JPS6248667B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な活性型ビタミンD₃誘導体組成
物に関する。更に詳しくは、活性型ビタミンD₃
誘導体と胆汁酸類および抗酸化剤からなる活性型
ビタミンD₃誘導体の化学的安定性の改善された
新規な活性型ビタミンD₃誘導体組成物に関す
る。 ビタミンD₃は肝においてその25位の炭素が水
酸化されて25―ヒドロキシコレカルシフエロール
（以下、25―OH D₃と略称する。上記式〔〕に
おいてR₁＝Ｈ，R₂＝OH，R₃＝Ｈ）となり血清カ
ルシウム濃度の低下時、あるいは血清りん酸濃度
の低下時に、腎尿細管細胞のミトコンドリアに局
在する１位水酸化酵素により、１，25―ジヒドロ
キシコレカルフエロール（以下、１，25―
（OH）₂D₃と略称する。上記式〔〕においてR₁
＝Ｈ，R₂＝OH，R₃＝OH）となり、生理活性を
発現するといわれている。 この１，25―（OH）₂D₃は現在知られている最
も高い生理活性をもつ代謝産物であり、小腸での
カルシウムの吸収、輸送を促進し、骨カルシウム
を溶出して血清カルシウム濃度を高め、また腎尿
細管細胞での無機りん酸の再吸収を促進して血清
無機りん酸濃度を高め、副甲状線ホルモン分泌と
のフイード．パツク機構とも関連して慢性腎疾患
あるいは副甲状腺機能障害などのビタミンD₃代
謝系統に起因するくる病あるいは骨軟化症などに
対して、大きな効果があるものと期待されてい
る。 また、この１，25―（OH）₂D₃の類似化合物と
して、１α位に水酸基をもつ化合物、例えば１α
ヒドロキシコレカルシフエロール（以下、１α―
OH D₃と略記する、上記〔〕においてR₁＝
Ｈ，R₂＝Ｈ，R₃＝OH）、１，24―ジヒドロキシ
コレカルシフエロール（以下、１，24―
（OH）₂D₃と略記する、上記式〔〕においてR₁
＝OH，R₂＝Ｈ，R₃＝OH）１，24，25―トリヒ
ドロキシ―コレカルシフエロール（以下、１，
24，25―（OH）₃D₃と略記する、上記式〔〕に
おいてR₁＝OH，R₂＝OH，R₃＝OH）などが合成
され、１，25―（OH）₂D₃と同様な生理活性をも
つものとして臨床への応用がなされつつある。 しかし、これらの化合物はいずれも熱，光に対
して不安定であり、かつ酸化されやすいため保存
時には冷凍，遮光，不活性気体置換などの手段を
とる必要があり、実際の製剤操作中のことを考え
ればこれら熱，光，酸化による影響は避けられ
ず、製剤後の保存安定性の低下にも著しい影響が
ある。 従つて、これら一連の活性型ビタミンD₃化合
物を安定な形で製剤に供することは極めて有用で
ある。 従来、これらの活性型ビタミンD₃の安定化方
法としては、例えば本出願者が既に提案したサイ
クロデキストリンとの包接化合物を形成させる方
法および胆汁酸類との包接化合物を形成させる方
法が知られている。これらの方法により活性型ビ
タミンD₃類は高度に安定化されたが、長期にわ
たり完全に分解を抑止することは困難であり、例
えば胆汁酸類との包接化合物を40℃で50日間保存
した場合、活性型ビタミンD₃の数％は分解し
た。また、この分解率は保存期間がより長期にな
るに従つて増大する傾向が認められた。したがつ
て活性型ビタミンD₃を医薬品として使用するた
めには、長時間苛酷な条件で保存しても完全に分
解を抑止できる製剤の開発が必須である。 本発明者らはこれらの活性型ビタミンD₃の安
定性を増すことを目的に鋭意試験を重ねた結果、
これら活性型ビタミンD₃化合物を胆汁酸類およ
び抗酸化剤と反応せしめて、添加する場合には
熱，光，酸化等に対してより安定であり、長時間
保存後もこれらに対して安定な製剤を製造しうる
ことを見出し、本発明に到達したものである。 すなわち本発明は、上記式〔〕で表わされる
ヒドロキシコレカルシフエロール類から選ばれた
少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体と、胆
汁酸類および抗酸化剤からなることを特徴とする
新規な活性型ビタミンD₃誘導体組成物である。 本発明において用いられる活性型ビタミンD₃
誘導体は、上記式〔〕で表わされるものであ
り、例えば、１α―ヒドロキシコレカルシフエロ
ール，24―ヒドロキシコレカルシフエロール，25
―ヒドロキシコレカルシフエロール，１α，24―
ヒドロキシコレカルシフエロール，１α，25―ヒ
ドロキシコレカルシフエロール，24，25―ヒドロ
キシコレカルシフエロール，１α，24，25―トリ
ヒドロキシコレカルシフエロール等であり、上記
式〔〕において、R₁，R₂，R₃のの少くとも１
つがヒドロキシル基のものである。 また、本発明において用いられる胆汁酸類とし
ては、デオキシコール酸，コール酸，アポコール
酸，ウルソデオキシコール酸，ケノデオキシコー
ル酸，リトコール酸，アロデオキシコール酸，３
α，12β―ジヒドロキシ―５β―コラン酸、３
β，12α―ジヒドロキシ―５β―コラン酸，β，
12β―ジヒドロキシ―５β―コラン酸，３β，７
α，12α―トリヒドロキシ―５β―コラン酸，３
β，７β，12α―トリヒドロキシ―５β―コラン
酸３α，７β，12α―トリヒドロキシ―５β―コ
ラン酸，パイトコール酸，ビトコール酸，アロコ
ール酸，３α，12α―ジヒドロキシ―７―オキソ
―５β―コラン酸，３α，７α，12α，23―テト
ラオキシ―５β―コラン酸，３β―ヒドロキシ―
５β―コラン酸，７β―ヒドロキシ―５β―コラ
ン酸，３β―ヒドロキシ―△^５―コレン酸，ヒオ
デオキシコール酸，３α，６β―ジヒドロキシ―
５β―コラン酸，３β，６α―ジヒドロキシ―５
β―コラン酸，３β，７α―ジヒドロキシ―５β
―コラン酸，アロケノデオキシコール酸，アロデ
オキシコール酸，３α―ヒドロキシ―３―オキソ
―５β―コラン酸，３α―ヒドロキシ―12―オキ
ソ―５β―コラン酸，３β―ヒドロキシ―12―オ
キソ―５β―コラン酸，12α―ヒドロキシ―３―
オキソ―５β―コラン酸，ヒオコール酸，α―ム
リコール酸，β―ムリコール酸，Ｗ―ムリコール
酸，ハエムルコール酸，ホケコール酸，７α，12
α―ジヒドロキシ―３―オキソ―５β―コラン酸
３α，７α―ジヒドロキシ―12―オキソ―５β―
コラン酸およびこれらの塩，エステル，グリシン
抱合体あるいはタウリン抱合体などがあげられ
る。これらの中で、デオキシコール酸，コール
酸，アポコール酸，ウルソデオキシコール酸，ケ
ノデオキシコール酸，リトコール酸およびこれら
の塩，エステル，グリシン抱合体あるいはタウリ
ン抱合体からなる群から選ばれた１種又は２種以
上のものが特に好ましく用いられる。 また、本発明において用いられる抗酸化剤とし
ては、ブチルヒドロキシトルエン（BHT），没食
子酸プロピル，ブチルヒドロキシアニソール
（BHA），レシチン，α―トコフエロール，ヒド
ロキノン，アスコルビン酸，没食子酸オクチル，
没食子酸ドデシル，没食子酸イソアミル，ノルジ
ヒドログアイアレテイツク酸，グアヤク脂，α―
ナフチルアミン，プロトカテキユ酸エチル
（EPG），アスコルビン酸ステアリン酸エステ
ル，アスコルビン酸パルミチル酸エステル，チオ
ジプロピオン酸，チオジラウリルジプロピオン
酸，亜硫酸水素ナトリウム，システイン塩酸塩，
イソアスコルビン酸，クエン酸，アスコルビン酸
ステアリン酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，メ
タ亜硫酸ナトリウム，エリソルビン酸，エリソル
ビン酸ナトリウム，チオグリセロール，チオグリ
コール酸，チオソルビトール，チオソルビトー
ル，チオ乳酸などがあげられる。これらの中で
も、ブチルヒドロキシトルエン，没食子酸プロピ
ル，ブチルヒドロキシアニソール，レシチン，α
―トコフエロール，ヒドロキノン，アスコルビン
酸からなる群から選ばれた１種又は２種以上のも
のがより好ましく用いられる。また、マイレン
酸，マロン酸，ピルビン酸，アコニチル酸，コハ
ク酸，フマル酸，酒石酸，ジヒドロキシエチルグ
リシン，エチレンジアミン四酢酸，グリセリン，
フエニルアラニン，リン酸，ソルビトール，トリ
プトフアンなどを共働体として添加することもで
きる。 本発明において用いられる胆汁酸類の添加量は
活性型ビタミンD₃誘導体の10〜100000倍量（重
量）の範囲であるが、好適には10〜1000倍量（重
量）が用いられる。 また、本発明において用いられる抗酸化剤の添
加量は活性型ビタミンD₃誘導体の10〜10000倍量
（重量）の範囲であるが、好適には10〜1000倍量
（重量）が用いられる。 本発明の実施態様としては、活性型ビタミン
D₃誘導体，胆汁酸類と抗酸化剤類とをエタノー
ルなどの溶媒中で反応せしめた後、水，食塩水等
を添加するか、あるいは濃縮，冷却等により反応
生成物を析出させることにより、好ましく実施さ
れる。 また、活性型ビタミンD₃誘導体と胆汁酸類と
をエタノールなどの溶媒中で反応せしめた後、
水，食塩水を添加するか、あるいは濃縮，冷却等
により反応生成物を析出させることにより得た生
成物と、抗酸化剤を添加した、でん粉，乳糖，砂
糖等の賦形剤とを混合することにより実施するこ
ともできる。 このようにして得られた活性型ビタミンD₃誘
導体と胆汁酸類及び抗酸化剤からなることを特徴
とする新規な活性型ビタミンD₃誘導体組成物は
必要に応じて他の部分、例えば公知の賦形剤，結
合剤，崩壊剤，着色剤，矯味矯臭剤，滑沢剤，乳
化剤，懸濁化剤，界面活性剤等と混合して、錠
剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，ドライシロツプ
剤の他、水系あるいは非水系溶媒に溶解あるいは
懸濁させて液剤とするかあるいは軟カプセル剤と
することができる。 必要に応じ用いられる賦形剤としては、例えば
デンプン，結晶セルロース，デキストリン，乳
糖，マンニトール，ソルビトール，無水リン酸カ
ルシウム，白糖，タルク（天然含水ケイ酸マグネ
シウム），カオリン沈降炭酸カルシウム，塩化ナ
トリウム，酸化チタン，軽質無水ケイ酸等が、結
合剤としては例えばデンプン，デキストリン，ト
ラガント，ゼラチン，ポリビニルピロリドン，ポ
リビニルアルコール，ヒドロキシプロピルセルロ
ース，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，エチルセルロース，カルボキシメ
チルセルロース，アラビアゴム等が、崩壊剤とし
ては例えばデンプン，結晶セルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム，カンテン末等
が、着色剤としては例えば厚生省令で定めた医薬
品等に使用することができるタール色素別表(1)等
が、矯味矯臭剤としては例えば、クエン酸，フマ
ール酸，酒石酸，メントール，カンキツ香料等
が、滑沢剤としては例えばタルク，デンプン，ス
テアリン酸マグネシウムおよびカルシウム，ホウ
酸，パラフイン，ココアバター，マクロゴール，
ロイシン，安臭香酸ナトリウム等が、乳化剤，懸
濁化剤としては、例えばアラビアゴム，トラガン
ト，カルボキシメチルセルロースナトリウム，メ
チルセルロース，アルギン酸ナトリウム，コレス
テロール等が、界面活性剤としては例えばポリソ
ルベート類，ラウロマクロゴール，モノステアン
酸グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム，トリエ
タノールアミン等があげられる。 以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするた
め、実施例を用いて説明するが、本発明はもちろ
んこれによつて限定されるものではない。 実施例 １ １α―OH D₃1mgをエタノール１mlに溶解して
溶液とし、これをデオキシコール酸１ｇとブチル
ヒドロキシトルエン100mgとを溶解したエタノー
ル溶液100mlに加えた。この溶液を減圧留去し、
乾燥して反応生成物1070mgを得た。この反応生成
物中の１α―OH D₃の含量は0.09重量％であつ
た。この反応生成物(A)の熱安定性を添付図面の第
１図に示した。対照物として１α―OH D₃のと
うもろこし澱粉1000倍散(B)及び１α―OH―D₃と
デオキシコール酸との反応生成物(C)を用いた。対
照物(B)は１α―OH―D₃mgをエタノール６mlに溶
解した溶液にもとうもろこし澱粉１ｇを加えエタ
ノールを減圧留去し乾燥して得た。対照物(C)は１
α―OH―D₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをデオキシコール酸１ｇを溶解した
エタノール溶液100mlに加え、エタノールを減圧
留去し乾燥して得た。これら反応生成物(A)と対照
物(B)，(C)とを40℃に保存し、時間の経過ともに１
α―OH―D₃の残存率を調べた。その結果、第１
図より明らかな通り、反応生成物(A)の場合には１
α―OH―D₃の含有率が長時間にわたりほとんど
低下しないのに対し、対照物(B)は急激に分解し、
対照物(C)では短期間ではほとんど低下しないが、
長期間保存後では若干の低下がおこることがわか
る。明らかに該反応生成物は熱安定性が向上して
いることがわかる。 また、この反応生成物の光安定性を添付図面の
第２図に示した。反応生成物(A)と上記対照物(B)，
(C)とを各々透明ガラス瓶に入れ、室内窓際に放置
し、時間の経過とともに１α―OH―D₃の残存率
を調べた。光に対しても反応生成物の方が安定で
あることがわかる。 また、この反応生成物酸素に対する安定性を添
付図面の第３図に示した。反応生成物(A)と上記対
照物(B)，(C)とを各ガスラ管中につめ、両端をガラ
スウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml／mmの流速
で通じ、時間の経過とともに１α―OH―D₃の残
存率を調べた。酸素に対しても反応生成物の方が
安定であることがわかる。 実施例 ２ １，24―（OH）₂―D₃1mlをエタノール１mlに溶
解して溶とし、これをデオキシコール酸１ｇとブ
チルヒドロキシトルエン100mgとを溶解したエタ
ノール溶液100mlに加えた。この溶液を減圧留去
し、乾燥して反応生成物1080mgを得た。この反応
生成物中の１，24―（OH）₂―D₃の含量は0.09重
量％であつた。この反応生成物(D)の熱安定性を添
付図面の第４図に示した。対照物として１，24―
（OH）₂―D₃のとうもろこし澱粉1000倍散(E)及び
１，24―（OH）₂―D₃とデオキシコール酸との反
応生成物(F)を用いた。対照物(E)は１，24―
（OH）₂―D₃1mgをエタノール６mlに溶解した溶液
にとうもろこし澱粉１ｇを加え、エタノールを減
圧留去し乾燥して得た。対照物(F)は１，24―
（OH）₂―D₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶液
とし、これをデオキシコール酸１ｇを溶解したエ
タノール溶液100mlに加え、エタノールを減圧留
去し乾燥して得た。これら反応生成物(D)と対照物
(E)，(F)とを40℃に保存し、時間の経過とともに
１，24―（OH）₂―D₃の残存率を調べた。その結
果、第４図より明らかな通り、反応生成物(D)の場
合には１，24―（OH）₂―D₃が含有率が長時間に
わたりほとんど低下しないのに対し対照物(E)は急
激に分解し、対照物(F)では短時間ではほとんど低
下しないが、長時間保存後では若干の低下がおこ
ることがわかる。明らかに該反応生成物は熱安定
性が向上していることがわかる。 また、この反応生成物の光安定性を添付図面の
第５図に示した。反応生成物(D)と上記対照物(E)，
(F)とを各々透明ガラス瓶に入れ、室内窓際に放置
し、時間の経過とともに１，24―（OH）₂―D₃の
残存率を調べた。光に対しても反応生成物の方が
安定であることがわかる。 また、この反応生成物の酸素に対する安定性を
添付図面の第６図に示した。反応生成物(D)と上記
対照物(E)，(F)とを各々ガラス管中につめ、両端を
ガラスウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml／mmの
流速で通じ、時間の経過とともに１，24―
（OH）₂―D₃の残存率を調べた。酸素に対しても反
応生成物の方が安定であることがわかる。 実施例 ３〜18 実施例１と同様に活性型ビタミンD₃1mg，各種
胆汁酸１ｇ及び各種抗酸化剤100mgとから組成物
を製した。この組成物を40℃で保存し、３ケ月お
よび６ケ月後の活性型ビタミンD₃残存率を測定
した結果を第１表に記載した。 実施例 19〜20 実施例１あるいは２で得た組成物を次の処方で
造粒し、顆粒剤とした。 処方： 組成物 1.10mg ５砂 糖 993.0mg でんぷん 5.90mg この顆粒剤を40℃で保存し、３カ月後および６
カ月後の活性型ビタミンD₃残存率を測定した結
果を第１表に記載した。 実施例 21〜22 実施例１あるいは２で得た組成物を次の処方で
打錠し錠剤とした。 処方： 組成物 1.10mg 乳 糖 35.40mg でんぷん 13.30mg ステアリン酸マグネシウム 0.20mg この錠剤を40℃で保存し、３ケ月後および６ケ
月の活性型ビタミンD₃残存率を測定した結果を
第１表に記載した。

【表】

【表】 【図面の簡単な説明】

添付図面の第１図は本発明により得られた１α
―ヒドロキシコレカルシフエロール（１α―OH
―D₃）とデオキシコール酸，ブチルヒドロキシト
ルエンとの反応生成物(A)及び対照物としての１α
―OH―D₃のとうもろこしでん粉散(B)，１α―
OH―D₃とデオキシコール酸との反応生成物(C)の
40℃における熱安定性を示したものである。添付
図面の第２図は本発明により得られた１α―ヒド
ロキシコレカルシフエロール（１α―OH―D₃）
とデオキシコール酸，ブチルヒドロキシトルエン
との反応生成物(A)及び対照物としての１α―OH
―D₃のとうもろこしでん粉散(B)，１α―OH―D₃
とデオキシコール酸との反応生成物(C)の光安定性
を示したものである。添付図面の第３図は本発明
により得られた１α―ヒドロキシコレカルシフエ
ロール（１α―Ｈ―D₃）とデオキシコール酸，ブ
チルヒドロキシトルエンとの反応生成物(A)及び対
照物としての１α―OH―D₃のとうもろこしでん
粉散(B)，１α―OH―D₃とデオキシコール酸との
反応生成物(C)の酸素に対する安定性を示したもの
である。添付図面の第４図は本発明により得られ
た１，24―ジヒドロキシコレカルシフエロール
（１，24―（OH）₂―D₃デオキシコール酸，ブチル
ヒドロキシトルエンとの反応生成物(D)及び対照物
としての１，24―（OH）₂―D₃とうもろこしでん
粉散(E)，１，24―（OH）₂―D₃とデオキシコール
酸との反応生成物(F)の40℃における熱安定性を示
したものである。添付図面の第５図は本発明によ
り得られた１，24―ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール（１，24―（OH）₂―D₃とデオキシコール
酸，ブチルヒドロキシトルエンとの反応生成物(D)
及び対照物としての１，24―（OH）₂―D₃のとう
もろこしん粉散(E)，１，24―（OH）₂―D₃とデオ
キシコール酸との反応生成物(F)の光安定性を示し
たものである。添付図面の第６図は、本発明によ
り得られた１，24―ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール（１，24―（OH）₂―D₃とデオキシコール
酸，ブチルヒドロキシトルエンとの反応生成物(D)
及び対照物としての１，24―（OH）₂―D₃のとう
もろこしでん粉散(E)，１，24―（OH）₂―D₃とデ
オキシコール酸との反応生成物(F)の酸素に対する
安定性を示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R₁，R₂，R₃は同一もしくは異なり、
   水素原子又はヒドロキシル基、但し、R₁，R₂，
   R₃のうち少くとも１つはヒドロキシル基を表わ
   す。〕 で表わされるヒドロキシコレカルシフエロール類
   から選ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃
   誘導体と胆汁酸類および抗酸化剤からなることを
   特徴とする新規な活性型ビタミンD₃誘導体組成
   物。 ２ 胆汁酸類がデオキシコール酸、コール酸、ア
   ポコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオ
   キシコール酸、リトコール酸及びこれらの塩、エ
   ステル、グリシン抱合体あるいはタウリン抱合体
   などの誘導体からなる群から選ばれた１種又は２
   種以上のものである特許請求の範囲第１項記載の
   活性型ビタミンD₃誘導体組成物。 ３ 抗酸化剤がブチルヒドロキシトルエン、没食
   子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、レ
   シチン、α―トコフエロール、ヒドロキノン、ア
   スコルビン酸からなる群から選ばれた１種又は２
   種以上のものである特許請求の範囲第１項記載の
   活性型ビタミンD₃誘導体組成物。 ４ 胆汁酸類の量が活性型ビタミンD₃誘導体の
   10〜100000倍量（重量）の範囲である特許請求の
   範囲第１項記載の活性型ビタミンD₃誘導体組成
   物。 ５ 抗酸化剤の量が活性型ビタミンD₃誘導体の
   10〜10000倍量（重量）の範囲である特許請求の
   範囲第１項記載の活性型ビタミンD₃誘導体組成
   物。