JPH03284670A - ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミジンヌクレオシド誘導体及び該
誘導体を有効成分とする抗ウィルス剤に関するものであ
る。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

近年、レトロウィルスの１種であるヒト後天性免疫不全
症ウィルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となって
いる。現在、ＨＩＶ感染症の治療を目的として臨床に供
されているヌクレオシド系の化合物として、３′−デ牙
キシー３′−アジドチミジンが知られている。しかしな
がら宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作
用が問題となっている。

また、抗レトロウイルス活性を示すヌクレオシド系の化
合物として、２’、３’−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドが知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対す
る毒性の低い物質の開発が望まれている（満！Ｊ！、裕
明著、生体防御、第４巻、２１３〜２２３ページ、１９
８７年）６一方、アシクロビル（アシクログアノシン）
が、ヘルペスウィルスに対する抗ウィルス剤として開発
されて以来、ｌｌｈのアシクロヌクレオシド系の化合物
が合成されているが〔Ｃ０に、Ｃｈｕ　　ａｎｄ　　Ｓ
、Ｊ、Ｃｕ１ｔｅｒ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒ。

ｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、、２３，２８９　　（１９
８６））、特にレトロウィルスに対して有効な活性を示
す化合物は未だ見い出されていない。

そこで本発明者らは、６−ｆ換アシクロピリミジンヌク
レオシＦ系の化合物に着目して、抗ウィルス剤、特にレ
トロウィルスに対して有効な活性を示す抗ウィルス剤を
捷供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレ
オシド系化合物を種り合成し、特に抗レトロウイルス活
性を有する化合物を探索した。その結果、特定の６−置
換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体により所期の
目的が達成できることを見出した（ＷＯ８９１０９２１
３号）。

従来、６−に、換アシクロピリミジンヌクレオシドとし
ては、６−弗素Ｗｔ、換体や６−アルキルアミノ置換体
等（東独公開特許第２３２４９２号）、あるいは６−メ
チル置換体（Ｃ，Ａ、　　１０７．　１２９７１７　　
ｗ（１９８７））が知られているが、抗ウィルス活性に
ついての記載はない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、更に抗ウィルス活性、特に抗レトロウイ
ルス活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、
前記ＷＯ３９１０９２１３号に記載の特定の６１換アシ
クロピリミジンヌクレオシド系化合物の中でも、ピリミ
ジン環の５位にエチル基、またはイソプロピル基、６位
に（置換）フヱニルチオ基または（Ｗ換）ベンジル基を
有する化合物がひときわ優れた活性を有することを見い
出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記−線式（１）おけるＣ０〜
Ｃ１のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基または１ｓｏ−プロピル基が挙げられる。

かかる本発明化合物の具体例としては、例えば下記表−
１に示すものが挙げられる。

（武中、Ｒ１はエチル基またはイソプロピル基を表わし
、Ｒ２およびＲ′はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ５〜
Ｃ４のアルキル基または塩素原子を表わし、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を表わし、Ｚは硫黄原子またはメヂレ
ン基を表わす、但し、Ｘが酸素原子を表わし、かつＺが
硫黄原子を表わすとき、Ｒ′およびＲ３は同時に水素原
子を表わさない、）で表わされるピリミジンヌクレオシ
ド誘導体及び咳ピリミジンヌクレオシド誘導体を有効成
分とする抗ウィルス剤に存する。

以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記−線式
〔１〕で表わされる。ＲｔおよびＲ３に表 １ 表 （つづき） 表 （つづき） 表 （つづき） 本発明の化合物は、 例えば下記反応式（１）、 （２）ま たは（３）に従って合成することができる。

Ｚ　　＜Ｍ　　　　　　　　わ　　６ム［１１） （ＩＩ［〕 〔Ｖ〕 ［ＶＩ） （２） ゛メチレン （ＩＩ） （ＩＶ） 〔■］ （式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３およびＸは前記と同義を
表わし、Ｒ４はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍは
アルカリ金属を表わす。） 式中、Ｒ′で表わされる保護基としては、通常アルコー
ルの保護基として常用されているもののうちアルカリ性
条件下で脱離しないものであればいずれのものであって
も用いることができる。

具体的には、例えば、ベンジル基、トリチル基、モノメ
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキ
シトリチル基などのアラルキル基、トリメチルシリル基
、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔ−ブチルジフェニルシリ）し基、ジメチルフェニルシ
リル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基、メト
キシメチル基などの置換アルキル基などを例示すること
ができ、特にシリル基が好適である。

まず、前記−線式（ＩＩ）または（Ｖｌ）で表わされる
化合物と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、
−８０°Ｃ〜−１０℃の温度で、０．２〜１０時間反応
させる。有機アルカリ金属としては、例えば、ボタカラ
ムビストリメチルシリルアミド、ソジウムビストリメチ
ルシリルアミド及びリチウムアルキルアミドを挙げるこ
とができるが、特にリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）、リチウム２．２，６．６−チトラメチルピペリ
ジド（ＬＴＭＰ）が好適である。かかるリチウムアルキ
ルアミドは、反応直前に調製したものを使用するのが好
ましい。例えばジイソプロピルアミンなどの二級アミン
とｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを溶媒、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン中、不活性ガス、例えばアルゴ
ンガスの存在下、−８０℃〜−１０℃で０．２〜５時間
攪拌反応させたものが好適である。

この有機アルカリ金属は、−ａ式（ＩＩ）または［ＶＩ
］で表わされる化合物１モルに対して、通常２〜５モル
の範囲で使用する。

引き続き、種々のアリールチオ化剤、置換基を有してい
てもよいベンズアルデヒドまたはアルキル化剤を一般式
（ＩＩ）または（ＶＩ）で表わされる化合物１モルに対
して１〜５モル程度となるように添加し、上記有機アル
カリ金属と同様の反応条件下に反応させる。上記アリー
ルチオ化剤としては、置換基Ｒ２及びＲ３を有していて
も良いジフェニルジスルフィド、ハロゲン化ベンゼンス
ルフェニル等が挙げられる。

アルキル化剤としてはエチルクロリド、イソプロピルク
ロリド、エチルプロミド、イソプロピルプロミド、エチ
ルヨウ素、イソプロピルヨウ素等のアルキルハライド類
、エチルメシレート、イソプロピルメシレート、エチル
トシレート、イソプロピルトシレート等のアルキルスル
フォネート類が挙げられる。

尚、−線式［ＩＩ）で表わされる化合物は公知の方法に
準じて調製することができる。例えば、トリメチルシリ
ル化したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ）
メチルプロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基を
導入する方法により一般式〔■〕で表わされる原料化合
物を得ることができる（詳細は、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、、６０５４７（１９Ｂ２）など参照）。

保護基の導入は常法に従って行うことができる。

例えば、シリル保護基の導入は、ピリジン、ピコリン、
ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール等の塩基の存在下、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの単独
または混合溶媒中でシリル化剤、例えば塩化トリメチル
シリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１〜１０倍モ
ル、反応温度０〜５０″Ｃで反応させることにより実施
することができる。

一般式［ＶＩ）で表わされる化合物は上記反応式（１）
の方法と同様にして合成される。

次いで、かくして得られる一般式〔ｍ］、（ＩＶ）及び
〔■〕で表わされる化合物を、必要に応してヌクレオシ
ドの通常の分離、精製手段、例えば再結晶、吸着ならび
にイオン交換クロマトグラフィーなどにより分離、精製
した後、水酸基の保護基を除去する。

保護基の除去方法は、使用した保護基に応して公知の方
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。

上記反応式（２）に従って［■〕より導かれた一般式〔
ｖ〕で表わされる化合物は、さらに還元することにより
一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物へと導かれる。

還元の方法としては、パラジウム炭素又は水酸化パラジ
ウム等の存在下で水素を用いる方法等が挙げられる。

かくして得られる一般式（１）で表わされる本発明化合
物は、通常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結晶
、吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適宜
選択して分離精製することができる。

上記本発明の化合物は、常法に従いその薬学的に許容し
得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチル
アンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアル
キルアンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、レトロウィルス等の感染の予防また
は治療のために、ヒトの経口、経腸、非経口或いは局所
投与等のいずれの経路によっても投与することができる
。投与量は患者の年令、健康状態、体重等に応じて適宜
決定されるが、−船釣に適切な投与量は、１日当り１〜
１００■／ｋｇ体重、好ましくは、５〜５０■／ｋｇ体
重の範囲から選ばれ、１回或いはそれ以上投与される。

本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよい
、固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリン
）、シーＩｔｌａ、結晶セルロース、コーンスターチ、
タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ
る。

液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。

剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１５−エチル−１−［（２−ヒドロキシエトキシ
）メチルクー６−フェニルチ オ−２−チオウラシル（表−１中の化 合物隘１）の製造 ５−エチル−２−チオウラシル６．２ｇ（４０Ｉｌ１ｗ
０１）をジクロロメタン１００ｍｊ！に懸濁させ、ビヌ
ー（トリノチルシリル）−アセトアミド２２ｐｌ　（８
８ｍｍｏ２）を窒素雰囲気下、室温で加え、３￥を間撹
拌した。さらに１，３−ジオキソラン３゜４　ｔＩｌｌ
　（４８ｍ１Ｉｏｉり及び四塩化スズ５．６ｓ＋ｊ！（
４８ｍｓｏｆ）をゆっくりと加え、１７時間還流した。

反応混合物を重曹２２ｇのメタノール：水（１：　１）
混合液１００園ｌに注ぎ、２時間攪拌後、セライト濾過
した。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中アセト
ニトリル１２０ｍｆ、ｔブチルジメチルシリルクロリド
１２ｇ（８０ｍｍｏｆ）及びイミダゾール５．４　ｇ　
（８０ｍｍｏりを加え、１４時間攪拌した１反応混合物
を濃縮後、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固
した。

残留物をシリカゲルカラムに吸着させクロロホルムで溶
出後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化することによ
り、］−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル〕−５−エチルー２−チオウラシル７．２
ｇ（５２％）を得た。

次いでテトラヒドロフラン３０１／！を一７０℃に冷却
後、これに窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミド
のテトラヒドロフラン２．０Ｍ溶液１１　ｖａｌ、　（
２２ｍｍｏｊｌりを加えた。これに１−Ｃ（２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエトキシ）メチル］−５−エ
チルー２−チオウラシル３゜４ｇ（１０ｍｍｏｆ）の１
４ｍｊ！テトラヒドロフラン溶液を反応液を一７０°Ｃ
以下に保ちながら滴下し、−７０°Ｃで１時間撹拌した
。次にジフェニルジスルフィド２．８　ｇ　（１３ｍｍ
ｏｆ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍ１を滴下し、１
時間反応させた。反応混合物に酢酸１．３ｍｆを加えて
室温にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラムに吸着させ、クロ
ロホルムで溶出さセ１−（（２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチル−６−フェ
ニルチオ−２−チオウラシルを３．４ｇ（７６％）得た
。

得られた上記化合物０．４２　ｇ　（０，９４ｍｍｏｆ
）をメタノール５　ｖｈｌに熔解し、ＩＮ塩酸を加えｐ
Ｈを１とした後、濃縮乾固し、酢酸エチル−ヘキサンよ
り結晶化させ、目的化合物０゜１９ｇ（６０％）を得た
。

融点ニア１〜７５°Ｃ 実施例２６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１−〔（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル］ウラシル（表−１ 中の化合物胤２）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、３．３’　、５．５’テトラメチルジフ
エニルジスルフイドを用いた他は実施例１と同様の方法
により目的化合物を得た。

融点：１２１〜１２５°Ｃ 実施例３６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）５−エ
チル−１［（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル〕−２−チオウラシ ル（表−１中の化合物階３）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
３．３’、５．５’　−テトラメチルジフェニルジスル
フィドを用いた他は同様の方法により目的化合物を得た
。

融点：”１２１〜１２３　’Ｃ 実ｍ例４　６−　（３，５−ジクロロフェニルチオ）５
−エチル−１（（２−ヒドロキ シエトキシ）メチル〕ウラシル（表 １中の化合物Ｎα６）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−エチルウラシルを用い、ジフェニルジスルフィ
ドの代わりに、３．３’、５．５′テトラクロロジフエ
ニルジスルフイドを用いた他は同様の方法により目的化
合物を得た。

融点：９３〜９５°Ｃ 実施例５６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）５−エ
チル−１−（（２−ヒドロキ シエトキシ）メチル〕−２−チオウラ シル（表−１中の化合物隘７）の製造 実施例１においてジフェニルジスルフィドの代わりに、
３．３’、５．５’　−テトラクロロジフェニルジスル
フィドを用いた他は同様の方法により目的化合物を得た
。

融点＝９１〜９３°Ｃ 実施例６６−ベンジル−５−エチル−１〔（２−ヒドロ
キシエトキシ）メチル〕ウラシル（表−１中の化合物Ｎ
ｏ、　１０　）の製造 ５−エチルウラシル クロロメタン１００ｓｆに懸濁させ、ビス−（トリメチ
ルシリル ｍ＋ｉｏｊ２）を窒素雰囲気下、室温で加え、３時間撹
拌した。さらに１．３−ジオキソラン３．４ｙａｌ（４
８　Ｉｌｍｏｌ）及び四塩化スズ５．６ｍｆ（４８ｆｆ
ｉｍｏ１．）をゆっくりと加え、１７時間還流した。

反応混合物を重曹２２ｇのメタノール：水（１：１）混
合液１００ｍｆに注ぎ、２時間攪拌後、セライト濾過し
た。濾液を濃縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中アセトニ
トリル１２０ｍｆ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
１　２　ｇ　（８　０　ｖ＋＋ｏｊ２）及びイミダゾー
ル５．４　ｇ　（８　０　ｍｍｏｌ）を加え、１４時間
攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル−水で分配
し、有機層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
に吸着させクロロホルムで溶出後、クロロホルム−ヘキ
サンから結晶化することにより、１１（２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエトキシ）メタル〕−５−エチル
ウラシル６、９ｇ（５２％）を得た。

次いでテトラヒドロフラン３０１Ｉｌｌを一７０°Ｃに
冷却後、これに窒素気流下、リチウムジイソプロピルア
ミドのテトラヒドロフラン２．　０　Ｍ熔’／Ｆｊ．　
１１　　ｍｆ２　（２２　ｍｍｏｆ）を加えた。これに
１ｒ（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）
メチルクー５−エチルウラシル３．３ｇ（１０ｍｍｏｆ
）の１４ｍｆテトラヒドロフラン溶液を反応液を一７０
°Ｃ以下に保ちながら滴下し、−７０℃で１時間撹拌し
た。次にベンズアルデヒド１．３ｍ１２　（１　３　ｍ
ｍｏｆ２）のテトラヒドロフラン溶液１Ｏｍｌを滴下し
、１時間反応させた０反応混合物に酢酸１．３ｍｆを加
えて室温にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機層を
濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムに吸着させ、
クロロホルムで溶出させ１−（（２−１−ブチルジメチ
ルシリルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチル−６−
（（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル〕ウラシル
を２．７ｇ（６１％）得た。

得られた上記化合物２−７　ｇ　（６，１ｍｍｏｊｌ！
　）をメタノール１５＋ｍｊ！に溶解し、ＩＮ塩酸を加
えｐＨを１とした後、室温で１時間放置後、水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、濃縮乾固し、酢酸エチル−ヘキ
サンより結晶化させ、５−エチル−１−〔（ヒドロキシ
エトキシ）メチル）−６−［（１−ヒドロキシ−１−フ
ェニル）メチル〕ウラシル１．８ｇ（９０％）を得た。

得られた上記化合物１．８　ｇ　（５，５ｍｖｏｌ　）
をエタノール７５ｍｆに溶解し、２０％水酸化パラジウ
ム−炭素０，２ｇを加え、水素雰囲気下、６０°Ｃで１
４時間攪拌反応させた後、触媒を濾去し、濃縮乾固した
。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ目的化合
物１．６ｇ（９３％）を得た。

融点：１２１〜１２１．５℃ 実施例７６−（３，５−ジメチルベンジル）−５−エチ
ル−１−［（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル］ウラシル（表−１ 中の化合物陥、１２）の製造 実施例６においてベンズアルデヒドの代わりに３．５−
ジメチルベンズアルデヒドを用いた他は同様の方法によ
り、目的化合物を得た。

融点：１７５〜１７７°Ｃ 実施例Ｂ　　Ｉ−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル
〕−６−フェニルチオー５−イソ プロピル−２−チオウラシル（表−１ 中の化合物Ｎα２０）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用いた他は
同様の方法により、目的化合物を得た。

融点：１４５〜１４７℃ 実施例９６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−１−
（（２−ヒドロキシエトキシ） メチルクー５−イソプロピルウラシル （表−１中の化合物階２１）の製造 実施例１において５−エチル−２−チオウラシルの代わ
りに５−イソプロピルウラシルを用い、ジフェニルジス
ルフィドの代わりに３．３’、５゜５′−テトラメチル
ジフェニルジスルフィドを用いた他は同様の方法により
、目的化合物を得た。

融点：１３８〜１３９℃ 実施例１０　６−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−
１−（（２−ヒドロキシエトキ シ）メチル）−５−イソプロピル−２ −チオウラシル（表−１中の化合物随 ２２）の製造 実施例１において、５−エチル−２−チオウラシルの代
わりに５−イソプロピル−２−チオウラシルを用い、ジ
フェニルジスルフィドの代わりに３．３’、５．５’−
テトラメチルジフェニルジスルフィドを用いた他は同様
の方法により、目的化合物を得た。

融点＝１４０〜１４１°Ｃ 実施例１１　６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−
（（２−ヒドロキシエトキシ） メチルクー５−イソプロピルウラシル （表＝１中の化合物Ｎα３２）の製造 実施例６において、５−エチルウラシルの代わりに５−
イソプロピルウラシルを用い、ベンズアルデヒドの代わ
りに３．３’、５．５’　−テトラメチルベンズアルデ
ヒドを用いた他は同様の方法により目的化合物を得た。

融点：１Ｂ７．５〜１８　Ｂ、　５°Ｃ実施例１２　（
錠剤の製造） コーンスターチ カルボキシセルロース ポリビニルピロリドン ステアリン酸カルシウム 全　　　　量 ５ｇ ０ｇ ｇ ｇ ００ｇ 上記各成分をよく混合し、直接打錠法により１錠１１０
０ＩＩの錠剤を調製した。この錠剤１錠は、５−エチル
−１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フ
ェニルチオー２−チオウラシルを１．０ｍｇ含有してい
る。

実施例１３　（散剤およびカプセル荊の製造）結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　８０ｇ全　　　　量　
　　　　　　　　　　　　　１００ｇ両粉末をよく混合
して散剤を得た。またこの散剤１００１１１ｇを５号の
ハードカプセルに充填してカプセル荊を得た。

実施例１４（ＨＩＶ感染の防止効果） ２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、１０％の牛脂仔血清と２
０μｇ／ｗｌｌのゲンタマイシンを含むＲＰＭｌ　　１
６４０ＤＭ培地中でＭＴ−４細胞（）ＨＩＶの感染を受
けると死ぬヒトＴ細胞クーロン）３×１０４個に、５０
％の細胞が感染するＨＩＶ量の１００倍量のＨＩＶを感
染させ、直ちにジメチルスルフオキシドで５０■／ｖａ
ｎ、に調製した検体を所定量添加し、３７°Ｃで培養し
た。

培養５日後に生存細胞数を測定し、ＭＴ−４細胞の細胞
死を５０％防ぐのに要する化合物濃度を求めた。また、
ＨＩＶを感染させない他は上記と同様にして培養し、Ｍ
Ｔ−４細胞の５０％が死ぬのに要する化合物濃度を求め
た。両結果を表−２に示す（化合物階は、前記表−１に
対応）。

表 ＊参考化合物１ ＊参考化合物２ ＊参考化合物３ 本参考化合物４ ０ 〔発明の効果〕 本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、従来の類似
化合物に比べ、抗レトロウイルス活性において顕著な効
果を示し、しかも宿主細胞に対する毒性が低いことによ
り、優れた抗ウィルス剤を提供し得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （上記式中、Ｒ＾１はエチル基またはイソプロピル基を
   表わし、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ独立して水素原
   子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基または塩素原子を表わ
   し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｚは硫黄原
   子またはメチレン基を表わす。但し、Ｘが酸素原子を表
   わし、かつＺが硫黄原子を表わすとき、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３は同時に水素原子を表わさない。）で表わされるピ
   リミジンヌクレオシド誘導体。
2. （２）請求項１記載のピリミジンヌクレオシド誘導体を
   有効成分とする抗ウィルス剤。