JPS623126B2

JPS623126B2 -

Info

Publication number: JPS623126B2
Application number: JP9858776A
Authority: JP
Inventors: Juji Makino; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1976-08-20
Filing date: 1976-08-20
Publication date: 1987-01-23
Also published as: JPS5326316A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は活性成分の安定化された活性型ビタミ
ンD₃誘導体製剤およびその製造法に関する。更
に詳しくは、現在活性型として知られているビタ
ミンD₃の代謝産物および合成類似化合物を、炭
素原子６ないし14個を有する直鎖状飽和脂肪酸の
トリグリセライドに溶解することにより、活性成
分が熱・光・酸素等に対して安定化された活性型
ビタミンD₃誘導体製剤を提供するものである。

ビタミンD₃は肝においてその25位の炭素が水
酸化されて25−ヒドロキシ−コレカルシフエロー
ル（以下、25−OHD₃と略称する。上記式〔〕
においてR₁＝Ｈ、R₂＝OH、R₃＝Ｈ）となり血清
カルシウム濃度の低下時、あるいは血清りん酸濃
度の低下時に、腎尿細管細胞のミトコンドリアに
局在する１位水酸化酵素により、１・25−ジヒド
ロキシコレカルシフエロールとなり、生理活性を
発現するといわれている。

この１・25−（OH）₂D₃は現在知られている最も
高い生理活性をもつ代謝産物であり、小腸でのカ
ルシウムの吸収、輸送を促進し、骨カルシウムを
溶出して血清カルシウム濃度を高め、また腎尿細
管細胞での無機りん酸の再吸収を促進して血清無
機りん酸濃度を高め、副甲状線ホルモン分泌との
フイード・バツク機構とも関連して慢性腎疾患あ
るいは副甲状線機能障害などのビタミンD₃代謝
系統に起因するくる病あるいは骨軟化症などに対
して、大きな効果があるものと期待されている。

また、この１・25−（OH）₂D₃の類似化合物とし
て、24−ヒドロキシコレカルンフエロール、25−
ヒドロキシコレカルシフエロールなどが合成さ
れ、１・25−（OH）₂D₃と同様な生理活性をもつも
のとして臨床への応用がなされつつある。

しかし、これらの化合物は、いづれも熱、光、
に対して不安定であり、かつ酸化されやすいた
め、保存時には冷凍、遮光、不活性気体置換など
の手段をとる必要があり、実際の製剤操作中のこ
とを考えればこれら熱、光、酸化による影響は避
けられず、製剤後の保存安定性の低下にも著しい
影響がある。

従つて、これら一連の活性型ビタミンD₃化合
物を安定な形で製剤に供することは極めて有用で
ある。

従来、油溶性ビタミン類の液剤を製するには、
動植物油が使用され、更に安定化するために抗酸
化剤、光遮断剤などが併用されてきた。

本発明者らは、これら一連の活性型ビタミン
D₃化合物の安定化を計るため、鋭意研究した結
果、これらの活性型ビタミンD₃化合物を炭素原
子６ないし14個を有する直鎖状飽和脂肪酸のトリ
グリセライドに溶解せしめる場合には、熱あるい
は酸化等に対して安定な製剤を提供しうることを
見出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、上記式〔〕で表わされ
るヒドロキシコレカルシフエロール類から選ばれ
た少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体を、
炭素原子６ないし14個を有する直鎖状飽和脂肪酸
のトリグリセライドに溶解せしめて、活性成分の
安定化された活性型ビタミンD₃誘導体製剤を提
供するものである。

本発明において用いられる活性型ビタミンD₃
誘導体は、上記式〔〕で表わされるものであ
り、例えば、24−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル、25−ヒドロキシコレカルシフエロール、24・
25−ジヒドロキシコレカルシフエロール等であ
り、上記式〔〕において、R₁、R₂の少くとも
１つがヒドロキシル基のものである。

また、本発明において用いられる炭素原子６な
いし14個を有する直鎖状飽和脂肪酸のトリグリセ
ライドの基礎となる脂肪酸は、分枝を有せずかつ
不飽和結合を有しない炭素原子６ないし14個から
なる中鎖脂肪酸であつて、この様な酸としては、
例えば、カプロン酸（C₆）、ヘプチル酸（C₇）、
カプリル酸（C₈）、カプリン酸（C₁₀）、ラウリン
酸（C₁₂）あるいはミリスチン酸（C₁₄）等をあげる
ことができる。

本発明の製剤は、上記の如き活性型ビタミン
D₃誘導体を上記の如き中鎖直鎖状飽和脂肪酸の
トリグリセライドに溶解せしめることにより製せ
られる。実施形態としては、活性成分を溶解し、
そのままの状態で使用に供してもよく、また、場
合によりカプセルに充填して使用に供することも
できる。

以上、本発明の製剤を、特にそのすぐれた効果
を明らかにするため、実施例を用いて説明する
が、本発明はもちろんこれによつて限定されるも
のではない。

実施例１ 24−OH−D₃0.1mgを窒素気流下にカプリル酸を
主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエ
ステル15ｇに溶解して溶液とする。この溶液の熱
安定性を第１図に示した。対照物として24−OH
−D₃のダイズ油溶液を用いた。すなわち、上記
溶液と対照物を60℃に保存し、時間の経過ととも
に24−OH−D₃の残存率を調べたものである。そ
の結果、第１図より明らかな通り、上記溶液と対
照物とを比較すると、該溶液の熱安定性が向上し
ていることがわかる。

実施例２ 24−OH−D₃0.1mgを窒素気流下にカプリル酸を
主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエ
ステル15ｇに溶解して溶液とする。この溶液ほ酸
素ガスを通じた際の24−OH−D₃の安定性を第２
図に示した。対照物として24−OH−D₃のダイズ
油溶液を用いた。すなわち、上記溶液と対照物に
遮光下酸素カスを40ml／分の流速で通じ、時間の
経過とともに24−OH−D₃の残存率を調べたもの
である。その結果、第２図より明らかな通り、上
記溶液の場合には24−OH−D₃の残存率はほとん
ど低下しないのに対し、対照物では時間の経過と
ともに24−OH−D₃の残存率が低下している。明
らかに該溶液の酸素に対する安定性が向上してい
ることがわかる。

実施例３ 25−OH−D₃0.1mgを窒素気流下にカプリル酸を
主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエ
ステル15ｇに溶解して溶液とする。この溶液の熱
安定性を第３図に示した。対照物として25−OH
−D₃のダイズ油溶液を用いた。すなわち、上記
溶液と対照物を60℃に保存し、時間の経過ととも
に25−OH−D₃の残存率を調べたものである。そ
の結果、第３図より明らかな通り、上記溶液と対
照物とを比較すると、該溶液の熱安定性が向上し
ていることがわかる。

実施例４ 25−OH−D₃0.1mgを窒素気流下にカプリル酸を
主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエ
ステル15ｇに溶解して溶液とする。この溶液に酸
素ガスを通じた際の25−OH−D₃の安定性を第４
図に示した。対照物として25−OH−D₃のダイズ
油溶液を用いた。すなわち、上記溶液と対照物に
遮光下酸素ガスを40ml／分の流速で通じ、時間の
経過とともに25−OH−D₃の残存率を調べたもの
である。その結果、第４図より明らかな通り、上
記溶液の場合には25−OH−D₃残存率はほとんど
低下しないのに対し、対照物では時間の経過とと
もに25−OH−D₃の残存率が低下している。明ら
かに該溶液の酸素に対する安定性が向上している
ことがわかる。

実施例５ 24・25−（OH）₂−D₃0.1mgを窒素気流下にカプ
リル酸を主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪グリセ
リンエステル15ｇに溶解して溶液とする。この溶
液の熱安定性を第５図に示した。対照物として
24・25−（OH）₂−D₃のダイズ油溶液を用いた。す
なわち、上記溶液と対照物を60℃に保存し、時間
の経過ととも24・25−（OH）₂−D₃の残存率を調べ
たものである。その結果、第５図より明らかな通
り、上記溶液と対照物とを比較すると、該溶液の
熱安定性が向上していることがわかる。

実施例６ 24・25−（OH）₂−D₃0.1mgを窒素気流下にカプ
リル酸を主成分とする中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリ
セリンエステル15ｇに溶解して溶液とする。この
溶液に酸素ガスを通じた際の24・25−（OH）₂−D₃
の安定性を第６図に示した。対照物として24・25
−（OH）₂−D₃のダイズ油溶液を用いた。すなわ
ち、上記溶液と対照物に遮光下酸素ガスを40ml／
分の流速で通じ、時間の経過とともに24・25−
（OH）₂−D₃の残存率を調べたものである。その結
果、第６図より明らかな通り、上記溶液の場合に
は24・25−（OH）₂−D₃の残存率はほとんど低下し
ないのに対し、対照物では時間の経過とともに
24・25−（OH）₂−D₃の残存率が低下している。明
らかに該溶液の酸素に対する安定性が向上してい
ることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により得られた24−ヒドロキシ
コレカルシフエロール（24−OH−D₃）の中鎖直
鎖状飽和脂肪酸グリセリンエステル溶液（−●
−）および対照物としての24−OH−D₃のダイズ
油溶液（−○−）の60℃における熱安定性を示し
たものである。第２図は本発明により得られた24
−OH−D₃の中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエ
ステル溶液（−●−）および対照物としての24−
OH−D₃のダイズ油溶液（−○−）の酸素に対す
る安定性を示したものである。第３図は本発明に
より得られた25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（25−OH−D₃）の中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリ
セリンエステル溶液（−●−）および対照物とし
ての25−OH−D₃のダイズ油溶液（−○−）の60
℃における熱安定性を示したものである。第４図
は本発明により得られた25−OH−D₃の中鎖直鎖
状飽和脂肪酸グリセリンエステル溶液（−●−）
および対照物としての25−OH−D₃のダイズ油溶
液（−○−）の酸素に対する安定性を示したもの
である。第５図は本発明により得られた24・25−
ジヒドロキシコレカルシフエロール（24・25−
（OH）₂−D₃）の中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリン
エステル溶液（−●−）および対照物としての
24・25−（OH）₂−D₃のダイズ油溶液（−○−）の
60℃における熱安定性を示したものである。第６
図は本発明により得られた24・25−（OH）₂−D₃の
中鎖直鎖状飽和脂肪酸グリセリンエステル溶液
（−●−）および対照物としての24・25−（OH）₂
−D₃のダイズ油溶液（−○−）の酸素に対する
安定性を示したものである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、R₁、R₂は同一若しくは異なり、水素原子
又はヒドロキシル基、但しR₁、R₂のうち少なく
とも１つはヒドロキシル基を表わし、R₃は水素
原子を表わす。〕で表わされるヒドロキシコレカルシフエロール類
から選ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃
誘導体を、炭素原子６ないし14個を有する直鎖状
飽和脂肪酸のトリグリセライドに溶解した活性型
ビタミンD₃誘導体製剤。下記式〔〕〔式中、R₁、R₂は同一若しくは異なり、水素原子
又はヒドロキシル基、但し、R₁、R₂のうち少く
とも１つがヒドロキシル基を表わし、R₃は水素
原子を表わす。〕で表わされるヒドロキシコレカルシフエロール類
より選ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃
誘導体を、炭素数６〜14個の直鎖状飽和脂肪酸の
トリグリセライドに溶解せしめることを特徴とす
る活性型ビタミンD₃誘導体製剤の製造法。