KR20000008131A - 치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항암제 또는 항바이러스제(anti-HBV, anti-HIV, anti-HSV 또는 anti-HCMV)로서 유용한 하기 화학식 1의 치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 아지도, 저급알킬기 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, B는 유라실, 사이토신, 티민, 5-할로유라실, 5-할로사이토신 등의 피리미딘 또는 아데닌, 구아닌, 6-클로로푸린, 히포크산틴, 2-아미노-6-사이클로프로필아민, 6-메톡시푸린, 2-아미노-6-메톡시푸린 등의 푸린을 나타낸다.)

Description

치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법
본 발명은 항암제 또는 항바이러스제(anti-HBV, anti-HIV, anti-HSV 또는 anti-HCMV)로서 유용한 하기 화학식 1의 치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 아지도, 저급알킬기 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, B는 유라실, 사이토신, 티민, 5-할로유라실, 5-할로사이토신 등의 피리미딘 또는 아데닌, 구아닌, 6-클로로푸린, 히포크산틴, 2-아미노-6-사이클로프로필아민, 6-메톡시푸린, 2-아미노-6-메톡시푸린 등의 푸린을 나타낸다.)
일반적으로 B형 간염 바이러스는 인체에 급만성 바이러스성 간염을 일으키고 결국에는 간암으로까지 발전시키는 치명적인 바이러스로서, 현재 이에 대한 백신은 개발되어 있으나 치료제는 거의 없는 실정이다. 지금까지 B형 간염의 치료에 Ara-A나 인터페론 등이 일부 사용되고 있으나, 그 유효성이나 안전성에서 많은 문제점을 가지고 있다.
최근 항B형간염 바이러스(항HBV)작용을 가진 뉴클레오시드 화합물이 많이 보고되고 있다.
예를들면 2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 8495(1991)], 5-플루오로-2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 8495(1991)], 2',3'-디데옥시-β-L-5-플루오로사이티딘 [Biochem. Pharm., 47, 171(1994)], 2',3'-디데옥시-β-L-사이티딘 [Biochem. Pharm., 47, 171(1994)] 등이 항HBV 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있다.
그러나, 지금까지 보고된 이러한 화합물들은 유효성 및 안전성에서 개선되어야 할 여지가 많이 있기 때문에 효과가 뛰어나고 독성이 적은 새로운 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 뛰어난 효과를 가지면서도 독성이 적은 새로운 뉴클레오시드 화합물을 개발하고자 많은 연구와 노력을 기울인 결과, 2'번 위치가 다양하게 치환된 L형 치오뉴클레오시드 유도체를 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 치오뉴클레오시드 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 항암제 또는 항바이러스제(anti-HBV, anti-HIV, anti-HSV 또는 anti-HCMV)로서 유용한 하기 화학식 1의 치오뉴클레오시드 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 아지도, 저급알킬기 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, B는 유라실, 사이토신, 티민, 5-할로유라실, 5-할로사이토신 등의 피리미딘 또는 아데닌, 구아닌, 6-클로로푸린, 히포크산틴, 2-아미노-6-사이클로프로필아민, 6-메톡시푸린, 2-아미노-6-메톡시푸린 등의 푸린을 나타낸다.)
상기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로서 유용한 하기 화학식 11의 화합물은 이미 본 발명자들에 의해 개시되었으며(출원번호, 또는 공개번호......?), 그 제조방법은 다음 반응식 1과 같다.
상기 화학식 2의 화합물은 D-크실로오스로부터 진한 황산을 산촉매로 하여 아세톤을 시약 겸 용매로 반응시켜 90%이상의 수율로 얻어지며, 얻어진 화학식 2의 화합물과 벤질할라이드를 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 반응은 소듐 하이드라이드, 탄산칼륨, n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하에서 테트라하이드로 퓨란, 아세토 나이트릴 또는 N,N-디메틸 포름아마이드와 같은 불활성 유기용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 촉진제로 n-테트라부칠 암모늄 할라이드를 사용할 수도 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물과 메탄올을 반응시켜 얻어지며, 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 또는 무기산의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물과 벤조일 할라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리에칠 아민과 같은 아민을 용매 겸 시약으로 사용하거나 메틸렌클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매와 혼합용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 반응촉진제로 N,N-디메틸아미노피리딘을 촉매량 사용하는 것도 가능하다.
상기 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물과 벤질 멜캅탄을 반응시켜 얻어지며, 보론 트리플루오라이드와 같은 산 촉매하에서 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물과 메탄설포닐 할라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘과 같은 아민의 존재하에서 아민을 시약 겸 용매로 사용하거나 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물과 n-테트라부틸암모늄 요오드를 반응시켜 얻어지면 바륨 카보네이트존재하에서 피리딘과 같은 아민을 용매로 하여 반응시킴이 바람직하다. 또한 테트라하이드로 퓨란과 같은 불활성 용매에서 화학식 7의 화합물을 트리페닐 포스핀, 요오드, 이미다졸과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물과 머큐릭 아세테이트를 반응시켜 얻어지며, 아세트 산 또는 트리할로아세트산 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물을 트리에칠실란과 반응시켜 얻어지며 트리메틸실릴 트리플루오로 메탄설포네이트와 같은 산 촉매하에서 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 11의 화합물은 화학식 10의 화합물을 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드와 반응시켜 얻어지며, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 10의 화합물과 암모니아를 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 반응시키는 것도 가능하다. 마찬가지로 화학식 10의 화합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다, 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 반응식 1에서 얻어진 화학식 11의 화합물은 본 발명의 치오뉴클레오시드 유도체들을 제조하기 위한 유용한 출발물질로서 이용될 수 있으며, 주된 제조방법은 다음과 같이 분류할 수 있다.
(가) 2'번 위치가 플루오로로 치환된 아라비노 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
(나) 2'번 위치가 아지도로 치환된 리보 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
(다) 2'번 위치가 아지도로 치환된 아라비노 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
(라) 2'번 위치가 플루오로로 치환된 리보 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
(마) 2'번 위치가 디플루오로로 치환된 2'-디플루오로 리보오스 유도체의 제조방법.
(바) 2'번 위치가 메틸렌으로 치환된 2'-메틸렌 리보오스 유도체의 제조방법
(사) 2'번 위치가 디히드로로 치환된 2'-데옥시 리보오스 유도체의 제조방법
상기 각 제조방법에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 혼합물을 분리하는 방법으로는 통상의 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 각각의 화합물로 분리하였다.
(가) 2'번 위치가 플루오로로 치환된 아라비노 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
우선 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 플루오로를 치환하는 반응은 다음 반응식 2와 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노를 나타내며, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물과 디에칠아미노설프 트리플루오라이드를 반응시켜 얻어지며, 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물과 m-클로로퍼벤조익산을 반응시켜 얻어지며 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 14의 화합물은 화학식 13의 화합물과 아세틱 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 아세틱 안하이드라이드를 용매 겸 시약으로 사용함이 바람직하다. 또한, 소듐 아세테이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트 등의 아세테이트 이온을 부가하여 반응성을 높이는 것도 바람직하다.
상기 화학식 15 및 16의 혼합물은 화학식 14의 화합물과 실릴화된 피리미딘 염기(N-벤조일 사이토신, 티민, 유라실, 요오도유라실)와 반응시켜 얻어지며, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 또는 틴(IV) 클로라이드와 같은 무기산을 촉매로 하여 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 아세토 나이트릴과 같은 불활성용매하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 17 및 18의 혼합물은 상기 화학식 15 및 16의 혼합물과 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드를 반응시켜 얻어지며, 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 17 및 18의 혼합물 중에서, R3가 히드록시이고, R4가 수소 또는 저급알킬인 경우는 다음 반응식 3과 같이 분리할 수 있다.
상기 화학식 19 및 20의 혼합물은 상기 화학식 17 및 18의 혼합물과 벤조일 할라이드 또는 벤조익 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리메칠아민, 트리에칠아민과 같은 아민을 용매겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와의 혼합용매로서 사용함이 바람직하다.
얻어진 화학식 19 및 20의 화합물을 분리한 후, 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드를 반응시켜 화학식 17의 화합물을 순수하게 얻을 수 있으며, 이 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 19 및 20의 혼합물을 메탄올, 에탄올 등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 마찬가지로 화학식 19 및 20의 혼합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 화학식 17의 화합물 중에서 R3가 벤조아미노이고, R4가 수소인 경우는 화학식 17 및 18의 혼합물로부터 바로 분리할 수 있으며, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 분리된 하기 화학식 21의 화합물을 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로서 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 21의 화합물을 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 마찬가지로 화학식 21의 화합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 화학식 17의 화합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 하기 화학식 23의 화합물은 바로 분리가 가능하며, 다음 반응식 5에 나타낸 바와 같이 R3의 히드록시를 아민으로 치환할 수 있다.
상기 화학식 24의 화합물은 상기 화학식 23의 화합물과 아세틱 안하이드라이드 또는 아세틱 할라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리메칠아민, 트리에칠아민과 같은 아민을 용매 겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와의 혼합용매로서 사용함이 바람직하다.
화학식 25의 화합물은 화학식 24의 화합물과 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 얻어지며, 포스포릴 클로라이드와 트리에칠아민 또는 트리메칠아민과 같은 아민의 존재하에서 아세토나이트릴, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
화학식 26의 화합물은 화학식 25의 화합물과 암모늄하이드록사이드를 반응시켜 얻어지며, 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
화학식 27의 화합물은 화학식 26의 화합물과 암모니아를 반응시켜 얻어지며, 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜이나 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
다음으로 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 푸린 염기를 치환하고, 2'번 위치에 플루오로를 치환하는 반응은 다음 반응식 6과 같다.
(식중, R5는 할로겐이고, R6는 수소 또는 아세틸아미노를 나타낸다.)
상기 화학식 14의 화합물을 제조하는 과정은 실릴화된 피리미딘 염기 대신에 실릴화된 푸린 염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 사용하는 것 외에는 상기 반응식 2에 기재한 과정과 동일하다.
상기 화학식 17 및 18의 혼합물 중에서, R5가 클로로이고, R6가 수소인 하기 화학식 32의 화합물은 다음 반응식 7과 같이 반응시켜 분리할 수 있다.
상기 화학식 34 및 35의 혼합물은 화학식 32 및 33의 혼합물을 벤조일 할라이드 또는 벤조익 안하이드라이드와 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리메칠아민, 트리에칠아민과 같은 아민을 용매 겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와의 혼합용매로 사용함이 바람직하다.
얻어진 화학식 34 및 35의 혼합물을 분리하고, 분리된 화학식 34의 화합물과 암모니아를 반응시켜 화학식 36의 화합물을 얻을 수 있으며, 이때 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 30의 화합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 아세틸아미노인 하기 화학식 37의 화합물은 하기 화학식 37과 38의 혼합물에서 바로 분리할 수 있으며, 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 분리된 화학식 37의 화합물을 소듐 메톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 39의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 2-멜캅토에탄올 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 사용함이 바람직하다. 또는 1N-소듐 하이드록사이드와의 반응시에는 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜과 물의 혼합용매에서 반응시킴이 바람직하다.
(나) 2'번 위치가 아지도로 치환된 리보 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
우선 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 아지도를 치환하는 반응은 다음 반응식 9와 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노기를 나타내고, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
화학식 40의 화합물은 출발물질인 화학식 11의 화합물과 디페닐포스포릴 아자이드를 반응시켜 얻어지며, 디에칠아조디카복실레이트와 트리포스핀존재하에서 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
화학식 41의 화합물은 화학식 40의 화합물과 m-클로로퍼벤조익산을 반응시켜 얻어지며, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
화학식 42의 화합물은 화학식 41의 화합물과 아세틱 안하이드라이드을 반응시켜 얻어지며, 아세틱 안하이드라이드를 용매 겸 시약으로 사용함이 바람직하다. 또한, 소듐 아세테이트 또는 테트라부칠암모늄 아세테이트등의 아세테이트 이온을 부가하여 반응성을 높이는 것도 바람직하다.
화학식 42 및 42의 혼합물과 실릴화된 피리미딘 염기(N-벤조일 사이토신, 티민, 유라실, 요오도유라실)와의 반응 및 화학식 45 및 46의 혼합물을 제조하는 공정은 상기 반응식 2에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
상기 화학식 45 및 46의 혼합물 중에서, R3가 히드록시이고, R4가 수소 또는 메틸인 하기 화학식 47 및 48의 화합물은 화학식 45 및 46의 혼합물에서 바로 분리할 수 있다.
하기 반응식 10은 상기 화학식 45의 화합물 중에서 R3가 벤조아미노이고, R4가 수소인 경우로서, 화학식 45 및 46의 혼합물에서 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 49의 화합물은 상기 반응식 4에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 화학식 50의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 45의 화합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 하기 화학식 51의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 분리된 화학식 51의 화합물은 상기 반응식 5에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 하기 화학식 55의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 푸린 염기를 치환하고, 2'번 위치에 아지도를 치환하는 반응은 다음 반응식 12와 같다.
(식중, R5는 할로겐, R6는 수소, 아세틸아미노기를 나타낸다.)
상기 화학식 11의 화합물로부터 화학식 14의 화합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 9에 기재한 방법과 동일하며, 화학식 14의 화합물에서 화학식 58 및 화학식 59의 혼합물을 제조하는 과정은 피리미딘 염기 대신에 푸린 염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 사용한 것을 제외하고는 상기 반응식 9에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하였다.
상기 화학식 58 및 59의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 수소인 하기 화학식 60 및 61의 혼합물에서 화학식 60의 화합물을 바로 분리하고, 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 분리된 화학식 60의 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜 용매하에서 암모니아와 반응시켜 화학식 62의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 58 및 59의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 아세틸아미노인 하기 화학식 63 및 64의 혼합물은 상기 반응식 8에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 하기 화학식 65의 화합물을 얻을 수 있다.
(다) 2'번 위치가 아지도로 치환된 아라비노 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 아지도를 치환하는 반응은 하기 반응식 15와 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노를 나타내며, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 화학식 66의 화합물은 출발물질인 화학식 11의 화합물과 벤조익산을 반응시켜 얻어지며, 디에칠아조디카복실레이트와 트리페닐포스핀 존재하에서 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 67의 화합물은 상기 화학식 66의 화합물과 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드를 반응시켜 얻어지며, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 66의 화합물을 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 마찬가지로 화학식 66의 화합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 화학식 68의 화합물은 화학식 67의 화합물과 디페닐포스포릴 아자이드를 반응시켜 얻어지며 디에칠아조디카복실레이트와 트리페닐포스핀존재하에서 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 69의 화합물은 화학식 68의 화합물과 m-클로로퍼벤조익 산을 반응시켜 얻어지며, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 70의 화합물은 화학식 69의 화합물과 아세틱 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 아세틱 안하이드라이드를 용매 겸 시약으로 사용함이 바람직하다. 또한, 소듐 아세테이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트등의 아세테이트 이온을 부가하여 반응성을 높이는 것도 바람직하다.
화학식 70의 화합물에서 화학식 71 및 72의 혼합물을 거쳐 화학식 73 및 74의 혼합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 2에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
상기 화학식 73 및 74의 혼합물 중에서, R3가 히드록시이고, R4가 수소 또는 메틸인 하기 화학식 75 및 76의 화합물은 화학식 73 및 74의 혼합물에서 바로 분리할 수 있다.
하기 반응식 16은 상기 화학식 73 및 74의 혼합물 중에서 R3가 벤조아미노이고, R4가 수소인 경우로서, 혼합물에서 화학식 77의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 77의 화합물을 상기 반응식 4에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 하기 화학식 78의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 17은 상기 화학식 73 및 74의 혼합물중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 경우로서, 혼합물에서 화학식 79의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 79의 화합물에서 화학식 83의 화합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 5에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
다음으로 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 푸린 염기를 치환하고, 2'번 위치에 아지도를 치환하는 반응은 다음 반응식 18과 같다.
(식중, R5는 할로겐, R6는 수소, 아세틸아미노기를 나타낸다.)
출발물질인 상기 화학식 11의 화합물로부터 화학식 69의 화합물을 얻는 과정은 상기 반응식 15에 기재한 방법과 동일하며, 화학식 69의 화합물에서 화학식 84 및 85의 혼합물을 거쳐 화학식 86 및 87의 혼합물을 제조하는 과정은 피리미딘 염기 대신에 푸린 염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 사용한 것을 제외하고는 상기 반응식 15에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하였다.
하기 반응식 19는 상기 화학식 86 및 87의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 수소인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 88의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 88의 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 저급알콜 용매하에서 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 90의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 20은 상기 화학식 86 및 87의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 아세틸아미노인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 91의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 91의 화합물을 상기 반응식 8에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 반응시켜 하기 화학식 93의 화합물을 얻을 수 있다.
(라) 2'번 위치가 플루오로로 치환된 리보 퓨라노사이드 유도체의 제조방법
상기 반응식 15에서 얻어진 화학식 67의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 플루오로를 치환하는 반응은 하기 반응식 21과 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노기를 나타내고, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 화학식 94의 화합물은 출발물질인 화학식 11의 화합물과 디에칠아미노설프 트리플루오라이드와를 반응시켜 얻어지며, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 95의 화합물은 화학식 94의 화합물과 m-클로로퍼벤조익산을 반응시켜 얻어지며, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 96의 화합물은 화학식 95의 화합물과 아세틱 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 아세틱 안하이드라이드를 용매 겸 시약으로 사용함이 바람직하다. 또한, 소듐 아세테이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트등의 아세테이트 이온을 부가하여 반응성을 높이는 것도 바람직하다.
상기 화학식 96의 화합물에서 화학식 97 및 98의 혼합물을 거쳐 화학식 99 및 100의 혼합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 2에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
상기 화학식 99 및 100의 혼합물 중에서, R3가 히드록시이고, R4가 수소 또는 메틸인 하기 화학식 101 및 102의 화합물은 화학식 99 및 100의 혼합물에서 바로 분리할 수 있다.
하기 반응식 22는 상기 화학식 99 및 100의 혼합물 중에서 R3가 벤조아미노이고, R4가 수소인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 103의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 103의 화합물을 상기 반응식 4에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 하기 104의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 23은 상기 화학식 99 및 100의 혼합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 105의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 105의 화합물에서 화학식 109의 화합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 5에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
다음으로 상기 반응식 15에서 얻어진 화학식 67의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 푸린 염기를 치환하고, 2'번 위치에 플루오로를 치환하는 반응은 하기 반응식 24와 같다.
(식중, R5는 할로겐, R6는 수소, 아세틸아미노기를 나타낸다.)
출발물질인 상기 화학식 11의 화합물로부터 화학식 95의 화합물을 얻는 과정은 상기 반응식 21에 기재한 방법과 동일하며, 화학식 95의 화합물에서 화학식 110 및 111의 혼합물을 거쳐서 화학식 112 및 113의 혼합물을 제조하는 과정은 피리미딘 염기 대신에 푸린 염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 사용한 것을 제외하고는 상기 반응식 21에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 반응시켰다.
하기 반응식 25는 상기 화학식 112 및 113의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 수소인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 114의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 88의 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 저급알콜 용매하에서 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 116의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 26은 상기 화학식 112 및 113의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 아세틸아미노인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 117의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 117의 화합물을 상기 반응식 8에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 반응시켜 하기 화학식 119의 화합물을 얻을 수 있다.
(마) 2'번 위치가 디플루오로로 치환된 2'-디플루오로 리보오스 유도체의 제조방법.
상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 디플루오로를 치환하는 반응은 하기 반응식 27과 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노기를 나타내고, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 화학식 120의 화합물은 출발물질인 화학식 11의 화합물과 아세틱 안하이드라이드와 디메칠설폭사이드를 반응시켜 얻어지며 아세틱 안하이드라이드와 디메칠설폭사이드를 용매 겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드와 같은 불활성용매와 혼합용매로 사용하는 것이 바람직하다. 또한 화학식 11의 화합물을 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트등의 크롬(V, VI)시약의 존재하에서 아세톤, N,N-디메칠포름아마이드, 메칠렌 클로라이드와 같은 불활성용매에서 반응시키거나, 촉매량의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트와 4-메칠모르폴린 N-옥사이드를 메칠렌클로라이드와 같은 불활성용매에서 반응시키는 것도 바람직하다.
상기 화학식 121의 화합물은 화학식 120의 화합물을 디에칠아미노설프 트리플루오로라이드와 반응시켜 얻어지며 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 122의 화합물은 화학식 121의 화합물을 m-클로로퍼벤조익산과 반응시켜 얻어지며 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다.
화학식 122의 화합물에서 화학식 123 및 124의 혼합물을 거쳐 화학식 125 및 126의 혼합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 2에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
상기 화학식 125 및 126의 혼합물 중에서, R3가 히드록시이고, R4가 수소 또는 메틸인 하기 화학식 127 및 128의 화합물은 화학식 125 및 126의 혼합물에서 바로 분리할 수 있다.
하기 반응식 28은 상기 화학식 125 및 126의 혼합물 중에서 R3가 벤조아미노이고, R4가 수소인 경우로서, 혼합물에서 화학식 129의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 129의 화합물을 상기 반응식 4에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하여 하기 화학식 130의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 29는 상기 화학식 125 및 126의 혼합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 경우로서, 혼합물에서 화학식 131의 화합물을 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 131의 화합물에서 화학식 135의 화합물을 제조하는 과정은 상기 반응식 5에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하다.
다음으로 상기 화학식 11의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 푸린 염기를 치환하고, 2'번 위치에 디플루오로를 치환하는 반응은 다음 반응식 30와 같다.
(식중, R5는 할로겐, R6는 수소, 아세틸아미노기를 나타낸다.)
출발물질인 상기 화학식 11의 화합물로부터 화학식 121의 화합물을 얻는 과정은 상기 반응식 27에 기재한 방법과 동일하며, 화학식 121의 화합물에서 화학식 136 및 137의 혼합물을 거쳐 화학식 138 및 139의 혼합물을 제조하는 과정은 피리미딘 염기 대신에 푸린 염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 사용한 것을 제외하고는 상기 반응식 27에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 하였다.
하기 반응식 31은 상기 화학식 138 및 139의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 수소인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 140의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 140의 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 저급알콜 용매하에서 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 142의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 반응식 32는 상기 화학식 138 및 139의 혼합물 중에서 R5가 클로로이고, R6가 아세틸아미노인 경우로서, 혼합물에서 하기 화학식 143의 화합물을 바로 분리하고, 분리된 화학식 143의 화합물을 상기 반응식 8에 기재한 반응조건 및 반응시약과 동일하게 반응시켜 하기 화학식 145의 화합물을 얻을 수 있다.
(바) 2'번 위치가 메틸렌으로 치환된 2'-메틸렌 리보오스 유도체의 제조방법
상기 반응식 30에서 얻은 화학식 120의 화합물을 출발물질로 하여 1'번 위치에 피리미딘 염기를 치환하고, 2'번 위치에 메틸렌을 치환하는 반응은 하기 반응식 33과 같다.
화학식 146의 화합물은 화학식 120의 화합물과 메칠트리페닐포스포늄 브로마이드를 반응시켜 얻어지며, 소듐 하이드라이드, t-아밀알콜의 존재하에서 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
화학식 147의 화합물은 화학식 146의 화합물과 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드와 반응시켜 얻어지며, 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 148의 화합물은 화학식 149의 화합물과 벤조일 할라이드 또는 벤조익 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리에칠 아민과 같은 아민을 용매 겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름, N,N-디메칠포름아마이드와 같은 불활성 용매와 혼합용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 149의 화합물은 화학식 148의 화합물과 m-클로로퍼벤조익산을 반응시켜 얻어지며, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다
상기 화학식 150 및 151의 혼합물은 화학식 149의 화합물과 실릴화된 피리미딘 염기(N-벤조일 사이토신, 티민, 유라실, 요오도유라실)를 반응시켜 얻어지며, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트 또는 틴(IV) 클로라이드와 같은 무기산을 촉매로 하여 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메칠렌클로라이드, 아세토 나이트릴과 같은 불활성용매하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 150 및 151의 혼합물 중에서 R3가 히드록시 또는 벤조일아미노이며, R4가 수소 또는 저급알킬인 경우는 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 150의 화합물은 하기 반응식 34에 나타낸 바와 같이 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드를 반응시켜 화학식 152의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 150의 화합물을 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 화학식 150의 화합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조일아미노이며, R4는 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.)
하기 반응식 35에 나타낸 바와 같이 상기 화학식 150 및 151의 혼합물 중에서 R3가 히드록시이고, R4가 요오도인 경우, 하기 화학식 153의 화합물을 바로 분리할 수 있으며, 분리된 화학식 153의 화합물과 1,2,4-트리아졸을 포스포릴 클로라이드와 트리에칠아민 또는 트리메칠아민과 같은 아민의 존재하에서 아세토나이트릴, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매에서 반응시켜 하기 화학식 154의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 155의 화합물은 화학식 154의 화합물을 암모늄하이드록사이드와 반응시켜 얻어지며, 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
하기 화학식 156의 화합물은 화학식 155의 화합물과 암모니아를 반응시켜 얻어지며, 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜이나 1,4-디옥산과 같은 불활성용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 반응식 33에서 제조한 화학식 153의 화합물에 푸린 염기(6-클로로푸린)를 반응시켜 얻은 하기 화학식 157의 화합물을 하기 반응식 36에 나타낸 바와 같이 메탄올, 에탄올 등의 알콜용매에서 반응시켜 하기 화학식 158의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응식 33에서 제조한 화학식 153의 화합물에 푸린 염기(N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 반응시켜 얻은 하기 화학식 159의 화합물을 소듐 메톡사이드와 반응시켜 하기화학식 160의 화합물을 얻을 수 있으며, 이때 2-멜캅토에탄올 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 사용함이 바람직하다. 또는 1N-소듐 하이드록사이드와의 반응시에는 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜과 물의 혼합용매에서 반응시킴이 바람직하다.
(사) 2'번 위치가 디히드로로 치환된 2'-데옥시 리보오스 유도체의 제조방법
상기 반응식 15에서 얻어진 화학식 66의 화합물을 출발물질로 하여 2'번 위치가 디히드로로 치환된 2'-데옥시 리보오스 유도체를 제조할 수 있으며, 구체적으로는 다음 반응식 38과 같다.
(식중, R3는 히드록시 또는 벤조아미노기를 나타내고, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 반응식 38에 나타낸 바와 같이 상기 화학식 162의 화합물은 출발물질인 화학식 66의 화합물과 m-클로로퍼벤조익 산을 반응시켜 얻어지며, 메칠렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매를 사용함이 바람직하다
상기 화학식 163의 화합물은 화학식 162의 화합물과 아세틱 안하이드라이드를 반응시켜 얻어지며 아세틱 안하이드라이드를 용매 겸 시약으로 사용함이 바람직하다. 또한, 소듐 아세테이트 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트등의 아세테이트 이온을 부가하여 반응성을 높이는 것도 바람직하다.
상기 화학식 164 및 165의 혼합물은 화학식 163의 화합물과 실릴화된 피리미딘 염기(N-벤조일 사이토신, 티민, 유라실, 요오도유라실)를 반응시켜 얻어지며, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트 또는 틴(IV) 클로라이드와 같은 무기산을 촉매로 하여 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메칠렌클로라이드, 아세토 나이트릴과 같은 불활성용매하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
(식중, R3는 히드록시를 나타내고, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타내며, R7은 -OC(S)OPh을 나타낸다.)
상기 반응식 39에 나타낸 바와 같이 상기 반응식 38에서 얻어진 화학식 166 및 167의 혼합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 수소, 저급알킬 또는 할로겐인 상기 화학식 166 및 167의 혼합물을 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드를 반응시켜 상기 화학식 168 및 169의 혼합물을 얻을 수 있다. 이때 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 166 및 167의 혼합물을 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 마찬가지로 화학식 166 및 167의 혼합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
상기 화학식 170 및 171의 혼합물은 화학식 168 및 169의 혼합물과 페닐클로로치오포르메이트를 반응시켜 얻어지며, N,N-디메칠아미노피리딘의 존재하에서 아세토나이트릴과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 172 및 173의 혼합물은 화학식 170 및 171의 혼합물과 n-트리부틸틴 하이드라이드를 반응시켜 얻어지며, 트리에칠보론의 존재하에서 벤젠과 같은 불활성 용매에서 반응시키거나 아조비스이소부틸나이트릴의 존재하에서 톨루엔과 같은 불활성용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 반응식 38에서 얻어진 화학식 162의 화합물에 피리미딘 염기 대신에 푸린염기(6-클로로푸린, N2-아세틸아미노-6-클로로푸린)를 반응시켜 얻어진 하기 화학식 174의 화합물에 상기 반응식 39에 기재한 반응조건과 반응시약을 동일하게 사용하여 하기 화학식 177의 화합물을 얻을 수 있다.
(식중, R5는 할로겐, R6는 수소, 아세틸아미노기를 나타낸다.)
하기 반응식 41은 상기 화학식 172의 화합물 중에서 R3가 벤조일아미노이고, R4가 수소인 하기 화학식 178의 화합물은 화학식 172 및 173의 혼합물에서 바로 분리가 가능하다.
상기 화학식 179의 화합물은 화학식 178의 화합물과 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드를 반응시켜 얻어지며 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 180의 화합물은 화학식 179의 화합물과 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드를 반응시켜 얻어지며, 알칼리 알콕사이드와의 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매하에서 반응시키거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와 혼합용매로 사용함이 바람직하다. 또한 화학식 179의 화합물을 메탄올, 에탄올등의 알콜용매에서 암모니아와 반응시키는 것도 가능하다. 화학식 179의 화합물을 물과 저급 알콜과의 혼합 용매에서 탄산소다. 중탄산소다와 같은 무기염기성 물질과 반응시키는 것도 가능하다.
하기 반응식 42는 상기 화학식 172 및 173의 혼합물 중에서 R3가 히드록시인 경우이다.
(식중, R4는 수소, 저급알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
상기 화학식 183 및 184의 혼합물은 화학식 181 및 182의 혼합물과 벤조일 할라이드 또는 벤조익 안하이드라이드와 반응시켜 얻어지며, 트리에틸 아민과 같은 아민을 용매 겸 시약으로 사용하거나 메틸레클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매와 혼합용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 183 및 184의 혼합물에서 화학식 183의 화합물을 분리한 후, 분리된 화학식 183의 화합물을 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드를 반응시켜 화학식 185의 화합물을 얻을 수 있으며, 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
하기 반응식 43은 상기 화학식 177의 화합물 중에서 R5가 클로로, R6가 수소인 경우이다.
상기 화학식 187의 화합물은 화학식 186의 화합물과 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드를 반응시켜 얻어지며, 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 188의 화합물은 화학식 187의 화합물과 암모니아를 반응시켜 얻어지며, 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 189의 화합물은 화학식 187의 화합물과 소듐 메톡사이드를 반응시켜 얻어지며, 2-멜캅토에탄올 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 사용함이 바람직하다. 또는 1N-소듐 하이드록사이드와의 반응시에는 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜과 물의 혼합용매에서 반응시킴이 바람직하다.
하기 반응식 44는 상기 화학식 177의 화합물 중에서 R5가 클로로, R6가 아세틸아미노인 경우이다.
상기 화학식 184의 화합물은 화학식 183의 화합물과 보론 트리클로라이드 또는 보론 트리브로마이드를 반응시켜 얻어지며, 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 화학식 192의 화합물은 화학식 191의 화합물과 소듐 메톡사이드를 반응시켜 얻어지며, 2-멜캅토에탄올 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 사용함이 바람직하다. 또는 1N-소듐 하이드록사이드와의 반응시에는 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜과 물의 혼합용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 193의 화합물은 화학식 191의 화합물과 사이클로 프로필아민을 반응시켜 얻어지며 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜하에서 반응시키거나 1,4-디옥산과 같은 불활성용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 194의 화합물은 화학식 191의 화합물과 소듐 메톡사이드를 반응시켜 얻어지며, 메탄올 용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
하기 반응식 45는 상기 화학식 172 및 173의 혼합물 중에서 R3가 히드록시, R4가 요오도인 경우이다.
상기 화학식 196의 화합물은 화학식 195의 화합물과 아세틱 안하이드라이드 또는 아세틱 할라이드를 반응시켜 얻어지며, 피리딘, 트리메칠아민, 트리에칠아민과 같은 아민을 용매겸 시약으로 사용하거나 메칠렌클로라이드, 클로로포름과 같은 불활성 용매와의 혼합용매로 사용함이 바람직하다.
상기 화학식 197의 화합물은 화학식 196의 화합물과 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 얻어지며, 포스포릴 클로라이드와 트리에칠아민 또는 트리메칠아민과 같은 아민의 존재하에서 아세토나이트릴, 메칠렌클로라이드와 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 198의 화합물은 화학식 197의 화합물과 암모늄하이드록사이드를 반응시켜 얻어지며, 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서 반응시킴이 바람직하다.
상기 화학식 199의 화합물은 화학식 198의 화합물과 암모니아를 반응시켜 얻어지며, 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜이나 1,4-디옥산과 같은 불활성용매하에서 반응시킴이 바람직하다.
본 발명은 화학식 1의 치오뉴클레오시드 유도체를 함유하는 항암제 또는 항바이러스제를 함께 제공한다.
이 경우 상기 화학식 1의 화합물의 투여량은 성인 1일 0.05~150 ㎎이며, 투여 용량은 증상의 정도뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중에 따라 통상적으로 변화될 수 있다.
본 발명에 의한 항암제 및 항바이러스제는 통상적인 제제 제조방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 즉 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 단회 경구투여시 각 화합물의 반수치사용량(LD50)은 2,000mg/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.
이하 실시예로서 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기1H NMR데이터는 300MHz와 400MHz로 측정하였다.
[1,4-안하이드로-3,5-디벤질-4-치오-L-아라비톨]
실시예 1
소듐 하이드라이드 21.5g(0.537몰)과 n-테트라부틸암모늄 요오드 5.38g(15.8밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란 0.7리터에 현탁시키고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 1,2-디아이소프로필-D-자일로즈 30g(0.158몰)을 무수 테트라하이드로퓨란 50밀리리터에 녹여 천천히 부가한 후 20분간 같은 온도에서 교반한 후 상온에서 30분간 더 교반하였다. 반응혼액을 다시 0℃로 맞춘 다음, 벤질 브로마이드 41밀리리터(0.345몰)를 무수 테트라하이드로퓨란 30밀리리터에 녹여 부가한다음 상온에서 19시간 교반하였다. 반응혼액속으로 물 0.1리터가 부가되고 이어서 에칠 아세테이트 0.5리터로 추출하였다. 포화식염수 0.1리터로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 용매를 감압농축하면 58g(수율; 99%)의 3,5-O-디벤질-1,2-O-이소프로필리덴-알파-D-자일로퓨라노즈를 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.31(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.74(dd, 1H), 3.78(dd 1H), 3.97(d, 1H), 4.40(dt, 1H), 4.51(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.6(d, 1H), 4.66(d, 1H), 5.93(d, 1H), 7.24-7.36(m, 10H)
실시예 2
3,5-O-디벤질-1,2-O-이소프로필리덴-알파-D-자일로퓨라노즈 58g(0.157몰)을 메탄올 210밀리리터에 녹인 후 p-톨루엔 설폰산 5.98g(31밀리몰)을 부가한다. 반응 혼액을 상온에서 밤새 교반한후 트리에칠아민으로 중화한 다음 감압농축하여 얻어진 잔사를 에칠 아세테이트 0.3리터에 녹이고 포화식염수 0.15리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 2:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 50.1g(수율; 93%)의 메칠 3,5-O-디벤질-베타-D-자일로퓨라노사이드를 오일상으로 얻어졌다.
베타 이성체:1H NMR(CDCl3) δ 2.72(d, 1H), 3.53(s, 3H), 3.65(dd, 1H), 3.72(dd, 1H), 3.99(dd, 1H), 4.26(dt, 1H), 4.39(dt, 1H), 4.52(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.73(d, 1H), 4.99(d, 1H), 7.24-7.35(m, 10H)
실시예 3
메칠 3,5-O-디벤질-베타-D-자일로퓨라노사이드 50.1g(0.146몰)과 N,N-디메칠아미노피리딘 1.78g(14.6밀리몰)을 피리딘 35밀리리터와 무수 메칠렌 클로라이드 0.5리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 벤조일 클로라이드 18밀리리터(0.155몰)을 부가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 에칠 아세테이트 0.4리터로 추출하고 묽은 염산 0.1리터로 두 번 세척한 다음, 중조수 0.1리터, 이어서 포화식염수 0.1리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 7:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 60.9g(수율; 93%)의 메칠 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-베타-D-자일로퓨라노사이드를 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.36(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.71(dd, 1H), 3.77-3.82(m, 3H), 4.07(d, 1H), 4.43-4.70(m, 10H), 4.85(d, 1H), 5.08(s, 1H), 5.22(t, 1H), 5.29(d, 1H), 5.41(s, 1H), 7.25-7.25(m, 10H), 7.42-8.05(m, 5H)
실시예 4
메칠 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-베타-D-자일로퓨라노사이드 47.7g (0.106몰)과 벤질 멀캅탄 50밀리리터(0.426몰)를 메칠렌 클로라이드 0.21리터에 용해시키고 상온에서 보론 트리플루오라이드 디에칠에테르 6.5밀리리터(0.053몰)를 부가하고 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼액속으로 포화중조수 0.1리터를 부가하고 메칠렌클로라이드 0.5리터로 추출하고 포화식염수 0.15리터로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 4:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 59.3g(수율; 84%)의 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-D-자일로즈 디벤질 디치오아세탈이 오일상으로 얻어졌다.(상기의 수율은 실리카 겔 칼럼크로마토그라피에 의해서 얻어진 중간체, 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-1-치오벤질-D-자일로퓨라노즈를 위와 똑같은 조건에서(단, 반응시간은 1시간) 한 번 더 반응시켜 얻어진 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-D-자일로즈 디벤질 디치오아세탈의 무게까지 합하여 계산한 수율이다.)
1H NMR(CDCl3) δ 2.13(d, 1H), 3.13(m, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.66(d, 1H), 3.70(d, 1H), 3.71(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.97(dd, 1H), 4.34(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.42(d, 1H), 4.49(d, 1H), 5.87(dd, 1H), 6.89-7.35(m, 20H), 7.41-8.09(m, 5H)
실시예 5
2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-D-자일로즈 디벤질 디치오아세탈 56g(84.3밀리몰)을 무수 피리딘에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 메탄설포닐 클로라이드 8.5밀리리터(0.11몰)를 부가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 반응혼액중에 존재하는 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-4-O-메탄설포닐-D-자일로즈 디벤질 디치오아세탈을 분리젱제하는 과정없이 바륨 카보네이트 16.7g(84.6밀리몰)과 n-테트라부틸암모늄 요오드 31g(84밀리몰)을 부가하고 3시간동안 환류교반하였다. 반응혼액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 메칠렌 클로라이드 0.5리터로 추출하고 포화식염수 0.15리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 7:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 44g(수율; 94%)의 벤질 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-1,4-디치오-베타-L-아라비노퓨라노사이드가 오일상으로 얻어졌다.
실시예 6
벤질 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-1,4-디치오-베타-L-아라비노퓨라노사이드 42.6g (76.6밀리몰)을 아세트산 680밀리리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 멀큐릭 아세테이트 48.8g(0.153몰)를 부가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 메칠렌 클로라이드 0.7리터로 추출하고 포화 중조수 0.15리터, 포화 식염수 0.15리터로 각각 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 5.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 34.2g(수율; 91%)의 아세틸 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-L-치오아라비노퓨라노사이드가 오일상으로 얻어졌다.
알파체와 베타체 합하여 측정:1H NMR(CDCl3) δ 1.97(s, 3H), 2.11(s, 3H), 3.51-3.73(m, 3H), 3.93(td, 1H), 4.27(t, 1H), 4.43(dd, 1H), 4.46(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.56(s, 2H), 4.62(d, 1H), 4.69(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.74(d, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.82(dd, 1H), 6.07(d, 1H), 6.23(d, 1H), 7.23-8.02(m, 30H)
실시예 7
아세틸 2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-L-치오아라비노퓨라노사이드 34.2g(69.5밀리몰)과 트리에칠실란 31밀리리터(0.208몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 0.4리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트 25밀리리터(0.138몰)을 천천히 부가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 차가온 포화 중조수 0.2리터속으로 반응혼액을 부가하고 메칠렌 클로라이드 0.5리터로 추출하였다. 포화 식염수 0.2리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 24.6g(수율; 82%)의 1,4-안하이드로-2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.01(dd, 1H), 3.42(dd, 1H), 3.53-3.59(m, 1H), 3.65(d, 1H), 3.70(m, 1H), 4.30(t, 1H), 4.46(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.69(s, 2H), 5.64(dt, 1H), 7.21-7.95(m, 15H)
실시예 8
1,4-안하이드로-2-O-벤조일-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 24.6g(56.7몰)을 메탄올 0.35리터와 메칠렌 클로라이드 70밀리리터에 녹이고 1N-소듐 메톡사이드 5.7밀리리터(5.7밀리몰)를 부가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 아세트 산으로 중화한 후, 감압증류하여 얻은 잔사를 에칠 아세테이트 0.5리터로 추출하고 포화식염수 0.1리터로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 3.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 18.4g(수율; 98%)의 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.90(dd, 1H), 3.23(dd, 1H), 3.51-3.57(m, 2H), 3.61-3.66(m, 2H), 3.94(br. t, 1H), 4.36-4.40(m, 1H), 4.53-4.64(m, 4H), 7.26-7.35(m, 10H)
[2-데옥시-2-플루오로-4-치오-베타-L-아라비노퓨라노실 뉴크레오사이드들]
실시예 9
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 18g(54.5밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음 디에칠아미노설프 트리플루오라이드 14.4밀리리터(0.109몰)를 천천히 부가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메칠렌 클로라이드 0.4리터로 희석시키고 물을 부가하여 세척한 다음 포화중조수 0.1리터씩을 4번 세척하고 포화 식염수 0.1리터로 다시 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 22:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 13.26g(수율; 73%<출발물질을 다시 회수하여 한번 더 반응시켜 얻어진 수율임>)의 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노즈가 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.02-3.26(m, 2H), 3.46-3.62(m, 3H), 4.26(dt, 1H), 4.52(s, 2H), 4.63(m, 2H), 5.16(dq, 1H), 7.26-7.37(m, 10H)
실시예 10
2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노즈 3.3g(9.94밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 15밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조산 2.45g(9.94밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 50밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 50밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.3리터로 추출하고 포화식염수 50밀리리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1:1.2)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 3.33g(수율; 96%)의 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노즈 S-옥사이드가 얻어졌다.
실시예 11
2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노즈 S-옥사이드 2.51g(7.21밀리몰)을 아세틱 안하이드라이드 7밀리리터에 녹이고 100℃에서 14시간 가온교반하였다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 2.06g(수율; 75%)의 아세틸 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노사이드가 얻어졌다.
실시예 12(일반적인 방법)
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 아세틸 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노즈(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 1시간, 상온에서 3시간 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 1시간 상온에서 3시간 그리고 80℃에서 8시간 교반하였다. 포화 중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고 Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 3:1에서 1.7:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 30-87%의 수율로 (2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 3.49-3.68(m, 3H), 4.38-4.67(m, 5H), 5.16(dt, 1H), 6.43(dd, 1H), 7.26-7.48(m, 11H), 8.46(s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.65-3.69(m, 3H), 4.33(m, 1H), 4.31-4.71(m 4H), 5.22(dt, 1H), 6.70(dd, 1H), 7.29-7.91(m, 16H), 8.50(d, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.47-3.64(m, 3H), 4.29(m, 1H), 4.47(d, 1H), 4.65(m, 3H), 5.10(dt, 1H), 6.33(dd, 1H), 7.22-7.34(m, 10H), 8.31(s, 1H), 8.80(s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.65-3.71(m, 3H), 4.43-4.68(m, 5H), 5.21(dt, 1H), 6.46(dd, 1H), 7.26-7.41(m, 10H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H)
실시예 13(일반적인 방법)
(2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기(0.1밀리몰당)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.4밀리리터(0.4밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.4밀리리터와 메탄올 0.4밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 12:1에서 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 76-90%의 수율로 (2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.32-3.67(m, 3H), 4.12-4.28(m, 1H), 5.08(dt, 1H), 5.57(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.16(t, 1H), 8.76(s, 1H), 11.77(br. s, 1H)
알파체+베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.26-3.45(m, 1H), 3.80-3.87(m, 2H), 4.08-4.31(m, 1H), 5.12(br.s, 1H), 5.58(dt, 1H), 6.11(br.s, 1H), 6.34(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.96(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.05(s, 3H), 3.34-3.45(m, 1H), 3.66-3.77(m, 2H), 4.15-4.20(m, 1H), 5.51(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 11.78(s, 1H)
실시예 14
1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)유라실 110mg(0.42밀리몰)을 무수 피리딘 6밀리리터에 녹이고 벤조일 클로라이드 0.11밀리리터(0.92밀리몰)을 부가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 감압증류하고 얻어진 잔사를 에칠 아세테이트 0.15리터로 추출하고 1N 염산 20밀리리터, 포화 중조수 60밀리리터, 포화 식염수 20밀리리터로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1.8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 각각 분리된 베타체 63mg(수율; 32%)의 1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)유라실이 얻어졌다.
실시예 15
1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)유라실 베타체 63mg(0.13밀리몰)을 메칠렌 클로라이드 2밀리리터와 메탄올 4밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.3밀리리터(0.3밀리몰)와 0.1밀리리터(0.1밀리몰)를 각각 부가하여 상온에서 5시간 교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 11:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 34mg(100%)의 1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)유라실이 각각 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.28(m, 1H), 3.76(m, 2H), 4.31(m, 1H), 5.16(dt, 1H), 5.42(t, 1H), 5.77(d, 1H), 6.03(d, 1H), 6.36(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 11.51(br.s, 1H)
실시예 16
1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)티민 122mg(0.44밀리몰)을 무수 피리딘 6밀리리터에 녹이고 벤조일 클로라이드 0.11밀리리터(0.97밀리몰)를 부가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 감압증류하고 얻어진 잔사를 에칠 아세테이트 0.15리터로 추출하고 1N 염산 20밀리리터, 포화 중조수 60밀리리터, 포화 식염수 20밀리리터로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1.8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 각각 분리된 베타체 71mg(수율; 33%)의 1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)티민이 얻어졌다.
실시예 17
1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)티민 베타체 71mg(0.15밀리몰)을 메칠렌 클로라이드 2밀리리터와 메탄올 4밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.3밀리리터(0.3밀리몰)와 0.1밀리리터(0.1밀리몰)를 각각 부가하여 상온에서 5시간 교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 11:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 36mg(수율; 89%)의 1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)티민이 각각 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.91(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.16(m, 1H), 5.09-5.35(m, 2H), 6.12(br.s, 1H), 6.19(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 11.52(br.s, 1H)
실시예 18
N4-벤조일-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신 베타체 29mg(0.08밀리몰)을 메탄올 2밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.05밀리리터씩(0.05밀리몰)을 부가하여 1시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 3.6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 20mg(수율; 96%)의 1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신이 각각 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.41-3.73(m, 3H), 4.21(m, 1H), 4.90(dt, 1H), 5.34(br. s, 1H), 5.75(d, 1H), 5.92(br. s, 1H), 6.43(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.98(d, 1H)
실시예 19
6-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린 119mg(0.39밀리몰)을 피리딘 5밀리리터에 녹이고 벤조일 클로라이드 0.1밀리리터(0.86밀리몰)를 부가하여 상온에서 2시간 반응한다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 에칠 아세테이트로 추출하고 1N 염산 5밀리리터, 포화 중조수 20밀리리터, 포화 식염수 20밀리리터로 각각 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 2.1:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 각각 분리된 베타체 71mg(수율; 35%)의 6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린이 각각 얻어졌다.
실시예 20
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린 베타체 71mg(0.14밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 6밀리리터와 메칠렌 클로라이드 1밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 37mg(수율; 94%)의 9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.33(m, 1H), 3.78(m, 2H), 4.45(m, 1H), 5.12(dt, 1H), 5.35(t, 1H), 5.96(d, 1H), 6.23(t, 1H), 7.30(br.s, 2H), 8.14(s, 1H), 8.49(s, 1H)
실시예 21
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린 베타체 33mg(0.09밀리몰)을 메탄올 7밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.4밀리리터(1.4밀리몰, 1몰용액)를 부가하여 24시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 38mg(88%), 23mg(84%)의 수율로 9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.35(m, 1H), 3.67(m, 2H), 4.43(m, 1H), 5.10(dt, 1H), 5.40(t, 1H), 5.94(d, 1H), 6.28(t, 1H), 6.61(br.s, 1H), 6.64(br.s, 1H), 7.99(s, 1H), 10.81(br.s, 1H)
실시예 22
5-요오도-1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)유라실 60mg(0.15밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.06밀리리터(0.64밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴 2밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 156mg(2.25밀리몰)을 아세토 나이트릴 2밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.43밀리리터(4.6밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.66밀리리터(4.7밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.4밀리리터와 물 0.4밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 0.8밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 24mg(수율; 40%)의 5-요오도-1-(2-데옥시-2-플루오로-베타- L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.35(m, 1H), 3.63(m, 2H), 4.19(m, 1H), 4.92(dt, 1H), 5.48(t 1H), 5.91(d, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.73(br.s, 1H), 7.93(br.s, 1H), 8.52(s, 1H)
[2-아지도-2-데옥시-4-치오-베타-L-리보퓨라노실 뉴클레오사이드들]
실시예 23
디에칠아조디카복실레이트 11.9밀리리터(75.6밀리몰)와 디페닐포스포릴 아자이드 16.3밀리리터(75.6밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란 0.1리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 무수 테트라히이드로퓨란 0.2리터에 녹아있는 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 8.3g(25.2밀리몰)과 트리페닐포스핀 19.8g(75.5밀리몰)용액을 천천히 부가한다. 상온에서 2시간 교반한후 에탄올 30밀리리터가 부가되고 1시간 더 교반하였다. 디에칠 에테르 0.3리터가 부가되고 생성된 고체는 Celite층을 통해 여과되고 여액을 감압증류하여 생성된 잔사를 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 6.96g(수율; 78%)의 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노즈가 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.94-3.04(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.08(t, 1H), 4.51(s, 2H), 4.63(s, 2H), 7.28-7.38(m, 10H)
실시예 24
2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노즈 4.7g(13.2밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 23밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조산 3.58g(14.5밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 50밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 50밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.3리터로 추출하고 포화식염수 50밀리리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 곧바로 다음반응에 사용한다. 위에서 얻은 잔류물을 아세틱 안하이드라이드 40밀리리터에 녹이고 100℃에서 밤새 교반하였다. 감압증류하고 얻어지는 잔류물을 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 11:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 3.88g(수율; 71%)의 아세틸 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노사이드가 얻어졌다.
베타체;1H NMR(CDCl3) δ 2.05(s, 3H), 3.58-3.71(m, 3H), 4.09(dd, 1H), 4.22(dd, 1H), 4.52-4.65(m, 4H), 5.82(d, 1H), 7.23-7.36(m, 10H)
실시예 25(일반적인 방법)
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 아세틸 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 1시간, 상온에서 밤새 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 1시간 상온에서 5시간 그리고 80℃에서 8시간 교반하였다. 포화 중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1.5:1에서 1:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 33-67%의 수율로 (2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.78(m, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.46-4.65(m, 4H), 5.54(d, 1H), 6.02(d, 1H), 7.30-7.56(m, 10H), 7.89(d, 1H), 8.85(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 2.13(s, 3H), 3.77(m, 3H), 4.11-4.20(m, 2H), 4.45-4.67(m, 4H), 6.07(d, 1H), 7.30-7.68(m, 11H), 9.01(br.s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 3.79(m, 3H), 4.10-4.21(m, 2H), 4.43-4.66(m, 4H), 6.05(d, 1H), 7.26-7.52(m, 11H), 8.67(s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.70-3.85(m, 3H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.44-4.58(m, 3H), 4.61(d, 1H), 6.03(d, 1H), 7.26-7.92(m, 16H), 8.72(d, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.79(m, 3H), 4.03-4.19(m, 3H), 4.45-4.67(m, 4H), 6.00(d, 1H), 7.29-7.57(m, 10H), 7.97(s, 1H), 8.72(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.76(m, 3H), 4.03-4.20(m, 2H), 4.44-4.66(m, 4H), 6.09(d, 1H), 7.27-7.59(m, 10H), 8.77(s, 1H), 8.84(s, 1H)
실시예 26(일반적인 방법)
(2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)염기 (0.1밀리몰당)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.4밀리리터(0.4밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.4밀리리터와 메탄올 0.4밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 14:1에서 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 68-81%의 수율로 (2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.51-3.70(m, 2H), 4.00(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 5.22(t, 1H), 5.53(d, 1H), 5.96(d, 1H), 6.22(d, 1H), 7.85(d, 1H), 11.2(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.82(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.98(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.22(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.21(d, 1H), 7.74(s, 1H), 11.4(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.29(m, 1H), 3.49-3.70(m, 2H), 3.98(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.98(d, 1H), 6.22(d, 1H), 7.84(s, 1H), 11.4(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.33(m, 1H), 3.52-3.71(m, 2H), 4.02(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.98(d, 1H), 6.26(d, 1H), 7.35-8.01(m, 6H), 8.49(d, 1H), 11.36(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.48-3.70(m, 2H), 3.99(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.96(d, 1H), 6.21(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.87(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.02(s, 3H), 3.31(m, 1H), 3.47-3.71(m, 2H), 4.00(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.98(d, 1H), 6.22(d, 1H), 8.33(s, 1H), 11.76(s, 1H)
실시예 27
N4-벤조일-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신 베타체 77mg(0.20밀리몰)을 메탄올 2밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.1밀리리터씩(0.1밀리몰)을 부가하여 1시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 3.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 55mg(수율; 97%)의 1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신이 각각 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.26(m, 1H), 3.53-3.66(m, 2H), 3.97(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.22(t, 1H), 5.80(d, 1H), 5.99(d, 1H), 6.24(d, 1H), 7.25(br.s, 1H), 7.27(br.s, 1H), 7.96(d, 1H)
실시예 28
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)푸린 베타체 73mg(0.22밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 6밀리리터와 메칠렌 클로라이드 1밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 62mg(수율; 91%)의 9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.29(m, 1H), 3.47-3.70(m, 2H), 3.98(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.22(t, 1H), 5.98(d, 1H), 6.22(d, 1H), 7.32(br.s, 2H), 8.12(s, 1H), 8.49(s, 1H)
실시예 29
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노실)푸린 베타체 62mg(0.16밀리몰)을 메탄올 7밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.6밀리리터(1.6밀리몰)를 부가하여 24시간 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 33mg(수율; 75%), 43mg(82%)의 수율로 9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체 구아닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.47-3.70(m, 2H), 3.99(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 5.23(t, 1H), 5.99(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.60(br.s, 1H), 6.63(br.s, 1H), 8.00(s, 1H), 10.9(br.s, 1H)
실시예 30
5-요오도-1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실) 유라실 74mg(0.18밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.07밀리리터(0.74밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴 2밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 298mg(4.32밀리몰)을 아세토 나이트릴 2밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.5밀리리터(5.4밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.75밀리리터(5.4밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.5밀리리터와 물 0.5밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 1밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 39mg(수율; 53%)의 5-요오도-1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.27(m, 1H), 3.50-3.66(m, 2H), 3.98(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 5.28(t, 1H), 5.96(d, 1H), 6.23(d, 1H), 6.81(br.s, 1H), 7.90(br.s, 1H), 8.49(s, 1H)
[2-아지도-2-데옥시-4-치오-베타-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드들]
실시예 31
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 14.3g(43.3밀리몰), 트리페닐포스핀 68.2g (260.0밀리몰), 벤조산 31.8g(260.4밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란 400밀리리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 뒤 디에칠아조디카복실레이트 41밀리리터(260.4밀리몰)를 천천히 부가한다. 16시간동안 환류교반한 다음, 디에칠 에테르 500밀리리터를 부가하고 30분간 교반한 후, 생긴 고체를 Celite층을 통해 여과하고 여액을 감압증류하여 생긴 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 대략적으로 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키고 얻어진 잔사를 메칠렌 클로라이드 80밀리리터와 메탄올 150밀리리터로 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 10밀리리터(10밀리몰)를 부가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 8.72g(수율; 61%)의 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-리비톨이 얻어졌다.
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리비톨의 데이타;1H NMR(CDCl3) δ 3.02(dd, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.67-3.79(m, 3H), 4.51-4.69(m, 4H), 5.69(dd, 1H), 7.24-8.09(m, 15H)
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-리비톨의 데이타;1H NMR(CDCl3) δ 2.55(d, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 3.46-3.65(m, 3H), 3.94(t, 1H), 4.37(m, 1H), 4.49-4.68(m, 4H), 7.26-7.38(m, 10H)
실시예 32
디에칠아조디카복실레이트 10.4밀리리터(66.0밀리몰)와 디페닐포스포릴 아자이드 14.3밀리리터(66.4밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란 0.1리터에 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음, 무수 테트라하이드로퓨란 0.2리터에 녹아있는 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-리비톨7.3g(22.1밀리몰)과 트리페닐포스핀 17.39g(66.3밀리몰)용액을 천천히 부가한다. 상온에서 2시간 교반한후 에탄올 30밀리리터가 부가되고 1시간 더 교반하였다. 디에칠 에테르 0.3리터가 부가되고 생성된 고체는 Celite층을 통해 여과되고 여액을 감압증류하여 생성된 잔사를 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 5.81g(수율; 74%)의 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오아라비노퓨라노즈가 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.92-3.06(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.10(d, 1H), 4.50(s, 2H), 4.62(s, 2H), 7.26-7.40(m, 10H)
실시예 33
2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오아라비노퓨라노즈 5.81g(16.4밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 30밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조산 4.04g(16.4밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 50밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 50밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.4리터로 추출하고 포화식염수 50밀리리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 바로 다음반응에 사용한다. 위에서 얻은 잔류물을 아세틱 안하이드라이드 40밀리리터에 녹이고 100℃에서 밤새 교반하였다. 감압증류하고 얻어지는 잔류물을 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 11:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 3.8g(수율; 81%)의 아세틸 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오아라비노퓨라노사이드가 얻어졌다.
베타체;1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 3.61-3.71(m, 3H), 4.08(d, 1H), 4.21(d, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 5.94(d, 1H), 7.22-7.36(m, 10H)
실시예 34(일반적인 방법)
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 후 밤새 140℃에서 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 아세틸 2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 1시간, 상온에서 밤새 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 1시간 상온에서 5시간 그리고 80℃에서 8시간 교반하였다. 포화 중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1.5:1에서 1:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 37-78%의 수율로 (2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.76(m, 3H), 4.02-4.19(m, 2H), 4.50-4.65(m, 4H), 5.50(d, 1H), 6.07(d, 1H), 7.26-7.54(m, 10H), 7.87(d, 1H), 8.86(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 2.05(s, 3H), 3.77(m, 3H), 4.06-4.20(m, 2H), 4.51-4.67(m, 4H), 6.06(d, 1H), 7.23-7.68(m, 11H), 8.99(br.s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 3.77(m, 3H), 4.07-4.20(m, 2H), 4.49-4.66(m, 4H), 6.05(d, 1H), 7.26-7.53(m, 11H), 8.69(s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.68-3.84(m, 3H), 4.08-4.19(m, 2H), 4.49-4.65(m, 4H), 6.08(d, 1H), 7.26-7.90(m, 16H), 8.71(d, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.77(m, 3H), 4.02-4.19(m, 3H), 4.48-4.66(m, 4H), 6.01(d, 1H), 7.27-7.60(m, 10H), 7.96(s, 1H), 8.74(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.74(m, 3H), 4.03-4.19(m, 2H), 4.49-4.68(m, 4H), 6.03(d, 1H), 7.27-7.61(m, 10H), 8.73(s, 1H), 8.87(s, 1H)
실시예 35(일반적인 방법)
(2-아지도-2-데옥시-3,5-O-디벤질-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기 (0.1밀리몰당)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.4밀리리터(0.4밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.4밀리리터와 메탄올 0.4밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 14:1에서 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 78-89%의 수율로 (2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.99(d, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.20(t, 1H), 5.54(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.27(d, 1H), 7.85(d, 1H), 11.43(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.81(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.51-3.69(m, 2H), 3.98(d, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.93(d, 1H), 6.26(d, 1H), 7.74(s, 1H), 11.42(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.28(m, 1H), 3.49-3.71(m, 2H), 3.99(d, 1H), 4.31(dd, 1H), 5.21(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.25(d, 1H), 7.80(s, 1H), 11.38(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.32(m, 1H), 3.50-3.69(m, 2H), 4.01(d, 1H), 4.30(dd, 1H), 5.23(t, 1H), 6.00(d, 1H), 6.29(d, 1H), 7.30-8.03(m, 6H), 8.47(d, 1H), 11.36(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.29(m, 1H), 3.50-3.76(m, 2H), 4.01(d, 1H), 4.29(dd, 1H), 5.20(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.27(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.87(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.06(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.47-3.70(m, 2H), 4.02(d, 1H), 4.33(dd, 1H), 5.22(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.28(d, 1H), 8.38(s, 1H), 11.59(s, 1H)
실시예 36
N4-벤조일-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신 베타체 45mg(0.12밀리몰)을 메탄올 2밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.1밀리리터씩(0.1밀리몰)을 부가하여 1시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 3.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 31mg(수율; 94%)의 1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신이 각각 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.50-3.69(m, 2H), 3.96(d, 1H), 4.29(dd, 1H), 5.26(t, 1H), 5.75(d, 1H), 5.96(d, 1H), 6.29(d, 1H), 7.20(br.s, 1H), 7.24(br.s, 1H), 8.01(d, 1H)
실시예 37
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린 베타체 47mg(0.14밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 6밀리리터와 메칠렌 클로라이드 1밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 43mg(수율; 98%)의 9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.29(m, 1H), 3.47-3.68(m, 2H), 4.01(d, 1H), 4.33(dd, 1H), 5.24(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.27(d, 1H), 7.28(br.s, 2H), 8.14(s, 1H), 8.50(s, 1H)
실시예 38
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오리보노실)푸린 베타체 35mg(0.09밀리몰)을 메탄올 7밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.2밀리리터(1.2밀리몰)를 부가하여 24시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 36mg(수율; 90%), 26mg(87%)의 수율로 9-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체 구아닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.31(m, 1H), 3.47-3.74(m, 2H), 4.02(d, 1H), 4.31(dd, 1H), 5.23(t, 1H), 5.69(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.67(br.s, 1H), 6.71(br.s, 1H), 8.02(s, 1H), 11.04(br.s, 1H)
실시예 39
5-요오도-1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실) 유라실 66mg(0.16밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.06밀리리터(0.64밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴 2밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 265mg(3.84밀리몰)을 아세토 나이트릴 2밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.45밀리리터(4.8밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.67밀리리터(4.81밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.5밀리리터와 물 0.5밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 1밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 33mg(수율; 50%)의 5-요오도-1-(2-아지도-2-데옥시-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.]
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.50-3.72(m, 2H), 4.04(d, 1H), 4.32(dd, 1H), 5.25(t, 1H), 5.96(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.85(br.s, 1H), 7.96(br.s, 1H), 8.50(s, 1H)
[2-데옥시-2-플루오로-4-치오-베타-L-퓨라노실 뉴크레오사이드들]
실시예 40
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-리비톨 8.8g(26.7밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 30밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음 디에칠아미노설프 트리플루오라이드 7.1밀리리터(53.4밀리몰)를 천천히 부가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메칠렌 클로라이드 0.4리터로 희석시키고 물을 부가하여 세척한 다음 포화중조수 0.1리터씩을 4번 세척하고 포화 식염수 0.1리터로 다시 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 22:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 5.49g(수율; 62%<출발물질을 다시 회수하여 한번 더 반응시켜 얻어진 수율임>)의 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오리보노퓨라노즈가 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.06-3.24(m, 2H), 3.48-3.62(m, 3H), 4.20-4.23(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.62(m, 2H), 5.12(m, 1H), 7.27-7.37(m, 10H)
실시예 41
2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오리보노퓨라노즈 5.9g(17.78밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 25밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조익 산 4.38g(17.77밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 50밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 50밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.6리터로 추출하고 포화식염수 50밀리리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1:1.2)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 5.69g(수율; 92%)의 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오리보노퓨라노즈 S-옥사이드가 얻어졌다.
실시예 42
2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오리보노퓨라노즈 S-옥사이드 5.69g(16.35밀리몰)을 아세틱 안하이드라이드 28밀리리터에 녹이고 100℃에서 14시간 가온교반하였다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 5.16g(수율; 83%)의 아세틸 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오리보노퓨라노사이드가 얻어졌다.
베타체;1H NMR(CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.34-3.71(m, 3H), 4.28(m, 1H), 4.51-4.80(m, 4H), 5.19(m, 1H), 5.99(dd, 1H), 7.26-7.37(m, 10H)
실시예 43(일반적인 방법)
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 아세틸 2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-L-4-치오아라비노퓨라노사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 1시간, 상온에서 3시간 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 1시간 상온에서 3시간 그리고 80℃에서 8시간 교반하였다. 포화 중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 3:1에서 1.7:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 37-82%의 수율로 (2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.53-3.68(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.47-4.65(m, 4H), 5.13(dt, 1H), 5.60(d, 1H), 6.39(dd, 1H), 7.24-7.42(m, 10H), 7.85(d, 1H), 9.29(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 1.78(s, 3H), 3.48-3.75(m, 2H), 3.91-4.01(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.53-4.60(m, 4H), 5.12(dt, 1H), 6.41(dd, 1H), 7.21-7.42(m, 10H), 7.60(s, 1H), 8.07(br.s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.46-3.69(m, 3H), 4.39-4.71(m, 5H), 5.18(dt, 1H), 6.45(dd, 1H), 7.26-7.53(m, 11H), 8.50(s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.61-3.72(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.35-4.70(m 4H), 5.20(dt, 1H), 6.72(dd, 1H), 7.26-7.95(m, 16H), 8.48(d, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.47-3.66(m, 3H), 4.30(m, 1H), 4.47-4.65(m, 4H), 5.13(dt, 1H), 6.43(dd, 1H), 7.26-7.49(m, 10H), 8.30(s, 1H), 8.77(s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.61-3.72(m, 3H), 4.40-4.69(m, 5H), 5.21(dt, 1H), 6.47(dd, 1H), 7.26-7.47(m, 10H), 8.77(s, 1H), 8.83(s, 1H)
실시예 44(일반적인 방법)
(2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-플루오로-베타-L-4-치오리비노퓨라노실)염기 (0.1밀리몰당)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.4밀리리터(0.4밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.4밀리리터와 메탄올 0.4밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 12:1에서 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 82-95%의 수율로 (2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.33-3.69(m, 3H), 4.14-4.27(m, 1H), 5.10(dt, 1H), 5.58(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.18(t, 1H), 8.76(s, 1H), 11.81(br. s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.35-3.45(m, 1H), 3.69-3.80(m, 2H), 4.16-4.24(m, 1H), 5.13(t, 1H), 5.19(dt, 1H), 5.95(br.s, 1H), 6.21(dd, 1H), 7.31-7.93(m, 6H), 8.49(d, 1H), 11.42(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.32-3.41(m, 1H), 3.81-3.89(m, 2H), 4.12-4.22(m, 1H), 5.10(br.s, 1H), 5.52(dt, 1H), 6.08(br.s, 1H), 6.37(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.87(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.04(s, 3H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.66-3.79(m, 2H), 4.11-4.19(m, 1H), 5.54(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.33(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 11.86(s, 1H)
실시예 45
N4-벤조일-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신 베타체 95mg(0.26밀리몰)을 메탄올 2밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.1밀리리터씩(0.1밀리몰)을 부가하여 1시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 3.6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 65mg(수율; 96%)의 1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신이 각각 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.39-3.71(m, 3H), 4.22(m, 1H), 4.94(dt, 1H), 5.32(br. s, 1H), 5.76(d, 1H), 5.88(br. s, 1H), 6.47(dd, 1H), 7.26(s, 1H), 7.32(s, 1H), 8.01(d, 1H)
실시예 46
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오아라비노퓨라노실)푸린 베타체 123mg(0.40밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 6밀리리터와 메칠렌 클로라이드 1.5밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 98mg(수율; 85%)의 9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.35(m, 1H), 3.77(m, 2H), 4.43(m, 1H), 5.15(dt, 1H), 5.36(t, 1H), 5.89(d, 1H), 6.25(t, 1H), 7.37(br.s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.50(s, 1H)
실시예 47
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)푸린 베타체 49mg(0.14밀리몰)을 메탄올 6밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.4밀리리터(1.4밀리몰)를 부가하여 24시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 25mg(79%), 33mg(81%)의 수율로 9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(m, 1H), 3.67(m, 2H), 4.41(m, 1H), 5.14(dt, 1H), 5.42(t, 1H), 5.96(d, 1H), 6.30(t, 1H), 6.59(br.s, 1H), 6.63(br.s, 1H), 7.95(s, 1H), 10.83(br.s, 1H)
실시예 48
5-요오도-1-(2-데옥시-2-플루오로-베타-L-4-치오리보노퓨라노실)유라실 72mg(0.19밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.07밀리리터(0.74밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴 2밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 315mg(4.56밀리몰)을 아세토 나이트릴 2밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.53밀리리터(5.69밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.8밀리리터(5.74밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.6밀리리터와 물 0.6밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 1.0밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 41mg(수율; 57%)의 5-요오도-1-(2-데옥시-2-플루오로-베타- L-4-치오리보노퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.35(m, 1H), 3.65(m, 2H), 4.20(m, 1H), 4.96(dt, 1H), 5.51(t 1H), 5.96(d, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.77(br.s, 1H), 7.86(br.s, 1H), 8.55(s, 1H)
[1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)뉴크 레오사이드들]
실시예 49
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 0.978g(2.96밀리몰)을 디메칠 설폭사이드 15.8밀리리터(0.223몰), 아세틱 안하이드라이드 7.9밀리리터(83.3밀리몰)에 녹이고 상온에서 5시간 교반하였다. 물 50밀리리터를 부가하고 디에칠 에테르 0.3리터로 추출한 후, 포화 중조수 30밀리리터로 4번, 포화 식염수 30밀리리터로 2번 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 0.858g(수율; 88%)의 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 2-온이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.35(s, 2H), 3.49-3.74(m, 3H), 4.02(d, 1H), 4.46-4.56(m, 2H), 4.60(d, 1H), 4.92(d, 1H), 7.26-7.37(m, 10H)
실시예 50
디에칠아미노설프 트리플루오라이드 0.56밀리리터(4.2밀리몰)를 메칠렌 클로라이드 2밀리리터에 녹인 후, 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹아있는 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 2-온 0.308g(0.94밀리몰)속으로 10분에 걸쳐 상온에서 부가한 다음 15시간동안 교반하였다. 포화 중조수 50밀리리터를 반응혼액속으로 부가하고 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 15:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 0.241g(수율; 73%)의 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-L-에리스로-펜티톨이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.14(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.46-3.63(m, 3H), 4.02(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.62(d, 1H), 4.80(d, 1H), 7.26-7.37(m, 10H)
실시예 51(일반적인 방법)
1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-L-에리스로-펜티톨 0.17g(0.49밀리몰당)을 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조산 0.12g(0.49밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 10밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 10밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.1리터로 추출하고 포화식염수 10밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-L-에리스로-펜티톨 S-옥사이드를 얻는다. 더 이상의 정제과정없이 다음 반응에 사용한다.
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-L-에리스로-펜티톨 S-옥사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 2시간, 상온에서 20분간 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 2시간 상온에서 20분간 그리고 80℃에서 10시간 교반하였다. 포화중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 2.5:1에서 1.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 40-76%의 수율로 (2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.43-3.49(m, 1H), 3.59-3.67(m, 1H), 3.80-3.84(m, 1H), 4.14(dt, 1H), 4.50(s, 2H), 4.58(d, 1H), 4.74(d, 1H), 5.56(d, 1H), 6.52(dd, 1H), 7.26-7.43(m, 10H), 7.52(d, 1H), 8.94(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 3.42-3.66(m, 2H), 3.79-3.84(m, 1H), 4.15(dt, 1H), 4.51(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.59(d, 1H), 4.72(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 7.27-7.45(m, 10H), 7.62(s, 1H), 9.01(br.s, 1H)
베타체 요오드유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.44-3.66(m, 2H), 3.79-3.85(m, 1H), 4.14(dt, 1H), 4.49(s, 2H), 4.60(d, 1H), 4.74(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 7.28-7.45(m, 10H), 7.95(s, 1H), 8.72(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.46-3.52(m, 1H), 3.63-3.68(m, 1H), 3.81-3.85(m, 1H), 4.19(dt, 1H), 4.51(s, 2H), 4.61(d, 1H), 4.78(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 7.27-7.92(m, 16H), 8.28(d, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.45-3.60(m, 2H), 3.77-3.83(m, 1H), 4.17(dt, 1H), 4.50(s, 2H), 4.58(d, 1H), 4.75(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 7.28-7.76(m, 10H), 8.74(s, 1H), 8.94(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.06(s, 3H), 3.43-3.62(m, 2H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.18(dt, 1H), 4.50(s, 2H), 4.58(d, 1H), 4.71(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 7.29-7.58(m, 11H), 8.48(s, 1H)
실시예 52(일반적인 방법)
(2-데옥시-3,5-O-디벤질-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기 (0.1밀리몰당)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.4밀리리터(0.4밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.4밀리리터와 메탄올 0.4밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 13:1에서 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 73-91%의 수율로 (2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.72-3.85(m, 2H), 4.11-4.19(m, 1H), 5.45(t, 1H), 6.36(m, 2H), 7.35-8.01(m, 6H), 8.66(d, 1H), 11.38(br.s, 1H)
베타체 유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.31(m, 1H), 3.64-3.80(m, 2H), 4.09-4.16(m, 1H), 5.46(t, 1H), 5.55(d, 1H), 6.03(d, 1H), 6.30(dd, 1H), 7.79(d, 1H), 11.42(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.31(m, 1H), 3.63-3.75(m, 2H), 4.10-4.16(m, 1H), 5.42(t, 1H), 5.98(d, 1H), 6.31(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 11.38(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.28-3.33(m, 1H), 3.60-3.72(m, 2H), 4.11-4.15(m, 1H), 5.46(t, 1H), 5.99(d, 1H), 6.31(dd, 1H), 7.82(s, 1H), 11.41(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.29(m, 1H), 3.62-3.78(m, 2H), 4.10-4.14(m, 1H), 5.43(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.30(dd, 1H), 8.05(s, 1H), 8.92(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.04(s, 3H), 3.29-3.33(m, 1H), 3.61-3.77(m, 2H), 4.11-4.13(m, 1H), 5.40(t, 1H), 6.01(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 11.46(s, 1H)
실시예 53
N4-벤조일-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신 21mg(베타)을 각각 메탄올 3밀리리터에 녹이고 1N-소듐 메톡사이드 0.055밀리리터, 0.07밀리리터(0.055밀리몰, 0.07밀리몰)를 부가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 3.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 92%, 85%의 수율로 1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.26-3.76(m, 3H), 4.11(m, 1H), 4.77(br.s, 1H), 5.86(br.s, 1H), 5.80(d, 1H), 6.35(dd, 1H), 7.32(br.s, 1H), 7.36(br.s, 1H), 8.04(d, 1H)
실시예 54
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)퓨란 32mg(베타)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 5밀리리터씩으로 녹인 후 부가하고 100℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체가 각각 90%, 96%의 수율로 9-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)아데닌이 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.27-3.31(m, 1H), 3.60-3.77(m, 2H), 4.12-4.16(m, 1H), 5.43(t, 1H), 5.97(d, 1H), 6.32(m, 2H), 7.40(br.s, 2H), 8.21(s, 1H), 8.55(s, 1H)
실시예 55
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)퓨란 24mg(베타)(0.087밀리몰, 0.063밀리몰)을 메탄올 6밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1밀리리터(1밀리몰)를 부가하여 24시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 24mg(85%), 19mg(92%)의 수율로 9-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체 구아닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.30(m, 1H), 3.59-3.76(m, 2H), 4.10-4.13(m, 1H), 5.36(t, 1H), 5.94(d, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.58(br.s, 1H), 6.64(br.s, 1H), 8.01(s, 1H), 10.32(br.s, 1H)
실시예 56
5-요오도-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)유라실 45mg(0.11밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.04밀리리터(0.42밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 182mg(2.64밀리몰)을 아세토 나이트릴로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.21밀리리터(2.2밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.15밀리리터(2.2밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.2밀리리터와 물 0.2밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.1리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 0.8밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 24mg(수율; 53%)의 5-요오도-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.25-3.65(m, 3H), 4.10(m, 1H), 4.85(t, 1H), 5.91(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 7.30(br.s, 1H), 7.34(br.s, 1H), 8.08(d, 1H)
[1-(2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)뉴크레오사이드들]
실시예 57
메칠 트리페닐포스포늄 브로마이드 17.3g(48.4밀리몰)과 t-아밀 알콜 5.8밀리리터(53밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란 50밀리리터에 현탁시키고 온도를 0℃로 맞춘 뒤, 60% 소듐 하이드라이드 2.13g(53밀리몰)을 부가하고 같은 온도에서 30분간 교반하고 상온에서 2시간 더 교반하면 노란색을 띤다. 다시 온도를 0℃로 맞추고 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-4-치오-L-아라비톨 2-온 4.8g(14.6밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란 25밀리리터에 녹이고 20분간에 걸쳐 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼액속으로 1N 암모늄 클로라이드 0.1리터를 부가하고 5분간 교반한 후, 에칠 아세테이트 0.4리터로 추출하였다. 포화 식염수 0.2리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 20:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 4.04g(수율; 74%)의 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.35(d, 1H), 3.53-3.67(m, 3H), 3.94(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.50-4.66(m, 4H), 5.12(s, 1H), 5.15(s, 1H), 7.28-7.33(m, 10H)
실시예 58
1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤질-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨 2.23g(6.8밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 40밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 27밀리리터(27밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 27밀리리터와 메탄올 27밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 13:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 730mg(수율; 74%)의 1,4-안하이드로-2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨이 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.12(br.s, 1H), 2.34(br.s, 1H), 3.26-3.78(m, 5H), 4.50(br.d, 1H), 5.10(t, 1H), 5.24(t, 1H)
실시예 59
1,4-안하이드로-2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨 730mg(5.0밀리몰)을 무수 피리딘 20밀리리터에 용해하고 벤조일 클로라이드 1.45밀리리터(12.5밀리몰)를 천천히 부가하고 온도를 50℃로 맞추고 15시간동안 교반하였다. 감압증류한 뒤 에칠 아세테이트 0.3리터로 추출하고 1N 염산 0.1리터, 포화 중조수 0.1리터, 포화 식염수 0.1리터로 차례로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 1.52g(수율; 86%)의 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨이 오일상으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.56(dt, 1H), 3.74-3.84(m, 2H), 4.27(dd, 1H), 4.44(dd, 1H), 5.29(s, 1H), 5.41(s, 1H), 5.92(dd, 1H), 7.51-8.03(m, 10H)
실시예 59(일반적인 방법)
1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨 0.18g(0.51밀리몰당)을 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조익 산 0.126g(0.51밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 10밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 10밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.1리터로 추출하고 포화식염수 10밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨 S-옥사이드를 얻는다. 더 이상의 정제과정없이 다음 반응에 사용한다.
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 1,4-안하이드로-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-L-에리스로-펜티톨 S-옥사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 2시간, 상온에서 20분간 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 2시간 상온에서 20분간 그리고 80℃에서 10시간 교반하였다. 포화중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 2:1에서 1.3:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 37-68%의 수율로 (2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.88-3.95(m, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.60(dd, 1H), 5.23(s, 1H), 5.61(s, 1H), 5.81(d, 1H), 6.03(d, 1H), 6.92(s, 1H), 7.43-8.08(m, 11H), 8.79(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 2.05(s, 3H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.47(dd, 1H), 4.62(dd, 1H), 5.22(s, 1H), 5.63(s, 1H), 6.01(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.40-8.05(m, 11H), 9.01(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.91-3.97(m, 1H), 4.49(dd, 1H), 4.62(dd, 1H), 5.23(s, 1H), 5.68(s, 1H), 6.10(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.45-8.09(m, 17H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.87-3.95(m, 1H), 4.47(dd, 1H), 4.61(dd, 1H), 5.22(s, 1H), 5.67(s, 1H), 6.03(d, 1H), 6.93(s, 1H), 7.42-8.06(m, 11H), 8.82(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.86-3.93(m, 1H), 4.46(dd, 1H), 4.61(dd, 1H), 5.23(s, 1H), 5.68(s, 1H), 6.03(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.45-7.98(m, 10H), 8.52(s, 1H), 8.73(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.07(s, 3H), 3.85-3.92(m, 1H), 4.46(dd, 1H), 4.60(dd, 1H), 5.21(s, 1H), 5.66(s, 1H), 6.02(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.43-8.02(m, 11H), 8.74(s, 1H)
실시예 60(염기가 유라실, 티민, 요오도유라실인 경우)
1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기 베타체(0.13밀리몰당씩)를 각각 메칠렌 클로라이드 3밀리리터와 메탄올 4밀리리터에 녹이고 1N 소듐메톡사이드 0.1밀리리터(0.1밀리몰)를 부가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1에서 8:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 94%-100%의 수율로 1-(2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.09(dt, 1H), 3.47(m, 1H), 3.59(m, 1H), 4.50(br.t, 1H), 4.91(s, 1H), 5.08(t, 1H), 5.30(s, 1H), 5.54(d, 1H), 5.60(d, 1H), 6.52(s, 1H), 7.89(d, 1H), 11.33(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.89(s, 3H), 3.10(dt, 1H), 3.47(m, 1H), 3.57(m, 1H), 4.51(br.t, 1H), 4.90(s, 1H), 5.07(t, 1H), 5.30(s, 1H), 5.61(d, 1H), 6.54(s, 1H), 7.69(s, 1H), 11.29(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.09(dt, 1H), 3.46(m, 1H), 3.58(m, 1H), 4.50(br.t, 1H), 4.92(s, 1H), 5.07(t, 1H), 5.31(s, 1H), 5.62(d, 1H), 6.50(s, 1H), 8.51(s, 1H), 11.79(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.12(dt, 1H), 3.49(m, 1H), 3.60(m, 1H), 4.49(br.t, 1H), 4.92(s, 1H), 5.08(t, 1H), 5.32(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.79(d, 1H), 6.66(s, 1H), 7.20(br.s, 1H), 7.24(br.s, 1H), 7.57(d, 1H)
실시예 61
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 43mg(0.14밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 8밀리리터와 메칠렌 클로라이드 2밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 37mg(수율; 92%)의 9-(2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.10(dt, 1H), 3.48(m, 1H), 3.58(m, 1H), 4.52(br.t, 1H), 4.93(s, 1H), 5.05(t, 1H), 5.33(s, 1H), 5.61(d, 1H), 6.50(s, 1H), 7.42(br.s, 2H), 8.71(s, 1H), 9.08(s, 1H)
실시예 62
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 38mg(0.11밀리몰)을 메탄올 6밀리리터와 2-멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.2밀리리터(1.2밀리몰)를 부가하여 24시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 30mg(83%), 28mg(89%)의 수율로 9-(2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체 구아닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.08(dt, 1H), 3.47(m, 1H), 3.58(m, 1H), 4.50(br.t, 1H), 4.92(s. 1H), 5.00(t, 1H), 5.30(s, 1H), 5.60(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.60(br.s, 2H), 7.99(s, 1H), 10.95(br.s, 1H)
실시예 63
5-요오도-1-(2-데옥시-3,5-O-디벤조일-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)유라실 120mg(0.20밀리몰)을 무수 아세토 나이트릴 4밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 332mg(4.81밀리몰)을 아세토 나이트릴 3밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56밀리리터(6.01밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.84밀리리터(6.03밀리몰)을 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.6밀리리터와 물 0.6밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.2리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 1.5밀리리터와 1,4-디옥산 5밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 6밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 7:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 40mg(수율; 52%)의 5-요오도-1-(2-데옥시-2-C-메칠렌-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.11(dt, 1H), 3.50(m, 1H), 3.59(m, 1H), 4.50(br.t, 1H), 4.93(s, 1H), 5.08(t, 1H), 5.31(s, 1H), 5.66(d, 1H), 6.65(m, 1H), 7.24(br.s, 1H), 7.26(br.s, 1H), 7.62(s, 1H)
[1-(2-데옥시-4-치오-베타-L-에리스로-펜토퓨라노실)뉴크레오사이드들]
실시예 64
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리비톨 5.6g(12.90밀리몰)을 무수 메칠렌 클로라이드 30밀리리터에 녹이고 온도를 -78℃로 맞춘 다음, 70% m-클로로퍼벤조익 산 3.18g(12.90밀리몰)을 부가하고 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼액속으로 포화 소듐 치오설페이트용액 100밀리리터를 부가하고 이어서 포화 중조수 50밀리리터를 부가하여 3분간 교반한 다음, 메칠렌클로라이드 0.4리터로 추출하고 포화식염수 50밀리리터로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1:2)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 4.99g(수율; 86%)의 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리비톨 S-옥사이드가 얻어졌다.
실시예 65
1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리비톨 S-옥사이드 4.99g(11.10밀리몰)을 아세틱 안하이드라이드 30밀리리터에 녹이고 100℃에서 15시간 가온교반하였다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 4.47g(수율; 81%)의 아세틸 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리보-펜토퓨라노사이드가 얻어졌다.
베타체;1H NMR(CDCl3) δ 2.07(s, 3H), 3.53-3.63(m, 1H), 3.81-3.89(m, 2H), 4.20(d, 1H), 4.48-4.72(m, 4H), 5.81(dd, 1H), 5.97(d, 1H), 7.42-7.58(m, 10H), 8.05-8.08(m, 5H)
실시예 66(일반적인 방법)
촉매량의 암모늄 설페이트존재하에서 각종 염기(유라실, 티민, N4-벤조일 사이토신, 5-요오드유라실, 6-클로로푸린, 2-아세틸아미노-6-클로로푸린) (0.75밀리몰)를 시약겸 용매로 헥사메칠디실라잔 5밀리리터를 부가한 뒤 140℃에서 밤새 교반하여 실릴화된 각종염기를 만들고 과량의 헥사메칠디실라잔을 무수조건에서 감압농축시켜 얻은 잔사속으로 무수 1,2-디클로로에탄 2밀리리터를 부가하여 녹이고, 위에서 얻은 아세틸 1,4-안하이드로-3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-4-치오-L-리보-펜토퓨라노사이드(0.5밀리몰당)를 무수 1,2-디클로로에탄 3밀리리터에 녹여 부가하고 온도를 0℃로 맞추고, 트리메칠실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.75밀리몰)를 부가한 다음, 같은 온도에서 10분간, 상온에서 2시간 교반하였다. 단, 푸린염기인 경우는 0℃에서 10분간, 50℃에서 15시간 교반하였다. 포화 중조수 20밀리리터를 부가한 다음 5분간 교반하고, Celite층을 통해 여과하고 메칠렌 클로라이드 50밀리리터로 세척한 후, 여액속으로 포화 식염수 20밀리리터를 부가하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 3:1에서 2:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 57-93%의 수율로 (3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.58(dt, 1H), 3.79-3.90(m, 2H), 4.21(dd, 1H), 4.47-4.72(m, 4H), 5.62(d, 1H), 5.82(t, 1H), 5.98(d, 1H), 7.40-8.05(m, 16H), 8.89(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 2.08(s, 3H), 3.60(dt, 1H), 3.82-3.90(m, 2H), 4.20(dd, 1H), 4.48-4.73(m, 4H), 5.81(t, 1H), 5.98(d, 1H), 7.42-8.06(m, 16H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 3.59(dt, 1H), 3.80-3.91(m, 2H), 4.20(dd, 1H), 4.48-4.73(m, 4H), 5.80(t, 1H), 6.01(d, 1H), 7.38-8.02(m, 16H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 3.62(dt, 1H), 3.83-3.94(m, 2H), 4.21(dd, 1H), 4.49-4.72(m, 4H), 5.81(t, 1H), 6.13(d, 1H), 7.43-8.07(m, 17H), 9.41(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 3.82-3.93(m, 3H), 4.45-4.68(m, 5H), 6.05(dd, 1H), 6.45(d, 1H), 7.22-8.07(m, 15H), 8.76(s, 1H), 8.77(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.07(s, 3H), 3.80-3.89(m, 3H), 4.47-4.72(m, 5H), 6.02(dd, 1H), 6.41(d, 1H), 7.35-8.07(m, 15H), 8.51(s, 1H)
실시예 67(일반적인 방법)
(3,5-O-디벤질-2-O-벤조일-L-4-치오리보노퓨라노실)염기 (0.40밀리몰당)속으로 메탄올에 포화되어있는 암모니아 10밀리리터를 부가하고 3-10시간동안 상온에서 교반하였다. 감압증류한 뒤 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 1.5:1에서 1:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 72-96%의 수율로 (3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 2.72(d, 1H), 3.64-3.73(m, 3H), 4.12(m, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 4.55-4.72(m, 4H), 5.67(d, 1H), 6.21(d, 1H), 7.27-7.47(m, 10H), 7.59(d, 1H), 8.86(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 1.74(s, 3H), 2.78(d, 1H), 3.65-3.73(m, 3H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 4.57-4.71(m, 4H), 6.20(d, 1H), 7.27-7.44(m, 10H), 7.70(s, 1H), 8.09(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 2.77(d, 1H), 3.64-3.74(m, 3H), 4.11-4.13(m, 1H), 4.35-4.38(m, 1H), 4.55-4.72(m, 4H), 6.19(d, 1H), 7.27-7.49(m, 10H), 7.96(s, 1H), 8.70(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 2.75(d, 1H), 3.69-3.76(m, 3H), 4.14(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.58-4.70(m, 4H), 6.34(d, 1H), 7.26-8.09(m, 17H), 9.36(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.97(d, 1H), 3.72-3.76(m, 3H), 4.27(t, 1H), 4.53-4.72(m, 5H), 6.09(d, 1H), 7.26-7.41(m, 10H), 8.59(s, 1H), 8.72(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.06(s, 3H), 2.92(d, 1H), 3.64-3.71(m, 3H), 4.25(t, 1H), 4.55-4.72(m, 5H), 6.07(d, 1H), 7.28-7.43(m, 10H), 8.47(s, 1H)
실시예 68(일반적인 방법)
(3,5-O-디벤질-L-4-치오리보노퓨라노실)염기 (0.3밀리몰당)와 N,N-디메칠아미노피리딘(0.6밀리몰)속으로 무수 아세토나이트릴 12밀리리터를 부가하여 녹이고 온도를 0℃로 맞춘 다음 페닐 치오클로로포메이트(0.39밀리몰)를 천천히 부가한다. 같은 온도에서 5분간 교반한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 메칠렌클로라이드 0.3리터로 추출하고 포화 식염수 0.1리터로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 3:1-2:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 81-92%의 (3,5-O-디벤질-2-페녹시치오카보닐-L-4-치오리보노퓨라노실)염기가 얻어졌다.
실시예 69(일반적인 방법)
(3,5-O-디벤질-2-페녹시치오카보닐-L-4-치오리보노퓨라노실)염기 (0.3밀리몰당)를 무수 벤젠 5밀리리터에 녹이고 트리에칠보란 0.6밀리리터(0.6밀리몰, 1M 헥산용액)을 부가하고 n-트리부틸 틴 하이드라이드 0.16밀리리터(0.59밀리몰)를 부가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 감압증류한 후 얻어진 잔사를 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 2.5:1-1.5:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 66-79%의 (2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)염기가 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(CDCl3) δ 2.24(m, 1H), 2.55(m, 1H), 3.64-3.84(m, 3H), 4.31(dd, 1H), 4.57(s, 2H), 4.63(s, 2H), 5.55(d, 1H), 6.51(t, 1H), 7.27-7.45(m, 10H), 7.56(d, 1H), 8.82(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(CDCl3) δ 1.69(s, 3H), 2.26(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.66-3.84(m, 3H), 4.30(dd, 1H), 4.59(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.51(t, 1H), 7.34-7.43(m, 10H), 7.81(s, 1H), 8.02(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(CDCl3) δ 2.25(m, 1H), 2.55(m, 1H), 3.64-3.85(m, 3H), 4.32(dd, 1H), 4.55(s, 2H), 4.60(s, 2H), 6.51(t, 1H), 7.27-7.49(m, 10H), 7.90(s, 1H), 8.79(br.s, 1H)
베타체 사이토신;1H NMR(CDCl3) δ 2.26(m, 1H), 2.57(m, 1H), 3.65-3.87(m, 3H), 4.31(dd, 1H), 4.56(s, 2H), 4.63(s, 2H), 6.58(t, 1H), 7.27-8.03(m, 17H), 9.33(br.s, 1H)
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.67(m, 2H), 3.73-3.83(m, 3H), 4.40(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.39(t, 1H), 7.26-7.40(m, 10H), 8.61(s, 1H), 8.72(s, 1H)
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(CDCl3) δ 2.64(m, 2H), 3.69-3.86(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.41(t, 1H), 7.28-7.41(m, 10H), 8.40(s, 1H)
실시예 70(염기가 유라실, 티민, 요오도유라실인 경우)
(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)염기 (0.2밀리몰당)를 무수 피리딘 4밀리리터에 녹이고 벤조일 클로라이드 0.1밀리리터(0.86밀리몰)를 부가하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올 2밀리리터를 부가하고 2시간동안 교반하여 과량의 벤조일 클로라이드를 파괴한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 에칠 아세테이트 0.2리터로 추출하고 1N 염산 0.1리터, 포화 중조수 50밀리리터, 포화 식염수 50밀리리터로 차례로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔류물을 용출액으로서 헥산과 에칠 아세테이트(용량으로 4:1-3:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 88-97%의 수율로 N3-벤조일-1-(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)피리미딘 염기가 얻어졌다.
실시예 71(염기가 유라실, 티민, 요오도유라실인 경우)
N3-벤조일-1-(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)피리미딘 베타체(0.15밀리몰당씩)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.6밀리리터(0.6밀리몰, 1몰 용액)를 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.6밀리리터와 메탄올 0.6밀리리터를 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 12:1에서 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 60-75%의 수율로 1-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)피리미딘이 얻어졌다.
베타체 유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.23-2.32(m, 2H), 3.41(m, 1H), 3.60-3.77(m, 2H), 4.45(dd, 1H), 5.26(t, 1H), 5.35(d, 1H), 5.61(d, 1H), 6.28(t, 1H), 7.59(d, 1H), 11.41(br.s, 1H)
베타체 티민;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.90(s, 3H), 2.23-2.30(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.61-3.76(m, 2H), 4.47(dd, 1H), 5.26(t, 1H), 5.34(d, 1H), 6.29(t, 1H), 7.91(s, 1H), 11.39(br.s, 1H)
베타체 요오도유라실;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.34(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.59-3.75(dd, 2H), 4.43(dd, 1H), 5.25(t, 1H), 5.36(d, 1H), 6.28(t, 1H), 7.72(d, 1H), 11.29(br.s, 1H)
실시예 72
N4-벤조일-1-(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신 베타체 79mg(0.15밀리몰)를 무수 메칠렌 클로라이드 5밀리리터에 각각 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.28밀리리터, 0.6밀리리터(0.28밀리, 0.6밀리몰, 1몰 용액)씩을 각각 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.28밀리리터, 0.6밀리리터씩 그리고 메탄올 0.28밀리리터, 0.6밀리리터씩을 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 40mg(수율; 76%)의 N4-벤조일-1-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.34(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.63-3.79(m, 2H), 4.46(dd, 1H), 5.27(t, 1H), 5.36(d, 1H), 6.40(t, 1H), 7.48-8.08(m, 7H), 11.45(br.s, 1H)
실시예 73
N4-벤조일-1-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신 베타체 40mg(0.12밀리몰)을 메탄올 3밀리리터에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 0.05밀리리터, 0.1밀리리터(0.05밀리몰, 0.1밀리몰)씩을 부가하여 1시간동안 교반하였다. 아세트산으로 중화하고 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌클로라이드와 메탄올(용량으로 4:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 27mg(수율; 96%)의 1-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 각각 얻어졌다.
베타체 사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.34(m, 2H), 3.41(m, 1H), 3.60-3.77(m, 2H), 4.47(dd, 1H), 5.30(t, 1H), 5.36(d, 1H), 5.61(d, 1H), 6.23(t, 1H), 7.24(br.s, 1H), 7.27(br.s, 1H), 7.60(d, 1H)
실시예 74
6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 284mg(0.61밀리몰)를 무수 메칠렌 클로라이드 10밀리리터에 각각 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 0.96밀리리터, 2.44밀리리터(0.96밀리몰, 2.44밀리몰, 1몰 용액)씩을 각각 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 0.96밀리리터, 2.44밀리리터씩 그리고 메탄올 0.96밀리리터, 2.44밀리리터씩을 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 141mg(수율; 81%)의 6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린이 얻어졌다.
베타체 6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.58(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.46(dd, 1H), 5.28(t, 1H), 5.49(d, 1H), 6.46(t, 1H), 8.91(s, 1H), 9.11(s, 1H)
실시예 75
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 54mg(0.19밀리몰)을 암모니아가 포화되어있는 메탄올 7밀리리터로 베타체를 녹여 부가한 후, 90℃에서 24시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 46mg(수율; 91%)의 9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)아데닌이 각각 얻어졌다.
베타체 아데닌;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.23-2.53(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.60-3.75(m, 2H), 4.46(dd, 1H), 5.29(t, 1H), 5.35(d, 1H), 6.28(t, 1H), 7.40(br.s, 2H), 8.73(s, 1H), 9.12(s, 1H)
실시예 76
6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 59mg (0.21밀리몰)을 메탄올 3밀리리터와 물 2밀리리터에 녹인 후, 1N 소듐 하이드록사이드 0.4밀리리터, 0.8밀리리터씩을 각각 부가한 다음 100℃에서 7시간동안 교반하였다. 감압증류하여 얻어진 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 44mg(수율; 80%)의 9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)이노신이 각각 얻어졌다.
베타체 이노신;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.23-2.59(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.60-3.76(m, 2H), 4.46(dd, 1H), 5.28(t, 1H), 5.37(d, 1H), 6.26(t, 1H), 8.09(s, 1H), 8.38(s, 1H), 13.2(br.s, 1H)
실시예 77
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 740mg(5.56밀리몰)를 무수 메칠렌 클로라이드 20밀리리터에 각각 녹이고 온도를 -45℃로 맞추고 보론 트리브로마이드 1.92밀리리터, 5.56밀리리터(1.92밀리몰, 5.56밀리몰, 1몰 용액)씩을 각각 부가하고 -45℃에서 -40℃사이에서 20분간 교반하였다. 피리딘 1.92밀리리터, 5.56밀리리터씩 그리고 메탄올 1.92밀리리터, 5.56밀리리터씩을 부가하고 상온으로 온도를 상온한다. 5분간 교반후 감압증류하여 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 391mg(수율; 82%)의 2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린이 얻어졌다.
베타체 2-아세틸아미노-6-클로로푸린;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.04(s, 3H), 2.21-2.55(m, 2H), 3.39(m,1H), 3.58-3.77(m, 2H), 4.46(dd, 1H), 5.24(t, 1H), 5.37(d, 1H), 6.38(t, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 78
2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 58mg(0.17밀리몰)을 메탄올 6밀리리터와 멜캅토에탄올 0.2밀리리터(2.85밀리몰)씩에 각각 녹이고 1N 소듐 메톡사이드 1.7밀리리터(1.7밀리몰)를 부가하여 13시간동안 환류교반하였다. 아세트 산으로 중화하고 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 20mg(84%), 39mg(82%)의 수율로 9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)구아닌이 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.33(m, 1H), 2.45-2.53(m, 1H), 3.52-3.56(m, 1H), 3.63-3.71(m, 2H), 4.42(t, 1H), 5.10(t, 1H), 5.27(d, 1H), 6.00(dd, 1H), 6.48(br.s, 2H), 8.00(s, 1H), 10.59(br.s, 1H)
실시예 79
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 67mg(0.20밀리몰)을 메탄올 3밀리리터와 사이클로프로필아민 3밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 15시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 9:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 51mg(수율; 81%)의 2-아미노-6-사이크로프로필아민-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린이 각각 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 0.54-0.68(m, 4H), 2.27-2.60(m, 2H), 3.01(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.51-3.59(m, 1H), 3.67-3.73(m, 1H), 4.46(t, 1H), 5.15(t, 1H), 5.27(d, 1H), 5.90(br.s, 2H), 6.10(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 8.01(s, 1H)
실시예 80
고압에 견딜수 있는 플라스크속으로 2-아세틸아미노-6-클로로-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린 베타체 55mg(0.16밀리몰)을 1N 소듐 메톡사이드 6밀리리터로 베타체를 각각 녹여 부가한 후, 90℃에서 7시간 교반하였다. 감압증류한 후 생긴 잔사를 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 10:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 베타체 43mg(수율; 91%)의 2-아미노-6-메톡시-9-(2-데옥시-L-4-치오-에리스로-펜토퓨라노실)푸린이 각각 얻어졌다.
베타체;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.31-2.58(m, 2H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.54-3.73(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.46(t, 1H), 5.13(t, 1H), 5.30(d, 1H), 6.13(t, 1H), 6.50(br.s, 2H), 8.19(s, 1H)
실시예 81
5-요오도-1-(2-데옥시-L-4-치오-베타-에리스로-펜토퓨라노실)유라실 65mg(0.18밀리몰)을 피리딘 2밀리리터에 녹이고 아세틱 안하이드라이드 0.07밀리리터(0.74밀리몰)를 부가하고 밤새 교반하였다. 피리딘과 과량의 아세틱 안하이드라이드를 감압증류하고 생긴 잔사를 무수 아세토 나이트릴 2밀리리터에 녹였다. 1,2,4-트리아졸 298mg(4.31밀리몰)을 아세토 나이트릴 2밀리리터로 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.50밀리리터(5.36밀리몰)를 부가하고 이어서 트리에칠아민 0.75밀리리터(5.38밀리몰)를 부가한 용기속으로, 앞에서 만들어 둔 아세토 나이트릴에 녹아있는 잔사를 천천히 부가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 여기에 트리에칠 아민 0.6밀리리터와 물 0.6밀리리터를 부가하고 10분간 교반한 다음, 메칠렌 클로라이드 0.15리터로 추출하고 포화 중조수 20밀리리터와 포화 식염수 20밀리리터로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압농축하여 얻은 잔사에 암모늄 하이드록 사이드 1.0밀리리터와 1,4-디옥산 3밀리리터를 부가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 메탄올에 포화되어 있는 암모니아 4밀리리터를 부가하여 밤새 상온에서 교반하고 감압증류하여 얻어진 잔류물을 용출액으로서 메칠렌 클로라이드와 메탄올(용량으로 6:1)의 혼합액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 감압증류시키면 26mg(수율; 40%)의 5-요오도-1-(2-데옥시-L-4-치오-베타-에리스로-펜토퓨라노실)사이토신이 얻어졌다.
베타체 요오도사이토신;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.21-2.39(m, 2H), 3.41(m, 1H), 5.59-3.78(m, 2H), 4.42(dd, 1H), 5.18(t, 1H), 5.29(d, 1H), 6.31(t, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.24(br.s, 1H), 8.04(s, 1H)
제제의 제조예 1 : 정제
유효성분 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
유효성분을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
제제의 제조예 2 : 캡슐제
유효성분 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
유효성분을 체질하고 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
제제의 제조예 3 : 주사제
유효성분 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃로 15분 이상동안 오토클레이브시켜 살균하여, 주사제를 얻었다.
실험예 1 : 급성독성시험
급성독성시험은 시험물질을 실험동물에 단회 투여하였을 때, 단기간에 나타나는 독성을 질적, 양적으로 검사하는 시험을 말한다.
본 발명에서는 "국립보건안전연구원 고시 제 94-3호" 「의약품 등의 독성시험기준」을 참고로 하여, 마우스를 사용한 급성독성시험을 수행하였다. 마우스는 대한실험동물센타에서 4주령의 ICR품종의 수컷 특정병원균부재동물(SPF)을 구입하여, 1주일간 실험실 환경에 순화한 후 사용하였으며, 실험전 절식기간을 제외하고 사료와 물은 자유 섭식시켰다.
화합물의 투여전일 오후 6시부터 투여당일 오전 9시까지 마우스를 절식시킨후 각 화합물을 옥수수유에 마쇄·현탁하여 250mg/kg, 500mg/kg, 1,000 mg/kg, 그리고 2,000mg/kg 용량으로 조제하였으며, 마우스당 투여부피는 체중 kg당 10ml 또는 20ml로 하였다. 각 용량군의 수는 5수씩으로 구성하였으며, 화합물을 투여당일 조제하여, 경구투여용 바늘을 사용하여 일회 경구투여하였다. 관찰은 투여 후 2주간 실시하였으며, 관찰기간동안 매일 임상증상을 관찰기록하고, 3회 이상 체중을 기록하였으며, 관찰기간 종료 후 부검을 실시하여 육안적 해부소견을 기록하였다.
주요 화합물에 대한 급성독성 실험결과 2000mg/Kg까지의 용량에서 사망률은 0%로 나타났다.
본 발명은 새로운 치오뉴클레오시드 유도체 및 그 제조방법을 제공하며, 이들은 항암제 또는 항바이러스제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1의 치오뉴클레오시드 유도체.
    (식중, R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 아지도, 저급알킬기 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, B는 유라실, 사이토신, 티민, 5-할로유라실, 5-할로사이토신 등의 피리미딘 또는 아데닌, 구아닌, 6-클로로푸린, 히포크산틴, 2-아미노-6-사이클로프로필아민, 6-메톡시푸린, 2-아미노-6-메톡시푸린 등의 푸린을 나타낸다.)
  2. 제1항의 치오뉴클레오시드 유도체를 함유하는 항암제.
  3. 제1항의 치오뉴클레오시드 유도체를 함유하는 항바이러스제.
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