JPH03284624A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

抗ウイルス剤

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JPH03284624A
JPH03284624A JP2200897A JP20089790A JPH03284624A JP H03284624 A JPH03284624 A JP H03284624A JP 2200897 A JP2200897 A JP 2200897A JP 20089790 A JP20089790 A JP 20089790A JP H03284624 A JPH03284624 A JP H03284624A
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Sada Miyasaka
宮坂　貞
Hiromichi Tanaka
博道 田中
Deezeree Arisu De Kuraaku Eritsuku
エリック　デェゼレー　アリス　デ　クラーク
Masanori Baba
昌範 馬場
Toomasu Uookaa Richiyaado
リチャード　トーマス　ウォーカー
Masaru Ubasawa
姥沢　賢
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、特定のピリミジンヌクレオシド誘導体を有効
成分とする抗ウィス剤に関するものである。
Ｕ従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕近年
、レトロウィルスの１種であるヒト後天性免疫不全症ウ
ィルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となっている
。現在、ＨＩＶ感染症の治療を目的として臨床に供され
ているヌクレオシド系の化合物として、３′−デオキシ
−３′−アジドチミジンが知られている。しかしながら
宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作用が
問題となっている。
また、抗しトロウイスル活性を示すヌクレオシド系の化
合物として、２’、３’−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドが知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対す
る毒性の低い物質の開発が望まれている（満屋裕明著、
生体防御、第４巻、２１３〜２２３ページ、１９８７年
）。
一方、アシクロビル（アシクログアノシン）が、ヘルペ
スウィルスに対する抗ウィルス剤として開発されて以来
、種々のアシクロヌクレオシド系の化合物が合成されて
いるが、［Ｃ，に、Ｃｈｕａｎｄ　　Ｓ、Ｊ、Ｃｕ１ｔ
ｅｒ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏ　　ｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ
、、２３．２８９（１９８６）］、特にレトロウィルス
に対して有効な活性を示す化合物は未だ見い出されてい
ない。
そこで本発明者らは、６〜置換アシクロピリミジンヌク
レオシド系の化合物に着目して、抗ウィルス剤、特にレ
トロウィルスに対して有効な活性を示す抗ウィルス剤を
提供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレ
オシド系化合物を種々合成し、特に抗レトロウイルス活
性を有する化合物を探索した。その結果、特定の６−置
換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体により所期の
目的が達成できることを見出した（ＷＯ８９１０９２１
３号）。
従来、６−置換アシクロピリミジンヌクレオシドとして
は、６−弗素置換体や６−アルキルアミノ置換体等（東
独公開特許第２３２４９２号）、あるいは６−メチル置
換体（Ｃ，Ａ、　ｉＬＬ、　　１２９７１７　　ｗ　（
１９８７））が知られているが、抗ウィルス活性につい
ての記載はない。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、更に抗ウィルス活性、特に抗レトロウイ
ルス活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、
前記ＷＯ３９１０９２１３号に記載の特定の６−１Ｆ換
アシクロピリミジンヌクレオシド系化合物の中でも、ピ
リミジン環の５位にエチル基またはイソプロピル基、６
位にフェニルチオ基を有する化合物がひときわ優れた活
性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った
。
即ち、本発明の要旨は、５−エチル−１−［（２−ヒド
ロキシエトキシ）メチルクー６−フェニルチオウラシル
または１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチルツー６
−フェニルチオ−５−イソプロピルウラシルを有効成分
とする抗ウィルス剤に存する。
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明の抗ウィルス剤において有効成分となるピリミジ
ンヌクレオシド誘導体は、下記構造式で表わされる。
メチル　−６−フェニルチオウーシル −ヒドロキシル　キシ　メチル　−６ −フェニル　オー５−イソプロピルウ−シル該化合物は
、例えば、下記反応式（１）または（２）に従って合成
することができる。
（ＩＩＩ） 脱保護基 （Ｖ） 脱保ｒ！ｉ基　　　（１）また番よ（Ｉｔ）（式中、Ｒ
１はエチル基またはイソプロピル基を表わしＲｚはヒド
ロキシル基の保護基を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わ
す。） 式中、Ｒｔで表わされる保護基としては、通常アルコー
ルの保護基として常用されているもののうちアルカリ性
条件下で脱離しないものであればいずれのものであって
も用いることができる。
具体的には、例えば、ベンジル基、トリチル基、モノメ
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、（１）また
は（ＩＩ） トリメトキシトリチル基などのアラルキル基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルフェニルシリル基、ジメチルフェ
ニルシリル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基
、メトキシメチル基などの置換アルキル基などを例示す
ることができ、特にシリル基が好適である。
まず、前記一般式［Ｉ［［］または［ｌＶ］で表わされ
る化合物と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中
、−８０°Ｃ〜−１０°Ｃの温度で、０．２〜１０時間
反応させる。有機アルカリ金属としては、例えばボタシ
ウムビストリメチルシリルアミド、ソジウムビストリメ
チルシリルアミド及びリチウムアルキルアミドを挙げる
ことができるが、特にリチウムジイソプロピルアミド（
ＬＤＡ）、リチウム２，２．６．６−チトラメチルピペ
リジド（ＬＴＭＰ）が好適である。かかるリチウムアル
キルアミドは、反応直前に調製したものを使用するのが
好ましい。例えばジイソプロピルアミンなどの二級アミ
ンとｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを溶媒
、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン中、不活性ガス、例えば、ア
ルゴンガスの存在下、−８０℃〜−１０°Ｃで０．２〜
５時間攪拌反応させたものが好適である。
この有機アルカリ金属は、一般式［ＤＩ］または［ＩＶ
］で表わされる化合物１モルに対して、通常、２〜５モ
ルの範囲で使用する。
引き続き、種々のアリールチオ化剤またはアルキル化剤
を一般式［Ｉ［［］または［ＩＶ］で表わされる化合物
１モルに対して１〜５モル程度となるように添加し、上
記有機アルカリ金属と同様の反応条件下に反応させる。
上記アリールチオ化剤としては、ジフェニルジスルフィ
ド、ハロゲン化ベンゼンスルフェニル等が挙げられる。
アルキル化剤としてはエチルクロリド、イソプロピルク
ロリド、エチルプロミド、イソプロピルプロミド、エチ
ルヨウ素、イソプロピルヨウ素等のアルキルハライド類
、エチルメシレート、イソプロピルメシレート、エチル
トシレート、イソプロピルトシレート等のアルキルスル
フォネート類が挙げられる。
尚、一般式［Ｉ［１］で表わされる化合物は公知の方法
に準じて調製することができる。例えば、トリメチルシ
リル化したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ
）メチルプロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基
を導入する方法により一般式［ｎＩ］で表わされる原料
化合物を得ることができる（詳細はＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、、６０゜５“４７　（１９Ｂ２）など参照）。
保護基の導入は常法に従って行うことができる。
例えば、シリル保護基の導入は、ピリジン、ピコリン、
ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール等の塩基の存在下、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの単独
または混合溶媒中でシリル化剤、例えば塩化トリメチル
シリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１〜１０倍モ
ル、反応温度Ｏ〜５０″Ｃで反応させることにより実施
することができる。
一般式［ＩＶ］で表わされる化合物は上記反応式（１）
の方法と同様にして合成される。
次いで、かくして得られる一般式「Ｖ］で表わされる化
合物を、必要に応じてヌクレオシドの通常の分離、精製
手段、例えば再結晶、吸着ならびにイオン交換クロマト
グラフィーなどにより分離、精製した後、水酸基の保護
基を除去する。
保護基の除去方法は、使用した保護基に応じて公知の方
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。
かくして得られるピリミジンヌクレオシド誘導体は、通
常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結晶、吸着若
しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適宜選択して
分離精製することができる。
かかる化合物は、常法に従いその薬学的に許容し得る塩
としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチルアンモ
ニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモ
ニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルア
ンモニウム塩等が挙げられる。
かくして得られるピリミジンヌクレオシド誘導体は、レ
トロウィルス等の感染の予防または治療のために、ヒト
に経口、経腸、非経口或いは局所投与等のいずれの経路
によっても投与することができる。投与量は患者の年令
、健康状態、体重等に応じて適宜決定されるが、−船釣
に適切な投与量は、１日当り１−１００ｍｇ／ｋｇ体重
、好ましくは、５〜５０ｒｎ、ｇ／ｋｇ体重の範囲から
選ばれ、１回或いはそれ以上投与される。
該化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤用担
体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使用す
るのが普通である。担体は、固体でも液体でもよい。固
体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリン）、
ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。
［発明の効果］ 本発明の抗ウィルス剤は、レトロウィルス等に対して有
効な活性を有し、しかも、宿主細胞に対する毒性が比較
的低いので、例えばエイズウィルスに対する抗ウィルス
剤として有効に使用し得る。
「実施例コ 以下、合成例、製剤例、実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。
合成例１５−エチル−１−１（２−ヒドロキシ）メチル
］−６−フェニルチオウラシル （化合物Ｎα１）の製造 ５−エチルウラシル５．６ｇ　（４０ｍｍｏ　Ｉ）をジ
クロロメタン１００ｍｆｆ１に懸濁させ、ビス−（トリ
メチルシリル）−アセトアミド２２ｍｊ２（８８ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下、室温で加え、３時間攪拌した。さ
らに１．３−ジオキソラン３゜４ｍｆｆ　（４８ｍｍｏ
　１）及び四塩化スズ５．６　ｍ　ｌ（４８ｍｍｏｌ）
をゆっくりと加え、１７時間還流した。反応混合物を重
曹２２ｇのメタノール：水（１：　１）混合液１００ｍ
ｌに注ぎ、２時間撹拌後、セライト濾過した。濾液を濃
縮乾固し、窒素雰囲気下、室温中アセトニトリル１２０
ｍ１、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１２ｇ（８０
ｍｍｏｌ）及びイミダゾール５−４ｇ（８０ｍｍ。
１）を加え、１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、
酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラムに吸着させクロロホルムでン容出
後、クロロホＪレムーヘキサンから結晶化することによ
り、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル］−５エチルウラシル６．９ｇ（５２％）
を得た。
次いでテトラヒドロフラン３０ｍｊ２を一７０°Ｃに冷
却後、これに窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミ
ドのテトラヒドロフラン２．０Ｍ：各法１１ｍｊ２　（
２２ｍｍｏ　ｌ）を加えた。これに１〔（２〜ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエトキシ）メチル〕−５−エチ
ルウラシル３．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１４ｍｊ２テト
ラヒドロフランン容液を反応液を一７０°Ｃ以下に保ち
ながら滴下し、−７０°Ｃで１時間撹拌した。次にジフ
ェニルジスルフィド２．８　ｇ　（１３ｍｍｏ　Ｉ）の
テトラヒドロフラン溶液１０ｍ！を滴下し、１時間反応
させた。反応混合物に酢酸１．３　ｍ　ｌを加えて室温
にもどし、酢酸エチル−水で分配し、有機層を濃縮乾固
した。
残留物をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで
溶出させ１−（（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エトキシ）メチル〕−５−エチル６−フェニルチオウラ
シルを３．４ｇ（７６％）得た。
得られた上記化合物０．４１　ｇ　（０，９４ｍｍｏ　
ｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、ＩＮ塩酸を加えｐＨ
を１とした後、濃縮乾固し、酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化させ、目的化合物０．１８ｇ（６０％）を得た。
融点：１１７〜１２０℃ 合成例２　１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕
−６−フェニルチオ−５−イソ プロピルウラシル（化合物Ｎ１１２）の製造合成例１０
５−エチルウラシルの代わりに５−イソプロピルウラシ
ルを用いた他は同様の方法により、目的化合物を得た。
融点：８５〜８７°Ｃ 製剤例１（錠剤の製造） ５−エチル−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル
ｌ−６−フェニルチオウラシル　　　　　　　　１０ｇ
コーンスターチ 力ルボキシセルロース ポリビニルピロリドン ５ｇ ０ｇ ｇ 上記各成分をよく混合し、直接打錠法により１錠１００
ｍｇの錠剤を調製した。この錠剤１錠は、５−エチル−
１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチルクー６−フェ
ニルチオウラシル１．０　ｍ　ｇ含有している。
製剤例２（散剤およびカプセル剤の製造）５−エチル−
１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルｊ−６−フェ
ニルチオウラシル　　　　　　　　２０ｇ両粉末をよく
混合して散剤を得た。またこの散剤１００ｍｇを５号の
ハードカプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例（ＨＩＶ感染の防止効果） ２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、１０％の牛脂仔血清と２
０ｇｇ　／　ｍ　ｌのゲンタマイシンを含むＲＰＭ１１
６４０ＤＭ培地中でＭＴ−４細胞（ＨＩＶの感染を受け
ると死ぬヒトＴ細胞クーロン）３×１０４個に、５０％
の細胞が感染するＨＩＶ量の１００倍量のＨＩＶを感染
させ、直ちにジメチルスルフオキシドで５０ｍｇ／ｍｆ
ｆ１に調製した検体を所定量添加し、３７°Ｃで培養し
た。
培養５日後に生存細胞数を測定し、ＭＴ−４細胞の細胞
死を５０％防くのに要する化合物濃度を求めた。また、
ＨＩＶを感染させない他は上記と同様にして培養し、Ｍ
Ｔ−４細胞の５０％が死ぬのに要する化合’ｓｉｔ度を
求めた。両結果を表−１に示す（化合物Ｎαは、前記合
成例に記載の化合物Ｎａに対応）。
＊　参考化合物１ 参考化合物２ ○

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）５−エチル−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）
    メチル〕−６−フェニルチオウラシルまたは１−〔（２
    −ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フェニルチオ−
    ５−イソプロピルウラシルを有効成分とする抗ウィルス
    剤。
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