WO1989009213A1 - 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients - Google Patents

6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients Download PDF

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WO1989009213A1
WO1989009213A1 PCT/JP1989/000347 JP8900347W WO8909213A1 WO 1989009213 A1 WO1989009213 A1 WO 1989009213A1 JP 8900347 W JP8900347 W JP 8900347W WO 8909213 A1 WO8909213 A1 WO 8909213A1
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group
atom
alkyl
substituted
methyl
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PCT/JP1989/000347
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Inventor
Tadashi Miyasaka
Hiromichi Tanaka
Erik Désiré Alice DE CLERCQ
Masanori Baba
Richard Thomas Walker
Masaru Ubasawa
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel 6-substituted cyclopropylimidin nucleoside derivative, an antiviral agent containing the derivative as an active ingredient, and a method for producing the derivative. It is about.
  • HIV infection a type of retrovirus
  • 3'-dexoxy-3'-azide chimide is a nucleoside compound that has been clinically used for the treatment of HIV infection. Jin is known. However, since it is highly toxic to host cells, its side effects are problematic.
  • nucleoside compound having antiretroviral activity 2 ', 3'-digested liponucleoside is known.
  • the development of a substance with even higher activity and low toxicity to host cells is desired (Mitsuya, Hiroaki, Biological Defense, Vol. 4, pp. 213-223). P., 1987).
  • aciclovir acicloguanosine
  • various aciclonucleosides have been developed.
  • Side compounds have been synthesized [CK Chu and: SJ Cu Iter, J. Heterocyc Iic Chem., 23, 289 (1986)], especially for retroviruses. No compound showing effective activity has yet been found.
  • the present inventors have focused on 6-substituted cyclopropylimidin nucleoside compounds and have shown that they are effective against antiviral agents, especially against retroviruses.
  • various novel 6-substituted cyclopyrimidin nucleoside compounds have been synthesized, and in particular, have anti-retroviral activity The compound was searched.
  • 6-substituted cyclopyrimidine nucleosides such as 6-fluorine-substituted and 6-alkylamino-substituted products (East German Patent Publication No. 232492). Is known as a 6-methyl substitution (CA 107, 129717 W (1987)), but there is no description of its antiviral activity.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound having an antiviral activity, particularly an antiretroviral activity, and as a result, a specific 6-substituted cyclopyridine Achieved the intended purpose with nucleoside compounds We found out what could be done, and completed the invention.
  • the gist of the present invention is represented by the following general formula [I]
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkyl carbonyl group, an aryl carbonyl group, an aryl carbonyl group
  • R 2 is an arylthio group, an alkylthio group, a cycloalkylthio group, an arylsulfoxide group
  • aryl R represents an alkyl group or an aryl group
  • R represents a hydroxyalkyl group
  • the alkyl moiety is via an oxygen atom.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, etc. Will table the A Mi amino group
  • A N- or -NH-.
  • the present invention relates to a pyrimidine nucleotide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an antiviral agent containing the derivative as an active ingredient, and a method for producing the derivative.
  • the 6-substituted cyclopropylimidinine nucleoside derivative of the present invention is represented by the above general formula [I].
  • the groups represented by R 1 to R 3 may be substituted with a substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom: a chlorine atom, an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and other halogen atoms: a methyl group, an ethyl group, a ⁇ -propyl group, an i-propyl group, Alkyl groups such as n-butyl group: vinyl group, propyl group, butenyl group, phenyl vinyl group, propyl vinyl group, cyano vinyl group, alkoxy propyl vinyl ginseng, lipamoyl vinyl group Alkenyl groups such as ethynyl group, propynyl group, phenylethynyl group, etc .: Alkyl groups such as acetyl group, propylionyl group, and isobutylyl group; benzyl group, naphthyl group Aryl carbonyl group such as phenyl group: aryl carbonyl group such as phenacyl
  • R 2 represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an iodine atom, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a benzyl group;
  • a halogenated alkyl group such as a trifluoromethyl group, an alkoxy group such as a methoxy group, an alkoxy group, a propoxy group, and a alkoxy group; It may be substituted with one or more substituents such as a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group or an acyl group such as acetyl group.
  • Arylthio groups such as phenylthio and naphthylthio groups: alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, and pentylthio groups; O group: Substituted by one or more of the substituents listed above as the arylthio group substituent.
  • Cycloalkylthio groups such as cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, etc .: phenylsulfoxide groups, etc.
  • Alkyl sulfoxy groups alkyl sulfoxy groups such as methyl sulfoxy groups, ethyl sulfoxy groups, and ethyl sulfoxy groups; Cycloalkylsulfonoxide groups such as pentylsulfoxide groups and cyclohexylsulfoxide groups; vinyl groups, propyl groups and phenyl groups Alkenyl groups such as rubinyl group: alkynyl groups such as ethynyl group, propynyl group, phenylethynyl ⁇ ; and aralkyl groups such as benzyl Kill group: an arylcarbonyl group such as a benzoyl group: an arylcarbonyl group such as a phenacyl group: or an aryloxy group such as a phenyloxy group.
  • R represents a (2-hydroxyhydroxy) methyl group, a (3-hydroxypropyloxy) methyl group, a (2,3-dihydroxypropoxy) methyl group, 1.
  • (2. Hydroxyoxy) ethyl group [2. Hydroxyalkyl groups such as hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethoxy] methyl group and (2-hydroxy-1-methylethyl) methyl group are preferred.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or an amino group.
  • ' ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 a hydrogen atom, C Rogge emissions atom, an alkyl group ⁇ C 5, alkenyl group of C 2 ⁇ C 5, especially C ⁇ ! Suitably alkyl ⁇ C 5 Yes, R 2 is G 6
  • Li Lumpur Ji O group, C 3 ⁇ C is click b
  • a Rukiruchi O group or of 10 Ri Ah with good applicable is ⁇ la Le key Le group C 7 ⁇ 0 ⁇ ⁇ , is in the R, C 2 to inhibit mud key sialic co key sheet a alkyl group of C 6, especially 2 - heat mud key market shares Bok key sheet Ri methylation group Oh preferred, is the X and Y, an oxygen atom Or a sulfur atom is preferred.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction formula (1) or (2).
  • R 1 , R 2 , X, Y and A have the same meaning as described above, and W is a substituent in which the hydroxy group of R 3 is protected, which represents a hydroxyalkyl group.
  • the alkyl moiety may be via an oxygen atom, and X 1 and X 2 represent a halogen atom, an arylthio group, an alkoxy group, or the like.
  • M represents an alkali metal.
  • the protecting group for W is one which is commonly used as a protecting group for allyl, but does not desorb under the conditions of a lipophilic property. Anything can be used. Specifically, for example, a benzyl group, a trityl group, a monomethoxytrityl group, a dimethoxytrityl group, a trimethytritrityl group Aralkyl groups, dimethylsilyl groups, triethylsilyl groups, t-butyldimethylsilyl groups, t-butyldiphenylsilyl groups, dimethylphenylphenyl, etc.
  • Silyl groups such as a silyl group, substituted alkyl groups such as a tetrahydrovinyl group, a methoxymethyl group, etc., can be exemplified. Particularly, a silyl group is preferable.
  • a compound represented by the above general formula [H] or [IV] and an organic alkali metal are mixed with a solvent, for example, dimethyl ether or tetrahydrofuran.
  • a solvent for example, dimethyl ether or tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as lan, at — 80 ° G 10 ° G,
  • organic alkali metals include, but are not limited to, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, and sodium chloride.
  • Um alkylamides can be mentioned, especially lithium diisopropyl amide (LDA), lithium 2,2,6,6- Preference is given to trimethyl piperide (L-cho MP), which is preferably prepared immediately before the reaction.
  • LDA lithium diisopropyl amide
  • L-cho MP trimethyl piperide
  • a secondary amide such as diisopropyl propylamine and an alkyl lithium such as n-butyl lithium can be used.
  • the organic alkali metal is generally used in the range of 2 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [E] or [W3].
  • the electrophile was or defined but Ru Oh so also containing R 1, eg if a variety of di- ⁇ Li Rujisurufu Lee de, ⁇ Li Lumpur Sulf et Niruku B Li de, di alkyl di sul Aralkyl halides, such as sulfide, dicycloalkyl disulfide, alkyl octalide, benzyl chloride, and acid halides of organic acids, such as benzoic acid and isobutyric acid. And acid anhydrides or esters thereof, aryl carbonyl alkyl halides such as phenacyl chloride, halogens and the like.
  • R 1 eg if a variety of di- ⁇ Li Rujisurufu Lee de, ⁇ Li Lumpur Sulf et Niruku B Li de, di alkyl di sul Aralkyl halides, such as sulfide, dicycloalkyl disulfide, alky
  • the compound represented by the general formula [I] can be prepared according to a known method.
  • a trimethylsilylated peryl derivative is condensed with (2-acetoxytoxyl) methyl bromide, and after hydrolysis, the above protecting group is removed.
  • the starting compound represented by the general formula [E] can be obtained by the introduction method (for details, refer to Can. J. Chem., 60, 547 (1982)).
  • the introduction of a protecting group can be carried out according to a conventional method.
  • a silyl protecting group can be carried out in a solvent, for example, pyridin, picolin, getyl aniline, dimethyl aniline, triethylamine. , Dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent, for example, a silylating agent such as trimethyl chloride.
  • the reaction can be carried out by reacting tylsilyl or t-butyl dimethylsilyl chloride with 1 to 10 times mol at a reaction temperature of 0 to 5 (TC).
  • the compound thus obtained represented by the general formula [VI], may then be used, if necessary, in a usual manner for separation of nucleosides, purification means, for example, recrystallization, adsorption or the like. In addition, depending on the ion exchange chromatograph, etc. After separation and purification, the hydroxyl-protecting group is removed.
  • the protecting group can be removed by appropriately selecting a known method, for example, an acid hydrolysis method, an ammonium fluoride treatment, a catalytic reduction method, etc., depending on the protecting group used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] thus obtained can be obtained by a conventional method for separating and purifying a nucleotide, for example, recrystallization, adsorption or ion exchange chromatography. Can be separated and purified by selecting
  • those having a double bond on the benzene ring are obtained by hydrogenation as shown in the following reaction formula (3). It can be converted to an amino group.
  • the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst such as palladium carbon in an organic solvent such as alcohol or acetic acid at a suitable temperature from room temperature to 80.
  • arylthio groups, alkylthio groups, and cycloalkylthio groups can be used as oxidizing agents such as hydrogen peroxide, metallo-peroxybenzoic acid, and the like. Can be converted to the corresponding arylsulfoxide, alkylsulfoxide and cycloalkylsulfoxide groups
  • R 4 represents an aryl group, an alkyl group or a cycloalkyl group. Other symbols are as defined above.
  • an arylthiophosphate salt or aryl salt having various substituents on the phenylsulfoxide derivative and the benzene ring is used.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran, alcohol, dimethylformamide, aceto-2-triol, etc. Can be converted to the corresponding substituted arylthio group by reacting at a suitable temperature of 100 C.
  • R 5 and R 6 are octa-logen atoms such as chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, iodine atom; methyl group, ethyl group, Alkyl groups such as pill group and butyl group: halogenated alkyl groups such as trichloromethyl group; methoxy group, ethoxy group propoxy group, methoxy group, etc.
  • Alkoxy groups hydroxy groups, amino groups, amino groups, cyano groups, and acetyl groups and other acyl groups, etc. Other symbols are as defined above. That's right.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction formula (6).
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction formula (7).
  • R 7 represents an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group; an aryl group such as a phenyl group and a toluene group; and a protecting group such as a silyl group.
  • alkyl group such as a methyl group and an ethyl group
  • aryl group such as a phenyl group and a toluene group
  • a protecting group such as a silyl group.
  • the reactions of the above reaction formulas (6) and (7) are carried out in the presence of a palladium catalyst, using an amine such as getylamine, triethylamine, etc. as a solvent at room temperature to 70 ° C. It can be performed at an appropriate temperature.
  • the reaction can be made more uniform by adding a solvent such as acetonitrile.
  • a solvent such as acetonitrile.
  • R 8 represents an alkoxycarbonyl group, a nitrile group, a carbamoyl group, etc.
  • R 8 represents an alkoxycarbonyl group, a nitrile group, a carbamoyl group, etc.
  • the palladium catalyst is as described in the above reaction formulas (6) and (7). Is
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following reaction formula (10).
  • ⁇ represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Other symbols are as already defined.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction formulas (11) and (12). (11
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc. Or an aryl group such as a phenyl group.
  • the above-mentioned method using the above-mentioned method is based on the intermediate obtained by the similar reaction treatment, and the water-removing reagent (mesh mouth lid, tri-silk mouth lid) , Thionyl chloride, etc.) to introduce an alkenyl group.
  • the alkynyl group corresponds to a corresponding alkenyl group or an alkyl group.
  • the alkenyl group can be converted to a corresponding alkyl group by a hydrogenation reaction.
  • Reduction to an alkenyl group is carried out in alcohol or acetic acid in palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate, palladium-calcium carbonate-
  • a catalyst such as lead acetate, palladium-sulfuric acid-palladium-sulfur-quinoline, it can be carried out in a hydrogen gas atmosphere at an appropriate temperature from room temperature to 80C.
  • Alkenyl groups and alkynyl groups can be converted to alkyl groups by using palladium-carbon or palladium hydroxide as a catalyst. It can be carried out under the same conditions as reduction.
  • a 4-thiamine derivative is prepared by converting a peridine or thymidine derivative into a 4-chloro mouth with phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride, and then reacting with sodium hydrogen sulfide. Is obtained.
  • acyluridine and acyl-mouthed thymidine derivative can be reacted with 1- (2-methylic acid) in the presence of diphenylphosphoric acid.
  • (Lensulfonyl) -3-2-port -1,2,4-Triazole is reacted with an organic solvent such as pyridin to give the corresponding 4- (3--2-port -1,2,4 -Triazole) derivative, then add ammonia water and react at a suitable temperature from room temperature to 100 ° C to obtain the corresponding 4-amino derivative ( 14 )
  • the above-mentioned compound of the present invention may be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a conventional method.
  • Such salts include, for example, alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt.
  • alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt.
  • Alkaline ammonium salt such as salt.
  • the compounds of the present invention are useful for preventing or treating infections such as retroviruses.
  • ⁇ For treatment, it can be administered to a human by any route such as oral, enteral, parenteral or topical administration.
  • the dose is appropriately determined according to the age, health condition, weight, etc. of the patient, but generally an appropriate dose is from ⁇ to 100 ⁇ 3 ⁇ 4 / ⁇ body weight per day, preferably from It is selected from the range of 5 to 50 fl? G body weight, and is administered once or in divided doses.
  • the compound is generally used as a composition containing a carrier, excipients and other additives which are commonly used.
  • the carrier may be solid or liquid.
  • solid carriers for example, lactose, porcelain clay (kaolin), sucrose, crystal cell mouth, contact, talc, agar, agar, zinc And the like. Examples thereof include thernic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride and the like.
  • Liquid carriers include, for example, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, and vinyl alcohol. Propylene glycol, water and the like.
  • the dosage form can take various forms.
  • a solid carrier tablets, powders, granules, capsules, suppositories, lozenges and the like can be mentioned.
  • a liquid carrier syrup, Emulsions, soft gelatin capsules, creams, gels, pastes, sprays, injections and the like can be mentioned.
  • novel 6-substituted cyclopropylimidin nucleoside derivatives of the present invention have an effective activity against retrovirus, etc., and nevertheless, Since it has relatively low toxicity to host cells, it can be effectively used as an antiviral agent.
  • 6-phenylthiothymine 576 (1.37 mmo I) was dissolved in 10 ⁇ ⁇ form, and the reaction was performed at room temperature for 20 hours at room temperature with addition of 235 ffl3 (1.37 mmol) of metabenzoate perbenzoic acid. Let it go. After the reaction, the reaction mixture was concentrated to dryness, dissolved in a small amount of a cross-linked form, adsorbed on silica gel column, and eluted with a 10% -n-hexane-closed-hole form. Concentrate to dryness and add 1-[(2-t-butyl R-methylsilyl-sulfuric acid) methyl] thymine-6-yl-phenylsulfoxide 177 ⁇ (yield 40%) was obtained.
  • the solution was concentrated to dryness, dissolved in a small amount of black-mouthed form, and adsorbed on silica gel column. After elution with a 3% methanol-cloth mouth film, the mixture was concentrated to dryness to obtain the target compound 42 (yield 61%).
  • Example 1 1-[(2-t-butyldimethylsilyl-methyl-methyl) methyl] thymine 3U ( ⁇ mmoI) with 2, 2'-t-butyl-methylethylamine
  • Example 1 was prepared using 1.16 ⁇ (2 mmol) of cyril-6,6'-dinaphthyl disulphide.
  • Example 1 the .1-[(3-dibutyldimethylsilylpropyloxypropyl) methine in Example 1 was used instead of thymine.
  • Example 35 1-[(2-hydroxyloxy) methyl] -6- (2-nitrophenyl-1-thin) Instead of thymine, 1 -[(2-Hydroxyloxy) methyl] -6- (3-Hydroxyl phenyl-1-year-old) The same reaction treatment was carried out, and crystallization was performed with toluene-ethanol to obtain a target compound.
  • the palladium-barium sulfate is removed by filtration, the filtrate is concentrated to dryness, crystallized from toluene, and the target compound is recovered in 106 / »3 (yield 88 % ) Obtained .
  • Example 38 (2) of 1-[(2-Petyldimethylsilyl-aged) methyl]-6-node Instead of 1-[(2 -Imyl-methyl-sulfuroxy-methyl) -methyl--5-node-6-phenol-diazole Then, it was crystallized from ethyl acetate to obtain the target compound.
  • reaction and treatment were carried out under the same conditions using methylacetylene in place of phenylacetylene in Example 45, and the mixture was crystallized from ethyl acetate to obtain the target compound.
  • Example 40 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) instead of 1-[(2-t-butyldimethylsilyloxymethyl) methyl] -6-iodothymine was used.
  • Limethylsilyl leutinyl) -6-phenylthioperacil was obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran and desilylated with tetrabutylammonium fluoride to obtain a target compound.
  • Example 44 The same reaction and treatment were carried out by using benzylamide instead of iodine in Example 44, and the product was crystallized from isopropyl ether to obtain the target compound. .
  • Example 44 The same reaction and treatment as described above were carried out by using a benzoyl chloride instead of iodine in Example 44, and the product was crystallized from ethyl acetate to obtain a target compound.
  • Example 44 Using isobutyroyl chloride instead of boron in Example 44, the same reaction and treatment were carried out, and the product was crystallized from ethyl acetate to give the target compound. Obtained .
  • Example 44 The same reaction and treatment were carried out using phenacyl bromide instead of iodine in Example 44, and the product was crystallized from ethyl group acid to obtain the intended product. Melting point 151.5 ⁇ 153.5 ° C
  • Residual tJ was dissolved in a small amount of black-mouthed form, adsorbed on silica gel caram- er, eluted with 30% hexane-black-holeed form, and concentrated. This residue was dissolved in dioxane, concentrated aqueous ammonia was added, the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes, and concentrated to dryness. The residue was dissolved in a small amount of chloroform, adsorbed on silica gel column, eluted with 4% methanol-chloroform and concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran 1 ⁇ 1, and acetic acid and water 0.5 ⁇ were added thereto and reacted overnight in a room. After concentration to dryness, the residue was crystallized from ethanol to obtain the desired compound 70.3 (yield 49%).
  • R 1 H
  • W TBDMS-0-CHCH 0 0-CH
  • Example 1 (1) of 1-[(2-1-butyldimethylsilyl-aged-kietoxy)]-(1-) obtained in (1) instead of methyl-thymine (2-t-butyl-methyl-s-yloxy-oxy-)-methyl]-2-l-lacyl was reacted and treated in the same manner as in Example 1, and 1-[(2- 1-Butyldimethylsilyl-aged) (methyl) -2-thylen-6-phenyiodiperacil was obtained. Melting point 105 ° C
  • Example 62 tablette production in which the compounds from ⁇ 21 and ⁇ 62 to No. 202 in the above Table 1 can be synthesized in a similar manner according to the method described in the above-mentioned Example.
  • carboxycellulose 209 polyvinylpyrrolidone 3 ⁇ stearate calcium 23 total 100
  • One of these tablets contains 10-ffl? Of 1-[(2-hydroxyxetyl) methyl] -6-phenylthiothymine.
  • Example 63 (Production of powders and capsules)
  • Both powders were well mixed with 100 gP to obtain a powder.
  • the powder 100fflS! was filled into a No. 5 hard capsule to obtain a capsule.
  • HUT-78 cells human T cell clones that release HIV without dying even when infected with H ⁇ V have a cell density of 0 cells.
  • ⁇ Infect 4 HIV then add 1-[(2-hydroxyxetyl) methyl] -6-phenylthiothymine at the specified concentration. And cultured at 37 ° C.
  • the culture medium was changed every three days by 3/4, and after 12 days, HIV antiserum (positive for coat protein and core protein) obtained from HIV-infected patients was used.
  • the number of HIV antigen-positive cells was determined by indirect immunofluorescence.
  • the compound of the present invention completely inhibited the expression of HIV antigen, and the concentration required for its 50% suppression was 5.2 ⁇ H. At 100 ⁇ H, no toxicity to HUT-78 cells was observed.

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Description

明 細 書
6 -置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導体 及び該誘導体を有効成分 と す る抗 ウ ィ ルス剤
[ 産業上の利用 分野 ]
本発 明 は 、 新規な 6-罱換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘 導体 、 該誘導体を 有効成分 と す る 抗 ウ ィ ルス剤及ぴ該誘導体の 製造方法 に 関 す る ものであ る 。
[ 従来の 技術お よ び発明の 課題 ]
近年 、 レ ト ロ ウ イ ルス の 1 種で あ る ヒ 卜 後天性免疫不全症 ゥ ィ ルス （ H I V ) 感染症が大き な社会問題 と な っ て い る 。 現在 、 H I V感染症の治療を 目 的 と し て 臨床 に供 さ れて い る ヌ ク レ オ シ ド系の化合物 と し て 、 3 ' - デ ォ キ シ -3 ' -ア ジ ド チ ミ ジ ン が知 ら れ て い る 。 し か し な が ら 宿主細胞 に 対 し て も強い毒性を示 す た め 、 そ の 副 作用 が 問題 と な っ て い る 。
ま た 、 抗 レ 卜 ロ ウ ィ ルス活性 を示 す ヌ ク レ オ シ ド系の 化合物 と し て 、 2 ' , 3 ' -ダ イ デ 才 キ シ リ ポ ヌ ク レ オ シ ド が知 ら れて い る が 、 更 に 活性 が高 く 、 宿主細胞 に 対 す る毒性 の低い物質 の 開 発 が 望 ま れて い る （ 満屋裕明著 、 生 体 防御 、 第 4 巻 、 . 213〜 223 頁 、 1987年 ） 。 一方 、 ァ シ ク ロ ビル （ ァ シ ク ロ グ ア ノ シ ン ） が 、 ヘルぺ ス ゥ ィ ルス に対する抗ウ ィ ルス剤 と し て 開発さ れて以来、 種々 の ァ シ ク ロ ヌ ク レオ シ ド系の化合物が合成さ れて い る が [ C. K. Chu and: S. J. Cu I ter, J. Heterocyc I i c Chem. , 23, 289 ( 1986) ] 、 特に レ ト ロ ウ イ ルス に 対 し て 有効 な活性を示す化合物 は未だ見 い 出 さ れていない 。
そ こ で本発明者 ら は、 6-置換ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド系の化合物 に 着目 し 、 抗 ウ ィ ルス剤 、 特に レ 卜 ロ ウ ィ ルス に 対 し て有効な活性を示す抗ウィ ルス剤を提供す べ く 、 新規な 6- 置換ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オシ ド系化合物 を種々合成 し 、 特に 抗 レ 卜 ロ ウ ィルス活性を有する化合物を探索 し た 。
従来、 6 - 置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レ オ シ ド と し て は 、 6-弗素置換体や 6 - アルキルア ミ ノ 置換体等 （ 東独公開特許第 232492号 ） 、 あ る い は 6 - メ チル置換体 （ C. A. 107, 129717 W ( 1987 ) ) が知 ら れて い る が 、 抗ウ ィ ルス 活性に つ い て の記載 は ない 。
本発明者 ら は 、 抗ウ ィ ルス活性、 特 に抗 レ 卜 ロ ウ ィ ルス活性 を有す る化合物 を得る べ く 鋭意検討 し た 結果、 特定の 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オシ ド系化合物 に よ り 所期 の 目 的が達 成で き る こ と を見い 出 し 、 本発 明 を 完成 す る に 至 っ た
[ 発 明 の 要旨 ]
即 ち 、 本発 明 の要旨 は 、 下記一般式 [ I ]
Figure imgf000005_0001
( 式 中 、 R 1 は水素原子 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 ア ルキル基 、 ァルケ ニル基、 アルキ ニル基 、 アルキル カ ルボ ニル基 、 ァ リ ール カ ル ポ ニル基、 ァ リ ール カ ルボニル アルキル基 、 ァ リ ールチオ基 ま た は ァ ラルキル基を表 し 、 R 2 は ァ リ ールチ オ基 、 アルキルチ 才 基 、 シ ク ロ アル キル チ オ 基 、 ァ リ ール スル フ ォ キ シ ド基 、 ァ ルキルスル フ ォ キ シ ド基 、 シ ク ロ アルキルスル フ ォ キ シ ド基 、 ア ルケニル基 、 アル キ ニ ル基 、 ァ ラ ル キル基 、 ァ リ ール カ ルボ ニル基 、 ァ リ ール カ ルポニル ア ルキル基 ま た は ァ リ ール 才 キ シ 基 を表 し 、 R は ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基 を表 し 、 そ の ア ルキル 部分 は 酸素原子 を介 し て い て も よ い 。 X は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、 Y は酸素原子 ま た は 硫黄原子 を表 し 、
A は = N - ま た は - N H - を 表 す 。 ） で 表さ れる 6 -置換 ァ シ ク 口 ピ リ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体ま た はその薬学的に許容 し得 る塩、 該誘導体を有効成分 とする抗ウィ ルス剤及ぴ該誘導体の 製造方法に存する。
[発明の詳細な説明 ]
本発明の 6-置換ァシク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘導体は、 前記一般式 [ I ] で表さ れる。 式中、 R 1 〜 R 3 で表される基 は置換基で置換されていても よい 。
具体的に は、 R 1 は水素原子 ： 塩素原子、 ヨ ウ素原子、 臭素 原子、 弗素原子等のハ ロゲン原子 ： メ チル基、 ェチル基、 π-プ 口 ピル基、 i -プロ ピル基、 n-プチル基等のアルキル基 ： ビニル 基、 プロ ぺニル基、 プテニル基、 フ エ 二ルビニル基、 プロ 厶 ビ ニル基、 シァノ ビニル基、 アルコ キシ力ルポ二ルビ二ル蔘、 力 ルパモイ ルビニル基等の アルケニル基 ； ェチニル基、 プロ ピニ ル基、 フ エ ニルェチニル基等のアルキニル基 ： ァセチル基、 プ 口 ピオニル基、 イ ソプチ リ ル基等のアルキル力ルポニル基 ； ベ ンゾィ ル基、 ナフ 卜'ィル基等のァ リ ールカ ルポニル基 ： フ エ ナ シル基等の ァ リ ールカルポニルアルキル基 ： フ I 二ルチオ基、 卜 リ ルチオ基、 ナフ チルチオ基等の ァ リ ールチオ募 ： ま た はべ ンジル基等の ァラルキル基を表す。 R 2 は 、 塩素原子、 臭素原子、 弗素原子、 ヨ ウ素原子等のハ ロ ゲ ン原子 、 メ チル基 、 ェ チル基、 プ ロ ピル基、 ブ チル基 、 ぺ ン チル基等の アルキル基 、 卜 リ フ ロ ロ メ チル基等の ハ ロ ゲ ン 化 アル キル基、 メ 卜 キ シ基、 ェ 卜 キ シ基、 プ ロ ポキ シ基 、 プ 卜 キ シ基等の アルコ キ シ基、 ヒ ド ロ キ シル基 、 ニ ト ロ 基 、 ア ミ ノ 基 、 シ ァ ノ 基若 し く は ァ セ チル ¾等の ァ シル基等の 1 以上の 置換基 で置換 さ れて い て も よ い 、 フ エ 二ル チ オ基、 ナ フ チルチ オ基等 の ァ リ ールチ オ 基 ： メ チルチ オ 基、 ェ チルチオ基、 プ ロ ピル チ 才基 、 プチルチ オ基 、 ペ ン チルチオ基等の アルキルチ オ基 ： 上 記 に ァ リ 一ルチオ基の置換基 と し て 挙げ た 置換基の 1 以上 に よ り 置換さ れて い て も よ い 、 シ ク ロ ペ ン チルチ オ基 、 シ ク ロ へ キ シルチオ基 、 シ ク ロ へプチルチオ基等の シ ク ロ アルキルチ 才基 ： フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド基等の ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基 ； メ チルスル フ ォ キ シ ド基、 ェ チルスル フ ォ キ シ ド基、 プ チルスル フ ォ キ シ ド基等の アルキルスル フ ォ キ シ ド基 ： シ ク ロ ペ ン チル スル フ ォ キ シ ド基 、 シ ク ロ へ キ シルスル フ ォ キ シ ド基等の シ ク ロ アルキルスノレ フ ォ キ シ ド基 ； ビニル基 、 プ ロ ぺニル基 、 フ エ 二ル ビ ニル基等の アルケニル基 ： ェ チニル基 、 プ ロ ピニル基 、 フ エ 二ルェ チニル ^等の アルキ ニル基 ； ベ ン ジル慕等の ァ ラル キル基 ： ベンゾィル基等のァ リ 一ルカルポニル基 ： フ エ ナシル 基等の ァ リ ールカルポニルアルキル基 ： ま た はフ エ ニルォキシ 基等の ァ リ ールォキシ基を表す 。
R は、 （ 2--ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル基、 （ 3-ヒ ド ロ キ シプ ロ ボキシ ） メ チル基、 （ 2, 3-ジ ヒ ド ロ キシプ ロ ポキシ） メ チル基、 1。 （ 2。ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） ェチル基、 [ 2。ヒ ド ロ キ シ - 1 - (ヒ ドロ キシメ チル ） ェ 卜 キシ ] メ チル基、 （ 2 -ヒ ド ロ キ シ - 1 -メ チルェ 卜 キシ ） メ チル基等の ヒ ド ロ キシアルキル基、 好ま し く は ω - ヒ ド ロ キシ アルコ キシアルキル基を表す。
X は酸素原子、 硫黄原子ま た はア ミ ノ基を表す。
' Υ は酸素原子また は硫黄原子を表す。
Α は - Ν = ま た は - Ν Η - を表す 。
本発明化合物 においてば、 R 1 と して は、 水素原子、 ハ ロゲ ン原子、 〜 C 5 の アルキル基、 C 2 〜 C 5 の アルケニル基、 特に C ■! 〜 C 5 のアルキル基が好適であ り 、 R 2 と し て は G 6
〜 G 1 {)の ァ リ ールチォ基、 C 3 〜〇 1 ()のシク ロ アルキルチオ基 ま た は G 7 〜 G のァラルキル基、 特に C 〜 C 5 の アルキル 基、 〜 C 5 の アルコ キシ基、 ハ ロ ゲン原子若 し く は二 卜 口 基か ら選ばれる置換募で置換さ れていてもよい C 6 〜 G 1 Qの ァ リ ール チ オ 基 、 C 3 〜 C 10の シ ク ロ ア ルキルチ オ基 ま た は C 7 〜 0 ·πの ァ ラ ル キ ル 基 が 好 適 で あ り 、 R と し て は 、 C 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ ア ルキル基 、 特 に 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ メ チル基が好適で あ り 、 X及び Y と し て は 、 酸素原子 ま た は硫黄原子 が好適で あ る 。
かかる本発明化合物 の具体例 と し て は 、 例 え ば 、 下記表 一 1 に 示 す よ う な も の が挙 げ ら れる 。
Figure imgf000010_0001
しー拏
- 8 -
LP£00l6SdrI∑Dd εΐ360/68Ο
Figure imgf000011_0001
〇
Figure imgf000012_0001
Q s→ >CCHO-^
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
12
Figure imgf000017_0001
6
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
- Z -
LP£0 i6SdC/lDd εΐΖ60/68 O
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
- L Z -
LP£00/6SdC/lDd ε 60/68 O
Figure imgf000030_0001
本発明 の 化合物 は 、 例 え ば 、 下記反応式 （ 1 )ま た は （ 2 ) に 従 つ て 合成す る こ と が で き る 。
(1 )
Figure imgf000031_0001
(II)
Figure imgf000031_0002
W
(VI)
(2) -
Figure imgf000032_0001
(IV)
Figure imgf000032_0002
(VI)
( 式 中 、 R 1 、 R 2 、 X、 Y及び A は前記 と周義を表 し 、 Wは ヒ ド ロ キシ アルキル基を表す R 3 の ヒ ド ロ キシル基が保護さ れ た 置換基を表 し 、 その アルキル部分 は酸素原子を介 し て い て も よ い 。 ま た 、 X 1 及び X 2 はハ ロ ゲ ン原子、 ァ リ ール チ オ基、 アル コ キ シ基等を表 し 、 Mはアル カ リ 金属を表す 。 ）
式 中 、 Wに お け る保護基 と し て は 、 通常 アル ル の保護基 と し て常用 さ れてい るもの の う ち ア ル 力 リ 性条件下で脱離 し な い も の で あ れば いず れの も ので あ っ て も用 い る こ と が で き る 。 具体 的 に は 、 例 え ば 、 ベ ン ジ ル基 、 卜 リ チル基 、 モ ノ メ 卜 キ シ 卜 リ チル基 、 ジ メ 卜 キ シ 卜 リ チル基 、 卜 リ メ 卜 キ シ 卜 リ チル 基 な ど の ァ ラルキル基 、 リ メ チルシ リ ル基 、 卜 リ エ チル シ リ ル基 、 t -プチル ジ メ チルシ リ ル基 、 t -ブチルジ フ I ニルシ リ ル 基 、 ジ メ チル フ I ニル シ リ ル基な ど の シ リ ル基 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル基 、 メ 卜 キ シ メ チル基な ど の 置換 ア ルキル基な ど を例 示 す る こ と がで き 、 特 に シ リ ル基が好適で あ る 。
ま ず 、 前記一般式 [ H ] ま た は [ IV ] で表さ れる 化合物 と 有 機 ア ル カ リ 金属 と を 、 溶媒、 例 え ばジ ェ チル エ ー テル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等の エー テル系溶媒中 、 — 80 °G 1 0 °G の 温度で 、
0 . 2 〜 1 0時間反応 さ せ る 。 有機 アル カ リ 金属 と し て は 、 例 え ば、 ボ タ シ ゥ ム ビス 卜 リ メ チル シ リ ル ア ミ ド 、 ソ ジ ゥ ム ビ ス 卜 リ メ チルシ リ ル ア ミ ド及 ぴ リ チ ウ ム アルキル ア ミ ド を挙 げ る こ と が で き る が 、 特 に リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ド （ L D A ) 、 リ チ ウ ム 2 , 2 , 6 , 6 -テ 卜 ラ メ チル ピ ペ リ ジ ド （ L 丁 M P 〉 が 好適で あ る 。 か か る リ チ ウ ム ア ルキル ア ミ ド は 、 反応直前 に 調 製 し た ち の を使用 す る の が 好 ま し い 。 例 え ば ジ イ ソ プ ロ ピル ァ ミ ン な ど の 二級 ァ ミ ン と n -ブチル リ チ ウ ム な ど の ア ルキ ル リ チ ウ ム を 溶媒、 例 え ぱジェチルエーテル、 ジ ォキサ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン 中 、 不活性ガ ス 、 例 え ば アルゴン ガ ス の存在下、 一 8 (TC 1 01；で 0 . 2〜 5 時間攪拌反応さ せ た も の が好適で あ る 。
こ の有機アルカ リ 金属 は 、 一般式 [ E ] ま た は [ W 3 で表さ れる化合物 1 モル に 対 し て 、 通常 、 2 〜 5 モルの範囲で使用 す る 。
引 き続き 、 種々 の 求電子試薬 、 即 ち 前記一般式 R 2 X 1 ま た は Έ 1 X 2 で表さ れる化合物を一般式 [ I ] ま た は [ IV ] で表 さ れる化合 ½ Ί モルに対 し て 1 〜 5 モル程度 となる よ う に 添加 し 、 上記有機アルカ リ 金属 と同様の反応条件下に反応さ せる 。
上記求電子試薬 は 、 上記 に 定義 し た ま た は R 1 を含むも ので あ る が 、 例 え ば種々 の ジ ァ リ ールジスルフ イ ド 、 ァ リ ール スルフ エ ニルク ロ リ ド 、 ジ アルキルジ スル フ イ ド 、 ジ シ ク ロ ア ルキルジスルフ イ ド 、 ア ルキル八ラ イ ド 、 ベ ンジルブ 口 ミ ド等 の ァ ラ ルキルハ ラ イ ド 、 安息香酸や イ ソ 酪酸等の有機酸の酸ハ ラ イ ド 、 酸無水物若 し く はその エステル 、 フ エ ナシル ク ロ リ ド 等の ァ リ ール カ ルポ ニル アルキルハ ラ イ ド 、 ハ ロ ゲ ン等が挙げ ら れる。
\ 尚 、 一 般式 [ I 〗 で 表さ れる化合物 は 公知 の 方法 に 準 じ て 調 製す る こ と がで き る 。 例え ば 、 卜 リ メ チル シ リ ル化 し た ゥ ラ シ ル誘導体 と （ 2 -ァ セ 卜 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チルブ ロ ミ ド を縮合 さ せ 、 加水分解後 、 上記保護基を導入 す る 方法 に よ り 一般式 [ E ] で表さ れる原料化合物 を得る こ と が で き る （ 詳細 は 、 C an. J . C hem. , 60, 547 ( 1982 ) な ど参照 ） 。
保護基 の導入 は常法 に 従 っ て 行 う こ と がで き る 。
例 え ば 、 シ リ ル保護基の導入 は 、 溶媒 、 例 え ば ピ リ ジ ン 、 ピ コ リ ン 、 ジェ チル ァ ニ リ ン 、 ジ メ チル ァ ニ リ ン 、 卜 リ エ チル ァ ミ ン 、 ジ メ チルホルム ア ミ ド 、 ァ セ' 卜 二 卜 リ ル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の単独 ま た は 混合溶媒中 で シ リ ル化剤 、 例 え ば塩化 卜 リ メ チル シ リ ル 、 塩化 t-プチル ジ メ チルシ リ ル を 1 〜 10倍 モ ル 、 反応温度 0〜 5(TCで反応 さ せ る こ と に よ り 実施 す る こ と が で ぎ る 。
一般式 [ IV ] で表 さ れる 化合物 は上 記反応式 （1) に よ り 合成 さ れる （ R 1 = H ) 。
次 いで 、 か く し て 得 ら れる一般式 [ VI ] で表さ れ る 化合物 を 、 必要 に 応 じ て ヌ ク レ オ シ ド の通常の 分離 、 精製手段 、 例 え ば再 結晶 、 吸着な ら び に イ オ ン交換 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ーな ど に よ り 分離、 精製 し た後、 水酸基の保護基を除去する 。
保護基の 除去方法は、 使用 し た保護基に応じ て公知の方法、 例えば酸加水分解法、 フ ッ 化ア ンモニゥム処理、 接触還元法な どを適宜選択 し て実施する こ と ができる 。
か く し て得られる一般式 [ I ] で表される本発明化合物 は 、 通常のヌ ク レオシ ドの分離精製法、 例えば再結晶、 吸着若 し く はイ オン交換ク ロマ ト グラフ ィ ー法を適宜選択 し て分離精製す る ができる
上記 （1 )及び （2 ) の方法によ っ て得られた化合物中、 ベンゼ ン環上に二 卜 口 基を有するもの は、 下記反応式 （3 ) に示すよ う に水素化によ り ア ミ ノ基に変換できる 。 水素化は、 パラジ ウム 炭素等の触媒存在下、 アルコ ール、 酢酸等の有機溶媒中で室温 か ら 80で の適当な温度で実施される 。
( 3 )
ΝΗ.
Figure imgf000036_0001
( 上記式中の記号は既に定義 し た とお り である 。 ） ま た 下記反応式 （4 ) に 示す ご と く 、 ァ リ ールチ オ基 、 アルキ ルチ オ 基及び シ ク ロ アルキルチ 才 基 は 、 過酸化水素、 メ タ ク ロ 口 過安息香酸等の酸化剤 に よ り 対応す る ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基、 アルキルスル フ ォ キ シ ド 基及び シ ク ロ アル キルスル フ ォ キ シ ド基へ変換でき る
( 4 )
X X
R R γへ N AS一 R4
Figure imgf000037_0001
I
o
( 上記式で R 4 は ァ リ ール基 、 アルキル基 ま た は シ ク ロ ア ルキ ル基を表す 。 そ の他の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ） ま た 下記反応式 （ 5 ) に 示す よ う に フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド誘 導体 と ベ ンゼ ン環上 に 種々 の 置換基を持つ ァ リ 一ル チ オ ナ 卜 リ ゥ ム塩 ま た は ァ リ ール ォキ シ ナ 卜 リ ゥ ム塩 と をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， アル コ ール ， ジ メ チルホルム ア ミ ド ， ァ セ 卜 二 卜 リ ル等 の有機溶媒中 、 室温か ら 1 00 C の適当 な温度で反応 さ せ る こ と に よ り 、 対応す る 置換 ァ リ ールチ オ基 に 変換で き る ( 5 )
（ェ）
Figure imgf000038_0001
( 上記式で B は S ま た は 0 を表 し 、 R 5 及び R 6 は塩素原子、 臭素原子、 弗素原子、 ヨ ウ素原子等の八 ロ ゲ ン原子 ； メ チル基 ェチル基、 プ ロ ピル基、 ブチル基等の アルキル基 ： 卜 リ ク ロ ロ メ チル基等のハ ロ ゲ ン化アルキル基 .； メ 卜 キ シ基、 エ ト キシ基 プ ロ ポキシ基、 プ 卜 キ シ基等の アル コ キシ基 ： ヒ ド ロ キ シル基 二 卜 口 基 ； ア ミ ノ 基 ； シ ァ ノ 基 ； ァ セチル基等の ァ シル基等を 表す 。 そ の他の記号 は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
ま た本発明化合物 は 、 例 えば下記反応式 （6 ) に 従 っ て合成で ぎ る (6)
Figure imgf000039_0001
脱保護基
(I)
( 上記式 中 の記号 は既 に定義 し た と お り で あ る 。 ） ま た 本発明化合物 は例 え ば下記反応式 （ 7) に 従 っ て 合成で き る
(7)
Figure imgf000039_0002
脱保護基
- (ェ） ( 上記式で R 7 はメ チル基、 ェ チル基等の アルキル基 ； フ エ 二 ル基、 卜 ルイ ル基等のァ リ ール基 ； シ リ ル基等の保護基を表 し 、 そ の他 の記号は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
上記反応式 （6)及び （7) の反応 は 、 パラ ジ ウ ム触媒の存在下、 ジェチルァ ミ ン 、 卜 リ エ チルァ ミ ン等の ア ミ ンを溶媒 と し 、 室 温から '70で の適当 な温度で実施で きる 。 ァ セ 卜 二 卜 リ ル等 の溶 媒を追加 すれば反応を よ り均一 にできる 。 触媒 と し て は 、 ビス
( 卜 リ フ エ ニルフ ォ ス フ ィ ン ） パ ラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド 、 テ 卜 ラ キ ス - ( 卜 リ フ エ ニルフ ォ ス フ ィ ン ） ゾ ラ ジ ウ ム （ 0 ) 、 ビ ス
( ジ フ I ニル フ ォ ス フ イ ノ ） エ タ ン ♦ パラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド等 のパラ ジ ウ ム触媒 と ヨ ウ化第一鋇 を耝み合わせて 使用 す る こ と がで き る 。 ま た本発明化合物 は 、 例 えば上記反応式 （6)及び （7) に お け る ア セ チ レ ン化合物 の代 り に ォ レフ ィ ン化合物 H2C= CH- R8
( ただ し R 8 は ア ルコ キシ カ ルポニル基、 二 卜 リ ル基、 カ ルパ モ イ ル基等を示す 。 ） を用 い下記反応式 （8)及び（9) に 従 っ て 合成で き る 。 (8)
Figure imgf000041_0001
脱保護基
(I)
( 上記式 中の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
(9)
X X
CH=CH- ,8
A H2C=CH-R A
Y八 N R2 パラジウム触媒 八
W W
脱保護基
(I)
( 上記式 中 の 記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
パ ラ ジ ウ ム 触媒 は 上記反応式 （ 6 )及び （ 7 ) で 説 明 し た と お り である
ま た本発明化合物 は、 例えば下記反応式 （10)に よ り 合成でき る
(10)
Figure imgf000042_0001
(I)
(上記式中で 、 Χ は塩素原子 、 臭素原子 、 ヨ ウ 素原子等 の ハ ロ ゲン原子を表す。 その他の記号は既に定義し た と お り であ る 。 ）
ま た本発明化合物 は、 例えば下記反応式 （11)及び（12)に従 つ て合成できる (11
Figure imgf000043_0001
（I)
Figure imgf000043_0002
( 上記式 中 の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
(12)
y
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
( 上記式中 の記号は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
1
即 ち 、 前記反応式 （ 1 )及び （ 2 ) お い て R ' X L ま た は
0 R の代り に H G— C H ( た だ し 、 R 9 及び R 10
10
R は水素原子 、 メ チル基、 ェチル基、 プ ロ ピル ¾ 等の ア ルキル基 ま た は フ ヱ ニル基等の ァ リ ール基を表 す 。 ） を用 い る 上記 の方 法 は 、 周 様 な 反 応処 理 に よ り 得 ら れ た 中 間 体 よ り 、 脱 水 試 薬 ( メ シル ク 口 リ ド 、 卜 シ ル ク 口 リ ド 、 チォ ニル ク ロ リ ド等 ） を 用 い て 脱水 し 、 アルケ ニル基 を導入す る方法で あ る 。
上記反応式 （6)及び （7) で合成 し た ア ルキ ニル基を有 す る 化 合物 の 当 該 ア ル キ ニル基 は対応す る ア ル ケ ニル基や ア ル キ ル基 に 、 ま た 反応式 （8)〜 い 2)で合成 し た ア ルケニル基を 有 す る 化 合物 の 当 該 ア ルケニル基 は対応 す る アルキル基 に 水素化反応 に よ り 変換で き る 。 アルケニル基へ の還元 は アル コ ールや酢酸中 、 パラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム 、 パ ラ ジ ウ ム - 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 パ ラ ジ ウ ム - 炭酸 カ ルシ ウ ム - 酢髅鉛 、 パ ラ ジ ウ ム - 硫酸パ リ ゥ ム - キ ノ リ ン系等の 触媒 を 使用 し 、 水素ガ ス 雰囲 気下室温 か ら 80 C の適当 な温度で実施で き る 。
ま た ア ルケ ニ ル基や アルキ ニル基 の アル キル基 へ の 遝元 は 、 触媒 と し てパラ ジ ウ ム - 炭素や 水酸化パ ラ ジ ウ ム を用 い 、 アル ケ ニ ル基 へ の 還元 と 同 じ 条件 で実施で き る 。
ま た こ れ ら の反応 に よ り 得 ら れ た 6-置換 ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン や ァ シ ク ロ チ ミ ジ ン 誘導体 は 、 下記反応式 （ 13 )に 示 す よ う に ト ル ェ ンゃ キ シ レ ン 中で 2, !-ビ ス （ 4 -メ 卜 キ シ フ エ ニル ） -1 , 3 -ジ チ
\ ァ - 2, 4 -ジ フ ォ スフ エ タ ン - 2, 4-ジスルフ ィ ド と加熟する こ に よ り 対応する 4-チォ誘導体に変換できる
(13)
-XI)
Figure imgf000046_0001
( 上記式中の記号は既に定義 した とお りである 。 ）
ま た 4-チ才誘導体は、 ゥ リ ジンやチミ ジン誘導体を 5 塩化 リ ンゃ 才キシ塩化 リ ンにより 4-ク ロ 口体と し た後、 硫化水素ナ 卜 リ ゥ ムを反応さ せて得ら れる。
ま た下記反応式 （14)に示すよう にァシ ク ロ ウ リ ジンやァ シ ク 口 チミ ジ ン誘導体は、 ジ.フ I ニル リ ン酸の存在下、 1- ( 2-メ シ チ レンスルフ ォ ニル） -3-二 卜 口 - 1 , 2, 4-卜 リ アゾール と ピ リ ジ ン等の有機溶媒中で反応させ 、 対応する 4- ( 3-二 卜 口 - 1 , 2, 4- 卜 リ アゾール ） 誘導体 と し 、 次いで ア ンモニア水を加えて室温 か ら 100°C ま での適当 な温度で反応させる と 、 対応する 4-ア ミ ノ 誘導体が得ら れる ( 1 -4 )
アンモニア水
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
( 上記式中 の記号 は 既 に定義 し た と お り で あ る 。 ）
上記 し た 本発明 の 化合物 は 、 常法 に 従い そ の 薬学的 に 許容 し 得る塩 と し て も よ い 。 かか る塩 と し て は 、 例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム 塩 、 カ リ ウ ム塩等の ア ル カ リ 金属塩 、 マ グネ シ ウ ム塩等の ア ル カ リ 土類金属塩 、 ア ン ゥ ム塩 、 メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩 、 ジ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩 、 卜 リ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム 塩 、 テ 卜 ラ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩等の アル キル ア ン モ ニ ゥ ム塩等が挙 げ ら れ る 。
本発 明 の 化合物 は 、 レ 卜 ロ ウ ィ ルス 等の感染 の 予 防 ま た は 治
\ 療の た め に 、 ヒ 卜 に経口 、 経腸 、 非経口 あ る い は局所投与等の いず れの経路 に よ っ て も投与する こ と ができる 。 投与量は患者 の年齢 、 健康状態、 体重等 に応 じ て適宜決定さ れる が 、 一般的 に適切 な投与量は 、 1 日 当 り Ί 〜 1 00 Λ¾ / ^体重 、 好 ま し く は 、 5 〜 50fl?g 体重の範囲か ら選ばれ、 1 回であるい はそれ以上 に 分け て 投与さ れる 。
本発 明 化合物 の製剤化 に際 し て は 、 通常使用 さ れる製剤用担 体、 賦形剤 、 そ の他の添加物 を含む組成物 と し て 使用 す る の が 普通である 。 担体は 、 固体でも液体でも よい 。 固钵担体 と し て は 、 例 えば、 乳糖、 白 陶土 （ カ オ リ ン ） 、 シ ョ 糖、 結晶 セル 口 ース 、 コ ーンス タ ーチ、 タ ル ク 、 寒天 、 ぺ ク チ ン 、 ス テ ア リ ン 酸、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 レ シ チン 、 塩化ナ 卜 リ ウ ム等 が挙げ ら れる 。
液状の担体 と し て は、 .例 えば、 グ リ セ リ ン 、 落花生油 、 ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン 、 オ リ ープ油 、 エ タ ノ ール、 ベ ン ジルアル コ ール 、 プ ロ ピ レ ング リ コ ール、 水等が挙げ ら れる 。
剤型 は種々 の形態を と る こ と がで き る 。 固体担体を用 い る 場 合は 、 錠剤 、 散剤 、 顆粒剤 、 カ プ セル化剤 、 坐剤 、 卜 ロ ー チ剤 等が挙げ ら れる 。 ま た 、 液状の担体を用 い る 場合 は 、 シ ロ ッ プ、 乳 液 、 軟 ゼ ラ チ ン カ プ セル 、 ク リ ー ム 、 ゲル 、 ペ ー ス 卜 、 ス プ レ ー 、 更 に は 、 注射液等 が挙げ ら れる 。
[ 発 明 の 効 果 ]
本発 明 の新規な 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導 体 は 、 レ ト ロ ウ イ ルス等 に 対 し て 有効 な活性 を有 し 、 し か も 、 宿主細胞 に 対 する毒性 が比較的低い ので 、 抗 ウ ィ ルス剤 と し て 有効 に 使用 し 得る 。
[ 実施例 ]
以下 、 実施例 に よ り 本発明 を具体的 に 説明 する 。 し か し な が ら 本発明 は こ れ等の実施例 に 限定 さ れ る も ので は な く 、 本発 明 の範 囲 内 に お い て多 く の変形や改変が可 能で あ る 。
以下 に 使用 す る 化合物 No. は表 一 1 の 化合物 No. に 対応 す る 。 参考例 1
卜 [ (2-t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] チ ミ ン （ 一般式 [ Π ] に お い て R 1 = C H 3 ， W = 2-t-ブ チル ジ メ チル シ リ ル （ T B D M S ) - 0 ( C H 2 〉 つ - 〇 — C H つ - , A = - N H - , X = Y = 〇 の 化 合物 ） の 製造
5-メ チル ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン 476^ ( 2.38mmo I ) に 塩 化 t - ブ チル ジ メ チル シ リ ル 580 （ 4 · 18 m m 0 I ) と イ ミ ダゾ ー ル 556 m3
\ ( 8.17πιιηο I ) を加 え 、 更に ジ メ チルホルム ア ミ ド 10/ ^を加 え て 溶解さ せ 、 Ί 晚攪拌反応さ せ た 。 反応液を水お よ ぴ酢餒ェチル 各 200 に分配 し 、 酢酸ェチル層 を採取 し 、 減圧下濃縮 し た 。 残留物を シ リ カ ゲル （ 30 ） に 吸着させ 、 ベ ンゼ ンで洗髌 し た 後、 10% - メ タ ノ ール - ク ロ ロ ホルムで溶出させ 、 減圧下 に 濃 縮後、 水 - エ タ ノ ール を 罔 い て 結 晶化 し て 目 的 化 合 物 672
( 収率 90% ) を得た 。 融点 137〜 138で
実施例 1
(1) 1- [(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ル才キ シェ 卜キシ ） メ チル ] - 6-フ エ 二 ル チ オ チ ミ ン （ 一 般 式 [ W ] に お い て R 1 = C H , , R 2 = - S -(0) , W = T B D M S - 0 - C H 2 C H 2 - 0 - G H 2 - , A = - N H - , Χ - Υ - Οの化合 物 ） の製造
テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 10. meを一 70eG に冷却後 、 こ れ に アルゴン 気流下、 ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ン 0.263 ( 1.86mmol ) 、 n-プチ ル リ チ ウ ム （ 1.86mmo I ) を順次加 え 、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ド 溶液を得た 。 次 に ί-[(2-ぃァチルジ メ チル シ リ ル ォ キシ エ ト キ シ ） メ チル ] チ ミ ン 229^ ( 0.73mmol ) をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 に 溶解さ せ 、 こ れを上記 の リ チ ウ ム ジイ ソ プ ロ ピル ア ミ ド 溶 液 に 滴下 し 、 一 70°C で Ί 時間 反応 さ せ た 。 次 に ジ フ エ ニルジ スルフ ィ ド 332Λ¾> ( 1.52ιιιιηο I ) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 に 溶解 さ せ た も の を上記反応液 に 一 70°C に 保ち な が ら 滴下 し 、 1 時 間反応 さ せ た 。 反応後酢酸 0.2βώを加 え'.て 室温 ま で も ど し 、 ク ロ 口 ホルム層 - 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で分配 し 、 ク 口 口 ホ ル ム層 を濃縮乾固 し た 。 残渣を少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶 解 さ せ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 ク ロ 口 ホル ム で 溶出 さ せ 、 目 的化合物 226 ( 収率 73% ) を得 た 。
融点 89〜 90で
(2) 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ I 二ル チ オ チ ミ ン （ 化合物 No. 1 ) の 製造
上記 （ 1 ) で得 た 1 - [( 2 - t -ブチル ジ メ チルシ リ ル 才キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ エ 二 ル チ オ チ ミ ン 98ffl3を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解 さ せ 、 酢酸 2 及び水 1 を加 え 、 室温で一晩反応 さ せた 。 反応液 を 減圧下濃縮乾固 し 、 シ リ カ ゲル （ 203 ) カ ラ ム に 吸着 さ せ Ί % - メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホル ム で 溶出 し 、 濃縮 後 、 酢 酸 ェ チル - メ タ ノ ー ル よ り 結 晶 化 さ せ 目 的 化 合 物 65 ( 収率 91% ) を得 た 。
融点 123〜 124 実施例 2〜 5
(1) 参考例 1 と周様に処理 し て 、 保護基を有す る ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン誘導体 （ 一 般式 [ H ] に お いて R 1 = F . C i , B 「 ま た は H , W = T B D S - 0 - C H C H 2 - 0 - C H 2 一 A = - N H - , X = Y = 0 ) を得た後、 実施例 1 と同様に 反応、 処理 し て表一 Ί の化合物 Νひ 2〜 5を得た 。
実施例 6〜 27
実施例 1 の ジフ エ ニルジスルフ イ ドの代 り に 、 各種ジ スルフ イ ド誘導体を用 い 、 実施例 1 の （1 ) , (2) と同様に し て 上記表- 一 1 の化合物 Να 6 〜 20お よび 22〜 28を得た 。
実施例 28
1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 4-ァ セ チルフ エ ニル - 1 -チォ ） チミ ン （ 化合物 to.20 ) の 製造
(1 ) 1-[(2-t-ブチルジ メチルシ リ ル 才キシエ ト キシ ） メ チル
6-フ ェ 二ルチオ チ ミ ン 576 (1.37mmo I )をク 口 口 ホル ム 10κδ に 溶解さ せ 、 メ タ ク ロ 口 過安息香酸 235ffl3 (1.37mmol )を加 え 、 室 温で 20時間反応させた 。 反応後濃縮乾固 し 、 少量の ク ロ 口 ホル ム に溶解させ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に吸着さ せ 、 10% - n-へ キサ ン - ク ロ 口 ホル ム で溶出 さ せた 。 濃縮乾固 し て 、 1 -[(2-t-ブ チ ル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ-ン - 6-ィ ル - フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド 177^ ( 収率 40% ) を得 た 。
(2) 4-ァ セ チル チ オ フ ェ ノ ー ル 39^ { 0.25mmo I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解さ せ 、 ナ ト リ ウ ム ヒ ド リ ド 0, 25 mmolを加 え 、 室温で 1 時間反応 さ せた 。 こ の反応液 に （1) で得 た 1-[(2- t-プチルジ メ チルシ リ ル ォ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ ン - 6- ィ ノレ - フ エ ニルス ル フ ォ キ シ ド 87.5 ( 0.2 mmo I )を力 Πえ 、 還流 下 2 曰 圜反応さ せ た 。 こ の反応液 に 酢酸 5 fli£、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 Λώ及び水 1.5 /^を加 え 、 室温で 一 晩反応さ せ た 。 反応後 濃縮乾固 し少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 さ せ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ た 。 3 % メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホ ル ム で 溶出 後 、 濃縮 乾固 し 目 的化合物 42 （ 収率 61 % ) を得た 。
融点 107〜 108 Ό
実施例 29
1- [ ( 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ チル - 2 -チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 NO.29 ) の 製造
1 - [( 2 - t -プ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ ン 3U ( Ί mmo I ) に 、 2， 2 ' - t-ブ チル ジ メ チノレ シ リ ル 才 キ シ -6, 6' -ジ ナ フ チル ジ スルフ イ ド 1.16 ^ ( 2 mmol ) を実施例 1 の （υ と同様に反応処理後 、 実施 ^ 1 (2) と同様 に反応 、 処理 し 、 1- [(2-ヒ ド ロ キシエ ドキシ ） メ チル ] -6- (6-t-プチルジ メ チルシ リ ルォキ シナ フ チル - 2-チ才 ） チミ ンを得た 。 こ れをテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 37fflgに 溶解さ せ 、 水 1 ΰώ及び 1 M - テ 卜 ラ ブ チルア ンモニ ゥ ム フ ルオ リ ド - テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 2 を 加 え 、 室温で 30分間 反応さ せた 。 反応後、 濃縮乾固 さ せ 、 残留 物 を少量の ク ロ 口 ホルム に溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に吸着さ せ、 5 % - メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルム で溶出 し 、 濃縮乾固後、 酢酸ェチルで結晶化させ 、 目 的化合物 315 （ 収率 42.8% ) を 得た 。
融点 188^
実施例 30〜34
実施例 1 の 卜 [(2-ぃブチルジメ チルシ リ ル才キ シエ ト キシ ） メ チル ] チ ミ ン の代 り に.1-[(3-ぃプチルジメ チル シ リ ル才キシ プ ロ ポキシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2- プチルジ メ チルシ リ ル 才 キシ - 1-メ チル エ ト キシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2-t-プチル ジ メ チルシ リ ル才キシ - 1 -t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ メ チ ルェ 卜 キシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2, 3-ジ - t-プチルジ メ チル シ リ ルォキ シプ ロ ポキ シ ） メ チル ] チ ミ ン ま た は 1-[1-(2-t-ブ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シエ ト キ シ ） ェ チル ] ゥ ラ シル を 用 い て 実施例 1 の （1 ) , (2) と 周様 に 処 理 し 、 表 一 1 の 化合物 NO. 30 〜 34を得 た 。
実施例 35
[ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-ァ ミ ノ フ エ 二ル - 1 -チ '才 〉 チ ミ ン （ 化合物 No.35 ) の 製造
1 - [ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2 -ニ ト ロ フ ヱ ニル 一 1 -チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 No. 16 ) 200^ (0.57mmo l )を 酢酸 12/ϊώ、 エ タ ノ ール こ 溶解 し 、 5 %パラ ジ ウ ム - 炭素 50¾3を加 え 、 1 気圧 、 水素雰囲気下 、 室温で 6 時間反応さ せ た 。 パ ラ ジ ウ ム - 炭素を 瀘過 除去後 、 濃縮乾固 し 、 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結 晶 化 し て 目 的化合物 を得た 。
融点 140 ί
実施例 36
1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (3-ァ ミ ノ フ エ 二ル チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 No.36 ) の 製造
実施例 35の 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-二 卜 口 フ エ ニル - 1 -チ 才 ） チ ミ ン の 代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ .ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (3 -二 卜 口 フ エ ニ ル - 1 -チ 才 ） チ ミ ン を 用 い 、 同様な反応処理を行っ て トルエン - エ タ ノ ールで結晶化 し 、 目 的化合勒を得た 。
融点 235〜 238eC
実施例 37
1-[ (2-ヒ ド ロ キシェ 卜キシ ） メ チル ] チミ ン - 6-ィ ル フ エ 二 ルスル フ ォ キシ ド （化合物 o. 7〉 の製造
1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル】 - 6-フ ェ ニルチオチミ ン lOOfflgを酢酸 2 ， エタ ノ ール 3 /^に溶解 し 、 30%過酸化水 素水 0.7fflgを加 ^、 室溫で 1 週間反応させた 。 齚酸ェチル層 - 水層で分配し 、 醉酸ェチル層を濃縮乾固 した 。 エタ ノ ール - 卜 ルェンで結晶化 し 、 目 的化合物 28.3 （収率 26。5% ) を得た 。 融点 130Ό
実施例 38
1-[(2_ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル 】 -6- (2-フ エ 二ルェチニル ） チミ ン （ 化合物 NO.38) の製造
(1 ) [(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] チミ ン 3· 14g dOmmol )に実施例 Ί の （1) のジフ エ ニルジスルフ イ ドの代 り に 、 ヨ ウ素 （ 20mmo I ) を用 いた他は周様に反応、 処 理 し 、 1 -[(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] - 6-ョ ー ド チ ミ ン を 3. 112 ( 収率 70.6% ) 得 た 。
(2) ( 1 )で得 た 1 - [ ( 2 - t -プチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6-ョ ー ド チ ミ ン 440^ ( 1 mmo I 〉 を 卜 リ エ チル ァ ミ ン 1 及び ァ セ 卜 二 卜 リ ル 3 に 溶解 し 、 ビ ス （ 卜 リ フ エ ニル ホ ス フ イ ン ） パラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド 70.2/¾r、 ヨ ウ 化第一 銅 19Λ¾Τ及 び フ I 二ル ァ セ チ レ.ン 0.33 を加 え 、 60D で 1.5時間反応 さ せ た 。 室湿 に も ど し 濃縮乾固後 、 ク ロ 口 ホ ルム層 - 水層 で分 配 し 、 ク ロ 口 ホル ム層 を濃縮乾固 し た 。 残留物 を少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 30% η - へ キ サ ン - ク ロ 口 ホル ムで溶出さ せ た 。 濃縮後 ， 残留物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 ^ に 溶解 し 、 酢酸 及び水 2.5mgを加 え 、 室温で 一 晚 反応 さ せ た 。 反応液 を 濃縮後 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結晶 化 し 目 的化合物 250 ( 収率 84% ) を得 た 。
融点 214T)
実施例 39
1-[ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (1-プ ロ ピニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.39) の 製造
実施例 38の （2) の フ エ ニル ア セ チ レ ン の代 り に メ チル ァ セ チ レ ン を 用 い た 他 は周様 に 反応 、 処 理 し て 目 的化合物 （ 収率 53% ) を得た 。
融点 169
実施例 40
1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キシ ） メ チル 】 - 6-ェチニルチミ ン （ 化 合物 to.40) の製造 - 実施例 38の （2) の フ エ ニルア セ チ レ ンの代-り に 、 卜 リ メ チル シ リ ルア セ チ レ ン 0.82 ( 6 mmo I ) を用 い 、 1 - [ (2- 1-プチルジ メ チルシ リ ル才キシエ ト キシ ） メ チル ]-6-ョ ー ド チ ミ ン
( 2 mmol ) と 同様に反応、 処理 し て 1 -[( 2-ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2 -卜 リ メ チルシ リ ルェ チニル ） チ ミ ンを得た 。 こ れを メ タ ノ ール 100 に 溶解 し 、 1 N - 水酸化 ナ ト リ ウ ム水溶 液 を加え 、 室温で 2 分間反応後 、 塩酸で中和 し 、 濃縮 し た 。 こ れを 、 酢酸ェチル層 - 水層で分配 し 、 酢酸ェチル層 を濃縮乾 固後、 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結晶化 し 目 的化合物 170 ( 収 率 38% ) を得た 。
融点
実施例 41
1 - [(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ ェ ニル ビニル 〉 チ ミ ン （ 化合物 No.41 ) の 製造 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- ( 2 -フ エ 二 ルェ チ二 ル ） チ ミ ン （ 化合物 NQ 3δ) ( 0.4mmol )を エ タ ノ ール 15 と 酢 酸 3 こ 溶解 し 、 10 %パ ラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム 17^を加 え 、 1 気圧水素雰囲気中 、 室温 に て 2分 間攪拌 し た 。 反応終了 後パラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム を瀘過 し て 除 き 、 瀘液 を 濃縮乾固 し 、 ト ルエ ン よ り 結晶 化 し 、 目 的化合物 を 106/»3 ( 収率 88% ) 得 た 。
融点 144°C
実施例 42
1- 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ；！ -6-(1-プ ロ べ ニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.42〉 の 製造
実施例 41の化合物 No.38の代 り に 1- [(2 -ヒ ド ΰキ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 6 - ( 1 -プ ロ ピ ニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.39〉 を用 い て 周 様 に 反応 、 処理 し 、 目 的化合物 を得 た 。
融点 97°C
実施例 43
1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 6 -ピ ニルチ ミ ン （ 化合物 No.43 ) の 製造
実施例 41の化合物 No.38の代 り に 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-ェチニルチミ ン （ 化合钧 Mo.40) を用 いて 同様 に 反応 、 処理 し て 目 的化合物 を得た 。
融点 114で
実施例 44
1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-ョ一ド - 6-フ ェ ニル チ才 ゥ ラ シル （ 化合物 Να 44〉 の 製造 . (1) テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を一 70で に冷却後、 こ れ に アル ゴ ン気流下 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ピペ リ ジ ン 2.1 g ( 15mmol ) 、 n-プチル リ チウ ム （ 15mmol ) を顒次加 え 、 リ チウ ムテ 卜 ラ メ チ ル ビペ リ ？ ド溶液を得た 。 次に 卜 [(？ -ぃプチルジ メ チルシ リ ル ォキ シ エ ト キ シ ） メ チル ]-6-フ ェ ニルチオ ゥ ラシル 2.04？ ( 15 mino I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に 溶解さ せ 、 こ れを上記の リ チウ ムテ 卜 ラメ チル ピペ リ ジ ド溶液 に 滴下 し 、 ― 70°Gで Ί 時間 反応させた 。 次 に ヨ ウ 素 3.813 (15mmol )を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 20 に 溶解さ せ た も のを上記反応液 に一 70で に保ち なが ら 滴下 し 、 Ί 時間反応さ せた 。 反応後酢酸 0.8βΐδを加 え 、 室温 ま で も ど し 、 ク ロ 口 ホルム層 - 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で分配 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム層を 濃縮乾固 し た 。 残留物 を石油 エ ー テルよ り 結晶 化さ せ l-[(2-t-プチルジ メ チルシ リ ル才キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 5 -ョ ー ド - 6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シソレ 1.8353 ( 収率
62.8% ) を得 た 。
融点 84〜 85°C
(2) 上記 （1) で得 た 1-[(2-t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ 〉 メ チル ]-5 -ョ ー ド - 6-フ エ 二 ルチ オ ゥ ラ シ ル を実施例 1 の （2) と 同様 に 反応 、 処理 し 目 的化合物 を得 た 。.
融点 180〜 182 Ό
実施例 45
1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5-(2 -フ エ 二ルェ チニル ） - 6-フ I 二 ル チ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.45 ) の製造
実施例 38の （ 2 ) の 1 - [( 2 - プチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] - 6 -ョ ー ド チ ミ ン の 代 り に 1 - [( 2 -いプ チル ジ メ チ ルシ リ ル ォキ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 5 -ョ 一 ド - 6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シ ルを用 い 、 同様 の 条件で 反応処理 し 、 酢酸 ェ チル よ り 結 晶 化 し 目 的化合物 を得た 。
融点 146〜 148 Ό 実施例 46
1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ] -5-(1-プ ロ ピニル）-6- フ エ 二ルチオゥ ラシル （化合物 No.46 ) の製造
実施倒 45のフ エ ニルアセチレ ンの代り にメ チルア セチ レンを 用 い周様の条件で反応、 処理し 、 酢酸ェチルよ り 結晶化 し 、 目 的化合物を得た 。
融点 165〜 166, 5 で
実施例 47
1-[(2 -ヒ ド ロキシエ ト キシ ） メ チル ]-5-ェチニル - 6-フ エ ニル チォゥラシル （ 化合物 NO.47 ) の製造
実施例 40において、 1-[(2-t-ブチルジメ チルシ リ ル才キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6-ョ ー ドチミ ンの代り に 1-[(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ]-5-ョ 一 ド - 6-フ ェ ニルチ 才ゥラシルを用 いる他は同様に し て 、 [(2-ぃプチルジメ チル シ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] -5-(2-卜 リ メ チルシ リ ルェチ ニル） -6-フ エ 二ルチオ ゥラ シルを得た。 これをテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ランに溶解し 、 テ 卜 ラブチルア ンモニゥムフ ルオ リ ドで脱シ リ ル化 し 、 目 的化合物を得た 。
融点 163〜 165 実施例 48
1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5- (2-フ エ 二ル ビ ニ ル ） - 6-フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル （ 化合物 No. 48 ) の 製造
実施例 41の 1 - [ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二 ルェ チニ ル ） チ ミ ン の代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5- (2 -フ エ 二 ル ェ チ ニ ル ） -6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シ ル を 用 い 、 同様な反応 を 2 日 間行い 、 周様 に 後処理を し て 、 酢酸 ェ チル - π-へキ サ ンで結晶化 し 、 目 的化合物 を得た 。
融点 141〜 145 。C
実施例 49
1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル 〗 -5- (1 -プ ロ ぺ ニル ）-6- フ I 二 ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.49 ) の 製造
実施例 41の 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二ル ェ チニ ル ） チ ミ ン の代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ 〉 メ チル ] - 5 - ( 1 -プ ロ.ピニル ） - 6 -フ ェ ニル チ オ ゥ ラ シ ルを 用 い 、 同様な反応 ， 処理 を行い 、 イ ソ プ ロ ピル エ ー テ ル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を得 た 。
融点 76〜 77。C 実施倒 50
1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-ビニル - 6-フ エ ニルチ ォ ゥ ラ シル （ 化合物 to.50 ) の 製造
実施例 41の 1-[ (2-ヒ ド ロ キ シエ ト キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二ル ェチニル ） チ ミ ンの代 り に 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ェ チニル - 6-フ I 二ルチオ ゥ ラシルを用 い周様な反応、 処理を行い 、 酢酸ェチル - n-へ キサン よ り 結晶化 し 、 目 的化合 物 を得た 。 '
融点 100〜 103
実施例 51
1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ベ ン ジル - 6-フ エ ニル チォ ゥ ラ シル （ 化合 ¾ No.51 ) の製造
実施倒 44の ヨ ウ素のかわ り にベ ン ジルブ 口 ミ ド を用 い 、 同様 な反応 、 処理を行い 、 イ ソ プ ロ ピルエ ー テル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を得た 。 .
融点 126〜 128 V
実施例 52
1 - [(2 -ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5, 6-ジ フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 No.52 ) の 製造 実施例 44の ヨ ウ 素 の 代 り に 、 ジ フ エ ニ ル ジ スル フ イ ド を 用 い 、 同様の反応 、 処理を行 い 、 卜 ルェ ン よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を 得 た 。
融点 146〜 148 °C
実施例 53
1-[(2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5 -ベ ン ゾ ィ ル - 6-フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル （ 化合物 No.53〉 の 製造
実施例 44の ヨ ウ素の代 り に べ ンゾイ ル ク 口 リ ド を用 い 、 周様 な 反応 、 処理を行い 、 酢酸ェ チル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を 得 た 。
融点 150〜 151
実施例 54
1- [ ( 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ィ ソ ブ チ ロ イ ル - 6- フ I 二ル チ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.54 ) の製造
実施例 44の ョ ゥ素.の代 り に イ ソ ブ チ ロ イ ル ク ロ リ ド を 用 い 、 周 様 な 反応 、 処理を行い 、 酢酸 ェ チル よ り 結晶化 し 、 目 的化合 物 を 得 た 。
融点 4〜 145 で 実施例 55
1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-フ エ ナ シル - 6-フ エ 二 ルチオ ゥ ラ シル （ 化合物 o.55 ) の製造
実施例 44の ヨ ウ素の代 り に フ エ ナシルプ ロ ミ ド を用 い 、 同様 な反応、 処理を行い 、 群酸ェ チルよ り 結晶化 し 、 目 的物 を得た 。 融点 151.5〜 153.5 °C
実施例 56
1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ ェ ニルチオ シ 卜 シ ン ( 化合物 No.56〉 の 製造
1-[(2-t-プチルジメ チルシ リ ル才キシエ ト キ シ ） メ チル ]-6- フ エ 二ルチオ ゥ ラ シル 200/^ ( 0.49mmo I ) を ピ リ ジン 1.3 に 溶解 し 、 2, 4, 6-卜 リ メ チルベ ンゼ ン - 1-スルホ 二ル -(3-二 卜 口 - 1 , 2， 4-卜 リ ァゾール ） 121 ( 2.45mmo I ) 、 及ぴ 1 , 1-ジ フ エ 二ル リ ン酸 61. m ( 0.245mmo I )を加 え 、 室温で一晚反応 し た 。 反応後、 水 1 及ぴ.ェ タ ノ ール Ί を加 え 、 室温で 20分間放置 し た後、 濃縮乾固 し た 。 残留 tJ を少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム に 吸着後、 30% へ キサン - ク ロ 口 ホ ルムで 溶 出 し 、 濃縮 し た 。 こ の残留物 を ジ ォキサ ン に 解 し 、 濃 ァ ンモニ ァ水 を加 え 、 室温で 30分間反応 し 、 濃縮乾固 し た 。 残渣 を少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 後 、 4 % メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルム で溶出 し 、 濃縮 し た 。 こ の 残 留 物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 «ώに 溶 解 し 、 酢 酸 及 び 水 0.5 ^を加 え て 室溫で一晩反応 し た 。 濃縮乾固後 、 エ タ ノ ール で結晶化 し 、 目 的化合物 70.3 （ 収率 49% ) を得た 。
融点 202 °C
実施例 57
1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5 -メ チル - 6 -フ エ ニルチ オ シ 卜 シ ン （ 化合物 No.57 ) の製造
実施例 56の 1-[(2-ぃブチルジ メ チルシ リ ル ォ キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] -6-フ ェ 二ルチ オ ゥ ラ シルの代 り に 1-[(2-t-プチル ジ メ チルシ リ ルォ キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] - 6 -フ エ 二ル チ オ チ ミ ン を 用 い 、 同様 に 反応 、 処理 し 、 エ タ ノ ー ルで結晶化 し て 目 的化合 物 を得た 。
融点 220eC
実施例 58
1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル〗-2-チ ォ - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NQ 58) の 製造
(1) 2 - チ 才 ゥ ラ シル 3.84g (30mmol )を塩化メ チ レ ン に 懸 濁 し 、 ビス （ 卜 リ メ チルシ リ ル） ァセ 卜 ア ミ ド 17. (72mmol ) と齚酸 （ 2-ァ セ ト キシエ ト キシ ） メ チル 7.23 (45mmol )を加え、 室温で 20分囿反応後、 0 に冷却 し 、 塩化第二スズ ( 45 mnio! ) を加えた 。 室温に戻 し 、 ー晚反応し た後、 永と炭酸水素 ナ ト リ ウムを加えた。 析出する固体を瀘過除去後、 塩化メ チ レ ン層 - 水層で分配 した 。 塩化メ チ レ ン層を濃縮乾固後、 残留物 を少量の ク ロ 口 ホルムに溶解 し、 シ リ カ ゲルカ ラムに吸着 し 、 2.5 %メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルムで溶出 し 、 濃縮し た 。 この残 留物 を エ タ ノ ール 5 ^に 溶解 し 、 Ί Ν - 水酸化 ナ ト リ ウ ム水 溶液 5 を加え、 室温で 10分間反応 した 。 反応後ダウエ ッ ク ス 一 50陽イ オン交換樹脂 （ H + 型） で中和 し 、 樹脂を濾過によ り 除去後、 濃縮乾固 した 。 この残留物をジメ チルホルムア ミ ド 15 ^に溶解 し 、 ブチルジメ チルシ リ ルク ロ リ ド 600/^ (4mmol ) 、 イ ミ ダゾール 270fl¾f ( 4 mmol ) を加え、 室温で 1 時間反応 し た 。 水 を加え、 析出し た固体を瀘取 し 、 乾燥 した。 トルエン - へキサンで再結晶化を行い 1-[ (2- プチルジメ チルシ リ ル才ヰ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-2-チォゥ ラ シルを 716^ ( 収率 7.5% ) に o
融点 121°C 2) 卜 [ ( 2 -ぃァチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]
- 2-チ ォ _ 6-フ ル チ オ ゥ ラ シル （ 一般式 [ VI ] に於 い て
R 1 = H , W = T B D M S - 0 - C H C H 0 0 - C H
R S -<0 , A = - N H - , X = S , Y = 0の化合 物 〉 の 製造
実施例 1 ( 1 ) の 1 - [( 2 - 1 -プ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ ト キ シ ） メ チル 〗 チ ミ ン の代 り に （ 1 ) で得た 1 - [( 2 - t -ブ チル ジ メ チ ルシ リ ル ォキ シエ ト キ シ ） メ チル ]-2-チ 才 ゥ ラ シルを実施例 1 と 同 様 に 反応 ， 処理 し 、 1 - [( 2 - 1 -ブ チル ジ メ チルシ リ ル 才 キ シ エ ト 丰 シ ） メ チル ]-2-チ 才 - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シルを得 た 。 融点 105°C
(3) 実施例 Ί の （2) の 卜 [(2-t-ブチル ジ メ チル シ リ ル ォ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ ル チ オ チ ミ ン の代 り に （ 2 ) で得 た
1-[(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チ ル ]-2 -チ 才 - 6 -フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル 12 を 、 実施例 1 の （ 2 ) と 周 様 に し て 反応 、 処理 し た 。 残留物 を 水 - エ タ ノ ールで結晶 化 し 、 目 的化合物 （ 化合物 No.58 ) を得 た
融点 146 実施例 59
1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-2-チォ - 6-フ エ 二ルチオ チミ ン （ 化合物 NO.59) の製造
テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 2， 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ピペ リ ジ ン 0.09m2 ( 0.52mmol ) を加 え 、 一 70。G に泠 ¾0後アルゴ ン気流下 、 n-ブチル リ チウ ム： (0.52mmol )を加 え 、 リ チウ ム 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ビペ リ ジ ド溶液を得すこ 。 次 に 、 1-[(2-ぃブチル ジ メ チル シ リ ル ォキシェ 卜 キシ ） メ チル ]-2-チ才 - 6-フ エ ニルゥ ラ シル 100 ( 0.24mmo I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解さ せ 、 こ れを上記の リ チウ ム 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チ ル ピ ペ リ ジ ド 溶 液 に 滴下 し 、 一 7(TC で 1 時間反応さ せた 。 次に ヨ ウ化メ チル 0.07 ( 1.2mmo I )を上記反応液に加え、 1 時間反応さ せ た 。 次 に実施 例 1 の （1) と同様の 反応後の処理を行っ た後、 実施例 1 の （2) と周様の反応、 処理を行 っ た 。 残留物を ト ルエ ンで結晶化 し 、 目 的化合物を 39 （.収率 60% ) 得た 。
融点 107
実施例 60
1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]-4-チ ォ - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 No.60) の製造 1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6 -フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル 294/¾3 ( 1 mmol ) を ピ リ ジ ン 5 に 溶解 し 、 ベ ンゾイ ル ク 口 リ ド 0.17 ( 1.5mniol )を加 え 、 室温 で 2 時間反応 し た 。 反応後 、 齚酸ェ チル層 - 水で分配 し 、 酢酸ェ チル層 を 濃縮乾 固後 、 ト ル ェ ン で結晶化 し 1-[(2-ベ ンゾィ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ]-6- フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル
Figure imgf000071_0001
〈 収率 85% 〉 を得 た 。 こ れを 卜 ル ェ ン 5 /^ に 懸濁 し 、 2, 4 -ビ ス （ 4 -メ 卜 キ シ フ エ ニル） -1, 3 -ジ チ ァ - 2 , 4 -ジ ホ ス フ ェ タ ン - 2 , 4 -ジ ス.ル フ ィ ド 449 （ 1.11 m m 0 I ) を加 え 、 100eCで 3 時間 反応さ せた 。 反応後酢酸 ェ チル層 - 水 で分配 し 、 酢酸ェ チル層 を濃縮乾固 し た 。 こ の残留物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 及びエ タ ノ ール に 溶解 し 、 Ί Ν - 水 酸化 ナ ト リ ウ ム水溶液 2.25 を加 え 、 室温で 1 時間反応 さ せ た 。 反 応後、 塩酸で 中和 し て 濃縮乾固 し 、 酢 酸 ェ チル層 - 水で分 配 し 、 酢酸ェ チル層 を濃縮乾固後 、 少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶解 し シ リ 力 ゲル カ ラ ム に 吸着後 、 2.5 % メ タ ノ ー ル - ク ロ 口 ホ ル ム で 溶 出 し 、 濃 縮乾 固 後 、 ト ル エ ン で 結 晶 化 し 、 目 的 化 合 物 141 ( 収率 53% ) を 得 た 。
融点 156°C 実施例 61
1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-4-チォ - 6-フ エ 二ルチオ チミ ン （ 化合物 to.61 ) の製造 実施例 56の 1-[(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオ ゥ ラ シルの代 り に 、 1-[(2-ぃブチルジ メ チル シ リ ルォキ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオチ ミ ン を用 い 、 同様の 反応、 処理を行 っ た後 、 ト ル エン よ り 結晶化 し 目 的化合物 を得た 。 融点 114eG
- 上記表一 Ί の Να 21及ぴ Να 62か ら No. 202までの化合物 も 上記 し た 実施例記載の方法に従 っ て周様 に し て合成で きる 実施例 62 ( 錠剤 の製造 ）
1 - [( 2 -ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]
6-フ ヱ 二ルチオ チ ミ ン コ ーンス タ ーチ 65 カ ルボキシ セ ル ロ ー ス 209 ポ リ ビ ニル ピ ロ リ ドン 3^ ス テ ア リ ン酸 カ ルシ ウ ム 23 全 100 上記各成分 を よ く 混合 し 、 直接打錠法 に よ り 1 錠 100^の錠 剤 を調製 し た 。 こ の錠剤 1 錠 は 、 1 - [ ( 2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6-フ エ 二ルチオ チ ミ ン を 10ffl?含有 し て い る 。 実施例 63 ( 散剤お よ びカ プセル剤 の製造 ）
1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]
6 -フ エ 二ルチ オ チ ミ ン 20 g 結晶 セ ル ロ ース 809
100 gP 両粉末を よ く 混合 し て 散剤 を得 ま た こ の散剤 100fflS!を 5 号のハ ー ド カ プセル に充塡 し て カ プセ ル剤 を得 た 。
実施例 64 ( H I V感染の 防止効 果 ）
201111"1の |" 6 65緩衝液 、 10%牛胎仔血清 と 20 ί3 / ゲ ン タ マ ィ シ ン を含 む R P M I 1640 D M培地中で Μ Τ - 4細胞 （ H I Vの 感染を受け る と死ぬ ヒ 卜 T細胞 ク ロ ー ン 〉 3 X 104 個 に 、 50% の細胞 が感染 す る H I V量の 100倍量 の H I Vを感染 さ せ 、 直 ち に ジ メ チルスル フ ォ キ シ ドで 50 / /^ に 調製 し た 検体を 所定 量添加 し 、 37^で培養 し た 。
培養 5 日 後 に 生存細胞数を測定 し 、 M T - 4細胞の細 胞死 を
50%防 ぐの に要す る 化合物濃度 を求 め た 。 ま た 、 H I Vを感染 さ せない他 は上記 と 同様 に し て 培養 し 、 M T - 4 細胞の 50%が 死ぬの に要す る化合物濃度を求め た 。 両結果を表一 2 に 示す
2
Figure imgf000074_0001
実施例 65 ( H I V増.殖抑 制効果 ）
M T - 4 細胞 と 同 じ 培地中で 、 H U T - 78細胞 （ H 〖 V の感 染を受け ても死ぬ こ と な く H I V を放出 す る ヒ 卜 T細胞 ク ロ ー ン ） に細胞当 り 0 · 4個 の H I V を感染さ せ 、 次い ' 、 1 - [ ( 2- ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオ チ ミ ンを所定濃 度添加 し 、 37°Cで 培養 し た 。
4 日 毎 に 培 養液を 3 / 4ずつ 交換 し 、 12日 後 に H I V感染患 者 よ り 得 た H I Vの 抗血清 （ 外被 タ ンパ ク お よ び芯 タ ンパ ク に 陽性 ） を用 い た 間接免疫螢光法で H I V抗原陽性細胞 の数 を 測 定 し た 。 そ の結果 、 本発明化合物 は H I V抗原の 発現 を で 完全 に 阻止 し 、 そ の 50 %抑 制 に 要 す る 濃度 は 5.2〃 H で あ つ た 。 ま た 、 100〃 H で は H U T - 78細 胞 に 対す る 毒性 は 認 め ら れなか っ た 。
比較の た め 、 2', 3'-ジデ才キ シ ア デ ノ シ ン を使用 し て 周様 の 測定 を行 っ た と こ ろ 、 H I V抗原 の 発現 を 完全 に 阻止 す る に 要 す る 濃度 は本発明化合物 と周程度で あ つ た が 、 H U T - 78細胞 に 対 し て ΙΟΟ ^ Η の濃度で 毒性を示 し た 。

Claims

請 求 の 範 囲
. 下記一般式 [ I ]
Figure imgf000076_0001
( 式中 、 R 1 は水素原子、 八 ロ ゲ ン原子、 アルキル募、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 アルキル力 ルポニル基、 ァ リ ール力 ル ポニル基 、 ァ リ ールカ ルポニルアルキル基、 ァ リ 一ルチオ基ま た はァラルキル基を表 し 、 R 2 は ァ リ ールチオ基、 アルキルチ 才基、 シク ロ アルキルチオ基、 ァ リ ールスルフ ォ キシ ド基、 ァ ルキルスルフ ォ キシ ド基、 シ ク ロ アルキルスルフ ォ キ シ ド基、 アルケニル基、 ァルキニル基、 ァ ラル キル基、 ァ リ ールカ ルポ ニル基、 ァ リ ール カ ルポニルアルキル基 ま た は ァ リ ールォキシ 基を表 し 、 R 3 は ヒ ド ロ キシ アルキル基を表 し 、 その ア ルヰ ル 部分 は酸素原子を介 し て い ても よ い 。 X は 素原子、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、 Y は酸素原子ま た は硫黄原子を表 し 、
Λ は = N - ま た は - N H - を表す 。 ） で表さ れる 6 -置換ァ シ ク 口 ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導体 ま た は そ の 薬学的 に 許容 し 得 る塩 。
2 . R 1 は水素原子 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 〜 C 1 {)の アルキル 基 ま た は そ れぞれがハ ロ ゲ ン原子 、 〇 〜 〇 5 の アルキル基 、 C ·, 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 C 2 〜 C g の アルコ キ シ 力 ルポ 二 ル基 、 フ I ニル基、 ナ フ チル基 、 カ ルパ モ イ ル基 、 ア ミ ノ 基 、 二 卜 口 基及びシ ァ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れ て い て も よ い G 2 〜 G 5 の アルケニル基、 G 2 〜 G 5 の アルキ ニル基、 C。 〜 G C の アルキル カ ルポ ニル基、 C 7 〜 〇 "の ァ リ ール カ ルポ ニル基、 C 8 〜 C 2の ァ リ ール カ ルポ ニル アル キ ル基 、 C 6 〜 C 1 {)の ァ リ ールチオ基も し く は C 7 〜 C 12の ァ ラ ルキル基を表 し 、 R 2 はそ れぞれが ハ ロ ゲ ン原子 、 〇 ·] 〜 G 5 の アルキル基、 〇 ·） 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 c e の アル キル カ ルポニル基 、 ノヽ ロ ゲ ン化 メ チル基 、 ア ミ ノ 基 、 二 卜 口 基、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シル基か ら 選 ばれる 1 以上の 置換基で置 換さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1()の ァ リ ール チオ 基 、 C <] 〜 c 5 の アルキルチ 才基 、 C 3 〜 C 1Qの シ ク ロ アルキルチ 才 基 、 c 6 〜 C 10の ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基 、 〜 C 5 の ア ル キルス ル フ ォ キ シ ド 基 、 C 3 〜 〇 0の シ ク ロ ア ルキルスル フ ォ キ シ ド 基、 G 2 〜〇 5 の アルケニル基、 C 2 〜〇 5 の アルキニル基、 C 7 〜〇 2の ァラルキル基、 C 7 〜 G "の ァ リ ールカ ルポニル 基ま た は C 6 〜 C のァ リ ールォキシ基を表し 、 R ϋ は C 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キシ アルキル基を表し 、 そめ'アルキル部分は酸素 原子を介 していてもよ く 、 Xは酸素原子、 硫黄原子ま た はア ミ ノ基を表 し 、 Υ は漦素原子ま た は硫黄原子を表し 、 Αは - Ν - ま た は - N H - を表す請求項 1 記載の化合物 。
3 . R 1 は水素原子 ； ハロゲン原子 ； 〇 ·！ 〜 G 5 の アルキル 基 ； ハ ロゲン原子、 C■! 〜 C c の アルコ キシ基、 G 2 〜 C の アルコ キシカルポニル基、 フ エ ニル基、 ナフ チル基、 カ ルパモ ィル基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ基及びシァ ノ基か ら選ばれる Τ以上 の置換基で置換されて いて もよいアルケニル基 ： 八 ロ ゲン原子、 C 1 〜 C 5 の アルコ キシ基、 フ エ ニル基、 ナフ チル基、 力ルバ モイ ル基及びア ミ ノ 基か ら選ばれる Ί 以上の置換基で置換され ていて もよい C 2 〜 C 5 の アルキニル基 ： 〜 C r の アルキ ル カ ルポ ニル基 ； ハ ロ ゲ ン 原 子 、 C■； 〜 C >： の アルキル基、 C 1 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 ア ミ ノ 基 、 ニ ト ロ 基及び シ ァ ノ 基か ら選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れていても よ い C 7 〜
C Mの ァ リ ールカ ルポニル基 ： 八 ロゲン原子、 c 〜 c 5 の ァ 7 ルキ ル基 、 〇 〜 G 5 ア ル コ キ シ 基及び ア ミ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の 置換基で 置換 さ れ て い て も よ い C 8 〜 0 · の ァ リ ール カ ルポ ニル アル キル基 ； ハ ロ ゲ ン原子 、 C 〜 C 5 の アル キル 基及び 〇 〜 C 5 の アル コ キ シ基か ら 選 ばれる 1 以 上の 置換基 で置換さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1()の ァ リ ールチオ基 ： ま た は ハ ロ ゲ ン原子 、 C 〜 C 5 の アルキル基及び G ·! 〜 C 5 の アル コ キ シ基か ら 選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れて い て も よ い
C 7 〜 C 12の ァ ラルキル基を表 し 、
R 2 はハ ロ ゲン原子 、 C · 〜 C 5 の ア ルキル基 、 C ·! 〜 〇 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル カ ルポ ニル基 、 卜 リ フ ル才 ロ メ チル基 、 ア ミ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シ ル基 か ら 選 ば れ る 1 以上 の 置換 基で 置 換 さ れ て い て も よ い 〇 6 〜 C 1 ()の ァ リ ールチ オ基 ： 〇 ·！ 〜 G 5 の アルキルチ オ基 ： ハ ロ ゲ ン原子 、 C ·! 〜 G 5 の ア ルキル基 、 C ·! 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 Cゥ 〜 C 5 の アルキル カ ル ボ 二 ル基 、 ト リ フ ル 才 ロ メ チル基及び ア ミ ノ 基か ら 選ばれる Ί 以上 の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 3 〜 C 1Qの シ ク ロ アル キル チ 才 基 ； ハ ロ ゲ ン原子 C 1 〜 C 5 の ア ルキ ル基 、 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル 力 ルポ ニル基及び ア ミ ノ 基か ら 選ば れる 1 以上 の置換基で置換さ れていて も よい G 6 〜 C 1 Qの ァ リ 一ルスルフ ォ キシ ド基 ： C 〜 C 5 の アルキルスルフ ォ キシ ド基 ： ノヽ ロ ゲ ン原子、 G "j 〜 G 5 のアルキル基、 〜 C 5 のアルコ キシ基、 C 2 〜 C 5 の アルキル力ルポニル基及びア ミ ノ 基から選択さ れ る 1 以上の置換基で置換さ れていても よい 〇 3 〜 C 1 ()のシ ク ロ アルキルスルフ ォ キシ ド基 ： ハ ロ ゲン原子、 c〗 〜 c 5 の アル コ キシ基、 C o 〜 C 5 の アルキルカ ルポニル基、 フ エ 二ル基、 ナフ チル基及びァ ミ ノ基か ら選択される 1 以上の置換基で置換 されていてもよい cク 〜c5 のアルケニル基 ； ハ ロ ゲン原子、 c 1 〜 c 5 のアルコ キシ基、 c 2 〜 c 5 の アルキルカルポニル 基、 フ エ ニル基、 ナ フ ヂル基及びア ミ ノ 基か ら選択さ れる 1 以 上の置換基で置換されていても よい Cゥ 〜cs の アルキニル基 ； ハ ロゲン原子、 C ^j 〜 C 5 の アルキル基、 C ^j 〜 〇 >： の アルコ キシ基及び C o 〜 c c の アルキルカルポニル基から選択される Ί 以上の置換基で置換されていても よい G 7 〜 C 12のァラルキ ル基 ： ハ ロゲン原子、 〇 《j 〜 C 5 の アルキル基、 〜 〇 r の アルコ キシ基及び Cつ 〜 G c の アルキルカルポニル基か ら選択 される 1 以上の置換基で置換さ れて いて もよい G 7. C ^J^Jの ァ リ ールカ ルポニル基 ； ま た はハ ロ ゲン原子、 C 〜 C >： の アル キル基 、 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル 力 ルポ ニル基 、 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル基及び二 卜 口 基か ら 選 ばれ る 1 以上の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 6 〜 C 10の ァ リ ール 才 キ シ基を表 し 、
R は C 9 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し 、 X は酸素原子 、 硫黄原子 ま た は アミ ノ 基を表 し 、
Y は酸素原子 ま た は硫黄原子 を表 し 、
A は = N - ま た は - N H - を表 す 請求項 1 記載の 化合物 。
4 . R 1 は水素原子 ； ハ ロ ゲ ン原子 ； 〇 ■! 〜 G 5 の アルキル 基 ； ハ ロ ゲ ン原子 、 の アル コ キ シ カ ルポ ニル基 、 フ ェ ニル基 、 カ ルパ モ イ ル基及びシ ァ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の 置換基で 置換 さ れて い て も よ い C 2 〜 〇 5 の ア ルケ ニル基 ； 1 以上の フ ヱ ニル基で置換さ れて い て も よ い C 2 〜 C 5 の アルキ ニル基 ： C 2 〜 〇 5 の アルキル 力 ルポ ニ ル基 ： C 7 〜 C "の ァ リ ール カ ル ポ ニル基 ： C 8 〜 C ·! 0の フ I 二ル カ ルポ ニル ア ルキ ル基 ： 1 以上の 〇 ■! 〜 C 5 の ア ル キル基で 置換さ れて い て も よ い 〜 （： 10の ァ リ ール チ オ 基 ま た は C 7 〜 C 9 の ァ ラ ル キル 基を 表 し 、
R n は ハ ロ ゲ ン原子 、 C t 〜 （ 5 の ア ルキル基 、 〇 ■] 〜 C 5 の アルコ キシ基、 c 2 〜 C 5 の アルキル カ ルポ ニル基、 卜 リ フ ルォ ロ メ チル基、 ア ミ ノ 基、 二 卜 口 基、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シル基か ら 選 ば れ る 1 以上の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 6 〜 C 1Qの ァ リ ールチオ基 ； C <j 〜 C 5 の アル'キルチオ基 ； ハ ロ ゲ ン原子、 〜 G o の アルキル基、 〜 C <j の アル コ キシ基 、 C 2. 〜 C 5 の ア ル キル 力 レポニル基及び 卜 リ フ ル 才 ロ て も よ リ ール ド基 ； の フ エ 基 ； 1 アルキ ール 力
Figure imgf000082_0001
ルポニル基 ； ま た はハ ロ ゲン原子 、 G J 〜 C 5 の アルキル基、
C -, 〜 C 5 の アル コ キシ基、 C 2 〜 C 5 の アルキルカ ルポニル 基、 卜 リ フ ルォ ロ メ チル基及び二 卜 口 基か ら選ばれる "1 以上の 置換基で置換さ れて い て も よ い c6 〜c1{)の ァ リ ール ォキ シ基 を表 し 、
R 3 は G 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し X は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、
Yは酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し 、
A は - N - ま た は - N H - を表す 請求項 3 記載の化合物 。
5 . R は水素原子 、 ハ ロ ゲン原子 、 0 ·! 〜 0 の アルキル 基 ま た は C 2 〜 〇 5 の アルケニル基 を表 し 、
R " はハ ロ ゲ ン原子 、 〇 ·! 〜 C 5 の アルキル基、 C J 〜 C 5 の アル コ キ シ基及び二 卜 口 基か ら選ばれる 1 以上の置換基で 置 換 さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1{)の ァ リ ール チオ 基 、 c 3 〜 c 1() の シ ク ロ アルキルチ才 基 ま た は C 7 の ァ ラルキル基を表 し 、
R は C。 〜 C e の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し 、
X及び Yは酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し 、
A は - N - ま た は - N H - を表す 請求項 4 記載の化合物 。
6 . R 1 は 〇 ·） 〜 C 3 の アルキル基を表 し 、 は 塩素原子 、 C 1 〜 C 3 の アルキル基及び 〇 ·] 〜 C 3 の アル コ キ シ基か ら 選 択さ れる 1 以上の置換基で置換さ れ た フ ： L 二ルチ オ基を表 し 、
R 3 は C 2 〜 C 5 の - ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ ア ルキ ル基を表 し 、 X及び Υは酸素原子 ま た は 硫黄原子 を表 し 、 Α は - Ν Η - を表 す 請求項 5 記載の 化合物 。
7 . R 1 はメ チル基を表 し、 R 2 は塩素原子、 メ チル基及び メ 卜 キシ基か ら選択される 1 以上の置換基で置換された フ ェ ニ ルチオ基を表 し 、 R 3 は （ 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル基を 表し、 X及び Yは酸素原子ま た は硫黄原子を表し、 Aは - N H - を表す請求項 6記載の化合物 。
8 . 卜 [(2-ヒ ド ロ キシエ トキシ ） メ チル ] -6-フ ヱ 二ルチオチ ミ ンである請求項 7記載の北合物 。
9 . 1-[(2 -ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-メ チルフ エ ニル - 1-チォ ） チミンである請求項 7記載の化合物。
10. 1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ） メ チル〗-6- ( 3-ク ロ 口 フ エ ニル - 1-チォ ） チミ ンである請求項 7記載の化合物 。
11. 1- [ ( 2-ヒ ドロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 2-メ 卜 キシ フ エ ニル - 1-チ才 ） チミ ンである請求項 7記載の化合物 。
12. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-メ 卜 キシ フ エ ニル - 1 -チ才 ） チミ ンである請求項 7 記載の化合物 。
13. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-ニ ト ロ フ ェ ニル - 1-チォ ） チミ ンである請求項 7 記載の化合物 。
14. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ] -6-シク ロ へ キシ ルチオチミ ンである請求項 7記載の化合物 。
15 1 - [(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-2-チ 才 - 6-フ エ 二 ルチ オ チ ミ ンで あ る請求項 7記載の化合物 。
16. 請求項 Ί 記載の 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド 誘導体 ま た はそ の薬学的 に 許容 し '得 る塩を有効成分 と す る抗 ゥ ィ ルス剤 。
下記一 般式 [ ]
Figure imgf000085_0001
( 式 中 、 Wは ヒ ド ロ キ シル基が保護さ れた 基 R 3 を表 し 、 R 1 R 3 , X , Y及び Aは請求項 1 に示 し た 意味を有 す る 。 ） で表さ れる ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導休 、 有機 ア ル カ リ 金属及び下記一般式 [ II ]
R l- X [ I ]
( 式 中 、 X 1 はハ ロ ゲ ン原子 、 ァ リ ールチ オ 基 ま た は アル コ キ シ基を 表 し 、 R 2 は請求項 1 に 示 し た 意味を有す る 。 ） で 表 さ れる 化合物 を反応 さ せ た 後、 脱保護反応 に よ り 保護基を 除去 す る こ と を特徴と する請-求項 1 記載の 6-置換ァ シク ロ ビリ ミ ジン ヌ ク レオシ ド誘導体の製造力 法
18. 下記一般式 [ IV ]
Figure imgf000086_0001
W
( 式中、 Wは ヒ ド ロ キシル基が保護さ れた基 R 3 を表 し 、 R 2 R 3 , X , Y及び Aは請求項 1 に示 した意味を有する 。 ） で表 される ァシク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘導体、 有機アルカ リ 金属及び下記一般式 [ V ]
R 1 X2 [ V ]
(式中 、 X 2 はハ ロゲン原子、 ァ リ ールチォ基ま た はアルコ キ シ基を表 し 、 R 1 は請求項 1 に示 した意味を有する 。 ） で表さ れる化合物を反応さ ^た後、 脱保 S反応に よ り 保護基を除去す る こ とを特徴 と する請求項 Ί 記載の 6-置換ァシ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘導体の製造方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002044A1 (en) * 1991-07-22 1993-02-04 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Acyclic 6-phenylselenenyl pyrimidine nucleosides
US5318972A (en) * 1990-03-29 1994-06-07 Mitsubishi Kasei Corporation Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient
US5792868A (en) * 1991-09-18 1998-08-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides
EP0829476A3 (en) * 1989-09-29 1999-02-24 Mitsubishi Chemical Corporation 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
US5889013A (en) * 1994-02-28 1999-03-30 Sunkyong Industries Co., Inc. Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
USRE37979E1 (en) 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
WO2011036505A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Sveučilište u Zagrebu New 6-substituted pyrimidine derivatives

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0155168B1 (ko) * 1989-09-29 1998-11-16 미우라 아끼라 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
SG49855A1 (en) * 1990-07-19 1998-06-15 Wellcome Found Enzyme inactivators
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
US5476855A (en) * 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
US5998411A (en) * 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
SK287270B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
US6136335A (en) 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
NZ517025A (en) 1999-09-24 2003-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
MX2009013804A (es) * 2007-06-29 2010-02-03 Korea Res Inst Chem Tech Inhibidores novedosos de transcriptasa inversa de vih.
US8354421B2 (en) * 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
KR20100092960A (ko) * 2007-12-21 2010-08-23 한국화학연구원 Ｈｉｖ 역전사 효소 억제제의 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532186A (ja) * 1991-07-30 1993-02-09 Yamaha Motor Co Ltd 自動二輪車のロツク装置
JPH05188974A (ja) * 1992-01-08 1993-07-30 Pioneer Electron Corp 多入力音量調整装置
JPH06156171A (ja) * 1992-11-18 1994-06-03 Mitsubishi Electric Corp 車載用レーダ装置

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5434751B2 (ja) * 1972-08-11 1979-10-29
US3947444A (en) * 1973-06-21 1976-03-30 Solomon Aronovich Giller Process for producing N1 -(Dihydroxyalkyl)-5-substituted uracils
JPS5032186A (ja) * 1973-07-17 1975-03-28
JPS5188974A (ja) * 1975-02-03 1976-08-04
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532186A (ja) * 1991-07-30 1993-02-09 Yamaha Motor Co Ltd 自動二輪車のロツク装置
JPH05188974A (ja) * 1992-01-08 1993-07-30 Pioneer Electron Corp 多入力音量調整装置
JPH06156171A (ja) * 1992-11-18 1994-06-03 Mitsubishi Electric Corp 車載用レーダ装置

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0829476A3 (en) * 1989-09-29 1999-02-24 Mitsubishi Chemical Corporation 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
USRE37979E1 (en) 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
US5318972A (en) * 1990-03-29 1994-06-07 Mitsubishi Kasei Corporation Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient
WO1993002044A1 (en) * 1991-07-22 1993-02-04 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Acyclic 6-phenylselenenyl pyrimidine nucleosides
US5792868A (en) * 1991-09-18 1998-08-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides
US5889013A (en) * 1994-02-28 1999-03-30 Sunkyong Industries Co., Inc. Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
WO2011036505A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Sveučilište u Zagrebu New 6-substituted pyrimidine derivatives

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