TW202227047A - 甲狀腺荷爾蒙的製劑化方法 - Google Patents

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増田晴奈
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Abstract

本發明為以更改善含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性為課題之發明。更具體而言，本發明為了更改善含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性，而以開發可更提升含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性之技術為課題。
本發明之發明人等對於使含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑更穩定化之技術進行深入研究之結果，發現藉由於製劑化之程序中，進行利用濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟，顯著地提升含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性，因而完成本發明。

Description

甲狀腺荷爾蒙的製劑化方法
本發明為關於含有左旋甲狀腺素鈉等甲狀腺荷爾蒙之製劑的製劑化方法之發明。更具體而言，本發明為關於穩定性經提升之含有甲狀腺荷爾蒙的製劑之製劑化方法之發明。
含有甲狀腺荷爾蒙之製劑，例如左旋甲狀腺素鈉製劑係作為甲狀腺功能低下症、黏液水腫、癡呆症(Cretinism)、甲狀腺腫等之治療劑，現在以固形製劑之形態市售，惟，通常含有甲狀腺荷爾蒙之製劑對於溫度、濕度、曝光、氧化敏感，正持續進行其穩定化的研究、改良。
以前之含有甲狀腺荷爾蒙之製劑，皆含有相當量之結晶纖維素。因此，以提供實質上未含有結晶纖維素且經穩定化之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑為目的進行研究開發，相對於製劑全量，調配無機化合物(選自由磷酸氫鈉、碳酸鈣、矽酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂及合成矽酸鋁所構成之群組者)作為穩定化劑時，來自甲狀腺荷爾蒙之碘的分離變少，而顯著地增加含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性，然後不論使用之賦形劑等添加劑之種類及量都會發生該穩定性之增加效果，因而發現不需要使用以往 作為含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之添加劑使用之結晶纖維素(專利文獻1)。
然而，專利文獻1所揭示之未含有結晶纖維素但含有無機化合物之穩定化劑之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑中，只添加無機化合物在醫藥品之穩定性方面仍有改善的空間，認為應以進行更改善穩定性之技術改良為課題，並應解決該課題。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特許4291962
本發明為以更改善含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性為課題之發明。更具體而言，為了更改善含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性，本發明係以開發可更提升含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性之技術為課題之發明。
本發明之發明人等對於使含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑更穩定化之技術進行深入研究之結果，發現不論是否調配於專利文獻1作為穩定化劑使用之有機化合物，於製劑化之程序中，利用濕式顆粒壓縮法進 行造粒之步驟，藉此可顯著地提升含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之穩定性，因而完成本發明。
更具體而言，本專利申請為了解決前述之課題，提供下列態樣：
[1]一種含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，係於製造含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，包含將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟，該製造方法係提升製劑組成物中甲狀腺荷爾蒙之穩定性。
[2]如[1]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟係藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌而進行。
[3]如[1]或[2]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，甲狀腺荷爾蒙為左旋甲狀腺素鈉。
[4]如[1]至[3]中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，固形製劑為錠劑、細粒劑、顆粒劑或膠囊劑之形態。
[5]如[1]至[4]中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，添加物包含賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑。
[6]如[5]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，添加物可更包含穩定化劑及/或著色劑。
[7]一種含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，係於製造時，藉由包含將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟之方法所製造，並且製劑組成物中之甲狀腺荷爾蒙之穩定性經提升者。
[8]如[7]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟係藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌而進行。
[9]如[7]或[8]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，甲狀腺荷爾蒙為左旋甲狀腺素鈉。
[10]如[7]至[9]中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，固形製劑為錠劑、細粒劑、顆粒劑或膠囊劑之形態。
[11]如[7]至[10]中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，添加物包含賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑。
[12]如[11]所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，添加物可更包含穩定化劑及/或著色劑。
於本發明的製造方法，藉由進行造粒步驟，可提升保存時製劑中甲狀腺荷爾蒙之殘存率，結果可提升製劑之穩定性，該造粒步驟係藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌之濕式顆粒壓縮法而進行造粒之步驟。
圖1表示於製造例1至5及比較例1至3之各個製劑中，將開始時之左旋甲狀腺素含量作為100.0時，於保存3日(72小時)、7日(168小時)、14日(336小時)後各製劑試料中之左旋甲狀腺素殘存率之圖。
通常，製劑藉由下列步驟製造：
(i)對於藥效成分混合賦形劑、崩解劑、結合劑、穩定化劑、著色劑等添加物之步驟、
(ii)進行造粒之步驟、
(iii)乾燥後進行整粒之步驟、
(iv)與潤滑劑混合之步驟、
(v)調整成劑形之步驟。
使用結合劑等將單一成分或包含複數成分之粉末原料調製成比原料大之粒子的方法稱為「造粒」。上述步驟(ii)中之「造粒」之方法大致分為：
‧於形成粒子之過程中藉由使用水等溶劑之濕式顆粒壓縮法進行之造粒、及
‧於形成粒子之過程中藉由不使用溶劑之乾式顆粒壓縮法進行之造粒。
於已提出之專利文獻1，由於在造粒時未添加水等溶劑，因而是藉由乾式顆粒壓縮法進行造粒者，惟，本發明中，製造含有作為藥效成分之甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，將相當於上述(ii)步驟之步驟藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟作為特徵。因此，於本發明之一態樣中，提供一種含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，係於製造含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，包含進行將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物藉由濕式顆 粒壓縮法進行造粒之步驟，並且該製造方法係提升製劑組成物中甲狀腺荷爾蒙之穩定性。
藉由本發明之濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟為藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌而進行。相對於甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物之重量，於此步驟中添加之水可在1至30重量%之範圍，較佳為10至30重量%，更佳為15至25重量%。於此步驟添加水後之攪拌可在30至180秒之範圍，較佳為60至150秒，更佳為80至120秒。
於本發明的製造方法，藉由進行利用對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌之濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟，可提升保存時製劑中甲狀腺荷爾蒙之殘存率，結果提升製劑之穩定性。
於本發明可作為藥效成分使用之甲狀腺荷爾蒙可列舉例如：左旋甲狀腺素及其鈉鹽、三碘甲狀腺胺酸及其鈉鹽、乾燥甲狀腺等，其中，尤佳為使用左旋甲狀腺素鈉。
上述之甲狀腺荷爾蒙於固形製劑中之含量可因應甲狀腺荷爾蒙之種類或固形製劑之劑型等而變更，例如，為含有左旋甲狀腺素鈉之錠劑時，左旋甲狀腺素鈉之含量通常可作成每1錠在25至300μg之範圍內。
於本發明中為固形製劑之情況係指製劑中含有之藥效成分與添加劑之混合物為物理性固體之製劑。固形製劑通常可包含錠劑、細粒劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、栓劑等，本發明之固形製劑較佳為作成錠劑、細粒劑、顆粒劑或膠囊劑。錠劑為藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟後， 進行乾燥、整粒，然後藉由混合潤滑劑混合並打錠之步驟而製造。細粒劑及顆粒劑為藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟後，進行乾燥、整粒，然後藉由進行過篩、整粒成規定之粒度之步驟而製造。膠囊劑為藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟後，進行乾燥、整粒，然後藉由填充於膠囊中之步驟而製造。
於此等固形製劑的製劑化時，作為除了藥效成分之外可使用之添加劑可包含例如：賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、穩定化劑、著色劑、塗覆劑、矯味劑等，於製劑化時可適當地選擇並使用此等添加劑。此等添加劑成分之中，可將賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑作為主要之添加劑使用，於本發明之固形製劑中可以此等添加劑之製劑學本身已知之量調配此等添加劑。
賦形劑可列舉例如：乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、蔗糖等。例如，製劑之形態為錠劑時，相對於含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之全重量，賦形劑可在10.0至99.0重量%，較佳在50.0至90.0重量%之範圍內調配。
崩解劑可列舉例如：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、部分α化澱粉、低取代度羥丙基纖維素等。例如，製劑之形態為錠劑時，相對於含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之全重量，崩解劑可在0至40.0重量%，較佳在5.0至30.0重量%之範圍內調配。
結合劑可列舉例如：羥丙基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、澱粉、部分α化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。例如，製劑之形態 為錠劑時，相對於含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之全重量，結合劑可在0至10.0重量%，較佳在2.0至5.0重量%之範圍內調配。
潤滑劑可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、含水二氧化矽、硬化油等。例如，製劑之形態為錠劑時，相對於含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之全重量，潤滑劑可在0至3.0重量%，較佳在0.5至2.0重量%之範圍內調配。
再者，因應所需，於此等固形製劑的製劑化時，除了賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑之外，可適當地調配穩定化劑、著色劑、塗覆劑、矯味劑等。
穩定化劑可使用例如於常溫為固體且無毒性之製藥學上容許之無機化合物，具體而言可列舉：鉀、鈉、鈣、鎂、鋁等金屬之氧化物、氫氧化物、鹵化物或無機酸鹽等，更具體而言可列舉例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、矽酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、合成矽酸鋁、碘化鉀等。此等穩定化劑於本發明之固形製劑中可將1種或2種以上適當組合使用。例如，製劑之形態為錠劑時，相對於含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑之全重量，穩定化劑可以0.1至5.0重量%，較佳以0.2至3.0重量%之比例使用。
著色劑可列舉例如：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鈦、焦油色素等。
塗覆劑可列舉例如：精製白糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
矯味劑可列舉例如：檸檬酸、阿斯巴甜、抗壞血酸、薄荷醇等。
於本發明，如上所述，於製造含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，藉由進行對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌之濕式顆粒壓縮法所進行造粒之步驟，可提升保存時製劑中甲狀腺荷爾蒙之殘存率，結果提升製劑之穩定性。此結果作為本發明之一態樣，於製造含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，藉由採用包含將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物利用濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟之方法，可提供製劑組成物中甲狀腺荷爾蒙之穩定性經提升之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑。
以下，藉由實施例更具體地說明本發明作，惟，此等實施例僅為本發明之例示，本發明不限定於此等。
[實施例]
於下列實施例，首先，以統整於下述表之組成調製各個製劑。實施例為關於顆粒劑之具體例，惟，顆粒劑以外之各種製劑，例如錠劑、膠囊劑或細粒劑亦可依照各個已知之製劑化方法製造。
[表1]
Figure 110137535-A0202-12-0010-1
各個製劑的製造方法為如下所述。
製造例1：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、氫氧化鎂(0.5重量%)、D-甘露醇(82.475重量%)、部分α化澱粉(5重量%)、玉米澱粉(10重量%)及三氧化二鐵(0.02重量%)以攪拌混合機混合20分鐘。於此中添加精製水(20重量%)，進行120秒(2分鐘)造粒後，將獲得之顆粒以供氣溫度設定為50之流動層乾燥機進行乾燥，以JP16號篩(網孔1000μm)進行整粒。於整粒顆粒中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，進行混合2分鐘。
製造例2：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、氫氧化鎂(0.5重量%)、D-甘露醇(82.475重量%)、部分α化澱粉(5重量%)及玉米澱粉(10重量%)以攪拌混 合機進行混合20分鐘。於此添加精製水(20重量%)，進行120秒(2分鐘)造粒後，將獲得之顆粒以供氣溫度設定為50℃之流動層乾燥機進行乾燥，以JP16號篩(網孔1000μm)進行整粒。於整粒顆粒中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
製造例3：
將左旋甲狀腺素鈉(0.05重量%)、氫氧化鎂(0.5重量%)、D-甘露醇(82.45重量%)、部分α化澱粉(5重量%)及玉米澱粉(10重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此添加精製水(20重量%)，進行120秒(2分鐘)造粒後將獲得之顆粒以供氣溫度設定為50℃之流動層乾燥機進行乾燥，以JP16號篩(網孔1000μm)進行整粒。於整粒顆粒中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
製造例4：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、D-甘露醇(82.975重量%)、部分α化澱粉(5重量%)、玉米澱粉(10重量%)及三氧化二鐵(0.02重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此添加精製水(20重量%)。進行120秒(2分鐘)造粒後將獲得之顆粒以供氣溫度設定為50℃之流動層乾燥機進行乾燥，以JP16號篩(網孔1000μm)進行整粒。於整粒顆粒中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，進行混合2分鐘。
製造例5：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、D-甘露醇(82.975重量%)、部分α化澱粉(5重量%)及玉米澱粉(10重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此添加精製水(20重量%)，進行120秒(2分鐘)造粒後將獲得之顆粒以供 氣溫度設定為50之流動層乾燥機進行乾燥，以JP16號篩(網孔1000μm)進行整粒。於整粒顆粒中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
比較例1：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、氫氧化鎂(0.5重量%)、D-甘露醇(82.475重量%)、部分α化澱粉(5重量%)、玉米澱粉(10重量%)及三氧化二鐵(0.02重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此混合粉末中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
比較例2：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、氫氧化鎂(0.5重量%)、D-甘露醇(82.475重量%)、部分α化澱粉(5重量%)及玉米澱粉(10重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此混合粉末中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
比較例3：
將左旋甲狀腺素鈉(0.025重量%)、D-甘露醇(82.975重量%)、部分α化澱粉(5重量%)、玉米澱粉(10重量%)及三氧化二鐵(0.02重量%)以攪拌混合機進行混合20分鐘。於此混合粉末中添加硬脂酸鎂(1.0重量%)及滑石粉(1.0重量%)，以容器旋轉式混合機進行混合2分鐘。
保存穩定性試驗：
將於上述之製造例1至5及比較例1至3獲得之各個製劑放入褐色瓶中，不密閉且於高溫及高濕度(60℃、濕度75%)下保存之後，進行於保存條件下之穩定性試驗。
保存穩定性試驗以下述試驗方法進行：
將保存後之試料溶解而調製試料溶液，進行使用下述管柱及移動相之液體層析，藉由紫外吸光光度計(測定波長：224nm)測定左旋甲狀腺素之含量。
<管柱>於內徑6mm，長度約15cm之不銹鋼管中填充有粒徑約5μm之液體層析用氰丙基矽烷化矽膠者。
<移動相>水/乙腈/磷酸混合液(65：35：0.1)。
殘存率為將開始時之液體層析後之左旋甲狀腺素含量作為100.0，測定於保存3日(72小時)、7日(168小時)、14日(336小時)後各製劑試料中之左旋甲狀腺素含量，算出比例(殘存率)，使用殘存率作為穩定性之指標。
[表2]
Figure 110137535-A0202-12-0014-2
將各例測定之各儲藏時間之左旋甲狀腺素鈉含量之殘存率示於表2，將其推移以圖1表示。
從製造例1至3之比較、製造例4及5之比較可知，製劑之組成中是否存在三氧化二鐵，係顯示幾乎不會對製劑中左旋甲狀腺素之穩定性造成影響。
從製造例1及4之比較、製造例2、3及5之比較可知，藉由在製劑之組成中含有氫氧化鎂，儘管為少許，仍顯示提升製劑中左旋甲狀腺素之穩定性，惟，其穩定性提升之程度低，判斷不對製劑中左旋甲狀腺素之穩定性造成影響。
另一方面，從製造例1與比較例1之比較、製造例2及3與比較例2之比較、製造例4與比較例3之比較可知，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒，顯示提升顆粒製劑中左旋甲狀腺素之穩定性。
若計算以比較例1作為基準之穩定性之上升率(%)時，該穩定性之提升係如下述表3所示。由此結果可知，相較於比較例1(以往之方法)，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之本發明之方法顯示穩定性的大幅提升。
[表3]
Figure 110137535-A0202-12-0015-3
[產業上之可利用性]
於本發明的製造方法，藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌之濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟，藉此可提升保存時製劑中甲狀腺荷爾蒙之殘存率，其結果提升製劑之穩定性。

Claims (12)

  1. 一種含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，係於製造含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑時，包含將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟，該製造方法係提升製劑組成物中甲狀腺荷爾蒙之穩定性。
  2. 如請求項1所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟係藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌而進行。
  3. 如請求項1或2所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，甲狀腺荷爾蒙為左旋甲狀腺素鈉。
  4. 如請求項1至3中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，固形製劑為錠劑、細粒劑、顆粒劑或膠囊劑之形態。
  5. 如請求項1至4中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，添加物包含賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑。
  6. 如請求項5所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑的製造方法，其中，添加物可更包含穩定化劑及/或著色劑。
  7. 一種含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，係藉由於製造時包含將甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟之方法製造者，並且，製劑組成物中之甲狀腺荷爾蒙之穩定性經提升。
  8. 如請求項7所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，藉由濕式顆粒壓縮法進行造粒之步驟係藉由對甲狀腺荷爾蒙與添加物之混合物添加水並攪拌而進行。
  9. 如請求項7或8所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，甲狀腺荷爾蒙為左旋甲狀腺素鈉。
  10. 如請求項7至9中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，固形製劑為錠劑、細粒劑、顆粒劑或膠囊劑之形態。
  11. 如請求項7至10中任1項所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，添加物包含賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑。
  12. 如請求項11所述之含有甲狀腺荷爾蒙之固形製劑，其中，添加物可更包含穩定化劑及/或著色劑。
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