HU206328B - Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU206328B
HU206328B HU8620A HU208989A HU206328B HU 206328 B HU206328 B HU 206328B HU 8620 A HU8620 A HU 8620A HU 208989 A HU208989 A HU 208989A HU 206328 B HU206328 B HU 206328B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU8620A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Tadashi Miyasaka
Hiromichi Tanaka
Clercq Erik Desire Alice De
Masanori Baba
Richard Thomas Walker
Masaru Ubasawa
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of HU206328B publication Critical patent/HU206328B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új, 6-helyettesített pirimidin származékoknak és ezeket tartalmazó vírusellenes gyógyszereknek az előállítási eljárására vonatkozik.
Az emberi szerezet immunhiányos megbetegedését okozó retrovírus típusú HÍV vírus által kiváltott fertőzéses betegségek az utóbbi időkben komoly szociális problémává váltak. A 3’-dezoxi-3’-azidotimidin vegyület olyan nukleozid vegyületként ismeretes, amelyet a HIV-fertözés klinikai kezelésénél használnak. Ennek a vegyületnek azonban mellékhatásai vannak, mivel a gazdasejtre is jelentős toxicitást mutat.
Bár ismeretes néhány 2’,3’-didezoxi-ribonukleozid, amelyek retrovírusellenes hatást kifejtő nukleozid-vegyületek, még szükség van olyan vegyületek kifejlesztésére, amelyek a gazdasejtre nézve nagyobb aktivitással és kisebb toxicitással rendelkeznek. (Hiroaki Mitsuya, Bodily Defense, Vol. 4. 213-223 old. [1987]).
Másrészt pedig különféle aciklonukleozid-vegyületeket szintetizáltak, mióta a herpes vírus ellen hatékony vírusellenes anyagként az Acyclovir nevű vegyületet (acikloguanozin) kifejlesztették. (Chu és S. J. Culter, J. Heterocyclic Chem., 23. 289 old. [1986]). Azonban még nem találtak olyan aciklonukleozid-vegyületeket, amelyeknek elsősorban retrovírusok ellen kielégítő aktivitásuk van.
A figyelmünket a 6-helyettesítésű pirimidin-vegyületekre irányítottuk és különféle új, 6-helyettesítésű pirimidin-származékokat szintetizáltunk, és ezeket a vegyületeket vizsgáltuk meg azzal a céllal, hogy kimutassuk közülük a vírusellenes, különösképpen a retrovírusok elleni hatást mutató vegyületeket. Néhány pirimídin-származék, mint például a 6-fluor-helyettesítésű származékok, a 6-aIkil-amino-helyettesítésű származékok (DD-232 492-A) és a 6-metil-helyettesítésű származékok (C. A. 107. 12 971w [1987]) már ismeretes volt, azonban ezeknek a vegyületeknek a retrovírusellenes hatását még nem közölték. Vizsgálataink szerinti eredményként azt találtuk, hogy a találmánynak megfelelő, speciális 6-helyettesítésű pirimidin-származékok kielégítik a fenti kívánalmakat, hogy a retrovírusok elleni hatásos szerekké váljanak.
A jelen találmány lényegét összefoglalva, az (I) általános képletű 6-helyettesített pirimidin-származékoknak és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítási eljárására vonatkozik, amely képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben C2^) alkoxi-karbonil-, fenil(vagy naftil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 6,_-7 alkil-, C2_7 alkenil-, C2_7 alkinilcsoport, vagy C2_7 alkil-karbonil-, benzoil-, naftoil-, benzoil(vagy naftoil)-C]_, alkil-, feniltio- vagy naftiltiocsoport;
R2 jelentése adott esetben halogénatommal, C]_7 alkil-, C|_7 alkoxi-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, trifluor-metil vagy C2_7 alkil-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített feniltiovagy naftiltiocsoport, vagy C,„7 alkiltio-, C3_8 cikloalkiltio-, benzoil-, naftoil-, fenoxi-, naftiloxi-, ahidroxi-benzil-csoport, adott esetben fenil(vagy naftil)- vagy C,^, dialkil-fenil(vagy naftil)-csoporttal helyettesített C,_7 alkil-, C2_7 alkenil-, C2_7 alkinilcsoport, vagy az említett tio-tartalmú csoportok szulfoxid-származékai;
R3 jelentése hidroxi-Ci_7 alkil- vagy hidroxi-C|_7 alkoxi-C,_7 alkilcsoport, ahol az alkil- és alkoxicsoport egyenes vagy elágazó lehet és az alkoxicsoport egy vagy két további hidroxilcsoportot tartalmazhat;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy aminocsoport; Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
A jelentése -N= vagy -NH- csoport.
A jelen találmánynak további tárgya még az (I) általános képletű 6-helyettesített primidin-származékokat és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit hatékony komponensként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények előállítási eljárása.
A jelen találmány részletes ismertetéseként közöljük, hogy az (I) általános képletű pirimidin-származékokat előnyösen az jellemzi, hogy az általános képletben az R1, R2, R3 jelölésű csoportok célszerűen az alábbi egy vagy több megfelelő helyettesitőket jelentik, így a találmány szerinti új, 6-helyettesített pirimidin-származékok előnyös formáinál az
R1 hidrogénatomot, halogénatomként klór-, jód-, bróm- vagy fluoratomot, alkilcsoportként metil-, etil-, η-propil-, i-propil- vagy n-butilcsoportot, alkenilcsoportként vinil-, propenil- vagy butenilcsoporíot és alkinilcsoportként etinil- vagy propinilcsoportot, amely előző csoportok helyettesítve lehetnek az etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, fenilvagy naftilcsoportok egyikével vagy közülük kettővel, alkil-karbonil-csoportként például acetil vagy propionilcsoportot, továbbá benzoil-, naftoil-, vagy benzoil(vagy naftoil)-alkil-csoportként például fenacilcsoportot, valamint feniltio- vagy naftiltiocsoportot;
R2 feniltio- vagy naftiltiocsoportot, amelyek a halogénatomok, így a klór-, bróm-, jód- és fluoratomok, az alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propil-, butilés pentilcsoportok, a trifluor-metil-csoport, az alkoxicsoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoportok, valamint a hidroxil-, nitro-, amino-, ciano- és az alkil-karbonil-csoportok, így például az acetilcsoport, közül választott egy vagy két helyettesítővel lehetnek helyettesítve, továbbá cikloalkiltio-csoportot, mint ciklopentiltio-, ciklohexiltio- és cikloheptiltio-csoportot, alkiltio-csoportot, így például metiltio-, etiltio-, propiltio-, butiltio- és pentiltio-csoportot, valamint benzoil-, naftoil-, fenoxi-, naftiloxi-, a-hidroxi-benzil-csoportot, adott esetben fenil-, naftil-, dímetil-fenil- vagy dimetil-naftil-csoporttal helyettesített metil-, etil-, vinil-, propenil-, etinil- és propinil-csoportokat, vagy a fentebb említett tio-tartalmú csoportok szulfoxidszármazékait, mint például metil-szulfoxid-, ciklohexil-szulfoxid- és fenil-szulfoxid-csoportokat;
R3 hidroxilcsoportot ω-hclyzetben tartalmazó (1-7 szénatomos alkil)- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)(1—7 szénatomos alkil)-csoportot, amikor is az alkoxicsoport égy vagy két további hidroxilcsoportot
HU 206 328 Β tartalmazhat, így például (2-hidroxÍ-etoxÍ)-metil-, (3-hidroxi-propoxi)-metil-, (2,3-dihidroxi-propoxi)-metil-, /2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi/-metil- és (2-hidroxi-l-metÍl-etoxi)-metiI-csoportot jelenthetnek; továbbá az 5
X oxigén- vagy kénatomot, vagy aminocsoportot;
Y oxigén- vagy kénatomot;
A -N= vagy -NH-csoportot jelent.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületeknél
R1 jelentése hidrogénatom, valamely halogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport; R2 jelentése feniltio-, naftiltio-, 3-8 szénatomszámú cikloalkiltio- vagy 7-11 szénatomszámú fenil- vagy nafti 1-alkil-csoport; R3 jelentése 2-6 szénatomszámú hidroxi-alkoxi-alkil-csoport, különösen a 2-hidroxi-etoxi-metil-csoport; valamint X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom.
Az előnyös vegyületeket az 1. táblázat tünteti fel.
1. táblázat
Vegyület száma R1 R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
1 -ch3 HOLoJ 0 0 -NH- 123-124
2 -H ll tt 0 0 -NH- 138-140
3 -F II II 0 0 -NH- 116-117
4 -Cl II II 0 0 -NH- 121-122
5 -Br II II 0 0 -NH- 80-82
6 -ch3 -S-YÖ> ch3 II 0 0 -NH- 138-139
7 -ch3 -SX2> ch3 II 0 0 -NH- 104-105
HU 206 328 Β
Vegyület száma R1 R2 R-’ X Y A °C Olvadáspont
8 -ch3 —s H^öy~cH3 HO 7 Λ- O\j 0 0 -NH- 127-128
9 -ch3 Cl II 0 0 -NH- 163-165
10 -ch3 Cl 1 0 0 -NH- 70
11 -ch3 > 0 0 -NH- 144-145
12 -ch3 och3 tt 0 0 -NH- 151-153
13 -ch3 och3 II 0 0 -NH- 118-119
14 -ch3 — S —^Ο^~β£Η3 II 0 0 -NH- 95-97
15 -ch3 II 0 0 -NH- 103
16 -ch3 NOZ 1 J 0 0 -NH- 185-187
17 -ch3 -s^O> no2 ti 0 0 -NH- 118-120
18 -ch3 — 5 ~^Q^-no2 » 0 0 -NH- 201-203
HU 206 328 Β
Vegyület száma R' R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
19 -ch3 H°loJ 0 0 -NH- 218-219
20 -ch3 -s-@Hcoch3 ti 0 0 -NH- 107-108
21 -ch3 ch2ch3 II 0 0 -NH- 102-103
22 -ch3 —s~ch3 II 0 0 -NH- 138-141
23 -ch3 ~s-ch2ch3 1» 0 0 -NH- 108-109
24 -ch3 —s—(ch2)3—ch3 M 0 0 -NH- 98-99
25 -ch3 II 0 0 -NH- 123-124
26 -ch3 ZCFS II 0 0 -NH- 99-107
27 -ch3 Cl Cl ti 0 0 -NH- olajos
28 -ch3 ch3 ch3 II 0 0 -NH- 127
29 -ch3 II 0 0 -NH- 188
HU 206 328 Β
Vegyület száma R1 R2 R-3 X Y A °C Olvadáspont
30 -ch3 O o 3Σ 0 0 -NH- 92-93
31 -ch3 1» H0- 0 0 -NH- 138-140
32 -ch3 ti H0- <°7 1 OH 0 0 -NH- 161-162
33 -ch3 Ii HŰ- HÓ- /V 0 0 -NH- 83-84
34 -H u H0- rj 0 0 -NH- 131-133
35 -ch3 NH? -S+ö) HOV 0 0 -NH- 140
36 -ch3 nh2 ti 0 0 -NH- 235-238
37 -ch3 0 It 0 0 -NH- 130
38 -ch3 -οξξο-^ο) 1 f 0 0 -NH- 214
39 -ch3 -c=c-ch3 tt 0 0 -NH- 169
40 -ch3 -feCH It 0 0 -NH- 154
HU 206 328 Β
Vegyület száma R1 R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
41 -ch3 -2=sXö> H°íoJ 0 0 -NH- 144
42 -ch3 -CH=CH-CH3 II 0 0 -NH- 97
43 -ch3 -ch=ch2 II 0 0 -NH- 114
44 -1 -S^> lt 0 0 -NH- 180-182
45 -c=c-@ ti II 0 0 -NH- 146-148
46 -OC-CH3 u II 0 0 -NH- 165-166,5
47 -OCH ti II 0 0 -NH- 163-165
48 -CH=CH~(O^ ti II 0 0 -NH- 141-145
49 -ch=ch-ch3 li II 0 0 -NH- 76-77
50 -ch=ch2 ti II 0 0 -NH- 100-103
51 -CH2-Xj5) II II 0 0 -NH- 126-128
HU 206 328 Β
Vegyüld száma R1 R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
52 -sXö> HOJ L- 0 xj 0 0 -NH- 146-148
53 II 0 0 -NH- 150-151
54 0 II _/CH3 _c_ch; 1 > ll 0 0 -NH- 144-145
55 -ch2-c-^O) ti ti 0 0 -NH- 151,5-153,5
56 -H ti 1 -nh2 0 -N= 202
57 -ch3 Ii ti -nh2 0 -N= 220
58 -H II 11 0 s -NH- 146
59 -ch3 ... II fi 0 s -NH- 107
60 -H II n s 0 -NH- 156
61 -ch3 • l >> s 0 -NH- 114
62 -ch3 11 s 0 -NH- 127-128
HU 206 328 Β
Vegyület száma R‘ R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
63 -H -«2-© HO? Á°x| s 0 -NH- 127-130
64 /5) -CH=C< -s-©> fi 0 0 -NH- 101-104
65 -CH=CH-COOC2H5 ff ff 0 0 -NH- 171-174
66 -ch2ch3 (1 ff 0 0 -NH- 117-120
67 -ch2ch2ch3 tt ff 0 0 -NH- 118-119
68 /CH3 —ch<5 ^ch3 ti fi 0 0 -NH- 85-87
69 -ch2-ch=ch2 ti ff 0 0 -NH- 93-94
70 -ch3 -S-C(-CH3)3 ff 0 0 -NH- 114-115
71 -ch3 -ch2-^C)> fi 0 0 -NH- 80-85
72 -ch3 ff 0 0 -NH- 143-144
73 -ch3 —ch2ch2—<o> 1» 0 0 -NH- 116
HU 206 328 Β
Vegyü lei száma R' R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
74 -ch3 0 0 -NH- 112
75 -ch3 HO—7 0 0 -NH- 157-158
76 -ch2ch2ch3 n Ηθη KV 0 s -NH- 112-116
77 -ch3 -s © 0 tt 0 0 -NH- 127-128
78 ~ch3 -επ-\ο> OH n 0 0 -NH- 179-180
79 -ch3 coch3 l> 0 0 -NH- 169-170
80 -ch3 -sVo5 F II 0 0 -NH- 114-115
81 -ch3 OH II 0 0 -NH- 161-162
82 -ch3 —SH^^-OH ll 0 0 -NH- 181-182
83 -ch3 CN l> 0 0 -NH- 143-144
84 -ch3 -s^o) I n 0 0 -NH- 132-133
HU 206 328 Β
Vegyület száma R1 R2 R3 X Y A °C Olvadáspont
85 -ch3 Br Ηθη H 0 0 -NH- olajos
86 -ch3 ch3 -~s— ch3 11 0 s -NH- 156-158
87 -ch2ch3 Cl Cl 11 0 0 -NH- 93-95
88 -ch2ch3 11 11 0 s -NH- 91-93
89 -ch2ch3 ch3 ch3 11 0 s -NH- 121-123
90 -ch2ch3 11 11 0 0 -NH- 121-125
91 -ch2ch3 11 o s -NH- 71-75
92 >h3 —ch<5 ch3 11 11 0 s -NH- 145-147
93 /CH3 —CH<^ ch3 ch3 ch3 11 0 0 -NH- 138-139
HU 206 328 Β
Vegyület száma R1 RJ R3 X Y A °C Olvadáspont
94 /CHs - CH<^ ch3 ch3 ch3 Ηθη 1/°\l 0 s -NH- 140-141
95 -ch2ch3 —ch2--<^Q^ Π 0 0 -NH- 121-121,5
96 -ch<CH3 ch3 ch3 _ch2X^ ch3 f J 0 0 -NH- 187,5-188,5
97 -ch2ch3 n 0 0 -NH- 175-179
A találmány szerinti vegyületek az 1-9. folyamatábrákban feltüntetett, valamint az azokhoz hasonló reakciók, éspedig előnyösen az 1. vagy 2. folyamatábrák értelmében állíthatók elő, amelyekben szereplő képleteknél az R1, R2, X, Y és A jelentése azonos a már fentebb közűitekkel és W jelenti azt az R3 csoportot, amelynek a hidroxilcsoportja(i) védve van, illetve vannak, az X1 és X2 halogénatomot, ariltiocsoportot, alkoxicsoportot és ezekhez hasonló csoportot jelent, továbbá M jelentése egy alkálifématom.
Az R3 csoport hidroxÚjának a védelmére W csoporthoz bármely olyan szokásos védőcsoport használható, amely az alkalikus körülmények között nem disszociál.
Ilyen védőcsoport lehet például aralkilcsoport, mint a benzil-, tritil-, monometoxi-tritil-, dimetoxi-tritil- és trimetoxi-tritil-csoport; szililcsoport, mint trimetil-szilil-, trietil-szilil-, t-butil-dimetil-szilil-, t-butil-difenilszilil- és dimetil-fenil-szilil-csoport; valamint megfelelően helyettesített alkilcsoport, mint például tetrahidropiranil- és metoxi-metil-csoport. Ezek közül a védőcsoportok közül azonban különösképpen előnyösek a szilil-csoportok.
Az 1. illetve 2. folyamatábráknál a (II), illetve (IV) általános képletű vegyületet először a szerves alkálifém-vegyülettel reagáltatjuk egy oldószerben, például egy éteres oldószerben, mint dietil-éterben és tetrahidrofuránban 0,2-10 óra hosszat -80 °C-tól -10 °C-ig terjedő hőmérsékleti határok között.
Szerves alkálifém-vegyületek lehetnek például a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, amelynek a képlete KN/Si(CH3)3/2 és a nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, amelynek a képlete NaN/SifCHj)^, továbbá a lítiumalkil-amid és különösen előnyös vegyietekként a líti30 um-diizopropil-amid (LDA), valamint a lítium-2,2,6,6tetrametil-piperidid (LTMP). Az ilyen lítium-alkil-amidokat előnyösen közvetlenül a reakció előtt kell elkészíteni. Példaként a lítium-dialkil-amid egy másodrendű aminnak, mint például a diizopropil-aminnak egy alkil-lítiummal, így például n-butil-lítiummal egy oldószerben, így például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban és dimetoxi-etánban való reagáltatásával állítható elő, miközben -80 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük a komponenseket egy inért gáz, például argon jelenlétében 0,2-5 óra hosszat.
A szerves alkálifém-vegyületet a (II), illetve (IV) általános képletű vegyület móljára számított 2-5 mólnyi mennyiségben használjuk általában.
Ezután az R2X*, illetve R*X2 általános képletű elektrofil vegyületet körülbelül 1-5 mólaránnyi mennyiségben adagoljuk a (II), illetve (IV) általános képletű vegyület móljára számítva és a reakciót hagyjuk lejátszódni ugyanolyan körülmények között, mint a szerves alkálifém-vegyülettel való reakciónál.
Az elektrofil vegyületek olyanok kell legyenek, amelyeket a fentiekben már meghatároztunk az R1 és R2 jelölések jelentéseinél. Az elektrofil vegyületek lehetséges példáiként a difenil-diszulfid, dinaftil-diszulfid, benzil-bromid, benzoil-klorid, fenacil-klorid és ezekhez hasonló vegyületek említhetők meg.
A kiindulási anyagokként szolgáló (II) és (IV) általános képletű vegyületek az egyébként ismeretes, szokásos módszerek révén állíthatók elő. Például egy (II) általános képletű vegyületet egy trimetil-szililezett uracil-származéknak (2-acetoxi-etoxi)-metil-bromiddal való kondenzáltatásával, á kondenzátumnak á hidrolizáltatásával állíthatjuk elő. A részletekre vonatkozóan
HU 206 328 Β lásd a Can. J. Chem., 60., 547. old. (1982) közleményt és a hasonló egyéb közleményeket.
A hidroxilcsoport(ok)nak védőcsoporttal Való megvédését ugyancsak az ismert, szokásos módszerekkel vitelezhetjük ki. Például a hidroxilcsoport megvédhető egy szililcsoporttal, amikor is a hidroxilcsoporttal rendelkező vegyületet egy szililező reagensnek, mint például a trimetil-szilil-kloridnak vagy a t-butil-dimetilszilil-kloridnak 1-10-szeres mólaránnyi mennyiségével reagáltatjuk 0-50 °C hőmérsékleti határok között oldószeres közegben, mint például piridinben, pikolinban, dietil-anilinben, dimetil-anilinben, trietil-aminban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy ezeknek az oldószereknek bármely kombinációjú elegyében.
A (IV) általános képletű vegyület előállítható az 1. folyamatábra értelmében, amikor kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amely képletben az R1 csoport jelentése hidrogénatom.
Az így kapott (VI) általános képletű vegyületből azután a védőcsoport eltávolítható. A védőcsoportnak ez az eltávolítása a pirimidin-származéknak az elkülönítése után és - ha szükséges - a szokásos tisztítási módszerek, mint például az átkristályosítás, adszorpciós és ioncserés kromatográfia révén való tisztítás után végezhető el.
A védőcsoportnak az eltávolítását a védőcsoport milyenségének megfelelően, a szokásos módszerekkel, így például hidrolízissel, ammónium-fluoriddal vagy katalitikus redukcióval vitelezhetjük ki.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű végtermék megfelelő, Szokásos módszerekkel különíthető el és tisztítható meg, mint például átkristályosítással, adszorpcióval vagy ioncserés kromatográfiával.
Az olyan, az 1. vagy 2. folyamatábra szerint kapott vegyületek, amelyeknek a benzolgyűrűjében nitrocsoport van, átalakíthatok a 3. folyamatábra szerint végzett hidrogénezéssel aminocsoporttal rendelkező végtermékekké.
A hidrogénezéses redukció oldószeres közegben, így például alkoholban és ecetsavban, egy katalizátor, mint palládium/szén jelenlétében végezhető el megfelelő, a szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, amikor is a reakciófolyamatban szereplő jelöléseknek a jelentése azonos a már fentebb közöltekkel.
Azok a pirimidin-származékok, amelyekben R2 helyén helyettesített vagy helyettesítetlen feniltio-, naftiltio-, 1-7 szénatomszámú alkiltio- vagy 3-8 szénatomszámú cikloalkiltio-csoportjuk van, átalakíthatok a megfelelő fenil-szulfoxid-, naftil-szulfoxid-, 1-7 szénatomszámú alkil-szulfoxid- és 3-8 szénatomszámú cikloalkil-szulfoxid-csoporttal rendelkező végtermékké a 4. folyamatábra értelmében, egy oxidálószert, mint például hidrogénperoxidot, m-klór-perbenzoesavat használva, amikor is a reakciófolyamatban szereplő R4 a fentiek értelmében fenil-, naftil-, 1-7 szénatomszámú alkil- vagy 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoportot jelent, a többi jelölés pedig azonos a fentebb már közöltekkel.
Azok a pirimidin-származékok, amelyeknek például fenil-szulfoxid-csoportjuk van, a megfelelő, például feniltio-csoporttal rendelkező végtermékekké az 5. folyamatábra értelmében alakíthatók át szerves oldószeres közegben, mint például tetrahidrofuránban, alkoholban, dimetil-formamidban és acetonitrilben egy nátrium-feniltioláttal való reakció révén szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő határok közötti megfelelő hőmérsékleten, amikor is a képletekben ez esetben szereplő B kénatomot jelent. Ugyanezen 5. folyamatábra szerint a fenti kiinduló szulfoxidcsoportot tartalmazó vegyületekből, például fenoxicsoporttal rendelkező végtermékek állíthatók elő a megfelelő reagenssel, amelynél a B jelentése oxigénatom, a fentiekhez hasonló reakciókörülmények között. A folyamatábrában szereplő vegyületek R5 és R6 csoportjai egymástól függetlenül halogénatomot, 1-7 szénatomszámú alkil- és alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano- vagy 2-7 szénatomszámú alkil-karbonil-csoportot jelentenek, de B oxigénatom jelentése esetén R5 és R6 hidrogénatom, míg az egyéb jelölések azonosak a fentebb már közöltekkel.
A találmány szerinti vegyületek egy része a 6. és 7. folyamatábráknak megfelelően is előállítható, amikor is az R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport és W jelentése, célszerűen szililcsoporttal védett R3, amelynek a jelentése azonos a fentebb közöltekkel.
A 6. és 7. folyamatábrák szerinti reakciók egy aminoldószerben, mint például dietil-aminban vagy trietilaminban vitelezhetók ki palládium-katalizálar jelenlétében szobahőmérséklettől 70 °C hőmérsékletig terjedő határok közötti megfelelő hőmérsékleten. A reakciót homogénebb módon végezhetjük el, ha egy másik oldószert, például acetonitrilt is adunk a reakciókeverékhez. A reakciófolyamatokban részt vevő acetilénszármazék R8 csoportjának jelentése 1-5 szénatomszámú alkil-, fenil- vagy védő szililcsoport
A 6. és 7. folyamatábrák szerinti reakciókban szereplő palládium-katalizátorként bisz(trifenil-foszfin)palládium-dikloridot, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t és bisz(difenil-foszfino)-etán-palládium-dikloridot használhatunk réz(II)-jodiddal kombinálva.
A fentebb ismertetett reakciófolyamatok szerint kapott 6-heIyettesítésű uracil- és timin-származékokat a 8. folyamatábrának megfelelően 4-tio-származékokká alakíthatjuk át 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditio-2,4difoszfetán-2,4-di-szulfíddal oldószeres, mint például toluolos és xilolos közegben történő melegítés révén, amikor is a termékben X jelentése ez esetben kénatom és az egyéb jelölések azonosak a fentebb már közöltekkel.
A 4-tio-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy az uracil- vagy timin-származékoknak klórozó szerekkel, mint például foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal való klórozása révén kapott 4-klőr-származékait például nátrium-diszulfiddal reagáltatjuk.
Továbbá a 4-amino-származékokat is előállíthatjuk a 9. folyamatábrának megfelelően olymódon, hogy az uracil- vagy timin-származékokat oldószeres, mint például piridines közegben l-(2-mezitilén-szulfonil)-313
HU 206 328 Β nitro-1,2,4-triazollal reagáltatjuk difenil-foszforsav jelenlétében, hogy a megfelelő 4-(3-nitro-l ,2,4-triazol)származékokat kapjuk, amelyeket azután szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő határok közötti megfelelő hőmérsékleten vizes ammóniával reagáltatunk, amikor is a képletekben szereplő jelölések azonosak a fentebb már közöltekkel.
A fentiekben már részletesen ismertetett reakciófolyamatokhoz hasonló módon végezhetjük el az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb körét képező, az R2 jelentésében -CH=CH-R9 általános képletű csoportot tartalmazó származékok előállítását, amely képletben R9 jelentése hidrogénatom, fenil-, adott esetben fenil(vagy naftil)-, illetve 1-4 szénatomos dialkil-fenil(vagy naftil)-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amikor is kiindulási anyagként egy R2 jelentésében -C=C-R9 általános képletű csoportot tartalmazó pirimidin-származékot katalizátor jelenlétében oldószeres közegben hidrogénezéssel redukáljuk.
Ugyanígy az előzőekhez hasonló módon végezhetjük el az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb körét képező, az R1 jelentésében -CH=CH-R'° általános képletű csoportot tartalmazó származékok előállítását, amely képletben R10 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, adott esetben 2-4 szénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil(vagy naftil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amikor is kiindulási anyagként egy R1 jelentésében -CsC-R10 általános képletű csoportot tartalmazó pirimidin-származékot katalizátor jelenlétében oldószeres közegben hidrogénezéssel redukáljuk. Ez utóbb ismertetett mindkét reakciófolyamatban szereplő (I) általános képletű pirimidin-származékok R1, illetve R2, továbbá az R3, X, Y és A jelöléseinek jelentése azonos a fentiekben már ismertetettekkel.
A jelen találmány szerint előállított pirimidin-származékokat gyógyászatilag elfogadható bázisos vagy savaddíciós sóik formájában is használhatjuk. Bázisos sóikként alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, alkáli földfémekkel, így például magnéziummal alkotott sóikat, valamint az ammónium- vagy alkil-ammónium-, mint például metil-ammónium-, dimetil-ammónium-, trimetil-ammónium- vagy tetrametil-ammónium-sóikat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hasonlóan ismeretes módon előállítható savaddíciós sóikként megemlítjük a szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy salétromsavval, továbbá szerves savakkal, így például metán-szulfonsavval, toluol-szulfonsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval vagy maleinsavval alkotott sóikat.
A találmány szerint előállított vegyületeket az emberi szervezetbe bármilyen úton, így orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy lokálisan is beadhatjuk. Az adagolási mennyiséget a kezelendő személy korától, fizikai állapotától, testtömegétől és hasonló adatoktól függően állapíthatjuk meg, azonban a megfelelő napi dózis 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg lehet testtömeg kg-onként, ami egyszerre vagy többszöri alkalomra elosztva adható be.
A jelen találmány szerint előállított vegyületeket általában a gyógyszergyártásban alkalmazott megfelelő vivő-, kötőanyagokkal és egyéb adalékanyagokkal készítjük el gyógyszerkészítményekké. A találmány szerinti vírusellenes szerek előállításához akár folyékony, akár szilárd vivőanyagok megfelelőek. Szilárd vivőanyagokként használhatók például a laktóz, kaolin, szacharóz, kristályos cellulóz, kukoricakeményítő, talkum, agar, pektin, sztearinsav, magnézium-sztearát, lecitin, nátrium-klorid és hasonlók. Folyékony vivőanyag lehet például a glicerin, földimogyoró-olaj, polivinil-pirrolidon, olívaolaj, etanol, benzil-alkohol, propilén-glikol, víz és hasonlók.
A jelen találmány szerint előállított vírusellenes szerek különféle formákban készíthetők el. Például, ha szilárd vivőanyagot használunk, lehet a szer tabletta, por, granulátum, kapszula, kúp, pirula vagy hasonló formájú, ha pedig folyékony vivőanyagot használunk, lehet szirup, emulzió, lágy zselatinos kapszula, krém, gél, paszta, spray, injekciós oldat és egyéb hasonló formájú is.
A találmány szerint előállított új, 6-helyettesített pirimidin-származékoknak hatékony vírusellenes aktivitásuk van többek között a retrovírusok ellen és ugyanakkor viszonylag kicsi a gazdasejtre kifejtett toxicitásuk. Ennélfogva a találmány szerint előállított vegyületek vírusellenes szerek aktív hatóanyagaiként rendkívül hasznosak.
A találmányt a továbbiakban a következő példák révén mutatjuk be, de nem kívánjuk azt csak a példákra korlátozni, és számos variáció és módosítás végezhető el anélkül, hogy a jelen találmány oltalmi körétől eltérnénk.
7. hivatkozási példa
Az l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-timin [a (II) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése -CH3, W jelentése 2-t-butil-dimetil-szilil-(TBDMS)O(CH2)2-O-CH2-, A jelentése -NH-, X és Y jelentése egyaránt =0] előállítása.
476 mg (2,38 mmól) l-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metil-uracilhoz 580 mg (4,18 mmól) t-butil-dimetil-szililkloridot és 556 mg (8,17 mmól) imidazolt adtunk, és a keveréket feloldottuk 10 ml dimetií-formamidban, majd egy éjszakán át kevertettük, hogy a reakció végbemenjen. A reakcióoldatot 200 ml víz és 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 30 g szilikagélen adszorbeáltattuk, benzollal mostuk és 10 tf% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáltuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároltuk és ezután víz/etanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is 672 mg célterméket kaptunk (kitermelés 90%), amelynek az olvadáspontja 137-138 °C.
7. példa (1) Az 1 -[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietoxi)-metil]-6feniltio-timín [a (VI) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése -CH3, R2 jelentése
W jelentése TBDMS-O-CH2-, A jelentése -CH-, X és Ϋ jelentése egyaránt O] előállítása.
HU 206 328 Β ml tetrahidrofuránt lehűtöttünk -70 °C hőmérsékletre és folyamatosan hozzáadtunk 0,263 ml (1,86 mmól) diizo-propil-amint, valamint 1,86 mmól n-butil-lítiumot argongáz áramoltatása közben, hogy egy lítium-diizo-propil-amid oldatot kapjunk. Külön feloldottunk 229 mg (0,73 mmól) l-[(2-t-butil-dimetilszilil-oxi-etoxi)-metil]-timint 5 ml tetrahidrofurában és cseppenként hozzáadtuk a lítium-diizopropil-amid oldatához, hogy végbemenjen a reakció -70 °C hőmérsékleten 1 óra alatt. 332 mg (1,52 mmól) difenil-diszulfid 5 ml tetrahidrofurában levő oldatát adtuk ezután cseppenként a fenti reakcióoldathoz, miközben ez utóbbi hőmérsékletét -70 °C-on tartottuk. A reakció 1 óra hosszat ment végbe, majd a reakcióoldathoz 0,2 ml ecetsavat adtunk, és a reakcióoldat hőmérsékletét hagytuk felemelkedni szobahőmérsékletre. A kapott oldatot extraháltuk kloroform és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd a kloroformos fázist szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk kis mennyiségű kloroformban, majd szilikagéles oszlopon adszorbeáltattuk és kloroformmal eluáltuk. így kaptunk 226 mg célterméket (kitermelés 73%), amelynek az olvadáspontja 89-90 °C.
(2) Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timin (1. számú vegyület) előállítása.
Az (1) műveletben előállított l-[(2-t-butil-dimetilszilil-oxi-etoxi)-metill-6-feniltio-timin 98 mg-nyi mennyiségét feloldottuk 2 ml tetrahidrofurában, hozzáadtunk 2 ml ecetsavat és 1 ml vizet, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át hagytuk, hogy a reakció végbemenjen. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson szárazra .pároltuk, 20 g szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltattuk, és 1 tf% metanoltartalmú kloroformmal eluáltuk. Az eluátumot bepároltuk, és az anyagot etilacetát/metanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is 65 mg (91 %-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 123-124 °C.
2-5. példák
Az 1. példában leírt módon előállított uracil-származékokat, amelyek védőcsoporttal rendelkeznek és a (II) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése F, Cl, Br vagy H, W jelentése TBDMS-O-CH2-CH2-OCH2~, A jelentése -NH-, X és Y jelentése egyaránt O, az 1. példa szerint kezeltük, és így az 1. táblázatban feltüntetett 2-5. számú vegyületeket állítottuk elő.
6-27. példák
Az 1. példában szereplő vegyületnél a difenil-diszulfid helyett különféle diszulfid-származékokat használva, az 1. példa (1) és (2) műveleteivel megegyező módon állítottuk elő az 1. táblázatban feltüntetett 6-19. és 21—28. számú vegyületeket.
28. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(4-acetil-fenil-1 tio)-timin (20. számú vegyület) előállítása.
(1) 576 mg (1,37 mmól) mennyiségű 1 -[(2-t-butildimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timint feloldottunk 10 ml kloroformban és az oldathoz 235 mg (1,37 mmól) m-klór-perbenzoesavat adtunk, és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat reagáltattuk. A reakció lejátszódása után, a keveréket szárazra pároltuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldottuk, szilikagéles oszlopon adszorbeáltattuk és 10 tf% n-hexántartalmú kloroformmal eluáltuk. Az eluátumot szárazra pároltuk és így 177 mg (40%-os kitermelés) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-timin-6-il-fenil-szulfoxidot kaptunk.
(2) 39 mg mennyiségű (0,25 mmól) 4-acetil-tiofenolt feloldottunk 2 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 0,25 mmól nátrium-hidridet adtunk, majd egy óra hosszat reagáltattuk szobahőmérsékleten. Ehhez a reakcióoldathoz 87,5 mg (0,2 mmól) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-timin-6-il-fenil-szulfoxidot adtunk és visszafolyó hűtő alatt forralva 2 napig reagáltattuk a keveréket. A kapott reakcióoldatot ezután 5 ml ecetsav, 3 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml víz elegyéhez adtuk, és szobahőmérsékleten hagytuk egy éjszakán át reagálni. A reakciókeveréket szárazra pároltuk, és a maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldottuk, szilikagéles oszlopon adszorbeáltattuk, és 3 tf% metanoltartalmú kloroformmal eluáltuk. Az eluátumot szárazra pároltuk és így 42 mg (61%-os kitermelés) célteiméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 107-108 °C.
29. példa
Az 1 -[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(6-hidroxi-naftil-2tio)-timin (29. számú vegyület) előállítása.
Az l-.példa (1) művelete szerint 314 mg (1 mmól) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-timint reagáltattunk 1,16 g (2 mmól) 2,2’-t-butil-dimetil-sziliIoxi-6,6’-dinaftil-diszulfiddal. A kapott oldatot ezután az 1. példa (2) művelete szerint kezeltük, hogy l-[(2hidroxi-etoxi)-metil]-6-(6-t-butil-dimetil-szilil-oxi-naftil-2-tio)-timint állítsunk elő, amelyet ezután 37 ml tetrahidrofurában feloldottunk és hozzáadtuk 1 ml víz és 2 ml 1M tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldata elegyéhez, majd szobahőmérsékleten reagáltattuk 30 percig. A reakció lejátszódása után az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldottuk, szilikagéles oszlopon adszorbeáltattuk, majd 5 tf% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáltuk. Az eluátumot besűrítettük és etilacetátból átkristályosítottuk, amikor is 315 mg (42,8%os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 188 °C.
30-34. példák
Az 1. példában az 1 -[(2-t-butil-dimetil-szílil-oxietoxi)-metil]-timín helyett az alább felsorolt vegyületeket használva, az 1. példa (1) és (2) műveleteivel megegyező módon az 1. táblázatban feltüntetett 30-34. számú vegyületeket állítottuk elő:
l-[(3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-propoxi)-metil]-timin;
l-[(2-t-butiI-dimetil-szilil-oxi-l-metil-etoxi)-metil]-timin;
l-[(/2-t-butil-dimetil-szilil-oxi/-l-/t-butil-dimetil-szililoxi-metil/-etoxi)-metil]-timin;
HU 206 328 Β
-[(2,3-di-t-butil-dimetil-szilil-oxi-propoxi)-metil]-timin;
-[l-(2-t-butil-dimetil-sziIil-oxi-etoxi)-etil]-uracil.
35. példa
Az l[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(2-amino-fenil-ltio)-tim ín (35. sz. vegyület) előállítása.
Az 1 [(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(2-nitro-fen il-1 -tio)timin (16. sz. vegyület) 200 mg-nyi mennyiségét (0,57 mmól) feloldottuk 12 ml ecetsav és 5 ml etanol elegyében, hozzáadtunk 50 mg 5%-os palládium/szenet és szobahőmérsékleten 6 óra hosszat reagáltaítuk 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában. A palládium/szén szűréssel való eltávolítása után a reakcióoldatot szárazra pároltuk, és a maradékot toluol/etanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is a 140 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
36. példa
Az 1 -[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(3-amino-fenil-1 tio)-timin (36. sz. vegyület) előállítása.
A 35. példában szereplő l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]6-(2-nitro-fenil-l-tio)-timin helyett l-[(2-hidroxietoxi)-metil]-6-(3-nitro-fenil-l-tio)-timint reagáltattunk és hasonló módon kezeltünk, amikor is a 235— 238 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
37. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-timin-6-il-fenil-szulfoxid (37. sz. vegyület) előállítása.
100 mg l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timint oldottunk 2 ml ecetsav és 3 ml etanol elegyében, és hozzáadtuk 0,7 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldathoz, majd szobahőmérsékleten 1 hétig reagáltattuk. Ezután a kapott anyagot extrahálva megosztottuk etilacetátos és vizes rétegek között és az etilacetátos réteget szárazra pároltuk. A maradékot etanol/toluol elegyből átkristályosítottuk, amikor is 28,3 mg (26,5%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 130 °C.
38. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(2-fenil-etinil)-timin (38. sz. vegyület) előállítása.
(1) 3,14 g (10 mmól) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietoxi)-metil]-timint az 1. példa (1) műveletével megegyező módon kezeltük azzal az eltéréssel, hogy a difenil-diszulfíd helyett 20 mmól jódot használtunk, amikor is 3,11 g (70,6%-os kitermelés) 1 -[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-jód-timint kaptunk.
(2) Az (1) művelet szerint előállított vegyület 440 mg-nyi mennyiségét feloldottuk 10 ml trietil-amin és 3 ml aceto-nitril elegyében és hozzáadtuk 70,2 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid, 19 mg réz(I)jodid és 0,33 ml fenil-acetilén keverékéhez, majd
1,5 óra hosszat reagáltattuk 60 °C hőmérsékleten. Miután a reakcióoldat hőmérséklete lehűlt szobahőmérsékletre, az oldatot szárazra pároltuk. Ezután a kapott anyagot extrahálva megosztottuk kloroformos és vizes fázisok között és a kloroformos réteget szárazra pároltuk. A kapott maradékot feloldottuk kis mennyiségű kloroformban, szilikagéles oszlopon adszorbeáltattuk és 30% n-hexán/kloroform eleggyel eluáltuk. Az eluátum bepárlása után, a maradékot feloldottuk 5 ml tetrahidrofurában, 5 ml ecetsav és 2,5 ml víz elegyének hozzáadásával egy éjjelen át reagáltattuk szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot bepároltuk és az anyagot toluol/etanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is 250 mg (84%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 214 °C.
39. példa
Az 1 -[(2-hidrox i-etoxi)-metil]-6-( 1 -propinil)-timin (39. sz. vegyület) előállítása.
A 38. példa (2) műveletében szereplő fenil-acetilén helyett metil-acetilént használva, a 38. példához hasonló módon állítottuk elő a célterméket 53%-os kitermeléssel és ennek az olvadáspontja 169 °C volt.
40. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metÍl]-6-etinil-timin (40. sz, vegyület) előállítása.
A 38. példa (2) műveletében szereplő fenil-acetilén helyett 0,82 ml (6 mmól) trimetil-szilil-acetilént használtunk, hogy 880 mg (2 mmól) mennyiségű l-[(2-tbutil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-jód-timinnel reagáltatva a 38. példa (2) műveletével azonos módon előállítsuk az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(2-trimetilszilil-etinil)-timint. Az így kapott vegyületet feloldottuk 100 ml metanolban, hozzáadtuk 1 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldathoz és 2 percig reagáltattuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot semlegesítettük sósavval, és bepároltuk. A maradékanyagot extraháltuk, azaz megosztottuk etil-acetátos és vizes fázisra, majd az etilacetátos réteget szárazra pároltuk. A kapott anyagot toluol/etanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is 170 mg (38%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 154 °C volt.
41. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxí)-metil]-6-(2-fenil-vinil)-timin (41. sz. vegyület) előállítása.
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(2-fenil-etiniI)-timin (38. sz. vegyület) 120 mg-nyi mennyiségét feloldottuk 15 ml etanol és 3 ml ecetsav elegyében, és hozzáadtuk 17 mg 10%-os palládium/bárium-szulfáthoz, majd 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten kevertettük 2 percig. A reakció befejeződése után a palládium/bárium-szulfátot kiszűrtük a reakcióoldatból, és a szűredéket szárazra pároltuk. A maradékot toluolból átkristályosítottuk, amikor is 106 mg (88%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 144 °C volt.
42. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-(l-propenil)-timin (42. sz. vegyület) előállítása.
A 41. példában szereplő 38. sz. vegyület helyett a
39. számú vegyületet, az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6(l-propinil)-timint használtuk a 41. példa szerinti reakcióban, amikor is a célterméket kaptuk, amelynek az olvadáspontja 97 °C volt.
HU 206 328 Β
43. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-vinil-timin (43. sz. vegyűlet) előállítása.
A 41. példában szereplő 38. sz. vegyidet helyett a
40. számú vegyületet, az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6etinil-timint használtuk a 41. példa szerinti reakcióban, amikor is a célterméket kaptuk, amelynek az olvadáspontja 114 °C volt.
44. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-jód-6-feniltio-uracil (44. sz. vegyűlet) előállítása.
(1) 35 ml tetrahidrofurán -70 °C hőmérsékletre való hűtése után, egymást követően hozzáadtunk 2,1 g (15 mmól) 2,2,6,6-tetrametil-piperidint és 15 mmól mennyiségű n-butil-lítiumot, amikor is lítium-tetrametilpiperidin-oldatot kaptunk. Külön elkészítettük 2,04 g (15 mmól) l-[(2-t-butil-dimetil-sziIil-oxi-etoxi)-metil]6-feniltio-uracil 20 ml tetrahidrofuránban való oldatát, és ezt cseppenként hozzáadtuk a lítium-tetrametil-piperidinoldathoz, majd -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltattuk. Ezután 3,81 g (15 mmól) jódnak 20 ml tetrahidrofurában való oldatát adtuk a reakcióoldathoz, miközben a reakcióhőmérsékletet -70 °C-on tartottuk, és így reagáltattuk 1 óra hosszat. A reakció lejátszódása után, a reakcióoldatot 0,8 ml ecetsavhoz adtuk és hagyva szobahőmérsékletre felmelegedni, megosztottuk kloroformos és telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata között. A kloroformos réteget szárazra pároltuk és a maradékot petroléterből átkristályosítottuk. így 1,835 g (62,8%-os kitermelés) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietoxi)-metil]-5-jód-6-fenil-tiouracilt kaptunk, amelynek az olvadáspontja 84-85 °C volt.
(2) Az (1) műveletben kapott vegyületet az 1. példa (2) műveletében ismertetett módon reagáltattuk és kezeltük, amikor is a 180-182 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
45. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(2-fenil-etinil)-6feniltio-uracil (45. sz. vegyűlet) előállítása.
A 38. példa (2) műveletében szereplő l-[(2-t-butildimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-jód-timin helyett 1[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-5-jód-6-feniltio-uracilt használtunk a 38. példában ismertetett reakció és kezelés értelmében, kivéve, hogy a kristályosítást etil-acetátból végeztük, amikor is a 146— 148 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
46. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(l-propiníl)-6-fenil-tio-uracil (46. sz. vegyűlet) előállítása.
A 45. példában szereplő fenil-acetilén helyett metilacetilénnel végeztük el a reakciót és kezelést hasonló körülmények között, amikor is a 165-166,5 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
47. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-etinil-6-feniltiouracil (47. sz. vegyűlet) előállítása.
A 40. példa szerinti műveletek megismétlésével kivéve, hogy az l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)metil]-6-jód-timin helyett l-[(2-t-butil-dimetil-szililoxi-etoxi)-metil]-5-jód-6-feniltio-uracilt használtunk az l-[(2-t-butil-dimetíl-szilil-oxi-etoxi)-metil]-5-(2-trimetil-szilil-etinil)-6-feniltio-uracilt állítottuk elő. A kapott vegyületet tetrahidrofuránban feloldottuk és a szililcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal eltávolítottuk, amikor is a 163-165 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
48. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(2-fenil-vinil)-6-fenil-tio-uracil (48. sz. vegyűlet) előállítása.
A 41. példában szereplő l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]6-(2-fenil-etinil)-timin helyett az l-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-5-(2-fenil-etinil)-6-feniltio-uracillal végeztük el 2 napig ugyanazt a reakciót és kezelést, mint amit a 41. példában ismertettünk, azzal a kivétellel még, hogy a kristályosítást etil-acetát/n-hexán elegyéből végeztük el, amikor is a 141-145 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
49. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(l-propenil)-6-feniltio-uracil (49. sz. vegyűlet) előállítása.
A 41. példában szereplő l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]6-(2-fenil-etinil)-timin helyett az l-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-5-:(l-propinil)-6-fenil-tiouracillal végeztük el ugyanazt a reakciót és kezelést, mint amit a 41. példában ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy a kristályosításnál diizopropil-étert használtunk, amikor is 76-77 °C olvadáspontú célterméket kaptunk.
50. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-vinil-6-feniltio-uracil (50. sz. vegyűlet) előállítása.
A 41. példában szereplő l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]6-(2-fenil-etinil)-timin helyett l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-etinil-6-feniltio-uracillal végeztük el ugyanazt a reakciót és kezelést, mint amit a 41. példában ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy a kristályosítást etil-acetát/n-hexán elegyből viteleztük ki, amikor is 100103 °C olvadáspontú célterméket kaptunk.
51. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-benzil-6-feniltiouracil (51. sz. vegyűlet) előállítása.
Ugyanazt a reakciót és kezelést végeztük el, mint amit a 44. példában ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy a jód helyett benzil-bromidot használtunk, és a kristályosítást diizopropil-éterből viteleztük ki, amikor is a 126-128 °C olvadáspontú célterméket kaptuk.
52. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5,6-difeniltio-uracil (52. sz. vegyűlet) előállítása.
Ugyanazt a reakciót és kezelést végeztük el, mint amit a 44. példában ismertettünk, azzal a kivétellel,
HU 206 328 Β hogy jód helyett difenil-díszulfidot használtunk, és a kristályosítást toluolból végeztük el, amikor is 146— 148 °C olvadásponté célterméket kaptunk.
53. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-benzoil-6-feniltiouracil (53. sz. vegyület) előállítása.
Ugyanazt a reakciót és kezelést végeztük el, mint amit a 44. példában ismertettünk, kivéve azt, hogy jód helyett benzoil-kloridot használtunk, és a kristályosítást etil-acetátból viteleztük ki, amikor is 150— 151 °C olvadásponté célterméket kaptunk.
54. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-izobutiroil-6-feniltio-uracil (54. sz. vegyület) előállítása.
Ugyanazt a reakciót és kezelést végeztük el, mint amit a 44. példában ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy jód helyett izobutiroil-kloridot használtunk, és a kristályosítást etil-acetátból végeztük, amikor is 144— 145 °C olvadásponté célterméket kaptunk.
55. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-fenacil-6-feniItiouracil (55. sz. vegyület) előállítása.
Ugyanazt a reakciót és kezelést végeztük el, mint amit a 44. példában ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy jód helyett fenacil-bromidot használtunk, és a kristályosítást etil-acetátból végeztük el, amikor is
151,5-153,5 °C olvadásponté célterméket kaptunk.
56. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-citozin (56. sz. vegyület) előállítása.
200 mg (0,49 mmól) mennyiségű l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-uracilt oldottunk fel 1,3 ml piridinben és hozzáadtuk 727 mg (2,45 mmól) mennyiségű 2,4,6-trimetil-benzol-l-szulfonil-(3-nitro-l,2,4-triazol) és 61,3 mg (0,245 mmól) mennyiségű 1,1-difenil-foszfát ([ ^^-O]2PO[OH]) elegyéhez, majd egy éjszakán át reagáltattuk. Ezután a kapott oldatot hozzáadtuk 1 ml víz és 1 ml etanol elegyéhez, állni hagytuk 20 percen át szobahőmérsékleten, majd szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk kis mennyiségű kloroformban, szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, és 30% hexán/kloroform eleggyel eluáltuk, majd az eluátumot szárazra pároltuk. A kapott anyagot feloldottuk 5 ml dioxánban, hozzáadtuk 3 ml tömény, vizes ammóniaoldathoz és 30 percig reagáltattuk szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot szárazra pároltuk és a maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldottuk, szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, majd 4% metanol/kloroform eleggyel eluáltuk. Az eluátumot szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 1 ml tetrahidrofuránban és hozzáadtuk 1 ml ecetsav és 0,5 ml víz elegyéhez, majd egy éjszakán át reagáltattuk szobahőmérsékleten. Szárazra történő bepárlás után, a szilárd maradékot etanolból átkristályosítottuk, amikor is
70,3 mg (49%-os kitennelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 202 °C volt.
57. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-meti]-6-feniltio-citozin (57. sz. vegyület) előállítása.
Ugyanúgy végezzük el a reakciót és kezelést, mint amint azokat az 56. példában ismertettük, azzal az eltéréssel, hogy az l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietoxi)-metil]-6-feniltio-uracil helyett l-[2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metiI]-6-feniltio-timint használtunk, hogy megkapjuk a célterméket. Az átkristályosítást etanolból végeztük, amikor is a kapott tennék olvadáspontja 220 °C volt.
58. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-2-tio-6-feniltio-uracil (58. sz. vegyület) előállítása.
(1) 3,84 g (30 mmól) mennyiségű 2-tiouracilt szuszpendáltunk 75 ml metilén-kloridban, hozzáadtuk
17,8 ml (72 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamid és
7,2 g (45 mmól) (2-acetoxi-etoxi)-metil-acetát keverékéhez, és állni hagytuk 20 percig szobahőmérsékleten, hogy a reakció lejátszódjon. Ezután a reakcióoldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és hozzáadtuk 4,5 ml (45 mmól) ón(IV)-kloridhoz. Miután az oldat hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedett, az oldatot még egy éjszakán át reagáltattuk, majd jég és nátrium-hidrogén-karbonát keverékére öntöttük. A kivált szilárd anyag kiszűrése után, a reakcióoldatot megosztottuk metilén-klorid és vizes fázisok között, és a metilén-kloridos fázist szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk kis mennyiségű kloroformban, szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, és 2,5% metanol/kloroform eleggyel eluáltuk. Az eluátumot szárazra pároltuk és az így kapott szilárd anyagot 5 ml etanolban feloldva, hozzáadtuk 5 ml IN nátrium-hidroxid vizes oldathoz és 10 percig reagáltattuk szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után, az oldatot H+ típusú kationcserélő gyantával (Dowex-50) semlegesítettük. Ezután, a gyanta szűréssel történő eltávolítása után, a reakcióoldatot szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 15 ml dimetil-formamidban és ehhez az oldathoz 600 mg (4 mmól) t-butil-dimetil-szilil-kloridot és 270 mg (4 mmól) imidazolt adtunk, és ezt a reakciókeveréket szobahőmérsékleten reagáltattuk 1 óra hosszat. A reakcióoldatot ezt követően 50 ml vízhez öntöttük és a kivált szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk. A kapott terméket átkristályosítottuk toluol/hexán elegyből, amikor is 716 mg (7,5%-os kitennelés) l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-2-tiouracilt kaptunk, amelynek az olvadáspontja 121 °C volt.
(2) A (VI) általános képletnek megfelelő l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-2-tio-6-feniltiouracil előállítása, amely képletben R1 jelentéssé H, W jelentése TBDMS-O-CH2CH2-O-CH2-, R2 jelentése
Y jelentése O.
HU 206 328 Β
Az 1. példa (1) műveletében szereplő l-[(2-t-butildimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-timin helyett a fenti (1) műveletben kapott l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietoxi)-metil]-2-tiouracilt reagáltattuk és kezeltük az 1. példában ismertetett módon, amikor is a fenti célterméket kaptuk, amelynek az olvadáspontja 105 °C volt.
(3) Az 1. példa (2) műveletében szereplő l-[(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timin helyett ennek a példának a (2) műveletében kapott céltermék 123 mg-nyi mennyiségét reagáltattuk és kezeltük az 1. példa (2) műveletében ismertetett módon. A szilárd maradékot víz/etanol elegyből átkristályosítottuk, amikor is céltermékként az 58. számú vegyűletet kaptuk meg, amelynek az olvadáspontja 146 °C volt.
59. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metíl]-2-tio-6-feniltio-timin (59. sz. vegyület) előállítása.
ml tetrahidrofuránhoz 0,09 ml (0,52 mmól) mennyiségű 2,2,6,6-tetrametil-piperidint adtunk, lehűtöttük -70 °C hőmérsékletre és argongáz átáramoltatása mellett hozzáadtunk 0,52 mmól mennyiségű n-butillítiumot, amikor is Iítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidin oldatát állítottuk elő. Külön feloldottunk 100 mg (0,24 mmól) mennyiségű l-[(2-t-butil-dimetil-szililoxi-etoxi)-metil]-2-tio-6-feniltio-uracilt 2 ml tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot cseppenként adtuk hozzá a fenti lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-oldathoz, majd a reakciót hagytuk lejátszódni -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat. Ehhez a reakcióoldathoz ezt követően 0,07 ml (1,2 mmól) mennyiségű metil-jodidot adtunk és 1 óra hosszat reagáltattuk. Ezután az 1. példa (1) műveletéhez hasonló módon történő kezelés után, a kapott anyagot az 1. példa (2) műveletének megfelelően reagáltattuk és kezeltük. A bepárlási maradékot toluolból átkristályosítottuk, amikor is 39 mg (60%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 107 °C volt.
60. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-4-tio-6-feniltio-uracil (60. sz. vegyület) előállítása.
294 mg (1 mmól) mennyiségű l-[2-hidroxi-etoxi)metil]-6-feniltio-uraciIt oldottunk 5 ml piridinben és ehhez az oldathoz 0,17 ml (1,5 mmól) mennyiségű benzoil-kloridot adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten reagáltattuk 2 óra hosszat. A reakció lejátszódása után az anyagot extraháltuk és megosztottuk egy vizes és egy etil-acetátos réteg között. Az etil-acetátos fázist szárazra pároltuk és a szilárd maradékot toluolból átkristályosítottuk, amikor is 340 mg (85%os kitermelés) l-[(2-benzoil-oxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-uracilt kaptunk. Ezt azután felszuszpendáltuk 5 ml toluolban és ehhez 449 mg (1,11 mmól) mennyiségű
2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditio-2,4-difoszfetán-diszulfidot adtunk és ezt a reakciókeveréket 100 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltattuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket megosztottuk etilacetátos és vizes fázisok között, és az etil-acetátos réteget szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 2 ml tetrahidrofurán és 5 ml etanol elegyében, és ehhez az oldathoz 2,25 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, majd 1 óra hosszat reagáltattuk szobahőmérsékleten. Ezt követően sósavval semlegesítettük, és szárazra pároltuk, a maradékot pedig megosztottuk etil-acetátos és vizes fázisok között. Az etil-acetátos réteget szárazra bepároltuk, a maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldottuk, szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, és 2,5% metanol/kloroform eleggyel eluáltuk. Az eluátumot bepároltuk, megszárítottuk és a kapott maradékot toluolból átkristályosítottuk, amikor is 141 mg (53%-os kitermelés) célterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 156 °C volt.
61. példa
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-4-tio-6-feniItio-timin (61. sz. vegyület) előállítása.
Az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timint reagáltattuk és kezeltük a 60. példa szerinti módon és a kristályosítást toluolból végeztük el, amikor is 114 °C olvadáspontú célterméket kaptunk.
A 62-97. számú vegyületeket is a fentiekben ismertetett hasonló módszerekkel lehet előállítani.
62. példa
Tablettakészítmény előállítása: l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-
timin 10 g
kukoricakeményítő 65 g
karboxi-cellulóz 20 g
polivinil-pirrolidon 3g
kalcium-sztearát 2g
Összesen 100 g
A fent említett komponenseket jól összekevertük, és valamely közvetlen tablettázó módszenel előállítottuk a tablettákat. Minden egyes tabletta tömege 100 mg volt és a fenti hatóanyagból 10 mg-ot tartalmazott.
63. példa
Poralakú és kapszulázott gyógyszerkészítmény előállítása:
l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltiotimin 20 g kristályos cellulóz 80 g
Összesen 100 g
A poralakú készítmény előállításához mindkét komponenst jól összekevertük. Az így kapott poralakú készítmény 100 mg-nyi mennyiségét az 5. számú kemény kapszulatípusba töltöttük le a kapszulázott gyógyszerkészítmény előállítására.
A következő farmakológiai vizsgálatok módszerére lásd a Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 88,2356-2360. old. (1991) közleményt.
64. példa
A HIV-fertőzésre kifejtett gátló hatás vizsgálata: 20 mM Hepes pufferoldatot, 10% fötális szarvasmarha-szérumot és 20 gg/ml-nyi gentamicint tartalmazó RPMI 1640 DM tápközegben 3xl04 MT-4 sejtet amely HIV-fertőzés révén károsodott emberi T-sejtklón
HU 206 328 Β
- megfertőztünk HÍV-vel olyan töménységben, amely százszorosa annak, amely várhatóan a sejtek 50%-os fertőződését okozza. Ezután azonnal hozzáadtuk a tápközeghez a vizsgálati minta előre meghatározott mennyiségét, a mintát 50 mg/ml dimetil-szulfoxidos oldatában használva, és a sejteket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük.
napos inkubációs idő után meghatároztuk a túlélő sejtek számát, hogy megállapítsuk a vegyületnek az MT-4 sejtek pusztulását megakadályozó koncentrációját. Ugyanezen a módon, külön tenyésztettünk MT-4 sejteket, azzal az eltéréssel, hogy ezek nem voltak HIV-vel fertőzve, hogy megállapítsuk a vegyületnek azt a koncentrációját, amelynél az MT-4 sejtek 50%-a elpusztult.
Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
A vegyület száma A HÍV fertőzés 50%os gátlás, koncentrációja (uM) Az MT-4 sejtekre 50%-ban citotoxicitási koncentáricó (μΜ)
1. 7,0 >250
7. 5,1 >250
10. 13,0 >250
12. 19,0 >250
13. 22,0 >250
17. 34,0 >250
25. 18,0 >250
59. 0,98 125
65. példa
A HÍV elszaporodására kifejtett gátló hatás vizsgálata:
Az MT-4 sejtek esetében alkalmazott tápközegben HUT-78 sejteket - HIV-et kibocsátó és HÍV fertőzés révén nem károsodott emberi T-sejtklón - megfertőztünk HIV-vel a HUT-78 sejtre számított 0,4 HÍV mennyiségben. Ezután azonnal hozzáadtuk a tápközeghez az l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-6-feniltio-timin előre meghatározott koncentrációjú mennyiségét, és a sejteket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük.
Minden 4 napban kicseréltük a tápoldat 3/4-ét és 12 napi inkubáció után megszámoltuk egy HÍV antigénre pozitív sejtszámot közvetett immunfluoreszcens vizsgálat révén, olyan HÍV antiszérumot (pozitív a HÍV felületi fehérjére és a magfehérjéjére) használva, amelyet egy HIV-vel fertőződött betegből kaptak. Eredményként azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyület teljesen meggátolta az antigének megjelenését 20 μΜ koncentrációnál és 5,2 μΜ mennyisége 50%-os gátló hatású koncentrációnak bizonyult. Amikor a vegyület koncentrációja 100 μΜ volt, akkor sem volt a HUT-78 sejtekre semmiféle toxikus hatása.
Összehasonlításként, hasonló kísérletet végeztünk el 2’,3’-dideoxi-adenozint használva. Ez a vegyület is teljesen meggátolta az antigén megjelenését a találmány szerinti vegyületéhez hasonló koncentrációban, azonban 100 μΜ-os koncentrációnál a HUT-78 sejtekre már szignifikáns toxicitást mutatott.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 6-helyettesített pirimidin-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amely képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom adott esetben C2_4 alkoxi-karbonil-, fenil(vagy naftil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített C,_7 alkil-, C2_7 alkenil-, C2_7 alkinilcsoport vagy C2_7 alkil-karbonil-, benzoil-, naftoil-, benzoil(vagy naftoil)-Cj_4 alkil-, feniltio- vagy naftiltiocsoport;
    R2 jelentése adott esetben halogénatommal, C,_7 alkil-, C]_7 alkoxi-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, trifluor-metil- vagy C2_7 alkil-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített feniltiovagy naftiltiocsoport vagy C|_7 alkiltio- > C3-8 cikloalkiltio-, benzoil-, naftoil-, fenoxi-, naftiloxi-, ahidroxi-benzil-csoport, adott esetben fenil(vagy naftil)- vagy dialkil-fenil(vagy naftil)-csoporttal helyettesített C,_7 alkil-, C2_7 alkenil-, C2_7 alkinilcsoport vagy az említett tiotartalmú csoportok szulfoxid-származékai;
    R3 jelentése hidroxi-C,_7 alkil- vagy hidroxi-C,_7 alkoxi-C]„7 alkil-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoport egyenes vagy elágazó lehet és az alkoxicsoport egy vagy két további hidroxilcsoportot tartalmazhat;
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy aminocsoport; Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    A jelentése -N= vagy -NH- csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű pirimidin-származékot, amely képletben
    W jelentése olyan R3 csoport, amelynek a hidroxilcsoportja(i) védett(ek) és az R3 valamint R',X, Yés
    A jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk egy szerves alkálifém-vegyülettel és egy (III) általános képletű R2X' vegyülettel, amely képletben R2 jelentése a tárgya körben megadott és X1 jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, ariltio- vagy alkoxicsoport, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R1 jelentésében nem hidrogénatomot tartalmazó pirimidin-származékok előállítására egy (IV) általános képletű pirimidin-származékot, amely képletben
    W jelentése olyan R3 csoport, amelynek a hidroxilcsoportja(i) védett(ek) és az R3, valamint R2, X, Yés
    HU 206 328 Β
    A jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk egy szerves alkálifém-vegyülettel és egy (V) általános képletű R'X2 vegyülettel, amely képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy nem lehet hidrogénatom, és X2 jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, ariltio- vagy alkoxicsoport, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R2 jelentésében amino-feniltio-csoportot. tartalmazó pirimidin-származékok előállítására egy R2 jelentésében nitro-feniltio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű pirimidin-származékot, amely képletben R1, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, katalizátor jelenlétében oldószerben végzett hidrogénezéssel redukáljuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R2 jelentésében R4-SO- csoportot tártál-, mazó, ahol R4 jelentése fenil-, naftil-, C]_7 alkilvagy C3_g cikloalkilcsoport, pirimidin-származékok előállítására egy R2 jelentésében R4-S- csoportot tartalmazó (I) általános képletű pirimidinszármazékot, amely képletben R1, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, oxidáljuk, és a célteiméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R2 jelentésében R5,R6-fenil-B- általános képletű csoportot tartalmazó, ahol R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C]_7 alkil-, C]_7 alkoxi-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, trifluor-metil- vagy C2_7 alkil-karbonil-csoport és B jelentése kénatom vagy oxigénatom - utóbbi esetben R5 és R$ hidrogénatom pirimidin-származékok előállítására egy R2 jelentésében fenil-SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű pirimidin-származékot, amely képletben W jelentése olyan R3 csoport, amelynek hidroxilcsoportja(i) védett(ek) és az R3, valamint az R1, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk egy R5,R6-fenil-B-alkálifém-vegyülettel, amely általános képletben R5, R6 és B jelentése fentebb megadott, majd a kapott vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R2 jelentésében R7-C=C- csoportot tartalmazó, ahol R7 jelentése hidrogénatom, Cj_5 alkilvagy fenilcsoport, pirimidin-származékok előállítására egy R2 jelentésében halogénatomot, W jelentésében olyan R3 csoportot, amelynek hidroxilcsoportja(i) védett(ek) és R1, R3, X, Y és A jelentésében a tárgyi körben megadott csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy HOCR8 általános képletű vegyülettel amelyben R8 jelentése C]_5 alkil-, fenil- vagy védő szililcsoport, palládium katalizátor jelenlétében, majd a kapott vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R1 jelentésében R7-OC- csoportot tartalmazó pirimidin-származékok, amely képletben R7 jelentése hidrogénatom, Cj_5 alkil- vagy fenilcsoport, előállítására egy R1 jelentésében halogénatomot, W jelentésében olyan R3 csoportot, ahol a hidroxilcsoport(ok) védett(ek) és R2, R3, X, Y és A jelentésében a tárgyi körben megadott csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk palládium katalizátor jelenlétében egy HOCR8 általános képletű vegyülettel, ahol R8 jelentése Cj_5 alkil-, fenil- vagy védő szililcsoport, majd a kapott vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    h) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, olyan 4-tio-származékok előállítására, amely képletben X jelentése kénatom, Y jelentése oxigénatom, A jelentése NH-csoport, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy X jelentésében oxigénatomot, Y jelentésében oxigénatomot, A jelentésében NH-csoportot és W jelentésében olyan R3 csoportot, amelynek hidroxilcsoportja(i) védett(ek), tartalmazó (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditio-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal, majd a kapott vegyület R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, olyan 4-amin-származékok előállítására, amely képletben X jelentése aminocsoport, Y jelentése oxigénatom, A jelentése -NH-csoport, Rl, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy X jelentésében oxigénatomot, Y jelentésében oxigénatomot, A jelentésében -NH-csoportot és W jelentésében olyan R3 csoportot, amelynek hidroxilcsoportja(i) védett(ek), tartalmazó (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk l-(2-mezitilénszulfonil)-3-nitro-l ,2,4-triazollal difenil-foszforsav jelenlétében, és a kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk, majd a keletkezett 4-amino-pirimidinszármazék R3 csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük; vagy
    j) az (I) általánas képletű vegyületek szűkebb körét képező, R2 jelentésében -CH=CH-R9 általános képletű csoportot, ahol R9 jelentése fenil(vagy naftil)-, C]_4 dialkil-fenil(vagy naftil)-, adott esetben ezekkel helyettesített C[_s alkilcsoport vagy hidrogénatom, tartalmazó (I) általános képletű pirimidin-származékok előállítására egy R2 jelentésében
    HU 206 328 Β
    -C=C-R9 általános képletű csoportot, ahol R9 jelentése fentebb megadott, tartalmazó (I) általános képletű pirimidin-származékot, amely képletben R1, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, katalizátor jelenlétében oldószerben végzett hidrogénezéssel redukáljuk, és a célterméket adott esetben szokásos tisztítási műveletek után kinyerjük; vagy
    k) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, R1 jelentésében -CH-CH-R10 általános képletű csoportot, ahol R10 jelentése C2_4 alkoxikarbonil-, fenil(vayy naftil)-, adott esetben ezekkel helyettesített Cj_5 alkilcsoport vagy hidrogénatom, tartalmazó (1) általános képletű pirimidin-származékok előállítására egy R1 jelentésében -OC-R10 általános képletű csoportot, ahol R’° jelentése fentebb megadott, tartalmazó (I) általános képletű pirimídin-származékot, amely képletben R2, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, katalizátor jelenlétében oldószerben végzett hidrogénezéssel redukáljuk, és a célterméket - adott esetben szokásos tisztítási műveletek után - kinyerjük, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 31.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az
    R1 helyen hidrogén-, halogénatomot, Ci_4 alkilcsoportot;
    R2 helyen feniltio- vagy toluiltiocsoportot;
    R3 helyen hidroxi-Ci^ alkil-metil-csoportot;
    X helyen oxigénatomot;
    Y helyen oxigénatomot;
    A helyen -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és szerves alkálifémvegyületként szerves lítiumvegyületet alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1988.03. 31.)
  3. 3. Eljárás vírusellenes - főként retrovírusok, így HÍV ellen hatékony gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 6-helyettesített pirimidin-származékoknak és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak, amely képletben R', R2, R3, X, Yés A jelentése az 1-2. igénypontok bármelyike szerint megadott, legalább egyikét gyógyászatilag hatásos mennyiségben, a gyógyszergyártásban szokásos vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 31.)
HU8620A 1988-03-31 1989-03-31 Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components HU206328B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7667788 1988-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU206328B true HU206328B (en) 1992-10-28

Family

ID=13612062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8620A HU206328B (en) 1988-03-31 1989-03-31 Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5112835A (hu)
EP (1) EP0371139B1 (hu)
KR (1) KR950006713B1 (hu)
AT (1) ATE112767T1 (hu)
CA (1) CA1334535C (hu)
CH (1) CH676712A5 (hu)
DD (1) DD283613A5 (hu)
DE (1) DE68918804T2 (hu)
ES (1) ES2013664A6 (hu)
HU (1) HU206328B (hu)
WO (1) WO1989009213A1 (hu)
ZA (1) ZA892407B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7887845B2 (en) 1999-09-24 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37979E1 (en) * 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
HU205917B (en) * 1989-09-29 1992-07-28 Mitsubishi Chem Ind Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral pharmaceutical compositions containing them as active components
KR0155168B1 (ko) * 1989-09-29 1998-11-16 미우라 아끼라 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
DE69126469T2 (de) * 1990-03-29 1998-01-29 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidin-Nukleosid-Derivate und antivirale Mittel, die diese Derivate als aktiven Bestandteil enthalten
SG49855A1 (en) * 1990-07-19 1998-06-15 Wellcome Found Enzyme inactivators
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
AU1994492A (en) * 1991-07-22 1993-02-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Acyclic 6-phenylselenenyl pyrimidine nucleosides
US5792868A (en) * 1991-09-18 1998-08-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides
US5476855A (en) * 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
JP2683297B2 (ja) * 1994-02-28 1997-11-26 スンキョン インダストリーズ カンパニー リミテッド ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
US5998411A (en) * 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
SK287270B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
US6136335A (en) 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
MX2009013804A (es) * 2007-06-29 2010-02-03 Korea Res Inst Chem Tech Inhibidores novedosos de transcriptasa inversa de vih.
US8354421B2 (en) * 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
KR20100092960A (ko) * 2007-12-21 2010-08-23 한국화학연구원 Ｈｉｖ 역전사 효소 억제제의 제조 방법
HRPK20090508B3 (hr) 2009-09-25 2012-12-31 Sveučilište u Zagrebu Novi 6-supstituirani derivati pirimidina

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5434751B2 (hu) * 1972-08-11 1979-10-29
US3947444A (en) * 1973-06-21 1976-03-30 Solomon Aronovich Giller Process for producing N1 -(Dihydroxyalkyl)-5-substituted uracils
JPS5032186A (hu) * 1973-07-17 1975-03-28
JPS5188974A (hu) * 1975-02-03 1976-08-04
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
JP3245191B2 (ja) * 1991-07-30 2002-01-07 ヤマハ発動機株式会社 自動二輪車のメインスタンドロック装置
JPH05188974A (ja) * 1992-01-08 1993-07-30 Pioneer Electron Corp 多入力音量調整装置
JPH06156171A (ja) * 1992-11-18 1994-06-03 Mitsubishi Electric Corp 車載用レーダ装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7887845B2 (en) 1999-09-24 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DD283613A5 (de) 1990-10-17
DE68918804D1 (de) 1994-11-17
AU611284B2 (en) 1991-06-06
EP0371139A1 (en) 1990-06-06
CH676712A5 (hu) 1991-02-28
AU3357589A (en) 1989-10-16
ATE112767T1 (de) 1994-10-15
WO1989009213A1 (en) 1989-10-05
EP0371139A4 (en) 1991-08-28
EP0371139B1 (en) 1994-10-12
US5112835A (en) 1992-05-12
DE68918804T2 (de) 1995-02-23
CA1334535C (en) 1995-02-21
KR900700463A (ko) 1990-08-13
ES2013664A6 (es) 1990-05-16
KR950006713B1 (ko) 1995-06-21
ZA892407B (en) 1989-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206328B (en) Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components
FI101793B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
AU6224586A (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
SK278215B6 (en) Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
KR0155168B1 (ko) 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
JP2683297B2 (ja) ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
EP0829476B1 (en) 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
US5318972A (en) Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient
US4132847A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
IE60470B1 (en) Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives
EP0219838A2 (en) Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
US4219483A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
EP0144730A1 (en) 2-Anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
CS226034B2 (en) Method of preparing pyridine derivatives
USRE37979E1 (en) Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
JPH03284624A (ja) 抗ウイルス剤
JP3468423B2 (ja) 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
KR0128542B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체
JPS61109720A (ja) 抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee