JPS6346728B2 - - Google Patents

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JPS6346728B2
JPS6346728B2 JP57088923A JP8892382A JPS6346728B2 JP S6346728 B2 JPS6346728 B2 JP S6346728B2 JP 57088923 A JP57088923 A JP 57088923A JP 8892382 A JP8892382 A JP 8892382A JP S6346728 B2 JPS6346728 B2 JP S6346728B2
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JP
Japan
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formula
composition
active vitamin
present
ohd
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JP57088923A
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JPS58206533A (ja
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Juji Makino
Yoshiki Suzuki
Gentaro Yamashita
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Publication of JPS58206533A publication Critical patent/JPS58206533A/ja
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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な活性型ビタミンD3誘導体組成
物及びそれを活性成分として含有する薬剤に関す
る。更に詳しくは、活性型ビタミンD3誘導体と
ポリビニルピロリドンとからなる活性型ビタミン
D3誘導体の化学的安定性の改善された新規な活
性型ビタミンD3誘導体組成物及びそれを活性成
分として含有する薬剤に関する。 ビタミンD3は肝においてその25位の炭素が水
酸化されて25―ヒドロキシコレカルシフエロール
（以下、25―OHD3と略称する。）となり血清カル
シウム濃度の低下時、あるいは血清りん酸濃度の
低下時に、腎尿細管細胞のミトコンドリアに局在
する１位水酸化酵素により、１，25―ジヒドロキ
シコレカルシフエロール（以下、１，25―
OH）2D3と略称する。）となり、生理活性を発現
するといわれている。 この１，25―（OH）2D3は現在知られている最
も高い生理活性をもつ代謝産物であり、小腸での
カルシウムの吸収、輸送を促進し、骨カルシウム
を溶出して血清カルシウム濃度を高め、また腎尿
細管細胞での無機リン酸の再吸収を促進して血清
無機りん酸濃度を高め、副甲状腺ホルモン分泌と
のフイードバツク機構とも関連して慢性腎疾患あ
るいは副甲状腺機能障害などのビタミンD3代謝
系統に起因するくる病あるいは骨軟化症などに対
して、大きな効果があるものと期待されている。 また、この１，25―（OH）2D3の類似化合物と
して、1α位に水酸基をもつ化合物、例えば1α―
ヒドロキシコレカルシフエロール（以下、1α―
OHD3と略記する。）、１，24―ジビドロキシコレ
カルシフエロール（以下、１，24―（OH）2D3と
略記する。）、１，24，25―トリヒドロキシコレカ
ルシフエロール（以下、１，24，25―（OH）3D3
と略記する。）などが合成され、１，25―
（OH）2D3と同様な生理活性をもつものとして臨
床への応用がなされつつある。 しかし、これらの化合物は、いずれも熱、光、
に対して不安定であり、かつ酸化されやすいた
め、保存時には冷凍、遮光、不活性気体置換など
の手段をとる必要があり、実際の製剤操作中のこ
とを考えればこれら熱、光、酸化による影響は避
けられず、製剤後の保存安定性の低下にも著しい
影響がある。 従つて、これら一連の活性型ビタミンD3化合
物を安定な形で製剤に供することは極めて有用で
ある。 従来、これらの活性型ビタミンD3誘導体の安
定化方法として、サイクロデキストリンとの包接
化合物を形成させる方法（特開昭（51―128417号
公報）、胆汁酸類との包接化合物を形成させる方
法（特開昭55―69562号公報）、あるいはコレステ
ロール類と複合体を形成させる方法（特開昭57―
40461号公報）などが知られている。 他方、不安定な医薬品の安定化方法として、特
開昭54―46837号公報には、医薬品としてジメチ
ル１，４―ジヒドロ―２，６―ジメチル―４―
（２―ニトロフエニル）―３，５―ピリジンカル
ボキシレート（ニフエジピン）を用い、これをポ
リビニルピロリドン中に分散せしめる方法が記載
されている。 しかしながら、１，25―（OH）2D3，1α―
OHD3などの活性型ビタミンD3誘導体をポリビニ
ルピロリドンとともに用いて活性型ビタミンD3
誘導体を安定化せしめる方法に関しては、従来、
何ら知られていない。 そこで、本発明者らは、活性型ビタミンD3誘
導体の安定化を図るため鋭意研究した結果、これ
らの活性型ビタミンD3誘導体をポリビニルピロ
リドンと混合せしめる場合には、活性型ビタミン
D3誘導体が熱、光、酸化等に対して極めて安定
化すること、そしてこれを用いて製剤化すること
により安定な製剤を製造しうることを見出し、本
発明に到達したものである。 しかして、本発明は下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。 R2は
【式】
【式】
【式】又は
【式】を表わす（ここでr1，r2は 同一もしくは異なり水素原子又は水酸基を表わ
す。但しR1が水素原子のときはr1，r2の少なくと
も１つは水酸基である。r3は水素原子又は水酸基
を表わす。）。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体と該活性
型ビタミンD3誘導体の100〜100000倍量（重量）
のポリビニルピロリドンとからなることを特徴と
する新規な活性型ビタミンD3誘導体組成物及び
それを活性成分として含有するカルシウム調節剤
である。 本発明において用いられる活性型ビタミンD3
誘導体は、上記式〔〕で表わされるものであ
る。 かかる活性型ビタミンD3誘導体は上記式〔〕
のR2の定義より次の化合物に分類される。 すなわち、下記式〔―１〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。
r1，r2は同一もしくは異なり水素原子又は水酸基
を表わす。但しR1が水素原子のときはr1，r2の少
なくとも１つは水酸基である。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体、下記式
〔―２〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。r3
は水素原子又は水酸基を表わす。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体、下記式
〔―３〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体、及び下
記式〔―４〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体である。
これらの活性型ビタミンD3誘導体の具体例とし
ては以下のものが挙げられる。 上記式〔―１〕の活性型ビタミンD3誘導体
として、例えば1α―OHD3，25―OHD3，24―ヒ
ドロキシコレカルシフエロール（以下、24―
OHD3と略記する）、１，25―（OH）2D3，１，24
―（OH）2D3、１，24，25―（OH）3D3など；上
記式〔―２〕の活性型ビタミンD3誘導体とし
ては、例えば24―オキソコレカルシフエロール、
1α―ヒドロキシ―24―オキソコレカルシフエロ
ール、25―ヒドロキシ―24―オキソコレカルシフ
エロール、1α，25―ジヒドロキシ―24―オキソ
コレカルシフエロールなど；上記式〔―３〕の
活性型ビタミンD3誘導体として、例えば25―ヒ
ドロキシコレカルシフエロール―26，23―ラクト
ン、1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル―26，23―ラクトンなど；上記式〔―４〕の
活性型ビタミンD3誘導体としては、例えば25―
ビドロキシコレカルシフエロール―26，23―パー
オキシラクトン、1α，25―ジヒドロキシコレカ
ルシフエロール―26，23―パーオキシラクトンな
どが挙げられる。 本発明において用いられるポリビニルピロリド
ンは分子量250〜1000000の範囲のポリビニルピロ
リドンが好ましく、更に好ましくは分子量1000〜
700000のポリビニルピロリドンである。 本発明において用いられるポリビニルピロリド
ンの添加量は、活性型ビタミンD3誘導体の100〜
100000倍量（重量）の範囲であるが、なかでも
500〜10000倍量（重量）の範囲が好ましい。 本発明の活性型ビタミンD3誘導体組成物の製
造は以下のようにして行なうことができる。 上記式〔〕の活性型ビタミンD3誘導体と、
ポリビニルピロリドンとを、活性型ビタミンD3
誘導体とポリビニルピロリドンとの両者を溶解し
得る溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール溶媒好ましくはエタノー
ル溶媒中でよく撹拌、混合せしめ、しかる後、溶
媒を減圧留去するか、あるいは冷却するか、もし
くは水、食塩水等を添加して析出せしめることに
よつて本発明の組成物が得られる。 このようにして得られた活性型ビタミンD3誘
導体とポリビニルピロリドンからなる活性型ビタ
ミンD3誘導体組成物は必要に応じて他の成分、
例えば公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤
及びその共働体、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、
乳化剤、懸濁化剤、界面活性剤等を混合して薬剤
とすることができる。上記式〔〕の活性型ビタ
ミンD3誘導体は生体内のカルシウムレベルを調
節する作用を有し、骨粗鬆症、骨軟化症等に有効
であること〔V.S.PatentNo.4022891；ビタミンＤ
（Vitamin Ｄ）：ベイシツクリサーチアンド イ
ツツ クリニカル アプリケーシヨン（Basic
Research and its clinical Application）（1979）
1099〜1106〕から、本発明によれば上記式〔〕
で表わされる活性型ビタミンD3誘導体とポリビ
ニルピロリドンとからなる活性型ビタミンD3誘
導体組成物を活性成分として含有するカルシウム
調節剤が提供される。かかる製剤は例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロツプ剤の
他水系あるいは非水系溶媒に溶解あるいは懸濁さ
せて液剤とするかあるいは軟カプセル剤とするこ
とができる。 これらの製剤を製造する際に必要に応じて用い
られる賦形剤としては、例えばデンプン、結晶セ
ルロース、デキストリン、乳糖、マンニトール、
ソルビトール、無水リン酸カルシウム、白糖、タ
ルク（天然合水ケイ酸マグネシウム）、カオリン、
沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタ
ン、軽質無水ケイ酸等が、結合剤としては例えば
デンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム等が、崩壊剤としては例えばデンプ
ン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カンテン末等が、抗酸化剤として
は例えばブチルヒドロキシトルエン（BHT）、没
食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール
（BHA）、レシチン、α―トコフエロール、ヒド
ロキノン、アスコルビン酸、没食子酸オクチル、
没食子酸ドデシル、没食子酸イソアミル、ノルジ
ヒドログアイアレテイツク酸、グアヤク脂、α―
ナフチルアミン、プロトカテキユ酸エチル
（EPG）、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、
アスコルビン酸パルミチン酸エステル、チオジプ
ロピオン酸、チオジラウリルジプロピオン酸、亜
硫酸水素ナトリウム、システイン塩酸塩、イソア
スコルビン酸、クエン酸、アスコルビン酸ステア
リン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫
酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸
ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール
酸、チオソルビトール、チオ乳酸などが、抗酸化
剤の共働体としては例えばマレイン酸、マロン
酸、ピルビン酸、アコニチン酸、コハク酸、フマ
ル酸、酒石酸、ジヒドロキシエチルグリシン、エ
チレンジアミン四酢酸、グリセリン、フエニルア
ラニン、リン酸、ソルビトール、トリプトフアン
等が、着色剤としては例えば厚生省令で定めた医
薬品等に使用することができるタール色素等が、
矯味矯臭剤としては例えばクエン酸、フマール
酸、酒石酸、メントール、カンキツ香料等が、滑
沢剤としては例えばタルク、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびカルシウム、ホウ酸、パ
ラフイン、ココアバター、マクロゴール、ロイシ
ン、安息香酸ナトリウム等が、乳化剤、懸濁化剤
としては例えばアラビアゴム、トラガント、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム等が、界面活性剤
としては例えばポリソルベート類、ラウロマクロ
ゴール、モノステアリン酸グリゼリン、ラウリル
硫酸ナトリウム、トリエタノールアミン等があげ
られる。これらの成分を用いて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等を製造するには公知の方法が適用さ
れる。かくして本発明によれば安定化された活性
型ビタミンD3誘導体組成物及びその薬剤が提供
されその意義は大きい。 以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするた
め、実施例を用いて説明するが、本発明はもちろ
んこれによつて限定されるものではない。 実施例 １ 1α―OHD31mgをエタノール１mlに溶解して溶
液としこれをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）１ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。エタノールを減圧下
に留去し乾燥して反応生成物990mgを得た。この
反応生成物中の1α―OHD3の含量は0.1重量％で
あつた。 この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに1α―OHD3の残存率を調べた。対照物
としては1α―OHD3のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は1α―OHD1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の1α―OHD3の残
存率の経時変化を第１表に記載したが、第１表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、1α―
OHD3は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に1α―OHD3の分解が起るこ
とがわかる。 また、本発明の組成物中の1α―OHD3の光安定
性を第１表に記載した。該組成物と上記した対照
物とを各々別々に透明ガラス瓶に入れ室内窓際に
放置し時間の経過とともに1α―OHD3の残存率を
調べた。光に対しても本発明の組成物の方がはる
かに安定できることがわかる。 また、本発明の組成物中の1α―OHD3の酸素に
対する安定性を第１表に記載した。該組成物と上
記対照物を各々別々にガラス管中につめ両端をガ
ラスウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml／minの
流速で通じ時間の経過とともに1α―OHD3の残存
率を調べた。酸素に対しても本発明の組成物の方
が安定であることがわかる。
【表】 実施例 ２ １，24―（OH）2―D31mgをエタノール１mlに
溶解して溶液とし、これをポリビニルピロリドン
（分子量的40000）１ｇを溶解したエタノール溶液
100mlに加え10分間撹拌混合せしめた。エタノー
ルを減圧下に留去し、乾燥して反応生成物990mg
を得た。この反応生成物中の１，24―（OH）2―
D3の含量は0.1重量％であつた。 この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに１，24―（OH）2D3の残存率を調べ
た。対照物として１，24―（OH）2―D3のとうも
ろこしでん粉1000倍散を用いた。この対照物は
1.24―（OH）2―D31mgをエタノール10mlに溶解し
た溶液にとうもろこしでん粉１ｇを加えエタノー
ルを減圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物と
対照物中の１，24―（OH）2―D3残存率の経時変
化を第２表に記載したが、第２表より明らかな通
り本発明の組成物中の１，24―（OH）2―D3は長
時間にわたり殆ど低下しないのに対し、対照物で
は急激に１，24―（OH）2―D3の分解が起ること
がわかる。 また、本発明の組成物中の１，24―（OH）2―
D3の光安定性を第２表に記載した。該組成物と
上記した対照物とを各々別々に透明ガラス瓶に入
れ、室内窓際に放置し時間の経過とともに、１，
24―（OH）2―D3の残存率を調べた。光に対して
も本発明の組成物の方がはるかに安定であること
がわかる。 また、本発明の組成物中の１，24―（OH）2―
D3の酸素に対する安定性を第２表に記載した。
該組成物と上記対照物を各々ガラス管中につめ両
端をガラスウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml／
minの流速で通じ時間の経過とともに１，24―
（OH）2―D3の残存率を調べた。酸素に対しても
本発明の組成物の方が安定であることがわかる。
【表】 実施例 ３ 24―OHD31mgをエタノール１mlに溶解して溶
液としこれをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）１ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。エタノールを減圧下
に留去し乾燥して反応生成物990mgを得た。この
反応生物中の24―OHD3の含量は0.1重量％であ
つた。 この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに24―OHD3の残存率を調べた。対照物
としては24―OHD3のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は24―OHD31mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の24―OHD3の残
存率の経時変化を第３表に記載したが、第３表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、24―
OHD3は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に24―OHD3の分解が起るこ
とがわかる。 また、本発明の組成物中の24―OHD3の光安定
性を第３表に記載した。該組成物と上記した対照
物とを各々別々に透明ガラス瓶入れ室内窓際に放
置し時間の経過とともに24―OHD3の残存率を調
べた。光に対しても本発明の組成物の方がはるか
に安定であることがわかる。 また、本発明の組成物中の24―OHD3の酸素に
対する安定性を第３表に記載した。該組成物と上
記対照物を各々別々にガラス管中につめ両端をガ
ラスウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml／minの
流速で通じ時間の経過とともに24―OHD3の残存
率を調べた。酸素に対しても本発明の組成物の方
が安定であることがわかる。
【表】
【表】 実施例 ４〜15 実施例１と同様にして活性型ビタミンD31mgと
各種ポリビニルピロリドン類１ｇとからなる組成
物を製した。この組成物を40℃で保存し、１カ月
後および２カ月後の活性型ビタミンD3の残存率
を測定した。結果を第４表に記載した。
【表】
【表】 実施例 16 実施例１で得た本発明の組成物を含有する下記
の如き組成の粉体を調製し、エルウエカ製単発打
錠機を用いて製錠し、直径７mm、厚さ約２mmの錠
剤とした。 本発明の組成物 1.02 重量部 乳糖 150.0 重量部 とうもろこしでん粉 27.5 重量部 ステアリン酸マグネシウム 1.0 重量部 タルク 0.5 重量部 この錠剤は、１錠中に1α―OH―D3を約1.0μg
含有するものである。 実施例 17 実施例１で得た本発明の組成物を精製白糖と混
合した後、とうもろこしでん粉を結合剤として網
式製粒機により造粒し下記の如き組成のドライシ
ロツプ用顆粒剤とした。 本発明の組成物 1.02 重量部 とうもろこしでん粉 2.0 重量部 精製糖 997.0 重量部 このドライシロツプ用顆粒剤は１ｇ中に1α―
OH―D3を約1.0μg含有するものである。 実施例 18 実施例１と同様にして第５表に記載した割合と
なるように1α―OHD3とポリビニルピロリドン
（分子量約40000）からなる組成物を製した。表
中、本願発明のNo.の組成物の場合には、ポリビニ
ルピロリドンをエタノール300mlを用いて溶解し
て製した。この組成物を40℃で保存し、１カ月
後、２カ月後及び３カ月後の1α―OHD3の残存率
を調べた結果を第５表に示した。
【表】 第５表から、活性型ビタミンD3誘導体に対し
て100〜100000倍量（重量）のポリビニルピロリ
ドンを用いた本願発明の組成物（No.１〜No.５）
は、対照物に対して著しく安定であることが明ら
かである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。
    R2は【式】【式】 【式】又は【式】 を表わす（ここでr1，r2は同一もしくは異なり水
    素原子又は水酸基を表わす。但しR1が水素原子
    のときはr1，r2の少なくとも１つは水酸基であ
    る。r3は水素原子又は水酸基を表わす）。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体と、該活
    性型ビタミンD3誘導体の100〜100000倍量（重
    量）のポリビニルピロリドンとからなることを特
    徴とする活性型ビタミンD3誘導体組成物。 ２ ポリビニルピロリドンが分子量250〜1000000
    の範囲のポリビニルピロリドンである特許請求の
    範囲第１項記載の活性型ビタミンD3誘導体組成
    物。 ３ 下記式［］ 〔式中、R1は水素原子又は水酸基を表わす。
    R2は【式】【式】 【式】又は【式】 を表わす（ここでr1，r2は同一もしくは異なり水
    素原子又は水酸基を表わす。但しR1が水素原子
    のときはr1，r2の少なくとも１つは水酸基であ
    る。r3は水素原子又は水酸基を表わす）。〕 で表わされる活性型ビタミンD3誘導体と、該活
    性型ビタミンD3誘導体の100〜100000倍量（重
    量）のポリビニルピロリドンとからなる活性型ビ
    タミンD3誘導体組成物を活性成分として含有す
    るカルシウム調節剤。
JP8892382A 1982-05-27 1982-05-27 活性型ビタミンｄ↓３誘導体組成物及びそれを活性成分とする薬剤 Granted JPS58206533A (ja)

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JPS58206533A JPS58206533A (ja) 1983-12-01
JPS6346728B2 true JPS6346728B2 (ja) 1988-09-19

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