NO178930B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antivirale pyrimidinnukleosider - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antivirale pyrimidinnukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO178930B NO178930B NO920210A NO920210A NO178930B NO 178930 B NO178930 B NO 178930B NO 920210 A NO920210 A NO 920210A NO 920210 A NO920210 A NO 920210A NO 178930 B NO178930 B NO 178930B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- deoxy
- ester
- thiouridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 title description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- ACSHDTTZFALFTK-YJCWOPNRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]-5-[(e)-prop-1-enyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(/C=C/C)=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)[C@@H](O)C1 ACSHDTTZFALFTK-YJCWOPNRSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJOOJPRYRSQRLM-LHJLODMPSA-N (2r,3s)-5-benzylsulfanyl-3-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxymethyl)thiolane Chemical compound C([C@@H]1[C@H](CC(S1)SCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 AJOOJPRYRSQRLM-LHJLODMPSA-N 0.000 description 5
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEOVYIZFZHJXQP-IVZWLZJFSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XEOVYIZFZHJXQP-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 3
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBFVSKDXZNPUQJ-ONEGZZNKSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(\C=C\Br)C(OC)=N1 IBFVSKDXZNPUQJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- ONBZWIKPRXQNFE-DJLDLDEBSA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)[C@@H](O)C1 ONBZWIKPRXQNFE-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- 150000005697 5-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGYRIKINWQSPO-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=NC=C(\C=C\C(O)=O)C(OC)=N1 MJGYRIKINWQSPO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJPKHDWFWWFMNZ-RRKCRQDMSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 RJPKHDWFWWFMNZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- LILXFAKUXPTIFM-RRKCRQDMSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 LILXFAKUXPTIFM-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTAWJHBACJZAL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxypyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=C(C=O)C(OC)=N1 AJTAWJHBACJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIWAWLDGNOCRU-PIXDULNESA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 MHIWAWLDGNOCRU-PIXDULNESA-N 0.000 description 2
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PPTBYVVCEZHLQZ-NSCUHMNNSA-N 5-[(e)-prop-1-enyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O PPTBYVVCEZHLQZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- PQEKZSRSHRXMOS-RRKCRQDMSA-N 5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 PQEKZSRSHRXMOS-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GYSHEQSCWHBMQF-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 GYSHEQSCWHBMQF-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJIKFZUICMOIF-DJLDLDEBSA-N 5-ethynyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 PIJIKFZUICMOIF-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- VOBFOFTXJVSVTJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-enyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CCC1=CNC(=O)NC1=O VOBFOFTXJVSVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- PBKJLUCXOYMDSE-ZWXJPIIXSA-N (2r,3s)-5,5-bis(benzylsulfanyl)-1,3-bis(phenylmethoxy)pentan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](CC(SCC=1C=CC=CC=1)SCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 PBKJLUCXOYMDSE-ZWXJPIIXSA-N 0.000 description 1
- JIHFSQHLECEOON-PYHARJCCSA-N (4s,5r)-5-(hydroxymethyl)thiolane-2,4-diol Chemical group OC[C@H]1SC(O)C[C@@H]1O JIHFSQHLECEOON-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKWXTHVVIQNHN-IVZWLZJFSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]-5-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CCC)=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)[C@@H](O)C1 FLKWXTHVVIQNHN-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=CC1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZIMQMMEGPYTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(OC)=N1 QEZIMQMMEGPYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAFELMMTIPHTI-WLHGVMLRSA-N 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine;5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(OC)=N1.Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O JVAFELMMTIPHTI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWRLMRKDSGSPL-UHFFFAOYSA-N 5-iodopyrimidine Chemical compound IC1=CN=CN=C1 DNWRLMRKDSGSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDZQJSQAMAXEL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-bis(trimethylsilyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CN([Si](C)(C)C)C(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O JXDZQJSQAMAXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWJHLYVYMLMMA-BHDDXSALSA-N 5-methyl-1-[(2r,4s,5r)-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1S[C@H](COCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)C1 LNWJHLYVYMLMMA-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- JHEKLAXXCHLMNM-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCC1=CNC(=O)NC1=O JHEKLAXXCHLMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical class NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZRUQILMWTULU-OWOJBTEDSA-N 6-amino-5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1\C=C\Br YBZRUQILMWTULU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000922351 Anoma Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- NYVZEKVGKTYAHY-LHJLODMPSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1(S)C[C@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@H](S1)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(S)C[C@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@H](S1)COCC1=CC=CC=C1 NYVZEKVGKTYAHY-LHJLODMPSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- YWSJGJZRIFBORP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)[P] Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[P] YWSJGJZRIFBORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010062343 Congenital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005794 Hairy Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910021547 Lithium tetrachloropalladate(II) hydrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037898 Rash vesicular Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KOHRTFCSIQIYAE-UHFFFAOYSA-N cadmium;carbonic acid Chemical compound [Cd].OC(O)=O KOHRTFCSIQIYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse fremstilling av pyrimidinnukleo-sider. Forbindelsene er terapeutisk aktive og kan anvendes i medisinsk terapi, spesielt ved behandling eller forebyg-gelse av virusinfeksjoner.
Av DNA-virusene er virusene av herpesgruppen kilden til de vanligste virale sykdommer hos mennesket. Gruppen omfatter herpes simpleks-virus (HSV), varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og humant herpes-virus 6 (HHV6). HSV 1 og HSV 2 er noen av de vanligste smittekilder hos mennesket. De fleste av disse viruser er i stand til å eksistere i vertens nerveceller; når personen først er smittet, er det fare for fornyede kliniske manifestasjoner av infeksjoner som kan være både en fysisk og psykologisk påkjenning.
HSV-infeksjoner karakteriseres ofte ved utstrakte og svek-kende lesjoner i huden, munnen og/eller genitaliene. Primære infeksjoner kan være subkliniske, skjønt de har en tendens til å bli mer alvorlige enn infeksjoner i personer som tidligere har vært utsatt for viruset. Okulære infeksjoner med HSV kan føre til keratitt eller katarakt og derved sette pasientens syn i fare. Infeksjoner hos nyfød-
te, hos pasienter med immunforstyrrelser eller utbredelse av infeksjonen inn i det sentrale nervesystem kan vise seg å være dødelig.
Overføring av viruset skjer ved direkte fysisk kontakt mellom en pasient og en mottaker; spredningen av HSV-infeksjon anses derfor for å være et meget stort sosialt problem, spesielt som det hittil ikke finnes noen effektiv vaksine.
Varicella zoster (VZV) er et herpes-virus som forårsaker brennkopper og helvetesild. Brennkopper er den primære sykdom som fremkalles i en vert uten immunitet, og i unge barn er den vanligvis en mild sykdom som karakteriseres ved et vesikuløst utslett og feber. Helvetesild eller herpes zoster er den periodisk tilbakevendende form av sykdommen som opptrer i voksne som tidligere har vært angrepet av varicella zoster-virus. Den kliniske manifestasjon av helvetesild karakteriseres ved neuralgi og vesikuløst hudutslett som er ensartet og dermatomalt i fordeling. Spredning av inflammasjonen kan lede til paralyse eller kramper. Koma kan opptre hvis meningene blir angrepet. I pasienter med immunsvikt kan VZV spre seg og forårsake alvorlig eller til og med dødelig sykdom. VZV er alvorlig for pasienter som mottar immunundertrykkende medisiner for transplantasjonsformål eller for behandling av ondartet neoplasi og er en alvorlig komplikasjon hos AIDS-pasienter på grunn av deres svekkede immunsystem.
Liksom infeksjoner med andre herpes-viruser fører infeksjon med CMV til et forhold på livstid mellom virus og vert, og etter en primærinfeksjon kan viruset utvikle seg i et antall år. Kongenital infeksjon etter infeksjon av moren under graviditet kan forårsake kliniske virkninger, såsom død eller alvorlig sykdom (mikrocefali, hepatosplenomegali, gulsott, mental tilbakeståenhet), retinitt som fører til blindhet eller i mindre alvorlige former, vantrivsel og utsatthet for bryst- og øreinfeksjoner. CMV-infeksjoner i pasienter med immunsvekkelse, f.eks. som et resultat av manglende skjøtsel, behandling med immunundertrykkende medisiner etter transplantasjon eller infeksjon med humant immunsvekkende virus, kan forårsake retinitt, pneumolitt, gastrointestinale forstyrrelser og neurologiske sykdommer. CMV-infeksjoner i AIDS-pasienter er en fremtredende årsak for død, ettersom den er tilstede i latent form i 50-80% av den voksne befolkning og kan gjenopplives i immunsvekkede pasienter.
Epstein-Barr-virus (EBV) forårsaker smittsom mononukleose, og man mener at det er årsaken til nasofaryngeal kreft, immunblastisk lymfom, Burkitts lymfom og lodden leukoplaki. HBV er et viralt patogen av verdensomspennende viktighet. Viruset er etiologisk forbundet med primært hepatocellulært carcinom, og man tror det forårsaker 80% av verdens lever-kreft. I De forente stater kommer mer enn 10.000 personer på sykehus p.g.a. HBV-sykdom hvert år, og gjennomsnittlig 250 dør av hurtig utviklende sykdom. I De forente stater fins det for tiden anslagsvis 500.000 til 1 mill. smittebæ-rere. Kronisk aktiv hepatitt utvikler seg normalt i over 25% av bærerne, og den utvikler seg ofte til cirrhose. Kliniske virkninger av infeksjon med HBV varierer mellom hodepine, feber, illebefinnende, kvalme, oppkast, anoreksi og underlivssmerter. Fornyet angrep av viruset kontrolleres vanligvis av immunforsvaret, og rekonvalesensen varer noen uker eller måneder hos mennesker, men infeksjonen kan være mer alvorlig og lede til hårdnakket kronisk leversykdom, som nevnt ovenfor.
Vi har nå funnet at visse pyrimidin-4'-tionukleosider har kraftig aktivitet mot herpes-viruser. Slike forbindelser omfatter pyrimidin-4'-tionukleosider med følgende generelle formel
hvor Y er hydroksy eller amino, og X er halogen, trifluormetyl, metyl, C2.6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-halogenalkenyl, inklusive 2-bromvinyl eller C2.6-alkynyl og fysiologisk funksjonelle derivater derav. Oppfinnelsen frembringer analogifremgangsmåter ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrimidin-4'-tionukleosid i /3-anomer form med formel (I)
hvor Y er hydroksy eller amino, og X er klor, brom, jod, trifluormetyl, C2.6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-halogenalkenyl eller C2.6-alkynyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren derav.
Det vil være klart at i kraft av definisjonen av gruppen Y er forbindelsene med formel (I) derivater enten av uracil eller av cytosin.
I definisjonen av formel (I) omfatter henvisninger til alkylgrupper grupper som, når de inneholder minst tre karbonatomer, kan være forgrenede eller cykliske, men de er for trinnsvis rette (spesielt omfatter alkylgruppene etyl); henvisning til alkenylgrupper omfatter grupper som kan være i E- eller Z-form eller en blanding derav og som, når de inneholder minst tre karbonatomer, kan være forgrenede, men de er fortrinnsvis rette; og henvisninger til alkynyl-grupper omfatter grupper som, når de inneholder minst fire karbonatomer kan være forgrenede, men de er fortrinnsvis rette; spesielt omfatter alkenylgruppene vinyl og E-(l-propenyl), og spesielt omfatter alkynyl-gruppene etynyl og prop-l-ynyl. Henvisninger til halogensubstituerte grupper omfatter klor-, brom-, jod- og fluorsubstituerte grupper og grupper substituert med to eller flere halogener som kan være like eller forskjellige, f.eks. perhalogensubstituerte grupper (spesielt omfatter halogenalkenylgruppene E-(2-bromvinyl)).
Foretrukne forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvor gruppen X er C^-alkyl eller halogenalkenyl, fortrinnsvis C2.3-alkyl, Cj^-alkenyl eller -alkynyl eller halo-genvinyl. Foretrukne halogenalkenylgrupper er rettkjedede halogenalkenylgrupper med en enkel halogengruppe på det siste karbonatom. Også foretrukket er halogenalkenylgrupper med en dobbeltbinding i 1-stilling. Blant slike forbindelser er de forbindelser som har en 2-halogenvinylgruppe som er i E-konfigurasjon, foretrukne.
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) og fysiologisk akseptable derivater derav hvor pyrimidinbasen er valgt fra:
1. 5-joduracil
2. 5-jodcytosin
3. 5-etynyluracil
4. 5-prop-l-ynyluracil
5. 5-vinyluracil
6. E-5-(2-bromvinyl)-uracil
7. E-5-(1-propenyl)-uracil
8. 5-etyluracil
9. 5-trifluormetyluracil
10. E-5-(2-bromvinyl)-cytosin
11. 5-propyluracil
og hvor 4-tiosukkerdelen er 2-deoksy-4-tio-D-ribofuranose-delen.
Forbindelser med formel (I) i 6-konfigurasjon som er av spesiell interesse som antivirale midler, er: E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-jod-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-etyl-4'-tiouridin
5-brom-2'-deoksy-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-propynyl-4'-tiouridin
5-klor-2'-deoksy-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-trifluormetyl-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-etynyl-4'-tiouridin
2'-deoksy-5-E-(2-bromvinyl)-4'-tiocytidin
2'-deoksy-5-propyl-4'-tiouridin
E-2'-deoksy-5-(propen-l-yl)-4'-tiouridin
Foretrukne forbindelser med formel (I) er E-5-(2-bromvinyl )- 2'-deoksy-4'-tio-6-uridin og 2'-deoksy-5-etyl-4'-tio-6-uridin. Disse forbindelser er til spesiell nytte mot HSV 1 og 2 og VZV-infeksjoner.
Også foretrukne er 2'-deoksy-5-halogen-4'-tiouridinforbin-delser som er av spesiell interesse mot CMV-infeksjoner.
De ovennevnte derivater omfatter de farmasøytisk akseptable salter; estere og salter av estere, eller enhver annen forbindelse som ved administrasjon til et menneske er i stand til å fremkalle (direkte eller indirekte) den antiviralt aktive metabolitt eller residuum derav.
Foretrukne mono- og diestere fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter karboksylsyreestere hvor ikke-karbonyIdelen av estergrupperingen er valgt fra rette eller forgrenede alkylkjeder (f.eks. tertiærbutyl); cyklisk alkyl (f.eks. cykloheksyl); alkoksyalkyl (f.eks. metoksy-metyl), karboksyalkyl (f.eks. karboksyetyl), alkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl, eventuelt substituert med halogen, CM-alkyl eller C^-alkoksy); sulfonatestere, såsom alkyl- eller aralkyl-sulfonyl (f.eks. metansulfonyl); mono-, di- eller trifos-fatestere som eventuelt er blokkert, aminosyreestere og nitratestere. Med hensyn til de ovennevnte estere inneholder, hvis intet annet er sagt, enhver alkyldel som er tilstede i slike estere, fortrinnsvis 1-18 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, når det gjelder rette alkylkjeder, eller 3-7 karbonatomer når det gjelder forgrenede eller cykliske alkylgrupper. Enhver aryldel som er tilstede i slike estere, omfatter fortrinnsvis en fenylgruppe. Enhver henvisning til noen av de ovennevnte forbindelser omfatter også en henvisning til et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Salter fremstilt i henhold til oppfinnelsen, hvilke med fordel kan anvendes i medisinen, omfatter fysiologisk akseptable basesalter, f.eks. avledet fra en egnet base, såsom alkalimetall- (f.eks. natrium), jodalkalimetall-(f.eks. magnesium) salter, ammonium- og NR4- (hvor R er CM-alkyl) salter. Når Y betyr en aminogruppe omfatter saltene fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, inklusive hydroklorid- og acetatsaltene.
Slike nukleosider og deres derivater vil heretter omtales som forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Uttrykket "aktiv bestanddel" som anvendes heretter, hvis ikke sammenhengen krever noe annet, henviser til en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Eksempler på kliniske tilstander som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter infeksjoner forårsaket av HSV 1 og 2, VZV, CMV eller HBV beskrevet ovenfor.
Vi har funnet at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har høy oral biotilgjengelighet og lav toksisi-tet. Dette frembringer forbindelser med en gunstig terapeutisk indeks.
Forbindelsene med formel (I) hvor X er metyl og Y er hydroksy, er blitt funnet å ha god aktivitet mot HSV 1 og 2, men de er ikke-toksiske.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres til pattedyr inklusive mennesker på enhver måte som er egnet for tilstanden som skal behandles, egnede måter omfatter oral, rektal, nasal, topikal (inklusive bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (inklusive subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrasjon. Det vil være klart at den foretrukne administrasjonsmåte vil variere med f.eks. pasientens tilstand.
For hver av de ovennevnte anvendelser og indikasjoner vil den nødvendige mengde av de enkelte aktive bestanddeler avhenge av et antall faktorer inklusive tilstandens alvor og pasientens identitet, og den vil til syvende og sist avgjøres av den behandlende lege. Normalt vil imidlertid for hver av disse anvendelser og indikasjoner en egnet effektiv dose være i området 0,1-250 mg/kg kroppsvekt hos pasienten pr. dag, fortrinnsvis i området 1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag og mest foretrukket i området 5-30 mg/kg kroppsvekt pr. dag; en optimal dose er ca. 15 mg/kg kroppsvekt pr. dag (hvis intet annet er sagt, er alle vektangiv-elser vedrørende den aktive bestanddel beregnet som moder-forbindelsen; for salter og estere derav vil tallene være tilsvarende øket). Den egnede dose kan, hvis ønsket, gis som to, tre, fire eller flere oppdelte doser ved passende intervaller i løpet av dagen. Disse oppdelte doser kan administreres i enhetsdoseformer, f.eks. inneholdende 10-1000 mg, fortrinnsvis 20-500 mg, mest foretrukket 100-400
mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdoseform.
Mens det er mulig å administrere forbindelsene alene, er det foretrukket å gi dem som farmasøytiske formuleringer. Formuleringene omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med ett eller flere akseptable bærerstoffer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bærerstoffet(ene) kan være "akseptable" i den forstand at de er kompatible med andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for pasienten.
Formuleringene omfatter sådanne som er egnet for oral, rektal, nasal, topikal (inklusive bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (inklusive subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrasjon. Formuleringene kan med fordel presenteres i en-hetsdosef orm og kan fremstilles ved enhver fremgangsmåte som er kjent i faget farmasi. Slike fremgangsmåter omfatter trinnet å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bærerstoffet som utgjør én eller flere tilleggsbestand-deier. Vanligvis fremstilles formuleringene ved å bringe den aktive bestanddel i ensartet og nær kontakt med flytende bærerstoffer eller finfordelte faste bærerstoffer eller begge og deretter, hvis nødvendig, forme produktet.
Formuleringer som er egnet for oral administrasjon, kan fremstilles som atskilte enheter, såsom kapsler, små piller eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller suspensjon av en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-flytende emulsjon eller en vann-i-olje-flytende emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en stor pille, avfø-ringsmiddel eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved pressing eller støping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse i en egnet maskin den aktive bestanddel i frittflytende form, såsom et pulver eller granuler, eventuelt oppblandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøremidler, inerte fortynningsmidler, konserveringsmidler, nedbrytningsmidler (f.eks. natriumstivelseglykolat, tverrbundet povidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose), overflateaktive midler eller dispergeringsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet i et inert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt være belagte eller ha renner og kan formuleres slik at de gir langsom eller kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel ved å bruke f.eks. hydroksypropylmetylcellulose i vari-erende forhold for å fremkalle ønsket frigivelsesprofil.
For øyeninfeksjoner eller infeksjoner av annet eksternt vev, f.eks. munn eller hud, anvendes formuleringene fortrinnsvis som en topikal salve eller krem som inneholder den aktive bestanddel i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt%, fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, mest foretrukket 0,5-10 vekt%. Når de aktive bestanddeler formuleres som en salve, kan de anvendes med enten en parafinbase eller en vannløselig salvebase. Alternativt kan de aktive bestanddeler formuleres i en krem med en olje-i-vann krembasé.
Hvis ønsket, kan den vandige fase av krembasen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en polyhydrisk alkohol, dvs. en alkohol med to eller flere hydroksylgrupper, såsom prop-ylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol og blandinger derav. De topikale formuleringer kan, hvis ønsket, omfatte en forbindelse som for-sterker absorpsjonen eller inntrengningen av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre angrepne områder. Eksempler på slike hudgjennomtrengningsforsterkere omfatter dimetylsulfoksyd og beslektede analoger.
Oljefasen i emulsjonene kan utgjøres av kjente bestanddeler på kjent måte. Mens denne fase kan omfatte bare et emulgeringsmiddel (ellers kjent som emulgent) omfatter den fortrinnsvis en blanding av minst ett emulgeringsmiddel med et fett eller en olje eller med både et fett og en olje. Fortrinnsvis tilsettes et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å tilsette både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgeringsmiddel-et(ene) med eller uten stabilisatoren(e) den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og/eller fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebase som danner den oljeaktige dispergerte fase i kremformuleringene.
Emulgeringsmidler og emulsjonsstabilisatorer som er egnet for anvendelse i formuleringene, omfatter "Tween 60", "Span 80", cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyserylmono-stearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fetter for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper, siden løseligheten av den aktive bestanddel i de fleste oljer som normalt anvendes i farmasøytiske emulsjonsformuleringer, er meget lav. således bør kremen fortrinnsvis være et ikke-klebrig vaskbart produkt som ikke setter flekker og ha egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rettkjedede eller forgrenede mono- eller di-basiske alkylestere, såsom di-isoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyre, isopropylmyris-tat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etyl-heksylpalmitater eller en blanding av forgrenede estere som er kjent som "Crodamol CAP", kan anvendes, og de siste tre er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt anvendes, såsom hvit, bløt parafin og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer. Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon på øyet omfatter også øyendråper hvor den aktive bestanddel oppløses eller suspenderes i et egnet bærerstoff, spesielt et vandig løsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinnsvis tilstede i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fortrinnsvis 0,5-10 vekt%, mest foretrukket ca. 1,5 vekt%.
Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon i munnen omfatter pastiller som inneholder den aktive bestanddel på aromabasis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som inneholder den aktive bestanddel i en inert basis, såsom gelatin og glyserin, eller sukrose og akasie; og munnvask som inneholder den aktive bestanddel i et egnet flytende bærerstoff.
Formuleringer for rektal administrasjon kan fremstilles som et suppositorium med en egnet base som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salicylat.
Formuleringer som er egnet for nasal administrasjon hvor bærerstoffet er et fast stoff, omfatter et grovmalt pulver med en partikkelstørrelse f.eks. i området 20-500/im som administreres på samme måte som snus, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesen fra en beholder med pulver som holdes tett opp til nesen. Egnede formuleringer hvor bærerstoff et er flytende, for administrasjon som f.eks. nese-spray eller nesedråper, omfatter vandige eller oljeaktige oppløsninger av den aktive bestanddel.
Formuleringer som er egnet for vaginal administrasjon kan fremstilles som pessarer, tamponger, kremer, geler, pasta-er, skummer eller sprayformuleringer som inneholder i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærerstoffer som er kjent i faget for å være velegnede.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrasjon, omfatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløs-ninger som kan inneholde antioksydanter, buffere, bakterio-stater og løsningsmidler som gjør formuleringen isotonisk med blodet hos den tilsiktede pasient; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte suspensjons-midler og fortykningsmidler, og liposomer eller andre mikropartikulære systemer som tas i bruk med tanke på blod-komponenter eller én eller flere organer. Formuleringene kan fremstilles i enhetsdoser eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og små flasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand og trenger bare tilsetning av det sterile, flytende bærerstoff, f.eks. vann for injeksjoner, umiddelbart før bruk. Injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles ved behov fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den sort som er beskrevet tidligere.
Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er de formuleringer som inneholder en daglig dose eller enhet, daglig underdose som nevnt ovenfor, eller en passende fraksjon derav av en aktiv bestanddel.
Det bør være klart at i tillegg til de bestanddeler som er spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene omfatte andre midler som er kjent i faget, idet man tar hensyn til den type av formulering som er aktuell, f.eks. kan de formuleringer som er egnet for oral administrasjon, omfatte aromastoffer.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er kjent i faget organisk kjemi generelt og nukleosidsyntesen spesielt. Utgangsmaterialene er enten kjent eller lett tilgjengelig i handelen og kan i seg selv fremstilles ved kjente og konvensjonelle teknikker.
Foreliggende oppfinnelse frembringer således en analogi fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter: A) å omsette en forbindelse med formel (II),
hvor X<1>er en forløper for gruppen X som definert i forbindelse med formel (I); Y er som definert i forbindelse med formel (I); og Z<3>og Z<5>er like eller forskjellige, og hver er hydrogen eller en hydroksylbeskyttende gruppe; med et reagens eller flere reagenser som tjener til å omdanne gruppen X<1>til den ønskede gruppe X; eller
B) å omsette en forbindelse med formel (III)
hvor X og Y er som definert i forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav, med et 4-tiosukkerderivat som tjener til å innføre 4-tiosukkerdelen, fortrinnsvis en forbindelse med formel (IV)
hvorZ<3>og Z<5>er hydroksybeskyttende grupper, og L er en avgående gruppe eller et l-acetoksy-4-tiosukkerderivat, eller en beskyttet form derav, med formel (I) ved 1-stillingen i forbindelsen (III); og, hvis nødvendig eller ønsket, deretter eventuelt utføre et eller flere av følgen-de trinn i enhver ønsket eller nødvendig rekkefølge:
a) å fjerne enhver av de beskyttende grupper,
b) å omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med
formel (I) eller en beskyttet form derav,
c) å omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et farmasøytisk akseptabelt
salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav,
d) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel
(I) eller en beskyttet form derav til forbindelsen med
formel (I) eller en beskyttet form derav,
e) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel
(I) eller en beskyttet form derav til et annet farma-søytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav, og
f) hvis nødvendig, separere a- og B-anomerene av forbindelsen med formel (I) eller et beskyttet derivat derav
eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av en forbindelse med formel (I) eller et derivat derav.
Betegnelsen "4-tiosukkerforbindelse" anvendes her for å
angi en forbindelse som inneholder en 2-deoksy-4-tio-D-ribofuranosering hvor én eller flere av hydroksylgruppene eventuelt er beskyttet og hvor 1-stillingen eventuelt er substituert med en avgående gruppe.
Prosess B kan utføres for eksempel ved
a) å omsette forbindelsen med formel (III) eller en beskyttet form derav, med en 4-tiosukkerforbindelse med formel (IV).
hvor Z*3 ogZ^ er som definert ovenfor, og L er en avgående gruppe, f.eks. halogen såsom klor, acyloksy (f.eks. C^_5-alkanoyloksy, såsom acetoksy), eller S-benzyl. I formel (IV) er gruppene Z^ og Z^ fortrinnsvis hydroksybeskyttende grupper, spesielt benzyl- eller toluoylgrupper. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av standard metoder inklusive anvendelse av en Lewis-syrekatalysator, såsom kvikksølv(II)-klorid eller -bromid eller tinn(IV)-klorid eller trimetylsilyltrifluormetansulfonat i løsningsmidler såsom acetonitril, 1-2-dikloretan, diklormetan, kloroform eller toluen ved redusert, omgivende eller forhøyet temperatur, såsom fra -78°C til tilbakeløpstemperatur; eller b) å omsette forbindelsen med formel (III), eller en beskyttet form derav, med en forbindelse med formel (V).
hvor z<3>og Z<5>er som definert ovenfor, og Py betyr en pyrimidinbase, i nærvær av et silyleringsmiddel, såsom N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid og i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, såsom trimetylsilyltrifluormetansulfonat i et løsningsmiddel, såsom acetonitril. I forbindelsen med formel (V) er Py fortrinnsvis uracil- eller tyminbasen.
4-tiosukkerforbindelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter før kobling med basen eller avledes ved modifikasjon av en annen sukkerdel som allerede er en del av et nukleosid. Spesielle fremgangsmåter er som beskrevet i eksemplene.
Spesielle fremgangsmåter for å fremstille forbindelsene med formel (I) i henhold til ovennevnte fremgangsmåter vil bli beskrevet nedenfor, og disse kan kombineres for å fremstille ytterligere forbindelser med formel (I).
Det skal henvises til følgende publikasjoner: Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, utg. W.W. Zorbach R.S. Tipson, vol. 1, Interscience, 1973;
Nucleic Acid Chemistry - Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, utg. L.B. Townsend og R.S. Tipson, Del 1 og 2, Wiley-Interscience, 1978 og Del 3, Wiley-Interscience, 1986;
Nucleoside Analogues-Chemistry, Biology and Medical Applications, utg. R.T. Walker, E. De Clercq & F. Eckstein, NATO Advanced Study Institutes Series, Plenum Press, 1979; Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, utg. P.O.P.
Ts'0, Academic Press, 1974.
Med hensyn til anvendelse av beskyttende grupper som nevnt ovenfor, vil det være underforstått at slike gruppers spesielle natur vil være avhengig av identiteten og naturen hos de spesielle grupper som skal beskyttes, og de vil derfor bli valgt i henhold til konvensjonelle teknikker. Eksempler på beskyttende grupper som normalt kan anvendes omfatter acyl-grupper, f.eks. Ci_5~alkanoyl (f.eks. acetyl) eller aroyl
(f.eks. benzoyl eller toluoyl), etergrupper såsom tri-C2_5-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl) eller tert-butyldifenylsilyl; eller arylmetylgrupper, såsom benzyl eller trifenylmetyl-grupper.
De ovennevnte grupper kan fjernes på konvensjonell måte, f.eks. kan acylgruppene fjernes med fordel under basiske betingelser (f.eks. med natriummetoksyd), silyletergruppene kan fjernes med fordel under vandige eller sure betingelser (f.eks. med vandig metanol for å fjerne trimetylsilylgruppene), og arylmetylgruppene kan med fordel fjernes under reduserende betingelser.
Beskyttelse av hydroksygrupper med trialkylsilylgrupper, f.eks. trimetylsilyl, på pyrimidinringen oppnås med fordel ved omsetning med (a) klortrimetylsilan sammen med trietylamin eller med (b) heksametyldisilazan, eventuelt sammen med klortrimetylsilan og/eller ammoniumsulfat.
Følgende teknikker er spesielt anvendbare:
X er halogen
5-halogenpyrimidiner er tilgjengelig i handelen og kan kobles til 4-tiosukkerforbindelsen ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved å omsette et beskyttet 5-halogenpyrimidin med en beskyttet 4-tiosukkerforbindelse som har en avgående gruppe i 1-stilling. Dén avgående gruppe på 4-tiosukkerforbindelsen kan være en halogen-, benzyltio- eller fortrinnsvis acetat-gruppe.
Omsetning av den beskyttede 4-tiosukkerforbindelse med det beskyttede 5-halogenpyrimidin utføres under konvensjonelle betingelser under anvendelse av Lewis-syrekatalyse, såsom ved behandling med kvikksølv-11-klorid eller kvikksølv(II )-bromid med kadmiumkarbonat eller tinn(IV)-klorid, eller fortrinnsvis trimetylsilyltrifluormetansulfonat i toluen, acetonitril, diklormetan eller 1,2-dikloretan, som løsnings-middel etterfulgt av behandling ved behov med vandig metanol
(som også tjener til å fjerne de beskyttende grupper fra ethvert hydroksyl på pyrimidinringen).
Beskyttende grupper kan fjernes ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. kan trimetylsilylgrupper fjernes fra hydroksylgrupper på pyrimidinringen ved behandling med vandig metanol, benzylgrupper kan fjernes fra hydroksylgruppene på 4-tiosukkerforbindelsen ved behandling med bortriklorid i diklormetan ved -78°C, og para-toluylgrupper fjernes fra hydroksylgruppene på sukkeret ved behandling med natriummetoksyd i metanol ved værelsestemperatur.
Alternativt kan 5-halogensubstituenten introduseres i de f orutdannede 5-usubstituerte 4' -tiopyrimidinnukleosider som har beskyttede eller ubeskyttede hydroksylgrupper.
Når hydroksylgruppene på 4-tiosukkerforbindelsen er beskyttet (f.eks. med etere, såsom silyletere, eller estere, såsom acetat-, benzoat- eller p-toluatestere), vil omsetning med N-klorsuksinimid i iseddik eller med klor og jodbenzen og iseddik innføre en 5-klorsubstituent, og omsetning med jodmonoklorid i diklormetan vil innføre en 5-jodsubstituent, mens omsetning av det ubeskyttede 4'-tiosukkerpyrimidin-nukleosid med klor i karbontetraklorid og eddiksyre også innfører 5-klorsubstituenten. Omsetning med jod og salpeter-syre innfører også 5-jodsubstituenten. Omsetning med brom og eddiksyre innfører en 5-bfbmsubstituent i det ubeskyttede nukleosid. Avblokkering hvor det er nødvendig, utføres ved hjelp av konvensjonelle teknikker og utføres i det sluttelige trinn.
Det 5-usubstituerte 4'-tionukleosid med formel (II) som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som beskrevet ovenfor ved å koble et 5-usubstituert pyrimidin til en 4-tiosukkerforbindelse. Beskyttelse av hydroksygruppene i 4-tiosukkerdelen kan utføres på ethvert bekvemt trinn.
X er C2_6~alkynyl
5-alkynylforbindelser kan fremstilles ved å omsette et 5-jodnukleosid med formel (II) hvor hydroksylgruppene i 4-tiosukkeret eventuelt er beskyttet (f.eks. ved omsetning av det ubeskyttede nukleosid med p-toluoylklorid i pyridin for å innføre p-toluoylestergrupper på hydroksylgruppene i 4-tiosukkeret), med et passende alkynyleringsmiddel, f.eks. trimetylsilylacetylen, eller et terminelt alkyn i nærvær av en palladiumkatalysator, såsom bis-(trifenylfosfin)-palladium-diklorid og en kobberkatalysator, såsom kobber(II )-jodid og trietylamin, og hvis nødvendig fjerne de beskyttende grupper ved hjelp av natriummetoksyd i metanol [jfr. M.J. Robins et al., Can. J. Chem., 60:554 (1982)].
Alternativt kan 5-alkynylgruppen innføres ved å omsette et 5-jodpyrimidin med trimetylsilylacetylen eller et terminelt alkyn i nærvær av bis-( trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, kobber(II)-jodid, trietylamin og dimetylformamid etterfulgt, hvis nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper og å omsette 5-alkynylpyrimidin med formel (III) i egnet beskyttet form (f.eks. den trimetylsilylbeskyttede form) med en beskyttet 4-tiosukkerforbindelse som beskrevet tidligere, etterfulgt av avblokkering av pyrimidinet og sukkerdelen ved behov.
X er C2_6~alkeny1
5-alkenylforbindelser kan fremstilles ved partiell hydrogenering av det tilsvarende 5-alkynylpyrimidin med formel (III) eller av nukleosidet med formel (II), f.eks. ved å
bruke Lindlar-katalysator forurenset med kinolin, og deretter, når det gjelder pyrimidin, å koble med en 4-tiosukkerforbindelse, som beskrevet ovenfor.
Alternativt kan et 5-jodnukleosid med formel (II) omsettes
med et passende alkenyleringsmiddel, f.eks. en 2-alkensyreester (f.eks. metylesteren) i nærvær av palladium( II)-acetat og
trifenylfosfin for å danne 5-(2-metoksykarbonylalkenyl)-derivatet. Estergruppen fjernes deretter ved hydrolyse med natriumhydroksyd, og man får 2-karboksyalkenylforbindelseh som underkastes behandling med trietylamin i dimetylformamid ved 100°C for å gi 5-vinylanalogen [se S.G. Rahim et al., Nucleic Acids Research, 10(17):5285(1982)].
En ytterligere fremgangsmåte for å fremstille 5-alkenylfor-bindelsene innebærer å koble det terminelle alken med et 5-jod- eller 5-klorkvikksølvnukleosid med formel (II) (dannet ved f.eks. omsetning av det 5-usubstituerte nukleosid med kvikksølv(II)-acetat og natriumklorid), i nærvær av en palladiumkatalysator såsom palladium(II)-acetat og et kobber-salt, såsom kobber(I)-klorid, eller fortrinnsvis en palladiumkatalysator, såsom dilitiumpalladiumtetraklorid. Omsetning av et 5-jod- eller 5-klorkvikksølvnukleosid med formel (II) med allylhalogenider, såsom klorid eller bromid, i nærvær av dilitiumpalladiumtetraklorid fører til dannelse av det tilsvarende 5-(alk-2-enyl)-derivat, som kan omdannes til 5-(alk-l-enyl)-derivatene ved behandling med tris-(trifenyl-fosf in)-rhodiumklorid. Denne fremgangsmåte kan også anvendes med den frie pyrimidinbase som deretter kondenseres med 4-tiosukkerforbindelsen.
Ovennevnte fremgangsmåter er eksemplifisert av J.L. Ruth &D.E. Bergstrom, J. Org. Chem, 43 (14): 2870 (1978), J.Goodchild et al., J. Med. Chem, 26: (1983), D.E. Bergstrom & J.L. Ruth, J. Am. Chem. Soc, 98: 1587 (1976) pg D.E. Bergstrom & M.K. Ogawa, J. Am. Chem. Soc, 100: 8106 (1978).
5-halogenalkenylsubstituenter kan innføres i et nukleosid med formel (II) ved hjelp av konvensjonelle metoder. For eksempel for å fremstille 5-(2-halogenvinyl)-forbindelser behandles det tilsvarende 5-(2-karboksyvinyl)-nukleosid med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. N-halogensuksinimid i vandig kaliumacetat, eller med kaliumkarbonat i dimetylformamid, når halogenet er brom eller jod. Et 5-(2-klorvinyl)-nukleosid kan også fremstilles fra det tilsvarende 5-(2-
karboksyvinyl)-nukleosid ved hjelp av klorgass i f.eks. dimetylformamid (DMF).
Alternativt kan 5-halogenalkenylgruppen innføres i den egnede frie pyrimidinbase for å danne en forbindelse med formel (III) som deretter kobles med en 4-tioforbindelse som beskrevet ovenfor; dette kan oppnås ved f.eks. å behandle et 2,4-dimetoksybeskyttet 5-jodpyrimidin med en 2-alkensyreester i nærvær av palladium(II)-acetat, trifenylfosfin og dioksan etterfulgt av fjerning av de metoksybeskyttende grupper, hydrolyse av esteren med natriumhydroksyd og omsetning av det resulterende 5-(2-karboksyvinyl)-derivat med N-halogensuksinimid (hvor halogen er brom eller jod) eller klorgass (hvor halogen er klor) i nærvær av en base, såsom natriumhydrogenkarbonat i dimetylformamid. 5-(2-karboksyvinyl)-forbindelsen kan også fremstilles ved å behandle et ubeskyttet 5-(hydroksymetyl)-pyrimidin med formel (III) med et oksyda-sjonsmiddel, såsom persulfat eller mangandioksyd for å danne det tilsvarende aldehyd, etterfulgt av behandling av aldehydet med malonsyre. Ovennevnte fremgangsmåter er eksemplifisert av A.S. Jones et al., Tetrahedron Letts, 45; 4415 (1979) og P.J. Barr et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 1665.
5-( 2-halogenalkenyl)-basen kan alternativt fremstilles på en ny måte utgående fra et 2,4-dimetoksybeskyttet 5-brompyrimidin. Dette kan omdannes til det tilsvarende 5-litiumderivat ved behandling med et organolitiumreagens, fortrinnsvis n-butyllitium, ved redusert temperatur såsom -70°C i et eterisk løsningsmiddel såsom dietyleter. Omsetning av litiumderivåtet in situ med en egnet ester av maur syre, såsom etylformiat ved redusert temperatur, såsom -70°C, fremkaller den tilsvarende 5-formylforbindelse. Behandling av formylforbin-delsen med malonsyre som beskrevet ovenfor, gir opphav til 5-(2-karboksyvinyl)-derivatet. Lignende halogenéring gir den ønskede 5-(2-halogenalkenyl)-forbindelse som er i 2,4-dimetoksybeskyttet form. Avblokkering kan deretter utføres ved konvensjonelle teknikker.
5-halogenvinylforbindelsene med mer enn én halogensubsti-tuent kan fremstilles fra et 5-halogensubstituert 2,4-dimetoksybeskyttet pyrimidin med formel (III) ved omsetning med en sterk base, såsom butyllitium, og det resulterende litiumderivat behandles med det egnede halogenalken etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper og kobling til 4-tiosukkerforbindelsen som beskrevet ovenfor [se P.L. Coe et al., J. Med. Chem. 25:1329 (1982)].
Alternativt kan halogena tomene innføres sekvensielt i en 5-substituent i pyrimidinbasen. Således gir f.eks. behandling av 5-acetyluracil med et klorineringsmiddel, såsom fosforoksy-klorid, 5-(1-klorvinyl)-gruppen med samtidig klorinering av hydroksylgruppene i pyrimidinbasen. Behandling med kalium-etoksyd, deretter hydrogenklorid og til slutt brom gir bromering den 5-umettede sidekjede i pyrimidinbasen med samtidig omdannelse av 2,4-diklorgruppene på pyrimidinringen for å danne det tilsvarende uracilderiyat. Den resulterende pyrimidinbase kan deretter kobles til 4-tiosukkerforbindelsen som beskrevet ovenfor [se P.J. Barr et al., Nucleic Acids Res. 3: 2845 (1976 og P.J. Barr et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 1665].
X er C2_s-alkyl
5-C2_6~alkyl-, f.eks. 5-etylsubstituerte nukleosider kan fremstilles ved hydrogenering av den tilsvarende- 5-alkynyl- eller 5-alkenylpyrimidinbase etterfulgt av kobling til 4-tiosukkerforbindelsen. Konvensjonelle hydrogeneringsbetingelser,
såsom hydrogen over palladium/kull-katalysator, kan anvendes.
X er trifluormetyl
5-trifluormetyluracil er tilgjengelig i handelen og kan kondenseres med en 4-tiosukkerforbindelse i henhold til fremgangsmåte B beskrevet ovenfor. 5-trifluormetylcytosin-analogen kan fremstilles fra uracilforbindelsen ved å anvende en analog fremgangsmåte som beskrevet av Sung, som nevnt nedenfor.
De ovennevnte reaksjoner er alle egnet for å produsere ura-cilnukleosider; de fleste slike reaksjoner kan også anvendes for å danne cytosinnukleosider. Når dette ikke er fordelaktig eller mulig, kan cytosinanalogene fremstilles meget fordelaktig fra uracilforbindelsene idet man anvender en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet av W.L. Sung, J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1981, 1089). For eksempel behandles det acetylerte uracilnukleosid (fremstilt f.eks. ved omsetning som beskrevet ovenfor og acetyl-ert med p-klorfenylfosfordikloridat, 1,2,4-triazol og pyridin for å gi 4-(1,2,4-triazol-l-yl)-derivatet, som deretter behandles med ammoniakk i dioksan (som også fjerner de 4-tiosukkerbeskyttende grupper(ene) for å danne det tilsvarende ubeskyttede cytosin-4'-tionukleosid.
Derivatene av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på konvensjonell måte. For eksempel kan estere fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) med et egnet esterifiseringsmiddel, f.eks. et acylhalogenid eller an-hydrid. Salter kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) med en egnet base, f.eks. et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumhydroksyd, eller hvor det er nødvendig, med en egnet syre, såsom saltsyre eller et acetat, f.eks. natriumacetat.
Anomerene av forbindelsene med formel I kan separeres ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved kromatografi eller fraksjonen krystallisering.
Ved fremstillingen oppstår mellomprodukter med formel (IV) hvor Z<3>og Z<5>er benzyl, og L er acetoksy, samt forbindelser med formel (IVA) hvor Z<3>og Z<5>er hydroksybeskyttende grupper og Ar er en eventuelt beskyttet arylgruppe.
Forbindelsene med formel (IV) erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel (IVÅ) med et egnet acyleringsmiddel, såsom eddiksyreanhydrid (eventuelt i nærvær av eddiksyre), i nærvær av en mineralsyre, såsom svovelsyre.
Forbindelsene med formel (IVA) kan fremstilles ved ringlukning under basiske betingelser av forbindelsen med formel
(VI)
hvor Z<3>og Z<5>er hydroksylbeskyttende grupper, Ar er en eventuelt substituert arylgruppe, og A er en eventuelt substituert alkyl- eller arylsulfonylgruppe. Fortrinnsvis erZ<3>ogZ<5>i forbindelsen med formel (IVA) benzyl, og Ar er fenyl. Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (VIII hvorZ^ og Z^ er hydroksybeskyttende gruppe, og Ar er en eventuelt substituert arylgruppe, med et eventuelt substituert alkyl- eller arylsulfonylhalogenid; forbindelsen med formel (VII) kan eventuelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII) hvor Ar,Z^ og Z^ er som definert ovenfor, og M er en hydroksylbeskyttende gruppe, under betingelser som fjerner gruppen M og lar gruppene —S—CH2—Ar, Z^ og Z^ bli på plass; forbindelsen med formel (VIII) kan eventuelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IX) hvor Ar,Z<3>ogZ^ er som definert ovenfor, ved omsetning med et derivat av gruppen M under nøytrale betingelser i et polart løsningsmiddel; forbindelsen med formel (IX) kan eventuelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (X) hvorZ<3>ogZ^ er som definert ovenfor, og R er en C^_4~hydrokarbylgruppe, med en forbindelse med formel Ar—CH2—SH hvor Ar er som definert ovenfor, under sure betingelser ved forhøyet temperatur; og forbindelsen med formel (X) kan eventuelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI)
hvor R er som definert ovenfor, med reaktive derivater av gruppene Z<3>og Z<5>i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en egnet base, hvor forbindelsen med formel (XI) fremstilles ved omsetning av 2-deoksy-D-ribose med en alkohol med formelR—OH i nærvær av en syre.
I et ytterligere trekk av oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (IV) fremstilles ved ringlukning av en forbindelse med formel (VI) hvorZ<3>og Z^ er hydroksylbeskyttende grupper, såsom benzyl eventuelt substituert på fenylringen med ett eller flere halogenatomer, Ci_4-alkyl-, f.eks. metyl-, C1_4~haløgenalkyl-, Ci_4~alkoksy-, nitro- eller aminogrupper. Gruppen A er en avgående gruppe, f.eks. en organosulfonylgruppe, såsom en eventuelt substituert alkyl- eller arylsulfonylgruppe, f.eks. metansulfonyl, halogenalkylsulfonylgruppe (f.eks. trifluor-metylsulfonyl) og eventuelt substituert fenylsulfonyl (f.eks. toluylsulfonyl eller brombenzensulfonyl), og Ar er en eventuelt substituert arylgruppe, f.eks. eventuelt substituert fenyl eller toluyl. Eventuelle substituenter på arylgruppen omfatter ett eller flere halogenatomer, C^_4-alkyl-, f.eks. metyl-, Ci_4~halogenalkyl-,<C>i_4-alkoksy-, nitro- eller aminogrupper. Ringlukningen kan utføres under egnede basiske betingelser. Egnede betingelser omfatter de som er beskrevet av J. Harness og N.A. Hughes (Chem. Comm. 1971, 811), hvilket omfatter anvendelse av natriumjodid og bariumkarbonat.
Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VII) hvor Ar, Z3 og Z^ er som definert ovenfor. Omdannelse av en forbindelse med formel (VII) til en forbindelse med formel (VI) utføres ifølge standard fremgangsmåter, såsom behandling med et egnet, eventuelt substituert alkyl- eller arylsulfonylhalogenid, f.eks. metansulfonylklorid, i et basisk løsningsmiddel, såsom pyridin.
En forbindelse med formel (VII) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VIII):
hvor Ar,Z<3>og Z^ er som definert ovenfor, og M er en hydroksylbeskyttende gruppe som kan fjernes under betingelser som lar —S—CH2—Ar-gruppene og gruppene Z<3>ogZ^ bli på plass.
Fortrinnsvis er gruppen M en gruppe med formel Ar<*>—CO—, hvorAr<1>er en fenylgruppe, som eventuelt kan være substituert med en av substituentene som er beskrevet ovenfor for gruppen Ar. Fjerning av gruppen M kan utføres under standard betingelser, f.eks. med en base, såsom et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd i metanol.
Forbindelsene med formel (VIII) kan erholdes ved på hverandre følgende inversjon og derivatisering av 4-hydroksygruppen i en forbindelse med formel (IX)
hvor Ar, Z^ og Z<b>er som definert ovenfor. Inversjonen og derivatiseringen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formel (IX) med et derivat av gruppen M, såsom en syre med formel Ar<*>—COOH, f.eks. benzoesyre (eller et reaktivt derivat derav), hvor Ar<1>er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres vanligvis ved værelsestemperatur og under nøytrale betingelser i et egnet polart løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes Mitsunobu-reaksjonen for inversjonen og derivatiseringen; dietylazodikarboksylat (DEAD) og trifenyl-fosf in anvendes som koreaktanter sammen med syren Ar^OOH. Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles av en glykosid-forbindelse med formel (X) hvorZ<3>ogZ^ er som definert ovenfor, og R er en C^_^-hydrokarbylgruppe, f.eks. en Ci_4-alkylgruppe, fortrinnsvis metyl. Forbindelsen med formel (IX) omsettes under sure betingelser ved forhøyet temperatur med en forbindelse med formel Ar—CH2—SH, hvor Ar er som definert ovenfor. Fortrinnsvis anvendes saltsyre som syren som kan være i vandig eller vannfri form. Fortrinnsvis er den forhøyde temperatur fra 30°C til 60°C, f.eks. 40°C. Når Ar er en fenylgruppe, vil forbindelsen Ar—CH2—SH være benzyltiol. Forbindelser med formel (X) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XI)
hvor R er som definert ovenfor. Hydroksylgruppene i forbindelsen med formel (XI) er beskyttet under konvensjonelle betingelser med det reaktive derivat av gruppeneZ<3>og Z<5>.
På egnet måte kan bromderivatene anvendes. Således når Z<3>og Z<5>er benzylgrupper, kan benzylbromid anvendes. Reaksjonen
kan utføres i et organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i nærvær av en egnet base, såsom natriumhydrid, og en faseoverføringskatalysator, såsom tetrabutylammoniumjodid.
Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles ved standard teknikker fra 2-deoksy-D-ribose som er tilgjengelig i handelen. 2-deoksy-D-ribose kan omsettes med en alkohol med formel R—OH (hvor R er som definert ovenfor) i nærvær av en syre. Saltsyre er egnet. Når R er en metylgruppe, vil alkoholen R—OH være metanol.
Omdannelsen av 2-deoksy-D-ribose til en forbindelse med
formel (XI) vil også produsere en liten mengde av den tilsvarende pyranosidforbindelse som er substituert i 1-stillingen av gruppen —OR. Denne kan forbli i reaksjonsblandingen under omdannelsen av (XI) til (X), (X) til (IX) og de påfølgende reaksjoner som er beskrevet ovenfor, og den vil undergå analoge reaksjoner. Disse biprodukter kan separeres ved ethvert ønskelig trinn på konvensjonell måte, f.eks. kromatografi.
Forbindelsen med formel VII kan også fremstilles direkte fra forbindelsen med formel IX ved hjelp av en Mitsunobu-reaksjon under betingelser som er analoge med betingelsene beskrevet av D.R. Williams et al., JACS (1990) 112, 4552.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel A
Fremstilling av metyl- 3, 5- di- Q- benzyl- 2- deoksy- D- erytropentosid Til en oppløsning av 2-deoksy-D-ribose (50 g, 373 mmol) i tørr metanol (900 ml) ble det tilsatt en 1% oppløsning av tørt hydrogenklorid i metanol (100 ml). Blandingen ble holdt i en lukket kolbe i 30 minutter hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette, under kraftig omrøring, sølvkarbonat (10 g). Blandingen ble filtrert ved gravitet, og det farveløse filtrat ble inndampet til en sirup idet man anvendte en tørr-rotasjonsinndamper. Resterende metanol ble deretter fjernet ved gjentatt inndampning med tørt THF. Sirupen ble deretter oppløst i tørt THF (470 ml). Under en atmosfære av tørt nitrogen, ved 0°C, under omrøring ble natriumhydrid i 50% oljedispersjon (39,4 g, 821 mmol) sakte tilsatt til THF-løsningen. Deretter ble tørt tetrabutylammoniumjodid (30,3
g, 82,1 mmol) etterfulgt av benzylbromid (140 g, 821 mmol)
som ble tilsatt i løpet av én time. Etter omrøring i 60
timer ved værelsestemperatur, under utelukning av fuktighet, viste TLC (heksan:etylacetat [4:1]) nesten fullstendig omdannelse til to raskere bevegende komponenter (Rf 0,47 og 0,36). THF ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i diklormetan og deretter hellet på is/vann. Diklormetanløsningen ble ekstrahert fra denne blanding og deretter tørket over magnesiumsulfat. Diklormetanet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble påført til en kiselgelkolonne og eluert med heksan-etylacetat (4:1). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav a-(Rf0,36)- og B-(Rf0,47)-isomerene av tittelproduktet som en klar, farveløs sirup.
NMR- spektra
g- isomeren
(^■H) 6 (d6DMSO):7,56-7,17 (10H,d,aromatisk), 5,12-5,00 (lH,q;H-l), 4,60-4,45 (4H,m, PhCH20), 4,40-3,86 (2H,m,H-3, H-4), 3,58-3,42 (2H,d,H-5), 3,40 (3H,s,CH3), 2,40-1,80 (2H,m,H-2). (<13>) 6 (CDCI3): 128,3-127,6 (aromatisk), 105,2 (C-l), 82,1 (C-3 eller C-4), 78,6 (C-3 eller C-4), 73,4 (PhCH20), 71,5 (PhCH20), 70,2 (C-5), 55,1 (OMe), 38,9 (C-2).
B-isomeren
(^■H) 6 (d6DMSO):7,50-7,20 (10H,d,aromatisk), 5,18-5,02 (lH,q;H-l), 4,65-4,43 (4H,m, PhCH20), 4,43-4,00 (2H,m,H-3, H-4), 3,60-3,42 (2H,m,H-5), 3,30 (3H,s,CH3), 2,45-2,05 (2H,m,H-2). (<13>) 6 (CDCI3): 128,3-127,6 (aromatisk), 105,4 (C-l), 82,8 (C-3 eller C-4), 80,0 (C-3 eller C-4), 73,3 (PhCH20), 72,0 (PhCH20), 70,2 (C-5), 54,9 (OMe), 39,3 (C-2).
Fremstilling av 3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-D-erytropentose-dibenzylditioacetal Konsentrert saltsyre (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av metyl-3,5-di-0-benzyi-2-deoksy-D-erytropentosid (77,5 g, 236 mmol) og benzyltiol (147 g, 1,19 mmol) ved værelsestemperatur. Temperaturen ble deretter hevet til 40°C, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Ved slutten av denne tid viste TLC (heksan:etylacetat [4:1]) to raskere bevegelige mindre komponenter (Rf 0,58 og 0,53), en hoved-komponent (Rf 0,29) og en langsommere bevegelig mindre komponent (Rf 0,22). Blandingen ble oppløst i kloroform, hellet i is/vann, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, kloroformen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble overført til en kiselgelkolonne som ble eluert med heksan:etylacetat (4:1). Den første komponent som ble eluert fra kolonnen som en klar f arveløs sirup, var a-, B-anomerene av benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-l-tio-D-erytropentofuranosid.
NMR- spektrum
(<1>H) 6 (d6DMS0):7,43-7,15 (15H,m,aromatisk), 5,12-4,94 (lH,m,H-l), 4,59-4,36 (4H,m, PhCH20), 4,12-3,30 (6H,m,H-3, H-4, H-5, PhCH2S), 2,35-1,35 (2H,m,H-2).
Elementæranalyse
Funnet: C 74,4, H 6,5<C>26H28°3S'krever C 74,3, H 6,7%.
Massespektrum
m/z 420 M<+>, 297 [M-SBn]<+>, 3-nobamatriks.
Tittelproduktet var den andre komponent som ble eluert fra kolonnen som en klar sirup (109 g, 85%).
NMR- spektrum
(<X>H) 6 (d6DMSO):7,35-7,05 (20H,m,aromatisk), 4,97-4,95 (lH,d,0H-4), 4,47-3,95 (4H,m,PhCH20), 3,81-3,66 (7H,m,H-l, H-3,H-4, PhCH2S), 3,44-3,32 (2H,d,H-5), 2,10-1,83 (2H,m,H-2).
Elementæranalyse
Funnet: C 73,0, H 6,5 033^50<3>8, krever C 72,8, H 6,7%. Massespektrum
m/z 298 [M-SBn]<+>, 3-nobamatriks.
Spesifikk rotasjon
[a]o<5>= -101,8° (cl,2 i EtOH)
Fremstilling av 4-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-L-treopentosedibenzylditioacetal
Til en løsning av 3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-D-erytropentose-dibenzylditioacetal (54,1 g, 99,3 mmol), trifenylfosfin (39,1 g, 149 mmol) og benzoesyre (18,2 g, 149 mmol) i tørt THF (800 ml) ble det tilsatt en oppløsning av DEAD (26,0 g, 149 mmol) i tørt THF (200 ml) dråpevis under omrøring ved værelsestemperatur.
Etter omrøring ved værelses temperatur i 18 timer viste TLC (heksan:etylacetat [4:1]) en raskere bevegelig komponent (Rf 0,56) og langsommere bevegelig utgangsmateriale (Rf 0,36). THF ble fjernet i vakuum, og residuet ble overført til en kiselgelkolonne og eluert med heksan:etylacetat (85:15). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav tittelproduktet som et hvitt, fast stoff. Utgangsmaterialet kunne også oppdages.
NMR-spektrum
(<1->H) 6 (d6DMSO):7,99-6,98 (25H,m, aromatisk), 5,39-5,22 (lH,m,H-4), 4,54-4,04 (4H,m,PhCH20), 4,01-3,62 (8H,m,H-l, H-3,H-5, PhCH25), 2,17-1,84 (2H,m,H-2).
Elementæranalyse
Funnet: C 74,3, H 6,4 C40<H>4<q>O4S2, krever C 74,0, H 6,2%. Massespektrum
m/z 525 [M-SBn]<+>, 435 [M-2.SBn]<+>, glyserolmatriks.
Spesifikk rotasjon
[a]§<5>= 51,6° (c0,7 i CH2C12).
Fremstilling av 3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-L-treopehtosedibenzyl-ditioacetal
Til en løsning av 4-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-L-treopentosedibenzylditioacetal (88,8 g, 137 mmol) i diklormetan (500 ml) ble tilsatt til en løsning av natriummetoksyd (11,1 g, 206 mmol) i metanol (205 ml) dråpevis med omrøring ved 0°C. reaksj onsblandingen fikk anta værelsestemperatur over en periode på fire timer. Ved slutten av denne tid viste TLC (heksan:etylacetat [4:1]) fullstendig omdannelse til en langsommere bevegelig komponent ( Rf 0,31). Blandingen ble deretter hellet i en 5% løsning av NaH2P04og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble deretter vasket med en 5% løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Råproduktet ble overført til en kiselgelkolonne og eluert med heksan:etylacetat (4:1). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav tittelproduktet som en klar, farveløs sirup.
NMR- spektrum
(l-H) 6 (d6DMSO):7,34-7,06 (20H,m,aromatisk), 4,88-4,86 (lH,d,0H-4), 4,55-4,00 (4H,m,PhCH20), 4,83-3,32 (9H,m,H-l, H-3,H-4,H-5, PhCH25), 2,08-1,84 (2H,m,H-2).
E1ementæranalyse
Funnet: C 72,6, H 6,9<C>36H3503S2, krever C 72,8, H 6,7%.
Massespektrum
m/z 297 [M-2.SBn + H]<+>, glyserolmatriks.
Spesifikk rotasjon
[a]o<5>= -75,6° (cl,9 i EtOH).
Fremstilling av 3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-4-0-metansulfonyl-L- treopentosedibenzylditioacetal
Til en løsning av 3, 5-di-0-benzyl-2-deoksy-L-treopentosedi-benzylditioacetal (61,4 g, 113 mmol) i tørt pyridin (700 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (19,4 g, 169 mmol) i tørt pyridin (200 ml) under omrøring ved 0 ° C. Temperaturen i blandingen ble hevet til værelsestemperatur, og omrøringen fortsatte i 18 timer. Pyridinet ble deretter fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i diklormetan. Diklormetanekstraktehe ble deretter etter hverandre vasket
med 2M saltsyre, IM natriumkarbonat og vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet for å gi tittelproduktet som en tykk, viskøs sirup. En prøve på denne ble krystallisert fra heksan: etylacetat hvilket gav tittelproduktet som hvite krystaller, sm.p. 82-83°C.
NMR- spektrum
(<X>H) 6 (d6DMS0): 7,64-6,89 (20H,m,aromatisk), 4,88-4,64 (lH,m,H-4), 4,60-4,09 (4H,m,PhCH20), 4,05-3,43 (8H,m,H-l, H-3,H-5, PhCH2S), 3,11 (3H,s,CH3), 2,12-1,80 (2H,m,H-2).
Elementæranalyse
Funnet: C 65,5, H 6,1 C34<H>33O5S3, krever C 65,6, H 6,2%. Massespektrum
m/z 499 [M-SBn]<+>, 393 [M-SBn-OBn + H]<+>, glyserolmatriks. Spesifikk rotasjon
[a]p<5>= -58,4° (c2,4 i CH2C12).
Fremstilling av benzyl-3, 5-di-0-benzyl-2-deoksy-l, 4-ditio-D-erytropentofuranosid
En løsning av 3, 5-di-0-benzyl-2-deoksy-4-0-metansulfonyl-L-treopentosedibenzylditioacetal (29,4 g, 47,4 mmol), natrium-
jodid (74,0 g, 494 mmol), bariumkarbonat (148 g, 750 mmol)
og tørt aceton (1 1) ble kokt under tilbakeløp i 42 timer.
Mot slutten av denne tid ble suspensjonen filtrert, og de faste stoffer ble vasket med kloroform. Filtratet ble etter hverandre vasket med vann, natriumtiosulfatløsning (5%) og vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Det resulterende residuum ble påført på en kiselgelkolonne, eluert med heksan: etylacetat (9:1). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav tittelproduktet som en klar, lysegul sirup og gjenvunnet utgangsmateriale.
NMR- spektra
5 (d6DMS0):7,50-7,12 (lSH,m,aromatisk), 4,66-4,13 (6H,m,H-l,H-4,PhCH20), 4,09-3,35 (SH,m,H-3,H-5,PhCH2S), 2,44-1,94 (2H,m,H-2).
Største anomer
(<13>C) <S (CDC13): 129,0-127,1 (aromatisk), 83,04 (C-l), 73,1 (PhCH20), 73,1 (PhCH20), 71,0 (C-3), 53,0 (PhCH2S), 49,9 (C-4), 41,3 (C-5), 37,0 (C-2).
Minste anomer
(<13>C) <S (CDCI3): 129,0-127,1 (aromatisk), 82,7 (C-l), 72,9 (PhCH20), 72,9 (PhCH20), 71,6 (C-3), 53,0 (PhCH2S), 49,0 (C-4), 41,0 (C-5), 37,0 (C-2).
Elementæranalyse
Funnet: C 71,8, H 6,7, S 14,4. C26<H>2802S2, krever C 71,5, H 6,5, S 14,7%.
Massespektrum
m/z 437 [M+H]<+>, 345 [M-Bn]<+>, 329 [M-0Bn]<+>, 313 [M-SBn]<+>, 223 [M-SBn-Bn+H]<+>, glyserolmatriks.
Fremstilling av 3<1>,5'-di-0-benzyl-4'-tiotymidin og dets a-anomer
En løsning av benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-D-erytropentofuranosid (22,5 g, 51,6 mmol), bis-TMS-tymin
(46 g, 170 mmol), kvikksølv(II)-bromid (20,5 g, 56,7 mmol), kadmiumkarbonat (29,3 g, 170 mmol) og tørt toluen (1 1) ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 24 timer. Den varme blanding ble deretter filtrert, og de faste stoffer ble vasket med toluen. Filtratet ble etter hverandre vasket med kaliumjodidløsning (30%) og vann og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i 4:1 metanol:vann, omrørt i 30 minutter, suspensjonen ble filtrert, og filtratet inndampet. Residuet ble overført til en kiselgelkolonne (heksan:etylacetat [1:1]) og sammenslåing av de egnede fraksjoner gav tittelforbindelsen som en klar, farveløs sirup.<1>NMR viste at forholdet mellom a- og B-anomerer var 2,8:1. Ytterligere kolonnekromatografi gav mer av de atskilte anomerer. Den første forbindelse som ble eluert fra kolonnen, var 3',5'-di-0-benzyl-4'-tiotymidin som en farveløs sirup. Denne kunne krystalliseres fra metanol og gav farveløse krystaller, sm.p. 140-142°C.
NMR- spektrum
(1-H) 6 (d6DMS0): 11,36 (lH,s,NH), 7,69 (lH,s,H-6), 7,48-7,22 (10H,m,aromatisk), 6,33-6,27 (lH,t,H-l') 4,61-4,51 (4H,m,PhCH20), 4,30 (lH,s,H-3'), 3,76-3,66 (3H,m,H-4',H-5') 2,42-2,32 (2H,m,H-2), 1,66 (3H,s,CH3).
UV- spektrum
maks 269,1 nm (e 14.300).
Elementæranalyse
Funnet: c'66,0, H 6,0, N 6,3. C24H26<N>2O4S, krever C 65,7,
H 6,0, N 6,4%.
Massespektrum
m/z 439 [M+H]<+>, 347 [M-Bn]<+>, 331 [M-0Bn]<+>, 3-nobamatriks.
Den neste komponent som ble eluert fra kolonnen, var a-anomeren, som en farveløs sirup.
NMR- spektrum
(^■H) 6 (d6DMS0): 11,28 (1H,S,NH), 7,95 (lH,s,H-6), 7,43-7,20 (10H,m,aromatisk), 6,25-6,21 (lH,d,H-l') 4,66-4,47
(7H,m,PhCH20), 4,25 (lH,s,H-3'), 4,10-4,06 (lH,m,H-4') 3,57--3,42 (2H,m,H-5'), 2,68-2,26 (2H,m,H-2'), 1,55 (3H,s,CH3).
UV- spektrum
maks 268,1 nm (e 10.900).
Elementæranalyse
Funnet: C 65,4, H 6,1, N 6,7, S 7,4. C24H26N2O4S, krever
C 65,7, H 6,0, N 6,4, S 7,3%.
Mas sespektrum
m/z 439 [M+H]<+>, 461 [M-Na]<+>, 3-nobamatriks.
Fremstilling av p- 4'- tiotymidin
Til en 2M bortrikloridløsning i tørt diklormetan (55 ml) avkjølt til -78°C ble det tilsatt eri løsning av p-3',5'-di-0-benzyl-4'-tiotymidin (1,6 g, 3,7 mmol) i tørt diklormetan (30 ml). Omrøringen fortsatte i fem timer ved -78°C. Dette ble etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1:1 metanol: diklor-metanløsning (200 ml) i løpet av 40 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelses temperatur i løpet av én time, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og inndampet med tørr metanol (3 x 30 ml). Residuet ble overført til en kiselgelkolonne, eluert med kloroform:metanol (85:15) hvilket gav tittelproduktet. Dette kunne krystalliseres fra metanol og gav farveløse krystaller. Sm.p. 208-209°C.
NMR- spektrum
(<X>H) 6(d6DMSO): 11,34 (1H,S,NH), 7,81 (lH,s,H-6), 6,32-6,26 (lH,t,H-l') 5,26-5,25 (1H,d,OH-3'), 5,20-5,16 (1H,t,OH-S'), 4,40-4,35 (lH,m,H-3'), 3,18-3,16 (3H,m, H-4', H-5.), 2,25-2,13 (2H,m,H-2'), 1,80 (3H,s,CH3).
UV- spektrum
maks 270,5 nm (6 10.300).
Elementæranalyse
Funnet: C 46,2, H 5,3, N 10,6 C10H14N204S, krever C 46,5,
H 5,5, N 10,9%.
Massespektrum
m/z 259 [M+H]<+>, 3-nobamatriks.
Fremstilling av benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-3,5-di-O-p-toluoyl-D- erytropentofuranosid
Til en 2M bortrikloridløsning i tørt diklormetan (150 ml) avkjølt til -78°C ble det tilsatt en løsning av benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-D-erytropentofuranosid (4,2 g, 10 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) dråpevis i løpet av 30 minutter. Omrøringen fortsatte i fem timer ved -78°C. Dette ble etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1:1 metanol:diklor-metanløsning (200 ml) i løpet av 40 minutter, reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av én time, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og inndampet med tørr metanol (3 x 30 ml). Råproduktet ble oppløst i tørt pyridin (25 ml), avkjølt til 0°C, og en løsning av p-toluoylklorid (4,6 g, 30 mmol) i tørt pyridin (25 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Pyridinet ble fjernet i vakuum, residuet ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble etter hverandre vasket med 2M saltsyre, IM natriumkarbonat og vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble overført til en kiselgelkolonne, eluert med heksan:etylacetat (9:1) hvilket gav tittelproduktet som en klar, lysegul sirup (2,5 g, 53%).
NMR- spektrum
(^■H) 6 (d6DMS0): 7,94-7,25 (13H, m, aromatisk), 5,68-5,62 (lH,m,H-l') 4,74-4,66 (lH,m,H-3'), 4,39-3,83 (6H,m,H-3',H-4',H-5', PhCH2S), 2,51.-2,25 (2H,m,H-2'), 2,39 (6H,s,CH3).
Elementæranalyse
Funnet: C 67,2, H 5,7, C28H28°4S2* 1/ 2li20' krever C 67,0 H 5,8%. Massespektrum m/z 515 [M+Na] + , 401 [M-Bn] + , 369 [M-SBn] + , 357 [M-OpTol] + , 3-nobamatriks.
Fremstilling av E-5-(2-bromvinyl-2'-deoksy-4'-tio-3',5'-di-O- p- toluoyluridin og dets a- anomer
Til en løsning av benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-3,5-di-0-p-toluoyl-D-erytropentofuranosid (1,4 g, 2,8 mmol) i karbontetraklorid
(15 ml) ble det tilsatt en løsning av brom (0,49 g, 3,1 mmol) i karbontetraklorid (15 ml) under omrøring ved værelsestemperatur. Etter fem minutter ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og deretter ble karbontetraklorid (5 ml) tilsatt, og blandingen ble inndampet for å fjerne overskuddet av brom. Inndampningsprosedyren ble gjentatt fire ganger.
Det resulterende sirupaktige bromid var ustabilt og ble anvendt direkte i neste trinn.
Til en oppløsning av brom i karbontetraklorid (10 ml) ble
det tilsatt bis-TMS-derivatet av E-5-(2-bromvinyl)-uracil (1,7 g, 4,7 mmol) i karbontetraklorid (10 ml). Blandingen ble omrørt inntil den var homogen og inndampet, og residuet ble oppvarmet i én time ved 90-100°C. Det avkjølte, mørke residuum ble oppløst i 4:1 metanol:vann (30 ml) og løsningen ble kokt i 15 minutter under tilbakeløp og deretter inndampet. Residuet ble triturert med kloroform (40 ml), og det faste 5-(2-bromvinyl)-uracil som skilte seg ut, ble filtrert vekk. Filtratet ble etter hverandre vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble overført til en kiselgelkolonne, eluert med heksan:etylacetat (3:1). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.<1>H NMR
viste at forholdet mellom a- og B-anomerene var 1,8:1. Ytterligere kolonnekromatografi (kloroform:propan-2-ol (98:1)) gav mer av de separerte anomerer. Den første forbindelse som ble eluert fra kolonnen, var E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4'-tio-3<1>,5<1->di-O-p-toluoyluridin, som kunne krystalliseres fra metanol for å gi farveløse krystaller, sm.p. 182-184°C.
NMR- spektrum
(3-H) 6 (d6DMS0): 11,73 (1H,S,NH), 8,10 (lH,s,H-6), 7,94-7,86 (4H,m,aromatisk), 7,39-7,19 (SH,m,aromatisk og vinylisk H), 6,89 (lH,d,vinylisk H,J=5Hz), 6,45-6,40 (lH,t,H-l') 5,85-5,80 (lH,m,H-3'), 4,71-4,53 (2H,m,H-5') 4,00-3,92 (lH,m,H-4'), 2,83-2,50 (2H,m,H-2'), 2,39 (6H,s,CH3).
UV- spektrum
maks 241,6 nm (E 34.960), 296,9 nm (€ 10.100)
min 271,4 nm (6 7.700).
Massespektrum
m/z 586 [M+H]<+>, tioglyserolmatriks.
Den neste komponent som ble eluert fra kolonnen, var a-anomeren, som kunne krystalliseres fra metanol og gav farveløse krystaller, sm.p. 176-172°C.
NMR- spektrum
(l<->H) 6 (d6DMS0): 11,64 (lH,s,NH), 8,36 (lH,s,H-6), 7,91-7,77 (4H,m,aromatisk), 7,36-7,22 (5H,m,aromatisk, vinylisk H),
6,80 (lH,d,vinylisk H, J=5Hz), 6,29-6,27 (lH,d,H-l<*>) 5,74-5,62 (lH,m,H-3'), 4,48-4,39 (3H,m,H-4',H-5') 2,94-2,85 (2H,m,H-2'), 2,37 (6H,s,CH3).
UV- spektrum
maks 241,6 nm (6 47,000), 296,1 nm (6 12.500).
min 273,1 nm (€ 10.000).
Elementæranalyse
Funnet C 54,4, H 4,4, N 4,5. C27<H>25BrN206Sl/2H20, kreves
C 54,6, H 4,2, N 4,7%.
Massespektrum
m/z 586 [M+H]<+>, tioglyserolmatriks.
Eksempel 1
Fremstilling av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4 *-tiouridin og dets g- anomer
E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4 *-tio-3',5'-di-O-p-toluoyl-uridin, (200 mg, 0,34 mmol) ble oppløst i en løsning av natriummetoksyd i metanol (7,5 ml, 0,1 m), og blandingen fikk stå ved 22°C i 24 timer. Løsningen ble nøytralisert ved forsiktig tilsetning av "Dowex 50" ionebytterharpiks (H+<->form) til pH 6. Harpiksen ble filtrert vekk og vasket med metanol, og filtratet og vaskevannene inndampet til et hvitt, fast stoff. Dette ble overført til en kiselgelkolonne og eluert med kloroform:metanol (9:1). Sammenslåing av de egnede fraksjoner gav E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4'-tiouridin (90 mg, 75%) som ble krystallisert fra metanol:vann og gav farveløse krystaller, sm.p. 190-191°C.
NMR- spektrum
(<1->H) 6 (d6DMS0): 11,63 (1H,S,NH), 8,20 (lH,s,H-6), 7,30 (lH,d,vinylisk H, J=5Hz), 6,97 (lH,d, vinylisk H, J=5Hz), 6,27-6,22 (lH,t,H-l'), 5,29-5,28 (1H,d,OH-3'), 5,24-5,20 (lH,t,0H-S') 4,40-4,32 (lH,m,H-3'), 3,69-3,16 (3H,m,H-4',H-5' ), 2,30-2,15 (2H,m,H-2').
UV- spektrum
maks 249,7 nm (e 16.000), 297,3 nm (6 14.300).
min 271,2 nm (e 7.700).
Elementæranalyse
Funnet C 37,42, H 3,72, N 7,76%. C11<H>13<B>rN204S, kreves C 37,82, H 3,72, N 8,02%.
Massespektrum
m/z 350 [M+H]<+>, glyserolmatriks.
a-anomeren kunne avblokkeres på analog måte for å gi E-5-(2-bromvinyl)-1-(2-deoksy-4'-tio-a-D-erytropentofuranosyl) - uracil. Dette ble krystallisert fra metanol, sm.p. 186-187°C.
NMR- spektrum
(<1->H) 6 (d6DMS0): 11,56 (1H,S,NH), 8,44 (lH,s,H-6), 7,24 (lH,d,vinylisk H, J=5Hz), 6,86 (lH,d,vinylisk H, J=5Hz), 6,13-6,09 (lH,q,H-l'), 5,46-5,45 (lH,d,0H-3'), 5,06-5,02 (lH,t,0H-5') 4,3-4,24 (lH,m,H-3'), 3,63-3,16 (3H,m,H-4',H-5' ), 2,17-2,09 (2H,m,H-2' ).
UV- spektrum
maks 250,9 nm (€ 16.500), 296,2 nm (€ 14.300).
min 271,7 nm (e 8.600).
Massespektrum
m/z 350 [M+H]<+>, glyserolmatriks.
Eksempel B
3 ' , 5 ' - di- O- benzyl- 2 ' - deoksy- 5-. iod- B- 4 ' - tiouridin Kvikksølv( II)-bromid (370 mg, 1,03 mmol) og kadmiumkarbonat (480 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning, beskyttet for fuktighet, av benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-1,4-ditio-D-erytropentofuranosid (436 mg, 1,0 mmol) i tørt MeCN (3 ml). En løsning av 5-jod-bis-0-trimetylsilyluracil
(3 mmol) i MeCN (12 ml) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte. Fremskridningen av reaksjonen ble overvåket ved analytisk HPLC mens blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i én time. Da den var avkjølt til omgivelsenes temperatur, ble vann (200 ul) tilsatt, og etter omrøring i 30 minutter ble suspensjonen filtrert. Filtratet ble inndampet og oppløst på nytt i tørt MeCN, og det utfelte 5-jod-uracil ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble renset ved preparativ HPLC på en 2,5 cm (1 in.) "Zorbax" C8 revers f asekolonne og eluert ved 20 ml pr. minutt med en gradient [0-95% MeCN:vann som inneholdt konstant 0,2% trifluoreddiksyre] i løpet av 20 minutter; halvminuttfraksjoner ble oppsamlet. Fraksjonene som inneholdt rent produkt ble slått sammen og inndampet, hvilket gav 330 mg produkt som en gummi. Anomerforholdet var 2,8:1 for a:ø bestemt ved 200 MHz<1>H-NMR. [CDC13<5 :8,72 (s, 0,26H, B-6-H), 8,55 (s, 0,74H, a-6-H), 6,35 (t, 0,26H, B-l'-H), 6,24 (dd, 0,74H, a-l'-H)].
Eksempel 2
2'- deoksy- 5- jod- 4'- tiouridin
Ovennevnte produkt (240 mg, 0,44 mmol) oppløst i tørt CH2CI2(10 ml + 2 ml skylling) ble tilsatt i løpet av 30 minutter til en omrørt IM løsning av BCI3i CH2CI2(18 ml, 18 mmol) ved -78°C under N2. Reaksjonen ble fulgt ved analytisk HPLC. Etter seks timer ved -78°C ble Me0H:CH2Cl2(1:1, 18 ml) tilsatt langsomt, og blandingen fikk oppvarmes til omgivningstemperatur, og deretter ble den inndampet. Residuet ble igjen inndampet fra MeOH (3x), hvoretter partiell krystal-lisasjon fant sted. Residuet ble tatt opp i MeO:CHCl3(1:1,
15 ml), og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, utbytte 7,7 mg av den ønskede B-anomer av produktet. Masse spektrum m/z 370 (10%) for CgH11IN204S, 200 MHz ^-H-NMR 6 : 11,2 (br s, 1H, NH), 8,48 (s, 1H, 6-H), 6,2 (t, 1H, l'-H), 5,23 (m,2H, 2xOH), 4,35 (m, 1H 3'-H), 3,60 (t, 2H, 5'-H2),
3,2 (4<»->H, delvis formørket av DOH), 2,20 (m, 2H, 2'-H2). Filtratet gav ytterligere 40 mg av blandede a-, p-anomerer (ca. 1:1), hvorfra den rene p-anomer kunne erholdes ved preparativ HPLC.
Eksempel 3a
2'- deoksy- 5- etyl- 4'- tiouridin
Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-D-erytropento-furanosid (5,6 mmol) ble oppløst i CCI4(30 ml) og brom (6,2 mmol) i CCI4(30 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i fem minutter ved omgivningstemperatur ble løsningsmidlet inndampet, og residuet ble igjen inndampet fra CCI4(10 ml) for å fjerne overskuddet av brom. Til en løsning av dette råe 1-bromtio-sukker i CCI4(15 ml) ble det tilsatt bis-0-trimetylsilyl-5-etyluracil (16,6 mmol) [fremstilt ved å oppvarme under tilbakeløp 5-etyluracil (16,6 mmol) i en blanding av heksametyldisilazan (50 ml) og klortrimetylsilan (5 ml) i to timer, og å inndampe løsningsmidlene], HgBr2(1,99 g, 5,5 mmol) og CdCC-3 (2,36 g, 16,6 mmol). Løsningsmidlet ble inndampet,
og residuet ble oppvarmet ved 100"C i én time. Residuet ble opparbeidet som for tymidinanalogen, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi. Benzyleterbeskyttende grupper ble fjernet ved blanding med borklorid som beskrevet for 5-jod-analogenl
Eksempel 3b
Separasjon av anomerer av 2'- deoksy- 5- etyl- 4'- tiouridin
Prøven av de blandede a,p-anomerer av 5-etylforbindelsen ble separert ved preparativ reversfase HPLC på en 2,5 cm (1 in.) "Zorbax" C8 kolonne eluert med MeCN:H20 (1:9, v/v), halvminuttfraksjoner ble oppsamlet. De separerte anomerfraksjoner ble frysetørket.
p- anomeren: Utbytte 23 mg, retensjonstid: 6,2 min., massespektrum m/z 272, beregnet for C11H15<N>2O4S«0,3H20: C 47,47,
H 6,03, N 10,06; funnet C 47,48, H 5,71, N 9,96%; 200 MHz<1>H-NMR, DMSO-d66 : 11,28 (br s, 1H NH), 7,8 (s, 1H, 6-H)
6,3 (t, 1H, l'-H), 5,24 (d, 1H, 3'-OH), 5,16 (t, 1H, 5'-OH), 4,37 (m, 1H, 3'-H), 3,62 (m, 2H, 5'-H2), 3,3 (4'-H, delvis formørket av DOH), 2,25-2,4 (q+m, 4H, CH2CH3+ 2'-H2), 1,05 (t, 3H, CH2CH3).
g- anomeren: Utbytte 15,8 mg, retensjonstid: 7,5 min., massespektrum m/z 272, beregnet for Ci1<H>1g<N>204S«H20: C 45,51,
H 6,25, N 9,65; funnet C 45,54, H 5,75, N 9,33%; 200 MHz ^H-NMR, DMS0-d66 : 11,1 (br s, 1H NH), 8,12 (s, 1H, 6-H),
6,2 (q, 1H, l'-H), 5,50 (d, 1H, 3'-0H), 5,00 (t, 1H, 5'-0H), 4,34 (m, 1H, 3'-H), 3,45-3,70 (m, 3H, 4'-H + 5'-H2), 2,55
(m, 1H, 2'-H, delvis formørket av løsningsmiddel), 2,25 (q 2H, C<H>2CH3) 2,05 (dt, 1H, 2'-H), 1,05 (t, 3H, CH2CH3).
Eksempel C
3 ' 5' - di- Q- benzyl- 5- brom- 2'- deoksy'- B- 4'- tiouridin Denne forbindelse bie fremstilt ved en metode som lignet den for jodforbindelsen ovenfor med de følgende modifikasjoner: 1. Det samlede volum for løsningsmidlet (MeCN) for blandingen var 3 ml.
2. CdC03ble utelatt.
3. Overskuddet av 5-brom-bis-0-trimetylsilyluracil ble redusert til 1,5 molekvivalenter.
Utbyttet av den HPLC-rensede forbindelse var 193 mg; masse-spektra gav m/z 502 ventet for C23H23BrN204S.
Eksempel 4
5- brom- 2'- deoksy- 4'- tiouridin
BCl3-avblokkeringen ble utført som for jodforbindelsen.
Etter HPLC-rensingen av prøven på bromderivatet (3,3 mg)
fikk man et anomerforhold på 3,60:l<g.>Massespektrum viste de ventede molekylioner ved 322(1%) og 324(0,8%); 200 MHz<1>H-NMR-spekteret var i overensstemmelse med strukturen (DMS0-d6, : 8,72(0,22H, s, g<->H6); 8,48(0,78H,s, B-H6).
Eksempel D
l-acetoksy-3,5-di-p-toluoyl-2-deoksy-4-tio-D-erytropento-furanosid
En løsning av benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-l-4-ditio-D-erytropentofuranosid (3,68 g; 8,76 mmol) i tørt CH2CH2(20 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt IM løsning av BCI3i CH2C12(125 ml; 0,125 ml; 0,125 mol) ved 78°C under N2. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 4,5 timer, deretter ble en blanding av MeOH-CH2Cl2(1:1, v/v) tilsatt langsomt. Etter oppvarming til værelsestemperatur ble løsningsmidlene inndampet for å gi det ubehandlede O-debenzylerte tiosukker. Gummien ble oppløst i tørt pyridin ved 0°C under N2, og en løsning av p-toluoylklorid (3,47 ml; 26,3 mmol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i tre timer, deretter ble løsningsmidlene inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12, vasket med 2M HC1, IM Na2CC>3og vann, tørket over MgS04og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på Si02, eluert med EtOAc:-heksan (1:9, v/v) for å gi bis-toluoyltiosukkerderivatet (2,18 g; ca. 50%): massespektrum m/z 492. Dette produkt ble oppløst i eddiksyreanhydrid (16 ml) og omrørt ved 0°C. Konsentrert H2S04(8 pl) ble tilsatt, etterfulgt etter ti minutter av en andre alikvot (8 ul); reaksjonen ble overvåket ved TLC. Etter ytterligere 22 minutter med omrøring ble NaHC03(100 mg) tilsatt, og etter 20 minutter ble blandingen forsiktig hellet i isvann som inneholdt NaHC03. Produktet ble ekstrahert i CH2C12, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatograf! på Si02, eluert med 20-25% EtOAc:heksan. Utbytte 0,97 g: - 200 MHz ^-H-NMR DMS0-d6, 6:7,7-8,1 (m, 4H, ArH); 7,1-7,4 (m, 4H + oppløsningsmiddel, ArH); 6,35 (dd,0,55H, 1-H);
6,27 (q,0,45H, 1-H); 5,7-5,9 (m,lH, 3-H); 3,7-4,7 (m,3H,5-H2+4-H); 2,2-2,7(m+2,2-2,7(m+2xs, 8H, 2xArCH3+ 2-H2); 2,0-2,1 (2xs, 3H, CH3CO-C1& 3). Anomerfbrholdet var ca. 1,1:1;
materialet var tilstrekkelig rent for anvendelse.
Eksempel 5
2'- deoksy- 5- propynyl- 4'- tiouridin
5-propynyluracil (0,112 g; 0,75 mmol) ble oppvarmet i heksametyldisilazan (3 ml) som inneholdt trimetylsilylklorid
(1 ml) inntil det faste stoff var oppløst (4 timer). Løsnings-midlet ble bortdampet, og residuet oppløst i tørt MeCN (6 ml). Løsningen ble tilsatt under N2til en omrørt løsning av ovennevnte tiosukkerester (0,2 g; 0,5 mmol) i MeCN (10 ml)
ved 0°C. Trimetylsilyltriflat (0,096 ml; 0,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2(20 ml), hellet i mettet, vandig NaHC03, og det organiske sjikt ble separert. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med CH2C12, og de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket og inndampet. Flashkromatografi på
SiC-2eluert med EtOAc:heksan (3,2, v/v) gav det beskyttede tionukleosid som en blanding av anomerer (1,47/1 a/Ø), forurenset med litt propynyluracil. Utbytte 0,21 g. Dette materiale (0,206 g; 0,397 mmol) ble oppløst i MeOH (15 ml)
som inneholdt NaOMe (0,021 g; 0,397 mmol), og blandingen ble holdt ved omgivningstemperatur over natten. Løsningen ble nøytralisert med "Dowex" 50(H<+>)-ionebytterharpiks og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det faste stoff ble vasket med eter (3 x 4 ml) og behandlet med varm aceton for å gi det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff. Utbytte 100 mg. Metanol ble tilsatt til blandingen, og det faste stoff ble filtrert vekk for å gi den rene Ø-anomer, 30 mg. Filtratet ble behandlet ved HPLC som beskrevet ovenfor, hvilket gav ytterligere 6 mg av Ø-anomeren og en liten mengde av a-anomeren.
P- anomer: massespektrum m/z 282; 200 MHz<1>H-NMR, DMS0-d5, 6: 11,55 (br, s, 1H, NH); 8,7 (s, 1H, 6-H); 6,25 (t, 1H, l'-H); 5.2 (m, 2H, 2 x OH); 4,3 (m, 1H, 3'-H); 3,6 (m, 2H, 5'-H);
3.3 (4'-H, delvis skjult av DOH); 2,15, (m, 2H, 2'-H); 2,0
(s, 3H, C=CCH3).
5-propynyluracil kan erholdes fra 5-joduracil med en metode analog med hva som er beskrevet av M.J. Robins et al., (ibid).
Eksempel 6
2'- deoksy- 5- klor- 4'- tiouridin
Utgående fra 5-kloruracil ble denne forbindelse fremstilt på en lignende måte som beskrevet i eksempel 5. 5-kloruracil er kommersielt tilgjengelig. Forbindelsen ble renset ved HPLC som beskrevet ovenfor, og erholdt som en blanding av anomerene P/a, ca. 3:1. l<->H-200 MHz NMR, DMSO-d6, 6: 11,8 (br, s, 1H, NH); 8,65 (s, 0,25H, a-6-H); 8,4 (s, 0,75H, p-6-H); 6,1-6,3 (t+m, 1H, 1'-H); 5,55 (d,0,25H, a-3'-0H); 5,2-5,3 (m, l,5H,p-3'-0H + p-5'-0H); 5,05 (t,0,25H, a-5'-0H); 4,3-4,45 (m, 1H, 3'-H); 3,6-3,7 (m, 2H, 5'-H2); 2,1-2,4 (m, 2H, 2<1->H2); 4'-H skjult av løsningsmiddelet.
Massespektrum: observert m/z 278 og 280 for CgHnClN204S.
Eksempel 7
2'- deoksy- 5- trifluormetyl- 4'- tiouridin
Utgående fra 5-trifluormetyluracil ble denne forbindelsen fremstilt på en lignende måte som beskrevet i eksempel 5. 5-trifluormetyluracil er handelsvare. En prøve på denne forbindelse med anomerforhold p:a ca. 8:1 ble erholdt ved triturering av den ubehandlede avblokkerte nukleosidblanding med aceton, filtrering og inndampning.
<1>H-200 MHz NMR, DMS0-d6, 6: 11,8 (br, s, 1H, NH); 8,83 (s, 1H, p-6-H); 6,2 (t, 1H, l'-H); 5,2-5,4 (m, 2H, p-3'+ 5'-OH); 4,25-4,4 (m, 1H, p-3'-H); 3,5-3,8 (m, 2H, p5'-H); 3,0-3,5
(m, 4'-H, skjult av løsningsmiddelet); 2,2-2,4 (m, 2H, p-5<1->H2); små signaler som indikerte et a-anomerinnhold, ble også observert.
Massespektrum: observert m/z 312 for Cio<H>llF3N204S'
Eksempel 8
2'- deoksy- 5- etynyl- 4'- tiouridin
Utgående fra 5-etynyluracil ble denne forbindelse fremstilt på en lignende måte som beskrevet i eksempel 5. 5-etynyluracil kan fremstilles fra 5-joduracil med en analog metode som beskrevet av M.J. Robins et al., (ibid).
En prøve av den rene p-anomer av denne forbindelse ble erholdt ved å koke den ubehandlede anomere blanding med MeOH og filtrere produktet vekk.
^-H-200 MHz NMR DMSO-d66: 11,6 (br, s, 1H, NH); 8,42 (s, 1H, P-6-H); 6,23 (t, 1H, p-l'-H); 5,1-5,35 (m, 2H, p-3'+5'-OH); 4,25-4,45 (ra, 1H, p-3'-H); 4,15 (s, 1H=CH); 3,55-3,75 (m,2H, p-5'-H); 3,1-3,5 (p-4'H); skjult av DOH); 2,1-2,4 (ra, 2H, p-5'-H2).
Massespektrum: observert m/z 268 for C11<H>11<N>2O4S.
Eksempel 9
2'- deoksy- 5- E-( 2- bromvinyl)- 4'- tiocytidin
Til en oppløsning av benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoksy-l,4-ditio-D-erytro-pentofuranose (4 g; 9,5 mmol) i eddiksyre (50 ml) og eddiksyreanhydrid (50 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (50 pl), og blandingen ble omrørt ved omgivningstemperatur i 30 minutter da TLC (EtOAc:heksan 1:4, v/v) viste fullstendig omdannelse til et mer polart sukker. Blandingen ble hellet i overskudd av natriumbikarbonat (Na2HC03, ekstrahert med CHCI3, og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på Si02i TLC for å gi 1'-acetoksy-di-O-benzyltiosukkerderivatet (1,84 g; 54%), som ble anvendt direkte i det følgende. Til ovennevnte derivat (0,33 g;
0,89 mmol) i tørt CH2C12(3 ml) ved 0°C ble det tilsatt SnCl4(0,33 g; 0,89 mmol) i tørt CH2C12(3 ml) og E-5-(2-bromvinyl)-2,4-dimetoksypyrimidin (0,218 g; 0,89 mmol) i tørt CH2C12 (3 ml). Den omrørte blanding fikk anta omgivningstemperatur og ble omrørt i ytterligere fire timer. Blandingen ble hellet i vann, vasket med mettet NaHC03og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på Si02 i toluen:aceton (9:1, v/v) for å gi den rene p-anomer av det beskyttede tionukleosid, som ble krystallisert fra MeOH (ca. 40 mg).
NMR, DMS0-d6, 6:8,31 (s, 1H, H-6); 7,39-7,28 (s, 10H, 2Ph); 7,0 (d, 1H, vinyl H, J= 14 Hz); 6,85 (d, 1H, vinyl H, J= 14 Hz); 6,27 (t, 1H, l'-H); 4,56 (s, 4H, 2PhCH2); 4,33 (m,
1H, 3'-H); 3,90 (s, 3H, OCH3); 3,77 (m, 2H, 5'-H2); 3,63 (m, 1H, 4'-H), 2,50 (m, 2H, 2'-H2).
Ovennevnte metoksyderivat av det beskyttede tionukleosid ble omdannet til cytidinanalogen ved oppløsning i NH3/MeOH ved omgivningstemperatur i to dager. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi på Si02, eluert med CHCl3:MeOH (9:1,
v/v), deretter ble det avblokkert direkte med BCI3som beskrevet ovenfor. Produktet var hovedsakelig rent og bestod av HCl-saltet av blandingen av anomerer i det tilnærmelsesvise forhold 95:5, B:a ved HPLC på "Zorbax" C8, eluert med en 0-95% gradient av MeCN i vann i 15 minutter etterfulgt av 95% MeCN: retensjonstider B 16,3 minutter; a 18,11 minutter.
200 MHz<1>H-NMR, DMS0-d6, 6: 8,55 (s, 1H, 6-H); 7,25 (d, 1H,<J>trans 13'8 Hz'vinyl H); 6,95 (d, 1H, Jtrans 13,8 Hz, vinyl H); 6,18 (t, 1H, l'-HB). Massespektrum (EI): Ingen molekylioner ble observert, men karakteristiske ioner for basen [215,217 for C6H6BrN30; 136 for C6<H>6N30] og tiosukkeret [85,C5H3S]
ble iakttatt.
En ren prøve på den frie base av B-anomeren ble erholdt ved preparativ HPLC som beskrevet ovenfor..
200 MHz<1>H-NMR, DMS0-d6, 6: 8,18 (s, 1H, 6-H); 7,1-7,4 (br,
s, 2H, NH2); 7,05 (d, 1H,<J>trans 14'5 Hz'vinyl H); 6,30 (t, 1H, l'-H); 5,1-5,25 (m, 2H, 2 x OH); 4,3-4,45 (m, 1H, 3'-H); 3,55-3,7 (m,2H, 5'-H2); 3,0-3,4 (4'-H skjult av DOH); 2,1-2,35 (m,2H, 2'-H2).
Eksempel 10
21- deoksy- 5- propyl- 4'- tiouridin
2'-deoksy-5-propynyl-4'-tiouridin, B-anomer, (26 mg) og 5% Pd/C (40 mg) i MeOH (80 ml) ble omrørt i en atmosfære av hydrogen i 45 minutter. HPLC-analyse viste fullstendig omdannelse til en mer lipofil forbindelse. Blandingen ble filtrert og inndampet til å gi en gummi, utbytte, 25 mg. Triturering med eter-heksan gav produktet som et hvitt, fast stoff. 200 MHz 1H-NMR, DMS0-d6, 6: 11,25 (br s, 1H, NH);
7,80 (s, 1H, 0-6-H); 6,27 (t, 1H, p-1'H); 5,22 (d, 1H, B-3'-OH); 5,14 (m, 1H, B-5'-0H); 4,3-4,45 (m, 1H, B-3'-H); 3,55-3,75 (m, 2H, B-5'-H); 3,2-3,4 (B-4'H, skjult av DOH); 2,1-2,35 (m, 4H, p<->5'-H2+ CH2CH2Me); 1,45 (m, 2H, CH2CH2Me);
0,88 (t, 3H, CH3). Massespektrum: m/z 286 (M<+>) for C12H18N204S.
Eksempel 11
E- 2'- deoksy- 5-( propen- l- yl)- 4'- tiouridin
( a) 5- allyluracil
Uracil (lg; 9 mmol) ble oppløst i vann (200 ml) ved 70°C,
og Hg(0Ac)2(2,9 g; 9,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70°C i én uke. Etter avkjøling til omgivningstemperatur ble NaCl (1,5 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt i fire timer. Den resulterende, tykke suspensjon av 5-klor-kvikksølvuracil ble filtrert, det faste stoff ble vasket med 0,1 M NaCl-løsning, og tørket i vakuum ved 85 "C i to dager (2,27 g). Til det ubehandlede faste stoff (1 g; 2,9 mmol) i MeCN (25 ml) ble tilsatt Li2PdCl4(0,76 g) og allylklorid
(2,9 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivningstemperatur i én uke. Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i MeOH (75 ml) og behandlet med H2S-gass; den svarte f eining av HgS ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet og etterlot et hvitt, fast stoff. Det ønskede produkt ble isolert ved flashkromatografi på Si02eluert med 8% MeOH-CH2Cl2(v/v). Utbytte (85 mg, 20%): massespektrum gav m/z 152 for C7H8<N>202(M<+>); 200 MHz 1H-NMR DMS0-d6, 6: 10,9 (br s, 1H, NH); 7,16 (s, 1H, 6-H);
5,7-6,0 (m, 1H, -CH=); 4,95-5,15 (m, 2H =CH2); 4,33 (br s,
1H, NH); 2,92 (d, 2H, CH2).
( b) 5-( E- propen- l- yl)- uracil
Til en løsning av 5-allyluracil (80 mg; 0,5 mmol) i 95% vandig EtOH (50 ml) ble det tilsatt (Ph3P)3RhCl (90 mg;
0,1 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i tre dager. Løsningsmidlet ble dampet vekk, og produktet ble isolert ved flashkromatografi på Si02eluert med 5% MeOH-CH2C12. Utbytte 56 mg 70%; 200 MHz 1H-NMR DMS0-d6, 6: 11,0 (br s, 1H, NH); 7,42 (s, 1H, 6-H); 6,35-6,55 (qq, 1H =CH-Me);
5,95-6,1 (dd, 1H, -CH=); 1,74 (dd, 3H, CH3).
( c) E- 21- deoksy- 5-( propen- l- yl)- 4'- tiouridin
5-(E-propen-l-yl)(-uracil (110 mg; 0,78 mmol) ble omdannet til bis-TMS-eteren, koblet med det beskyttede tiosukker og avblokkert med metoksyd som beskrevet for 5-propynylanalogen.
Råproduktet ble renset ved kromatografi på S1O2eluert med
5% MeOH-CH2Cl2- Utbytte 11,8 mg av de blandede anomerer i forholdet 1,2:1 a:B. 200 MHz 1H-NMR DMS0-d6, 6: 11,35 (br s, 1H, NH); 8,35 (s, 0,55H, a-6-H); 8,05 (s, 0,45H, B-6-H); 6.0- 6,6 (m, 3H, 1<1->H + -CH=CH-); 5,5 (d, 0,55H, a-3'-0H); 5.1- 5,3 (d+t, 0,9H, 0-5'-0H + B-3'-0H); 5,0 (t, 0,55H, a-5'-OH); 4,38 (m, 1H, 3'-H); 3,1-3,7 (m, 5'-H2+ 4æ-H, delvis skjult av DOH); 2,0-2,6 (m, 2'-H2, delvis skjult av løs-ningsmiddel); 1,75 (d, 3H, CH3).
Massespektrum: m/z 284 (M<+>) for Ci2<H>i6<N>2°4s*
Eksempel E
Fremstilling av E-5-(2-bromvinyl)-uracil-5-brom-2,4-dimetoksypyrimidin
En løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (16 g; 70,2 mmol)
[D.M. Mulvey et al., J. Het. Chem., 1973, side 79] i tørt MeOH (55 ml) ble tilsatt sakte til en omrørt oppløsning av natrium 3,23 g; 140,4 mmol) i MeOH (55 ml) ved 0°C i løpet av 30 min. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivningstemperatur i 18 timer. Det utfelte salt ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet, hvilket gav en olje. Til dette ble det tilsatt en vandig løsning av NaOH (30 ml; 30% w/v); produktet separerte som et øvre sjikt og ble ekstrahert inn i Et20. De organiske eks-trakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol og gav produktet som farveløse plater. Utbytte 14,3 g, 93%, sm.p. 62-63°C. Massespektrum, elm/z 219 (M<+>, 11%). Analyse funnet: C 33,20, H 3,26, Br 36,90, N 12,7%; C6H7BrN202krever: C 32,90, H 3,33, Br 36,50, N 12,80%.
5- formyl- 2, 4- dimetoksypyrimidin
En oppløsning av 1,6 M n-buli i heksan (48 ml, 73,6 mmol)
ble tilsatt i løpet av fem minutter til en omrørt suspensjon av 5-brom-2,4-dimetoksypyrimidin (16 g; 72,9 mmol) i tørt Et20 (240 ml) ved -5-70°C under en atmosfære av tørt N2. Tørt etylformiat (28 g; 377 mmol) ble tilsatt, og den orange løs-ning omrørt ved -5-70°C i én time, deretter fikk den langsomt
anta omgivningstemperatur. Vann (400 ml) ble tilsatt, og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med Et20 (3 x 200 ml). Etersjiktet ble slått sammen med ekstraktene og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved forhåndspåsetning i Si02og eluering med EtOAc:heksan (3:7, v/v). Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet hvilket gav fine, hvite nåler, utbytte 6,89 g, (56%). Massespektrum m/z 169 (M+H)<+>. Analyse, funnet: C 50,1; H 4,5; N 16,9%; C7H8<N>203, krever C 50,00;
H 4,79; N 16,66%.
E- 5- ( 2- karboksyvinyl)- 2, 4- dimetoksypyrimidin
Malonsyre (14,03 g; 126,2 mmol) og omdestillert piperidin
(2 ml) ble tilsatt til en løsning av 5-formyl-2,4-dimetoksypyrimidin (10,52 g; 6,2,6 mmol) i tørt pyridin (60 ml).Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i ti timer, deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den gjenværende olje ble inndampet på nytt fra vann (3 x 25 ml) og det faste stoff som man således erholdt, ble omkrystallisert først fra vann og deretter fra tørr metanol for å gi produktet som hvite nåler, utbytte 6,45 g; et ytterligere utbytte ble erholdt fra filtratet (1,08 g).
Totalt utbytte 7,53 g (57%). Massespektrum: (El) m/z 210
(M<+>). Analyse, funnet: C 52,1; H 4,8; N 13,1%: CgH10N204krever: C 52,43; H 4,79; N 13,33%.
E- 5-( 2- bromvinyl)- 2, 4- dimetoksypyrimidin
Til en oppløsning av E-5-(2-karboksyvinyl)-2,4-dimetoksypyrimidin (0,300 g; 1,43 mmol) i tørt DMF (5 ml) ble det tilsatt K2C03(0,45 g; 5,25 mmol). Etter omrøring ved omgivningstemperatur i 15 minutter ble en løsning av N.-bromsuksin-imid (0,258 g; 1,45 mmol) i tørt DMF (4 ml) tilsatt dråpevis i løpet av ti minutter. Suspensjonen ble øyeblikkelig filtrert, det faste stoff ble vasket med DMF, og filtratet inndampet i høyvakuum. Det faste residuum ble renset ved kolonnekromatografi ved å forhåndstilsette det på Si02og eluere medEtOAc:heksan (7:3, v/v). Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet hvilket gav fine, hvite krystaller, utbytte 0,561 g (45%). FAB massespektrum: m/z 245 og 247 (M+H)<+>. Analyse, funnet: C 39,9; H 3,6; N 11,5%. C8HgBrN202krever
C 40,20; H 3,70; N 11,43%.
E- 5-( 2- bromvinyl)- uracil
Til en løsning av E-5-(2-bromvinyl)-2,4-dimetoksypyrimidin (2,45 g; 10 mmol) i AcOH (10 ml) ble det tilsatt Nal (3,3 g; 2,2 ekvivalenter; 22 mmol), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer. Den varme blanding ble filtrert og fortynnet med vann (15 ml). Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert vekk, vasket med aceton (50 ml) og eter (20 ml) og tørket, hvilket gav et lysegult pulver (1,40 g, 65%). Sm.p. >320°C; 60 MHz ^-H-NMR, DMS0-6d, 6: 7,60 (s, 1H, H-6); 7,30 (d, 1H, J= 13 Hz, vinyl H); 6,80 (d, 1H, J= 13
Hz, vinyl H).
Biologiske data
a) Anti- HSV- aktivitet
Herpes simpleks-virustypene 1 (HSV 1) og 2 (HSV 2) ble
undersøkt i monosjikt av Vero-celler i multibrønnbrett. Virusstammene som ble anvendt, var SC16 og 186 for HSV-1 og HSV-2, respektive. Aktiviteten av forbindelsene ble bestemt
i plakk-reduksjonstesten, hvor et cellemonosjikt ble infisert med en suspensjon av den passende HSV og deretter overhelt med næringsagar i form av en gel for å forsikre seg om at det ikke ble noen spredning av virus ut over kulturen. Flere konsentrasjoner av forbindelsen med kjent molaritet ble påført på overflaten av næringsagarosen. Plakktallene for hver konsentrasjon ble uttrykt som prosentandeler av kontrollen, og en doseresponskurve ble trukket. Fra denne kurve ble den 50% hemmende konsentrasjon (IC50) beregnet å være 0,66 pm for forbindelsen med formel (I) hvor X betyr en 2-bromvinyl-gruppe.
b) Anti- CMV- aktivitet
Humant cytomogalovirus (HCMV) ble undersøkt i monosjikt av
enten MRC5-celler (humant embryo lunge) i multibrønnbrett. Standard CMV-stammen AD 169 ble anvendt. Aktiviteten for
forbindelsene bestemmes i plakkreduks jons testen, hvor et cellemonosjikt infiseres med en suspensjon av HCMV og deretter overhelles med næringsagarose i form av en gel for å forsikre seg om at det ikke blir noen spredning av viruset gjennom kulturen. Et antall konsentrasjoner av forbindelsen med kjent molaritet ble innarbeidet i overflaten på næringsagaren. Plakktallet for hver konsentrasjon av forbindelsen uttrykkes som prosentandel av kontrollen, og en doseresponskurve trekkes.
c) Anti- VZV- aktivitet
Kliniske isolater av varicella zoster-virus (VZV) ble undersøkt
i monosjikt av MRC-5-celler. MRC-5-celler erholdes fra humant embryo lungevev. En plakkreduksjonstest ble anvendt hvorved en suspensjon av virusstammen ble anvendt for å infisere monosjikt av cellene i multibrønnbrettene. Flere konsentrasjoner av den undersøkte forbindelse med kjent molaritet ble tilsatt til brønnene. Plakktallene for hver konsentrasjon ble uttrykt som prosentandel av kontrollen, og en doseresponskurve ble laget. Fra disse kurver ble den 50% hemmende konsentrasjon for hver forbindelse bestemt.
Tabell 1 viser aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempler
Følgende eksempler illustrerer farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen hvor den aktive bestanddel er en forbindelse med formel (I).
Formuleringseksempel A - Tablett
Tablettene fremstilles av de foregående bestanddeler ved våtgranulering etterfulgt av pressing.
Formuleringseksempel B - Oftalmisk løsning
Formuleringseksempel C: Tablettformuleringer
Følgende formuleringer a og b fremstilles ved våtgranulering av bestanddelene med en løsning av povidon, etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og pressing.
Tablettformulering a
Tablettformulering b Tablettformulering c
Følgende formuleringer, D og E, fremstilles ved direkte pressing av de blandede bestanddeler. Laktosen som anvendes i formulering E, er av den direkte pressbare type.
Tablettformulering d
Tablettformulering e
Tablettformulering f ( kontrollert frigivelsesformulering) Formuleringen fremstilles ved våtgranulering av bestanddelene (se nedenfor) med en løsning av povidon etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og pressing.
Frigivelsen av virkestoffet finner sted over en periode på ca. 6-8 timer og er fullstendig etter 12 timer.
Formuleringseksempel D: Kapsel formuleringer
Kapselformulering a
En kapselformulering fremstilles ved å blande bestanddelene av formulering D i eksempel C ovenfor og fylle den på en todelt hårdgelatinkapsel. Formulering B ( infra) fremstilles på samme måte.
Kapselformulering b
Kapselformulering c
Kapslene fremstilles ved å smelte "Macrogol" 4000 BP, dispergere virkestoffet i smeiten og fylle smeiten på en todelt hårdgelatinkapsel.
Kapselformulering d
Kapslene fremstilles ved å dispergere virkestoffet i lecitin og arakisolje og fylle dispersjonen på bløte, elastiske gelatinkapsler.
Kapselformulering e ( kontrollert frigivelseskapsel)
Følgende kontrollerte frigivelseskapselformulering fremstilles ved ekstrudere bestanddelene a, b og c méd en eks-truder, etterfulgt av sfæronisasjon av ekstrudatet og tørking. De tørkede pellets belegges deretter med en frigivelseskontrol'lerende membran (d) og fylles på en todelt hårdgelatinkapsel.
Formuleringseksempel E: Injeksjonsformulering
Aktiv bestanddel 0,200 g
Steril, pyrogenfri fosfatbuffer (pH 7,0) til 10 ml
Virkestoffet oppløses i det meste av fosfatbufferen (35-40°C), deretter fylles det opp til volum og filtreres gjennom et sterilt mikroporfilter inn i sterile 10 ml's brune glassflasker (type 1) og forsegles med steril lukning og oversegl.
Formuleringseksempel F: Intramuskulær injeksjon
Virkestoffet oppløses i glykofurol. Benzylalkoholen tilsettes deretter og oppløses, og vann tilsettes til 3 ml. Blandingen filtreres gjennom et sterilt mikroporfilter og forsegles i sterile 3 ml's glassflasker (type 1).
Formuleringseksempel G: Sirupsuspensjon
Natriumbenzoatet oppløses i en del av det rene vann, og sorbitolløsningen tilsettes. Virkestoffet tilsettes og dispergeres. I glyserolen dispergeres fortykningsmidlet (dispergerende cellulose). De to dispersjoner blandes og fylles opp til det ønskede volum med renset vann. Ytterligere fortykning oppnås etter ønske ved ekstra oppdeling av suspen-sj onen.
Formuleringseksempel H: Suppositorium
Virkestoffet anvendes som et pulver hvor minst 90% av partiklene er 63 pm i diameter eller mindre.
En femtedel av "Witepsol" Hl5 smeltes i en dampkjele ved 45°C maks. Virkestoffet siktes gjennom en 200 pm sikt og tilsettes til den smeltede base under omrøring idet man anvender en "silverson" utstyrt med et skjærehode til man oppnår en jevn dispersjon. Idet man holder blandingen ved 45°C, tilsettes resten av "Witepsol" Hl5 til suspensjonen, og man rører for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen passeres gjennom et 250 pm rustfritt stålnett og under kontinuerlig røring får den avkjøles til 40°C. Ved en temperatur av 38°C til 40°C fylles 2,02 g av blandingen i egnede plastikkformer. Suppositoriene får avkjøles til værelsestemperatur.
Formuleringseksempel I; Pessarier
Ovennevnte ingredienser blandes direkte, og pessariene fremstilles ved direkte pressing av den resulterende blanding.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrimidin-4•-tionukleosid i p-anomer form med formel (I)
hvor Y er hydroksy eller amino, og X er klor, brom, jod, trifluormetyl,<C>2.6-alkyl,<C>2.6-alkenyl, C2_6-halogenalkenyl eller C2.6-alkynyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren derav,karakterisert ved: A) å omsette en forbindelse med formel (II),
hvor X<1>er en forløper for gruppen X som definert i forbin
delse med formel (I); Y er som definert i forbindelse med formel (I); og Z<3>og Z<5>er like eller forskjellige, og hver er hydrogen eller en hydroksylbeskyttende gruppe; med et reagens eller flere reagenser som tjener til å omdanne gruppen X<1>til den ønskede gruppe X; eller B) å omsette en forbindelse med formel (III)
hvor X og Y er som definert i forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav, med et 4-tiosukkerderivat som tjener til å innføre 4-tiosukkerdelen, fortrinnsvis en forbindelse med formel (IV)
hvorZ<3>og Z<5>er hydroksybeskyttende grupper, og L er en avgående gruppe eller et l-acetoksy-4-tiosukkerderivat, eller en beskyttet form derav, med formel (I) ved 1-stillingen i forbindelsen (III); og, hvis nødvendig eller ønsket, deretter eventuelt utføre ett eller flere av følgende trinn i enhver ønsket eller nødvendig rekkefølge: a) å fjerne enhver av de beskyttende grupper, b) å omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav, c) å omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav, d) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav til forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav, e) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet farma-søytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av forbindelsen med formel (!) eller en beskyttet form derav, og f) hvis nødvendig, separere o- og 6-anomerene av forbindelsen med formel (I) eller et beskyttet derivat derav eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av esteren av en forbindelse med formel (I) eller et derivat derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav l ved fremstilling av en forbindelse hvor X er C2.3-alkyl, Cj^-alkenyl, halogen-vinyl eller C^-alkynyl,
karakterisert vedå anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 ved fremstilling i p-anomer form av E-5-(2-bromvinyl)-2<1->deoksy-4•-tiouridin 2•-deoksy-5-jod-4•-tiouridin
2'-deoksy-5-etyl-4 *-tiouridin 5-brom-2•-deoksy-4•-tiouridin 2'-deoksy-5-propynyl-4'-tiouridin 5-klor-2'-deoksy-4'-tiouridin 2'-deoksy-5-trifluormetyl-4•-tiouridin 2<1->deoksy-5-etynyl-4•-tiouridin E-5-(2-bromvinyl)-2'-depksy-4<1->tiocytidin 2•-deoksy-5-propyl-4 *-tiouridin E-2'-deoksy-5-(propen-l-yl)-4'-tiouridin,karakterisert vedå anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av E-5-(2-bromvinyl)-2 *-deoksy-41-tio-B-uridin,karakterisert vedå anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2 *-deoksy-5-etyl-4•-tio-B-uridin,karakterisert vedå anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898916323A GB8916323D0 (en) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Nucleosides |
GB898922393A GB8922393D0 (en) | 1989-10-04 | 1989-10-04 | Antiviral pyrimidines |
PCT/GB1990/001099 WO1991001326A1 (en) | 1989-07-17 | 1990-07-17 | Antiviral pyrimidine nucleosides |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO920210L NO920210L (no) | 1992-01-16 |
NO920210D0 NO920210D0 (no) | 1992-01-16 |
NO178930B true NO178930B (no) | 1996-03-25 |
NO178930C NO178930C (no) | 1996-07-03 |
Family
ID=26295621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO920210A NO178930C (no) | 1989-07-17 | 1992-01-16 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antivirale pyrimidinnukleosider |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5356882A (no) |
EP (1) | EP0409575A1 (no) |
JP (1) | JP2502813B2 (no) |
KR (1) | KR927003616A (no) |
AT (1) | ATE161267T1 (no) |
AU (3) | AU648746B2 (no) |
CA (1) | CA2065279A1 (no) |
FI (1) | FI920197A0 (no) |
HU (1) | HUT59694A (no) |
IE (1) | IE902574A1 (no) |
IL (1) | IL95103A (no) |
LV (1) | LV10104B (no) |
MX (1) | MX9203668A (no) |
MY (1) | MY105944A (no) |
NO (1) | NO178930C (no) |
NZ (1) | NZ234534A (no) |
PL (1) | PL167317B1 (no) |
PT (1) | PT94731B (no) |
WO (1) | WO1991001326A1 (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
US7119202B1 (en) | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
UA45942A (uk) * | 1989-02-08 | 2002-05-15 | Біокем Фарма, Інк. | 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція |
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
US5643913A (en) * | 1990-07-19 | 1997-07-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds |
ATE161722T1 (de) | 1990-07-19 | 1998-01-15 | Wellcome Found | Enzyminaktivatoren |
GB9020930D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
US6369066B1 (en) | 1990-11-13 | 2002-04-09 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
US6228860B1 (en) | 1990-11-13 | 2001-05-08 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
DE4110977A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
GB9109186D0 (en) * | 1991-04-29 | 1991-06-19 | Wellcome Found | Preparation of thionucleosides |
GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
WO1994001117A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-20 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
WO1994001443A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-20 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
GB9218810D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
AU4125099A (en) * | 1998-06-01 | 1999-12-20 | S & T Science And Technology Inc. | Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine |
KR20000008131A (ko) * | 1998-07-10 | 2000-02-07 | 정낙신 | 치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법 |
US6653318B1 (en) | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
CA2826505A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Rakesh Kumar | Antiviral nucleosides |
AU2002360697B2 (en) | 2001-12-20 | 2009-04-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Treatment of EBV and KHSV infection and associated abnormal cellular proliferation |
JP3677510B2 (ja) * | 2002-08-22 | 2005-08-03 | 株式会社ジェネティックラボ | 4’−チオヌクレオチド |
CA2698645A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Eiichi Kodama | Medicinal agent for disease associated with epstein-barr virus, and method for screening of the medicinal agent |
WO2022008025A1 (en) * | 2020-07-05 | 2022-01-13 | Since & Technology Development Fund Authority | 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4383990A (en) * | 1980-10-01 | 1983-05-17 | Beecham Group Limited | Antiviral agents, their preparation and use |
DE3102136A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindung bay i 3265 komponente a, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3236389A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue nucleosidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3341571A1 (de) * | 1983-11-17 | 1985-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
GB8629892D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US5159067A (en) * | 1987-01-28 | 1992-10-27 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | 5'-Diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions |
EP0516186A3 (en) * | 1987-04-16 | 1993-01-13 | Medivir Aktiebolag | Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds |
US5215970A (en) * | 1987-04-16 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds |
SE8701605D0 (sv) * | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
DE3725554A1 (de) * | 1987-08-01 | 1989-02-09 | Hoechst Ag | Pharmazeutisches kombinationspraeparat sowie dessen herstellung und verwendung |
ZA898567B (en) * | 1988-11-15 | 1990-08-29 | Merrell Dow Pharma | Novel 2'-halomethylidene,2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine,uridine and guanosine derivatives |
WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
IE74701B1 (en) * | 1989-10-04 | 1997-07-30 | Univ Birmingham | Further antiviral pyrimidine nucleosides |
US5128458A (en) * | 1990-04-20 | 1992-07-07 | Southern Research Institute | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents |
DE4021006A1 (de) * | 1990-07-02 | 1992-01-09 | Hoechst Ag | Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel |
SE9003151D0 (sv) * | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
-
1990
- 1990-07-16 IE IE257490A patent/IE902574A1/en unknown
- 1990-07-16 NZ NZ234534A patent/NZ234534A/en unknown
- 1990-07-17 HU HU92143A patent/HUT59694A/hu unknown
- 1990-07-17 WO PCT/GB1990/001099 patent/WO1991001326A1/en active Application Filing
- 1990-07-17 KR KR1019920700091A patent/KR927003616A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-17 PT PT94731A patent/PT94731B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 AU AU59634/90A patent/AU648746B2/en not_active Ceased
- 1990-07-17 AT AT90307820T patent/ATE161267T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 CA CA002065279A patent/CA2065279A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-17 MY MYPI90001198A patent/MY105944A/en unknown
- 1990-07-17 PL PL90286088A patent/PL167317B1/pl unknown
- 1990-07-17 EP EP90307820A patent/EP0409575A1/en active Granted
- 1990-07-17 JP JP2510031A patent/JP2502813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 IL IL9510390A patent/IL95103A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-16 FI FI920197A patent/FI920197A0/fi unknown
- 1992-01-16 NO NO920210A patent/NO178930C/no unknown
- 1992-06-29 MX MX9203668A patent/MX9203668A/es unknown
-
1993
- 1993-03-10 LV LVP-93-177A patent/LV10104B/en unknown
- 1993-06-30 US US08/084,433 patent/US5356882A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 AU AU56353/94A patent/AU668270B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-23 AU AU56352/94A patent/AU669040B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT94731B (pt) | 1997-04-30 |
NO178930C (no) | 1996-07-03 |
LV10104B (en) | 1995-08-20 |
CA2065279A1 (en) | 1991-01-18 |
PL286088A1 (en) | 1991-11-04 |
HUT59694A (en) | 1992-06-29 |
MY105944A (en) | 1995-02-28 |
AU5963490A (en) | 1991-02-22 |
EP0409575A1 (en) | 1991-01-23 |
IL95103A0 (en) | 1991-06-10 |
JPH04506661A (ja) | 1992-11-19 |
US5356882A (en) | 1994-10-18 |
HU9200143D0 (en) | 1992-04-28 |
KR927003616A (ko) | 1992-12-18 |
JP2502813B2 (ja) | 1996-05-29 |
NO920210L (no) | 1992-01-16 |
LV10104A (lv) | 1994-05-10 |
NO920210D0 (no) | 1992-01-16 |
AU668270B2 (en) | 1996-04-26 |
PT94731A (pt) | 1991-03-20 |
IE902574A1 (en) | 1991-02-27 |
FI920197A0 (fi) | 1992-01-16 |
ATE161267T1 (de) | 1998-01-15 |
NZ234534A (en) | 1994-12-22 |
AU5635394A (en) | 1994-05-05 |
AU5635294A (en) | 1994-05-19 |
MX9203668A (es) | 1992-09-01 |
PL167317B1 (pl) | 1995-08-31 |
WO1991001326A1 (en) | 1991-02-07 |
IL95103A (en) | 1996-03-31 |
AU648746B2 (en) | 1994-05-05 |
AU669040B2 (en) | 1996-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178930B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antivirale pyrimidinnukleosider | |
EP0421777B1 (en) | Further antiviral pyrimidine nucleosides | |
US5079235A (en) | Antiviral compounds | |
US5070078A (en) | Antiviral compounds | |
CA2143834A1 (en) | Antiviral pyrimidine nucleosides | |
US4863906A (en) | 2'-deoxy-5-ethynyluridine-3',5'-diestens for treatment of VZV and CMV infections | |
JP4076114B2 (ja) | 4’−c−エチニルプリンヌクレオシド化合物 | |
AU635834B2 (en) | Antiviral compounds | |
US5521163A (en) | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same | |
US5028596A (en) | 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections | |
JP4039790B2 (ja) | 4’−c−エチニルピリミジンヌクレオシド化合物 | |
NZ244365A (en) | 4-thio sugar derivatives and their preparation; use as intermediates | |
NZ247461A (en) | 2'-deoxy-5-ethyl-4'-thio-beta-uridine, preparation and pharmaceutical compositions | |
LT3466B (en) | Pyrimidine nucleosides, process for their preparation, compositions and intermediates | |
JPH0987295A (ja) | 2’−デオキシ−2’−メチリデン−4’−チオピリミジンヌクレオシド及び抗ウイルス剤 | |
JPH05331184A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
JP2008110983A (ja) | 4’−c−エチニルヌクレオシド化合物 |