladium/Bariumsulfat/ Chinolin, in einem Lösungsmittel, wie Alkohol und Essigsäure, durchgeführt werden.

Für die Reduktion in eine Alkylgruppe kann die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium/Kohle oder'Palladiumhydroxyd, unter denselben Bedingungen wie bei der Herstellung der Alkenylgruppe durchgeführt werden.

2 33613

Die in б-Stellung substituierten Acyclouridin- und Acyclothymidin-Derivate. welche nach den oben beschriebenen Reaktionsschemas erhalten worden sind, können gemäss dem folgenden Reaktionsschema 13 durch Erhitzen mit 2.4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-2,4-diphosphetan~2,4-disulfid in 4-Thio-Derivate übergeführt werden.

Abspaltung der Schutzgruppen

(I)

-Xi-'SS THU H:ü5 1[·: FOiTl-Ih! л I ZIMMERN CH TEL NOiCU CU 302 70 ?l

PQ?

23 3 J І

Die 4-Thio-Derivato können auch durch Umsetzung der 4-Chlor-Dorivate mit Natrjumbi3ujfit erhalten werden. Diese können inrorsoits durch Chlorierung von Uridin- oder Thymidin-Derivaten mittolo ChloricrunςfaroJttel, wie Phorsphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, erhalten werden.

Weiter können 4-Amino-Derivate hergestellt werden durch Umsetzung dea Äcyclouridin- oder Thymidin-Derivates mit l-(2-Meaitylenaulfonil)-3-nitro-l,2,4-triazol in Gegenwart von Diphenylphosphorsäure in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, wobei das entsprechende 4-(3-Nitro-l,2.4-triazol)-Derivat gebildet wird. Dieses wird dann mit Ammoniak unter Addition von wässrigem Ammoniak bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und IQO⁰C gemass dem fofgenden Reaktionsschema 14 umgesetzt,

(.14)

Diphenylphosphor "

saure

Wässriger Ammoη 1 лк

2 _ol

Abspaltung der Schutzgruppen (I)

2 3 3 6

Die erfindungsgemässen Acyclopyrimidin-Derivate können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, welche nach herkömmlichen Methoden herstellbar sind, zum Einsatz kommen. Beispiele derartiger Salze sind: Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz; Ammonium- und Alky!ammoniumsalze, wie das Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethy1ammonium- und Tetramethylammonium-Salz.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können dem Menschen auf irgendeinem Wege, d.h. oral, rektal, parentral oder lokal, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis richtet sich nach dem Alter, dem physischen Zustand, dem Körpergewicht und dgl. des zu behandelnden Patienten. Eine geeignete tägliche Dosis ist jedoch 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 bis mg/kg Körpergewicht. Sie kann auf einmal oder zu verschiedenen Malen verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden für pharmazeutische Zubereitungen im allgemeinen mit einem geeigneten Trägerstoff, Excipiens und anderen Additiven konfektioniert. Für die Herstellung des erfindungsgemässen Mittels gegen Viren eigenen sich sowohl flüssige als auch feste Trägerstoffe.

Beispiele fester Trägerstoffe sind: Lactose, Kaolin, Saccharose, kristalline Cellulose, Maisstärke, Talk, Agar, Pektin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin, Natriumchlorid und dgl.

Beispiele flüssiger Trägerstoffe sind: Glycerin, Erdnussöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, Wasser und dgl.

3 3 6

Das erfindungsgemasse Mittel gegen Viren kann in verschiedenen Formen konfektioniert werden. So kann es beispielsweise bei Verwendung eines festen Trägerstoffes als Tablette, Pulver, Granulat, Kapsel, Suppositorien, Pastille oder dgl. konfektioniert werden, bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes als Sirup, Emulsion, weiche Gelatinekapscl, Creme, Gel, Paste, Spray, Injektions lösung oder dgl.

Die erfindungsgemässen neuen in 6-Stel lung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivate zeigen eine wirkungsvolle Aktivität gegen Viren, insbesondere Retroviren, und weisen eine relativ geringe Toxizität gegen die Wirtzelle auf. Sie sind daher ein äusserst wertvoller Wirkstoff bei der Herstellung von gegen Viren wirksamen Mitteln.

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2 336 1

she i ар i e

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert. Dies schränken jedoch die Erfindung nicht ein. Ea Können Abänderungen gemacht werden, ohne dass daruch vom Schutzumfang dar vorliegenden Erfindung abgewichen würde,

Herstellung von l-{(2-t Butyldimethylsilyloxyethoxyjmethyl)-thymin (Verbindung dar Formel I mit R¹ - CH3, W - 2-t-Butyldimethylsi IyI(TBDMS)-0-CH₂-C^-O-CH₂-, A - -NH-, X-Y-O)

Zu 476 mg (2,38 mmol) S-Methylacyclouridin, 580 mg (4,18 mmol) t-Butyldimothylsi lylchlorid und'556 mg (8,17 mmol) Jmida'20l wwden zusammengegeben. Das Gemiach wurde in 10 ml Dimethylforir.*rnid gelöst, und die Lööunsr wurde zur Durchführung der Umsetzung eine Nacht lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde гчі-schen 200 ml Wasser und 200 ml EthyUcetat verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an 30 g Silicagel adsorbiert, mit Benzen gewaschen und mit 10 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann aus Waaaer/Ethanol kristallisiert. Dabei wurden 672 mg der Zielsubstanz erhalten (Ausbeute: 90 %)

Schmelzpunkt: 137 bis 138⁰C

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3-513

Beispiel 1

(1) Herstellung von 1-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)-methyl)-б-phenylthymin (Verbindung der Formel VI worin R-I = CH₃, R² = -S-Phenyl, W = TBDMS-O-CH₂Ch₂-O-CH₂-, A - -NH-, X = Y - 0)

Nach dem Kühlen von 10 ml Tetrahydrofuran auf -70⁰C wurden 0,263 ml (1,86 mmol) Diisopropylamin und 1,86 mmol n-Butyllithium in Gegenwart eines Argonstromes nach und nach zugegeben, um eine Lithium-diisopropylamid-Lösung zu erhalten. Getrennt davon wurden 229 ml (0,73 mmol) l-((2-t-ButyldimethylsiIyI-oxyethoxy)methyl)-thymin in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu der Lithium-diisopropylamid-Lösung zugegeben und die Umsetzung bei -70⁰C während 1 Stunde durchgeführt. Dann wurde eine Lösung von 332 mg (1,52 mmol) Diphenyldisulfid in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zur Reaktionslösung zugegeben, während letztere auf -70⁰C gehalten wurde, und die Umsetzung wurde während 1 Stunde durchgeführt. Nach der Umsetzung wurden 0,2 ml Essigsäure zugegeben und die Temperatur der Lösung wieder auf Raumtemperatur eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer Chloroform-Schicht und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die Chloroform-Schicht wurde konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen, an einer Si 1icagel-Säule adsorbiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden 226 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 73 %).

Schmelzpunkt: 89 bis 90⁰C

3 3 0

(2) Herstellung von 1-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-o-phenylthiothymin (Verbindung Nr. 1)

98 mg des im Verfahren (1) erhaltenen l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-methyl)-6-phenylthymins wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 ml Essigsäure und 1 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur eine Nacht lang reagieren gelassen. Die Reaktions lösung wurde konzentriert, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, an eine Si 1icagel-Säule (20 g) adsorbiert und mit 1 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert. Es wurden 65 mg der Zielsubstanz erhalten (Ausbeute: 91 %) .

Schmelzpunkt: 123 bis 124°C

Beispiele 2 bis 5

Ein Acyclouridin-Derivat, welches eine Schutzgruppe aufwies und durch die Formel II, worin R¹ = F, Cl, Br oder H; W = TBDNS-O-CH₂Ch₂-O-CH₂-, A - -NH-, X=Y=O bedeutet, wurde auf die im Vergleichsbeispiel 1 beschriebene Weise erhalten und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Es wurden die Verbindungen Nrn. 2 bis 5 in Tabelle 1 erhalten.

Beispiele б bis 27

Unter Verwendung verschiedener Disulfid-Derivate an Stelle des Diphenyldisulfids von Beispiel 11 wurden die Verbindungen Nrn. 6 bis 20 und 22 bis 28 in Tabelle 1 in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1) und (2).

2 136 ί3

Beispiel 28

Herste 1 lung von 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(4-acetylphenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 20)

(1) 576 mg (1,37 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsi Iyloxyethoxy)-methyl)-6-phenylthiothymin wurden in 10 ml Chloroform gelöst, mit 235 mg (1,37 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgelöst, an eine Si 1icagel-Säule adsorbiert und mit 10 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und verfestigt. Es wurden 177 mg l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)thymin-6-ylphenylsulfoxid erhalten (Ausbeute: 40 %) .

(2) 39 mg (0,25 mmol) 4-Acetylthiophenol wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,25 mmol Natriumhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 87,5 mg (0,2 mmol) 1-((2-t-ButyldimethylsiIyI-oxyethoxy)methy1)thymin-6-y1-phenylsulfoxid zugegeben und am Rückfluss 2 Tage lang reagieren gelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann mit 5 ml Essigsäure , 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Wasser versetzt und eine Nacht lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Si 1icage1-Säule adsorbiert und mit 3 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und getrocknet. Es wurden 42 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 61 %)

Schmelzpunkt: 107 bis 108⁰C

2 336 ί3

Beispiel 29

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(6-hydroxynaphthyl-2-thio)thymin (Verbindung Nr. 29)

314 mg (1 mmol) l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-thymin wurde mit 1,16 mg (2 mmol) 2,2'-t-ButyldimethylsiIyI-oxy-6,6"dinaphthyldisulfid wie in Beispiel 1(1) umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wurde wie in Beispiel 1(2) behandelt. Das erhaltene (l-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-6-(6-t-butyldimethylsilyloxyethoxynaphthyl-2-thio)thymin wurde dann in 37 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Wasser und 2 ml IM Tetrabutylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur während 3_Q_Minuten reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst, an eine Si 1icagel-Säule adsorbiert und mit 5 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert. Es wurden 315 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 42,8 %)

Schmelzpunkt: 188°C

Beispiele 30 bis 34

Unter Verwendung der folgenden Verbindungen an Stelle von l-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)methyl)thymin von Beispiel 1 wurden die Verbindungen Nrn. 30 bis 34 in Tabelle 1 in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 1(1) und (2):

1-((3-t-Butyldimethy lsi Iyloxypгороху)methyl)thymin; l-((2-t-ButyldimethylsiIyloxy-1-methylethoxy)methyl)thymin; l-((2-t-ButyldimethylsiIyloxy-1-t-butyldimethylsiIyloxymethy1-ethoxy)methyl)thymin;

1-((2,3-Di-t-butyldimethylsiIyloxypropoxy)methyl)thymin; und l-(l-(2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)ethyl)uraci1.

2 336 ί3

Beispiel 35

Herste 1 lung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-aminophenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 35)

200 mg (0,57 mmol)

•l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-nitro-phenyl-l-thio)thymin (Verbindung Nr. 16) wurden in 12 ml Essigsäure und 5 ml Ethanol gelöst, mit 50 mg 5%igem Palladium/Kohle-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm reagieren gelassen. Nach Entfernung des Palladium/Kohle-Katalysators durch Filtration wurde die Reaktionslösung konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluen/Ethanol kristallisiert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 140⁰C

Beispiel 36

Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-6-(3-aminopheny1-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 36)

An Stelle von 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-nitrophenyl-lthio)thymin in Beispiel 35 wurde l-((2-Hydroxyethoxy)methyl) — 6-(3-nitropheny1-1-thio)thymin in gleicher Weise umgesetzt und behandelt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 235 bis 238°C

2 аз б ι з

Beispiel 37

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)thymin-6-yl-phenylsulfoxid (Verbindung Nr. 37)

100 mg (1-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-6-pheny1thioamin vrurden in 2 ml Essigsäure und 3 ml Ethanol gelöst, mit 0,7 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und eine Woche bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Toluen kristallisiert. Es wurden 28,3 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 26,5 %).

Schmelzpunkt: 130⁰C

Beispiel 38

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)thymin (Verbindung Nr. 38)

(1) 3,14 g (10 mmol) 1-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)-methyl)thymin wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, mit dem Unterschied, dass 20 mmol Iod an Stelle von Diphenyldisulfid verwendet wurde. Es wurden 3,11 g l-((2-t— ButyldimethylsiIyloxyethoxy)methyl)-6-iodthymin erhalten (Ausbeute: 70,6 %)

о ό о

(2) 440 mg (1 mmol) des nach dem Verfahren (1) erhaltenen l-((2-t-Buty1dimethylsi Iyloxyethoxy)methyl)-6-iodthymins wurden in 10 ml Triethylamin und 3 ml Acetonitril gelöst, mit 70,2 mg Bis(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid, 19 mg Kupfer(I)-iodid und 0,33 ml Phenylacetylen versetzt und bei 60⁰C während 1,5 Stunden reagieren gelassen. Nachdem die Temperatur der Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde die Lösung konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde dann zwischen einer Chloroform- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Chloroformschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 30 % n-Hexan/Chloroform eluiert. Nach Konzentrieren des Eluates wurde der Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 ml Essigsäure und 2,5 ml Wasser versetzt und eine Nacht lang bei bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und aus Toluen/Ethanol kristallisiert. Es wurden 250 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 84 %)

Schmelzpunkt: 214°C

Beispiel 39

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(l-propinyl)-thymin (Verbindung Nr. 39)

Unter Verwendung von Methylacetylen an Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 38(2) wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise die Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 53 %)

Schmelzpunkt: 169°C

2 83 6 ί

Beispiel 40

Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-б-ethinylthymin (Verbindung Nr. 40)

An Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 38(2) wurden 0,82 ml (6 mmol) Trimethylsilylacetylen mit 880 mg (2 mmol) l-((2-t-Butyldimethylsi Iyloxyethoxy)methy1)~6-iodthymin verwendet, um auf dieselbe Weise wie in Beispiel 38(2) (1-((2-Hydroxyethoxy)-methyl)-б-(2-trimethylsi Iylethiny1)thymin herzustellen. Die erhaltene Verbindung wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit 1 ml IN wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und während 2 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung mit Salzsäure neutralisiert und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde darauf konzentriert und zur Trockene verdampft.Der Rückstand wurde aus Toluen/Ethanol kristallisiert. Es wurden 170 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 38 %).

Schmelzpunkt: 154°C

Beispiel 41

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylviny1)~ thymin (Verbindung Nr. 41)

120 mg (0,4 mmol) (1-((2-Hydroxyethoxy)methy 1)-б-(2-phenylethinyl)thymin (Verbindung Nr. 38) wurden in 15 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst, mit 17 mg 10 % Palladium/Bariumsulfat und unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm während 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Palladium/Bariumsulfat aus der Reaktionslösung abfiltriert. Das Filtrat wurde dann konzentriert und zur Trockene verdampft Der Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert. Es wurden 106 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 88 5).

Schmelzpunkt: 144°C

8 3 5 13

Beispiel 42

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(1-propenyl)-thymin (Verbindung Nr. 42)

An Stelle der Verbindung Nr. 38 in Beispiel 41 wurde (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(l-propinyl)thymin (Verbindung Nr. 39). für dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 41 verwendet, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 97°C

Beispiel 43

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-vinylthymin (Verbindung Nr.. 43

An Stelle der Verbindung Nr. 38 in Beispiel 41 wurde (l-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-6-ethinylthymin (Verbindung Nr. 40) für dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 41 verwendet, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 114°C

Beispiel 44

Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-S-iod-6-pheny1-thiothymin (Verbindung Nr. 44)

(1) Nachdem 35 ml Tetrahydrofuran auf -70⁰C gekühlt worden waren, wurden nach und nach 1,1 g (15 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin und 15 mmol n-Buty11ithium zugegeben, wobei eine Lithium-tetramethylpiperidid-Lösung erhalten wurde. Getrennt da-

2 8 3α

von wurden 2,04 g (15 mmol) 1-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)methy1)-6-phenyluraci1 in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zur Lithium-tetramethylpiperidid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei -70⁰C wahrend einer Stunde reagieren gelassen. Dann wurde eine Lösung von 3,81 g (15 mmol) Iod in 20 ml Tetrahydrofuran zur Reaktions lösung zugegeben und das Gemisch bei -70⁰C während einer Stunde reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit 0,8 ml Essigsäure versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf bei Raumtemperatur ansteigen gelassen und zwischen einer Chloroformschicht und einer Schicht einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde aus Petrolether kristallisiert. Es wurden 1,835 g l-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)methyl)-S-iod-ö-phenylthiouraci1 erhalten (Ausbeute: 62,8 %)

Schmelzpunkt: 84 bis 85°C

(2) Das im obigen Verfahren (1) erhaltene l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenylthiouraci1 wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(2) umgesetzt und behandelt, wobei die Zie1verbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 180 bis 182°C

Beispiel 45

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(2-phenylethinyl)-6-phenylthiouraci1 (Verbindung Nr. 45)

336

An Stelle von l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-iodthymin in Beispiel 38(2) wurde l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methy1)-S-iod-6-phenylthiouraci1 verwendet für dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Веізріеі 38, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 146 bis 148°C

Beispiel 46

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-5-(1-propiny1)-6-phenylthiouraci1 (Verbindung Nr. 46)

An Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 45 wurde Methylacetylen unter denselben Reaktions- und Behandlungsbedingungen umgesetzt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 165 bis 166.5°C

Beispiel 47

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5—ethiny1-6-phenylthiouraci1 (Verbindung Nr. 47)

Das Vorgehen des Beispiels 40 wurde wiederholt, mit dem Unterschied dass

l-((2-t-Butyldimethylsi Iyloxyethoxy}raethy1)-5-iod-6-phenylthiouracil an Stelle von l-((2-t-Butyldimethyl3iIyloxyethoxy)-methyl)-6-iodthymin verwendet wurde. Es wurde l-((2-t-Butyldimethylsi IyIoxyethoxy)methyl)-5-(2-trimethylsilylethinyl)-6-phenyl thiouracil erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid desilyliert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 163 bis 165°C

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2836

Beispiel 4β

Herete-Hung νοτι (1-( (2-Hydroxyethaxy)methyl )-5-(2-phenylvinyl J-б-phenylthiouracil (Ѵѳіbindung Nr. 48)

An Stelle von (l-((2-Hydroxyethoxy)möthyi)-6~(2-phenylethinyl)-thymin in Beispiel 41 wurde (1~((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(2-phenylethinyl)-6-phenylthiouracil während zwei Tagen derselben Umsetzung wie in Beispiel 41 unterworfen, mit dam Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan durchgeführt wurde, wobei die Zielvorbindung erhalten wurde,

Schmelzpunkt: 141 bis 145⁰C

Beispiel 49

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(l-propenyl)-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 49)

An Stelle von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)-thymin in Beispiel 41 wurde (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(l-propenyl)-6-phenylthiouräcil derselben Umsetzung wie in Beispiel 41 unterworfen, mit dem Unterschied, da3S dia Kristallisation aua Isopropylether durchgeführt wurde, wobei die Ziel verbindung¹ erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 76 bis 7V°C

Boispiel 50

Herstellung von Cl-((°-Hydroxyethoxy)methyl)-5-vinyl-6-phenyl thiouracil (Verbindung Nr. 50)

MhR-IS-¹S? UED і5: 39 IDrRUTTf'WNN I'^-ERrl CH TEL. NCiOi Oi 3ΰΖ 7Q ?: ?03

An Stelle von (l-((2-Hydroxyethoxy)mathyl)~6-(2-phenylothinyI)-thyroin in Beispiel Al wurde CL-((2-Hydroxyethoxy}methy1)-5-ethinyl-6-phenyltniouracil derselben Umsetzung wie in Beispiel 41 unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 100 bis 103°C

Beispiel 51

Herstellung von (1~((2-Hydroxyethoxy)methyl)-S-benzyl~6-phenyl· tniouracil (Verbindung Nr. 5X)

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wiö in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von Iod Ben-2ylbromid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Isopropylether durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde,

Schmelzpunkt: 126 bis ,128⁰C

Beispiel 52

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-5,б-diphenylthio- uracil (Verbändung Nr. 52)

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von Iod Di- phenyldisulfid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Toluen durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 146 bis 148°C

836

Beispiel 53

Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-benzoyl-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 53)

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von Iod Benzoylchlorid verwendet wurde und dass die Kristallisation аиз Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 150 bis 151°C

Beispiel 54

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-iso-butyroyl-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 54)

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied» dass an Stelle von Iod Isobutyroylchlorid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 144 bis 145°C

Beispiel 55

Herstellung von (l-((2-Hydroxycthoxy)methy1)-5-phcnacy1-5-phenylthiouraci1 (Verbindung Nr. 55)

2 3 3 6 1

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von Iod Phenacylbromid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 151,5 bis 153,5°C

Beispiel 56

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiocytosin (Verbindung Nr. 56)

200 mg (0,49 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methy1)-6-phenylthiouraci1 wurde in 1,3 ml Pyridin gelöst, mit 727 mg (2,45 mmol) 2,4,6-Trimethylbenzen-1-sulfonyl-(3-nitro-l,2,4-triazol) und 61.3 mg (0,245 mmol) 1,1-Dipheny!phosphorsäure versetzt und eine Nacht lang reagieren gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser und 1 ml Ethanol versetzt, konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde dann in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 30 % Hexan/Chloroform eluiert. Das eluiert wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 5 ml Dioxan gelöst, mit 3 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten reagieren gelassen. Die Reaktions lösung wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Si 1icagel-Säule adsorbiert und mit 4 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde dann in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser versetzt und eine Nacht lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Konzentration und Verfestigung der erhaltenen Lösung wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 49 %).

Schmelzpunkt: 202⁰C

MhR-30-'SS THU 14:05 I D = ROTTIIh'it J ZU¹If¹IERM CH TEL Nd: Ol Ol 30I¹ "Q "1 POS

2 33

Beispiel 57

Herste 1 lung von (l-((Л-Hydroxyethoxy)methyl)-5-methyl-6-pheny1-thiocytosin (Verbindung Nr. 57)

Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 56 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von l-((2-t-Futyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouraci1 l-( (2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin verwendet wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde. Die Kristallisation erfolgte aus Ethanol.

Schmelzpunkt 220⁰C

Beispiel 58

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio~6-phenyl~ thiouracil (Verbindung Nr. 58)

(I) 3,84 g (30 mmol) 2-Thiouraci1 wurden in 75 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 17,S ml (72 mmol) Bis(u :methylsilyl)acetamid und 7,2 g (45 mmol) (2-Acetoxyethoxy)methyiacetat versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten lang reagieren gelassen. Dann wurde die Lösung auf 0⁰C gekühlt und mit 4.5 ml (45 mmoM Zinn(IV)-chlorid versetzt. Nachdem die Temperatur der Lösung wiedar Raumtemperatur erreicht hatte, wurde die Lösung eine Nacht Mng reagieren gelassen und dass mit Eis und Natriumbicarbonat versetzt. Nach Abfiltrieren der abgesetzten Feststoffe, wurde die Reaktions lösung zwischen einer Methylenchlorid- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 2.5 % Methanol/Chlorotors eluiert. D*- Eluat wurde konzentriert. Der erhaltene

Rückstand wurde in 5 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml einer IN wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur Minuten lang reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde mittels eines Kationen-Austauschharzes vom H⁺-TyP (Dowex-50) neutralisiert. Dann wurde die Reaktionslösung nach Entfernung des Harzes durch Filtration konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 600 mg (4 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 270 ml (4 mmol) Imidazol versetzt und bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser versetzt. Der· abgesetzte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der gewonnene Stoff wurde aus Toluen/ Hexan umkristallisiert, und es wurde l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thiouraci1 erhalten (Ausbeute: 7,5 %)

Schmelzpunkt: 121°C

(2) Herstellung von l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-methyl)-2-thio-6-phenylthiouracil (Verbindung der Formel VI worin Rl = H, W = TBDMS-O-CH₂CH₂O-Ch₂-, R2 - -S-Phenyl, A - -NH-, X = S, Y = 0)

An Stelle von l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)thymin in Beispiel 1(1) wurde das im Verfahren (1) erhaltene l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thiouraci1 in gleicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und behandelt, wobei l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenylthiouracil erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 105⁰C

233S ί

(3) An Stelle von 1-((2-t-Butyldimethylsi Iyloxyethoxy)methy1)-6-pheny1thiothymin in Beispiel 1(2) wurden 123 mg des im Verfahren (2) erhaltenen 1- ( ( 2-t-Buty ldimethylsi Iy loxyethoxy) methyl)-2-thio-6-phenylthiouraciIs in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) umgesetzt und behandelt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 146°C

Beispiel 59

Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenylthiothymin (Verbindung Nr. 59)

2 ml Tetrahydrofuran wurden mit 0,09 ml (=,52 mmol) 2,2,6,6,-Tetrmethylpiperidin versetzt. Nach Abkühlung auf -70⁰C wurde in Gegenwart eines Argonstroms n-Butyl1ithium (0,52 mmol) zugegeben, wobei eine Lithium-2,2,6,6,-tetrmethylpiperidin-Lösung erhalten wurde. Gesondert davon wurden 100 mg (0,24 mmol) l-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyluraci1 in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zur obenerwähnten Lithium-2,2,6,6,-tetrmethylpiperidin-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -70⁰C reagieren gelassen. Zu dieser Reaktions lösung wurden 0,07 ml (1,2 mmol) Methyl iodid zugegeben, und das Gemische wurde eine Stunde lang reagieren gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch, nachdem es derselben Behandlung wie in Beispiel 1(1) unterworfen worden war, in derselben Weise wie bei Beispiel 1(2) umgesetzt und behandelt. Der Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert, wobei 39 mg der Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 60 %).

Schmelzpunkt: 107⁰C

2 ;і 3 6

Beispiel 60

Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methy 1)-4-thio-6-pheny1-thiouracil (Verbindung Nr. 60)

294 mg (1 mmol) (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-öphenylthiouraci1 wurden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 0,17 ml (1,5 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der .Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trokkene verdampft. Der Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert. Es wurden 340 mg (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouracil erhalten (Ausbeute: 85 %) . Dieses wurde dann in 5 ml Toluen suspendiert, mit 449 mg (1,11 mmol) 2,4-Bis(4-methoxypheny1)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid versetzt und Stunden lang bei 100⁰C reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Ethanol gelöst, mit 2,25 ml einer IN wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Salzsäure neutralisiert, konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethyiacetatschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Si 1icage1-Säule adsorbiert und mit 2,5 % Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert, wobei 141 g der Zie1verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 53 %) .

Schmelzpunkt: 156°C

C ύ 0

ύ -J 0 JO

3sispiel 51

Herste 1 lung von (l-((2-Kydroxyethoxy)methyl)-4-thio-o-phanylthiothymin (Verbindung Nr. 61)

An Stelle von 1-((2-t-Butyldimethy1зiIyloxyethoxy)methy1)-6-phenylthiouraci1 in Beispiel 56 wurde 1-((2-t-Butyldimethy loxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin in gleicher Weise wie in Beispiel 56 behandelt und umgesetzt, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Toluen durchgeführt wurde wobei die Zielverbindung erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 114C

Die Verbindungen Nrn. 21 und 62 bis 202 können ebenfalls analog zu den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Beisp ie I 62 Herstellung von Tabletten

1—((2—Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin

Maisstärke Carboxycellulose Polyvinyi pyrro1idon Calciumstearat

Gesamtmenge IOC

10	g
65	g
20	g
3	O" ZJ
2	я

Die obenerwähnten Komponenten wurden gut vermischt, und es wurden daraus Tabletten nach einem direkten Tablettierungsverfahren hergestellt. Jede Tablette hatte ein Gewicht von 100 mg und enthielt 10 mg 1-((2-HydroxyethoxyJmethyl)-б-phenylthiothymin.

Beispiel 63 Herstellung von Pulvern und eingekapselten Arzneimittel

l-((2-Hydroxyethoxy)methy1)-6-phenylthiothymin 20 g Kristalline Cellulose 80 g

Gesamtmenge 100 g

Die beiden Komponenten werden gut zu einem Pulver vermischt. Zur Herstellung eines eingekapselten Arzneimittels wurden 100 mg des so erhaltenen Pulvers in Hartkapseln Nr. 5 abgefüllt

Beispiel 64 Hemmwirkung gegen HIV-Infektion

In einem RPMI-1640-DM-Kulturmedium, welches 20 mM Hepes-Pufferlösung, 10 % fötales Rinderserum und 20 g/ml Gentamycin enthielt, wurden 3xl0⁴ МТ-4-Zellen (menschlicher T-Zellklon, welcher durch HIV-Infektion zerstört wird) wurde durch HIV in einer Menge, welche lOOmal so gross ist, wie nach der Erwartung für eine Infektion von 50 % der Zellen notwendig ist, infiziert. Unmittelbar danach wurde bestimmten Mengen von Proben zum Kulturmedium zugegeben, wobei Lösungen von 50 mg Wirkstoff/ml Dimethylsulfoxid eingesetzt wurden. Die Zellen wurden dann bei 37°C kultiviert.

HhR-23-'S9 WED 15:-iü 1D: RClTTTiHi ι ι ΙΠ'ίιΊΕκίΊ CH TEl IiCcUi üi 3QJ.' 7Q 71 FG-

2

Nach einer Inkubationszeit von 5 Tagen wurdo die Zahl der existierenden Zellen ausgezählt, und die Wirkstoffkonzentration zu bestimmen, welche Schutz gegen den Tod von 50 % der MT—4~Zellen bietet. Davon getrennt wurden in gleicher Weise nicht infizierte ΜΤ-4-ZeUen kultiviert, um die Wirkstoffkonzentration zu baötimmen, welche 50 % der МТ-4-Zellen zerstört.

Beide Resultate sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Konzentration für Konzentration für

Verbindung 5Qfc-Hemmunsr der 50%-Cytotoxizität

Nr. HIV-Infektion gegen ΜΤ-4-Zel1 en

( ДМ) (

1 7,0 >250

7 ii 1 »*<ί »j O

10 13,0 >250

12 19,0 >250

13 22.0 >250 17 34.0 >250 25 18,0 >250 59 0,98 125

2 33 6

Beispiel бэ Hemmwirkung gegen HIV-Weiterverbreitung

In derselben Kultur wie für die МТ-4-Zollen wurden HUT-78-Zellen (menschlicher T-ZoI lklon, welcher durch HIV nicht zerstört wir, aber HIV freisetzt) mit HIV in einem Ausmass von 0,4 HIV pro HUT-78-Zelle infiziert. Unmittelbar danach wurde eine bestimmte Konzentration von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden dann bei 37°C kultiviert.

Alle 4 Tage wurden 3/4 der Kultur lösung ausgetauscht. Nach einer Inkubationszeit von 12 Tagen wurden die Zellen, die gegen ein HIV-Antigen positiv waren, ausgezählt mittels indirekter Immunofluoreszenzbestimmung unter Verwendung von HIV-Antiserum (positiv gegenüber dem Hüllprotein und dem Kernprotein von HIV), welches von einem HIV-infizierten Patienten gewonnen worden war. Als Resultat ergab sich, dass die vorliegende Verbindung in einer Konzentration von 20 KiM das Auspressen der Antigene völlig verhindert. Die Konzentration für eine 50%-Hemmung der HIV-Infektion betrug 5,2 ІЛМ. In einer Konzentration von 100 MW wurde keine Toxizität gegenüber HUT-78-Zellen beobachtet.

Zu Vergleichszwecken wurde ein ähnlicher Versuch unter Verwendung von 2',3'-Didesoxyadenosin durchgeführt. Diese Verbindung verhindert zwar bei ähnlicher Konzentration wie die vorliegende Verbindung das Auspressen der Antigene ebenfalls völlig, weisen jedoch in einer Konzentration von 100 LlM eine ausgeprägte Toxizität gegenüber HUT-78-Zellen auf.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stel lung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivaten der Formel I

(I)

worin bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylcarbonyl-, Aryl carbonyl-, Arylcarbonylalkyl-, Arylthio- oder Aralkylgruppe;

R² eine Arylthio-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Arylsulfoxid-, Alkylsulfoxid-, Cycloalkylsulfoxid-. Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Arylcarbonyl-, Ary1carbonyla Iky1- oder Aryloxygruppe;

- R³ eine HydroxyaIkylgruppe, deren Alkylteil ein Sauerstoffatom enthalten kann,·

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe,-

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A =N- oder -NH-;

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

⁰ SN^J

2 }

(A) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel II

(II)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkal!metal !verbindung und einer Verbindung der Formel III

(III)

worin X^ ein Halogenatom oder eine Arylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(B) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel IV

(IV)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimeta1!verbindung und einer Verbindung der Formel V

(V)

worin χ2 ein Halogenatom oder eine Arylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

Ol! 1 Cj Q u w fw (J JL Ο Ό

2 ]

(C) eine Verbindung der Formel I, in welcher R^ eine NitrophenyIthiogruppe bedeutet durch Hydrierung in die entsprechende Aminophenylthio-Verbindung überführt; oder

(D) eine Verbindung der Formel I, in welcher R^ eine Arylthio-, Alkylthio- oder CycloalkyIthiogruppe bedeutet mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende Arylsulfoxid-» Alkylsulfoxid- oder Cycloalkylsulfoxid—Verbindung überführt; oder

(E) eine Verbindung der Formel VII

(VII)

worin W den Rest R³ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer Natriumarylverbindung der Formel VIII

ΒΝά

(VIII)

worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R^ und R^ unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Alkyl-, halogenierte Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Acylgruppe bedeuten, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

O¹Pi;

2 3 3 6 К]

(F) eine Verbindung Verbindung der Formel X

(X)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entweder mit einer Alkinverbindung der Formel XI

HC Ξ C-R⁷

(XI)

worin R⁷ eine Alkyl-, Aryl- oder Si Iy1-Schutzgruppe bedeutet,
oder mit einer Alkenverbindung der Formel XII

H₂C=CH-R⁸

(XII)

worin R⁸ eine Alkylcarbony1-, Nitrilo- oder Carbamoylgruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen
abspaltet; oder

(G) eine Verbindung Verbindung der Formel XV

(XV;

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entweder mit einer Alkinverbindung der Formel XI

о Lί ι j Oj U -ч :) j- 'J "

(XI)

worin Ή7 eine Alkyl-, Aryl- oder Si Iy1-Schutzgruppe bedeutet, oder mit einer Alkenverbindung der Formel XII

H₂C=CH-R⁸

(XII)

worin RS eine Alkylcarbony1-, Nitrilo- oder Carbamoylgruppe bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(H) eine Verbindung Verbindung der Formel IV

(IV)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators einer Alkenverbindung der Formel XVIII

(XVIII)

worin X-3 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(I) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel II

(II)

2 3 э ό 1

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel XIX

не cn'* ^(XIX)

не CH_x10

worin R^ und R^-O unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

(J) ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel IV

X
A*"'

(IV),

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel XIX

¹¹ /^R (XIX)

^HC-^c\_Rio

worin r9 und RIO unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet; oder

1 J

0 \J l//Vfj J. -.J ν /

(K) eine Verbindung der Formel XX

(XX)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, durch Umsetzung mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-diphosphetan-2,4-disulfid und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen in eine Verbindung der Formel I überführt, in welcher X ein Schwefelatom bedeutet; oder

(L) eine Verbindung der Formel XX

HN

(XX)

worin W den Rest R^ mit geschützer Hydroxygruppe bzw. geschützten Hydroxygruppen bedeutet, in Gegenwart von Diphenylphosphorsäure mit 1-(2-Mesitylensulfoni1)-3-nitro-l,2,4-triazol umsetzt, die erhaltene Verbindung mit Ammoniak umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet.

^ 8114983

/ ! i к i %
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-. Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können;

- r2 eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

?::SEP.1989*l)2;U3G

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Arylsulfoxidgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,-eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

eine Aryl carbonyl gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine AUr/Іgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen, eine halogenierte Methylgruppe, eine Amino-, Nitro- , Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein können;

- r3 eine HydroxyaIkylgruppe, deren Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ein Sauerstoffatom enthalten kann;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N- oder -NH- eine Hydroxyalky!gruppe.

η ; ρ г;) j, η η π .ι. ί; *> · > 1 ^ι) C

J. J -J J ^l
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Aryl carbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Ary1thiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder

O ^ CLP

13 6

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

- r2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-. Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann;

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Arylsulfoxidgruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann,-

2 3 3 5

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

eine Aryl carbonyl gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,-

oder eine Aryloxygruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethy1- oder Nitrogruppe substituiert sein kann;

1 33 < !

- r3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N- oder -NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Carbamoyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann; eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aryl carbonyl gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Phenylcarbonylalky!gruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;

. . öl'., ι J 0 j U ** r.t 1 о U

2 B36

eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

oder eine Aralky!gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen;

- R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-. Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann;

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann;

eine Arylsulfoxidgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;

eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;

ν ·-> О ι

eine Aralky!gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; oder

eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tri fluorine thy 1- oder Nitrogruppe substituiert sein kann;

— r3 eine Hydroxyalkoxyalky!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

— A =N— oder -NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten

- Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

. . · OLi . i J 0 J "- i) ,C Ö I -J U

2 3 J ^ ι J

- r2 eine Arylthiogruppe mit б bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein können;

- r3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

- A =N- oder -NH- eine Hydroxyalky!gruppe.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

- r2 eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

J Ο O I ν

- R³ eine omega-Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A -NH-.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der bedeuten:

R¹ eine Methylgruppe;

- r2 eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist;

- R³ eine (2-Hydroxyethoxy)methyl-gruppe;

- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und A -NH-
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin hergestelIt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1—((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-methylphenyl-l-thio)thymin hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-chlorphenyl—1-thio)thymin hergestel It wird.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-methoxyphenyl-1-thio)thymin hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass l-( (2-Hydroxyethoxy) methyl) -6-(3-rnethoxyphenyl-l-thio) thymin hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-nitropheny1-1-thio)thymin hergestel It wird.
14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-cyclohexylthiothymin hergestelIt wird.

•Z. -j :J 'J I O
15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass l-((Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio-6-pheny1thiothymin hergestelIt wird.

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