JP2856444B2 - ビタミンｄ▲下３▼代謝産物製剤 - Google Patents
ビタミンｄ▲下３▼代謝産物製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はビタミンD3代謝産物製剤に関する更に詳しく
は安定性に優れた24,25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールとゴマ油から成るビタミンD3代謝産物製剤に係
る。
は安定性に優れた24,25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールとゴマ油から成るビタミンD3代謝産物製剤に係
る。
＜従来の技術＞ ビタミンD3代謝産物である24,25−ジヒドロキシコレ
カルシフエロール（以下、24,25−（OH）２−D3又は本
物質と略称す）は高カルシウム血症、高カルシウム尿
症、骨粗鬆症等の広くカルシウム代謝異常症に対する薬
効作用を有することが判明しており、その臨床応用が期
待されている。しかしながら、24,25−（OH）２−D3を
はじめとするビタミンD3代謝産物は熱、光に対して不安
定であり、且つ空気中で容易に酸化され易いことから保
存時には冷凍、遮光不活性気体置換等の手段をこうじる
ことが必須である。しかしながら、実際に製剤を製造す
る際には、熱、光，酸素等の影響を完全に除くことは不
可能である。そこでビタミンD3代謝産物を製剤化する際
には、製剤後の安定性を含め、如何にしてこれらビタミ
ンD3代謝産物を安定な形で製剤化するかということが非
常に重要な問題となっている。
カルシフエロール（以下、24,25−（OH）２−D3又は本
物質と略称す）は高カルシウム血症、高カルシウム尿
症、骨粗鬆症等の広くカルシウム代謝異常症に対する薬
効作用を有することが判明しており、その臨床応用が期
待されている。しかしながら、24,25−（OH）２−D3を
はじめとするビタミンD3代謝産物は熱、光に対して不安
定であり、且つ空気中で容易に酸化され易いことから保
存時には冷凍、遮光不活性気体置換等の手段をこうじる
ことが必須である。しかしながら、実際に製剤を製造す
る際には、熱、光，酸素等の影響を完全に除くことは不
可能である。そこでビタミンD3代謝産物を製剤化する際
には、製剤後の安定性を含め、如何にしてこれらビタミ
ンD3代謝産物を安定な形で製剤化するかということが非
常に重要な問題となっている。
従来、ビタミンD3代謝産物を製剤化する方法として
は、油性基剤にヒドロキノンを加える方法（特開昭57−
40415）及び包接化合として用いる方法（特開昭59−366
56）がある。前者は、合成のヒドロキノンを加える点に
おいて、又後者はビタミンD3代謝産物のように少量用い
るものは更に他の基剤を用いなければならない点に問題
がある。
は、油性基剤にヒドロキノンを加える方法（特開昭57−
40415）及び包接化合として用いる方法（特開昭59−366
56）がある。前者は、合成のヒドロキノンを加える点に
おいて、又後者はビタミンD3代謝産物のように少量用い
るものは更に他の基剤を用いなければならない点に問題
がある。
又、中級脂肪酸のトリグリセライドを油性基剤（特開
昭61−189219）として用いる方法も提案されているが、
単独で用いる場合は安定性が十分でない。
昭61−189219）として用いる方法も提案されているが、
単独で用いる場合は安定性が十分でない。
＜問題を解決するための手段＞ 本発明者等は本物質の如く不安定な薬剤の製剤化に際
し、安定性にすぐれ、単独で使用し得、しかも安全な基
剤につき検討した結果、ゴマ油を基剤として用いること
により目的を達成する事が出来る事を見い出し、この知
見に基づいて本願を完成した。
し、安定性にすぐれ、単独で使用し得、しかも安全な基
剤につき検討した結果、ゴマ油を基剤として用いること
により目的を達成する事が出来る事を見い出し、この知
見に基づいて本願を完成した。
本物質には24R,25−（OH）２−D3及び24S,25−（OH）
２−D3の異性体がある。
２−D3の異性体がある。
本発明で用いられるゴマ油はゴマの種子から採油した
油であればいずれのものであってもよいが、特に過酸化
物価が０乃至2.1me/Kg、より好ましくは０乃至1.0me/Kg
のものが好ましい。
油であればいずれのものであってもよいが、特に過酸化
物価が０乃至2.1me/Kg、より好ましくは０乃至1.0me/Kg
のものが好ましい。
ゴマ油は古くから食品として用いられており、その安
全性は十分実証される基剤である。
全性は十分実証される基剤である。
次に本発明を実施するに当っては、本物質をゴマ油に
投与量に応じて溶解すればよいが一般に0.00001乃至1.0
重量％、好ましくは0.001乃至0.1重量％の範囲に溶解し
たものが好ましい。
投与量に応じて溶解すればよいが一般に0.00001乃至1.0
重量％、好ましくは0.001乃至0.1重量％の範囲に溶解し
たものが好ましい。
溶解は−５乃至25℃、好ましくは０乃至10℃の温度で
行なう。
行なう。
本物質をメタノール、エタノール等の有機溶媒に溶解
したものを更にゴマ油に溶解したものであっても本発明
の目的を達成し得る。
したものを更にゴマ油に溶解したものであっても本発明
の目的を達成し得る。
又必要に応じて矯味剤、芳香剤、増粘剤、保存剤等の
活性型ビタミン類に適宜添加される物を加えることも出
来る。
活性型ビタミン類に適宜添加される物を加えることも出
来る。
本物質の安定性は次の様にして判定する。ゴマ油に溶
解した本物質を10mlのバイアルビンに分注した溶液に殺
菌灯で紫外線照射又は該溶液を60℃のオーブン中で加熱
処理を施す。処理後残存する本物質量を高速液体クロマ
トグラフィーにより求める。処理前の本物質量に対する
処理後の残存する本物質量の率を計算し、安定性の基準
とする。
解した本物質を10mlのバイアルビンに分注した溶液に殺
菌灯で紫外線照射又は該溶液を60℃のオーブン中で加熱
処理を施す。処理後残存する本物質量を高速液体クロマ
トグラフィーにより求める。処理前の本物質量に対する
処理後の残存する本物質量の率を計算し、安定性の基準
とする。
対照として、中級脂肪酸（C8〜C12）のトリグリセラ
イドに本物質を溶解したものを同様に測定し、比較とす
る。
イドに本物質を溶解したものを同様に測定し、比較とす
る。
＜発明の効果＞ 本物質とゴマ油から成る油製剤は安定性にすぐれてい
る。特に、過酸化物価が０乃至2.1me/Kg、好ましくは０
乃至1.0me/Kgのゴマ油が本発明の目的を達成するのに好
ましい。
る。特に、過酸化物価が０乃至2.1me/Kg、好ましくは０
乃至1.0me/Kgのゴマ油が本発明の目的を達成するのに好
ましい。
本物質とゴマ油から成る油製剤には安定化剤等を特に
加える必要もなく単独で用いることが出来、しかも中級
脂肪酸のトリグリセライドを使用した製剤よりも安定性
がすぐれている。
加える必要もなく単独で用いることが出来、しかも中級
脂肪酸のトリグリセライドを使用した製剤よりも安定性
がすぐれている。
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ 24R,25−（OH）２−D3400mgを2Kgのゴマ油（過酸化物
価0.21me/Kg）又は中級脂肪酸（C8〜C12）のトリグリセ
ライドに４℃で溶解した。溶液にアルゴンガスを30分間
に150通じた後、10mlの透明バイアルビンに5mlずつ分
注しアルゴンガスで置換し栓をした。殺菌灯（三菱社製
GH−521）直下20cmのところに放置し、紫外線照射下で
の安定性を経時的に測定した。ゴマ油又は中級脂肪酸の
トリグリセライド中における24R,25−（OH）２−D3の含
有量の測定は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用
いて行なった。
価0.21me/Kg）又は中級脂肪酸（C8〜C12）のトリグリセ
ライドに４℃で溶解した。溶液にアルゴンガスを30分間
に150通じた後、10mlの透明バイアルビンに5mlずつ分
注しアルゴンガスで置換し栓をした。殺菌灯（三菱社製
GH−521）直下20cmのところに放置し、紫外線照射下で
の安定性を経時的に測定した。ゴマ油又は中級脂肪酸の
トリグリセライド中における24R,25−（OH）２−D3の含
有量の測定は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用
いて行なった。
HPLCの条件は次の通りであった。
カラム:Zorbax ODS（C18） 溶 媒:80％アセトニトリル−酢酸エチル 流 速:0.5ml/min 検 出:290nmにおける吸光度測定 マイクロシリンジにて、100μの検体をとり、島津L
C−6A高速液体クロマトグラフィーに注入した。流出溶
媒としては、先ず80％アセトニトリル−酢酸エチルを用
いて20分間流出させた後、100％酢酸エチルを用いて15
分間流出させ、最終に80％アセトニトリル−酢酸エチル
で25分間流出させた。流出液は連続的に、290nmにおけ
る吸光度を、島津SPD−6A自記分光光度計を用いて測定
した。
C−6A高速液体クロマトグラフィーに注入した。流出溶
媒としては、先ず80％アセトニトリル−酢酸エチルを用
いて20分間流出させた後、100％酢酸エチルを用いて15
分間流出させ、最終に80％アセトニトリル−酢酸エチル
で25分間流出させた。流出液は連続的に、290nmにおけ
る吸光度を、島津SPD−6A自記分光光度計を用いて測定
した。
残存率は紫外線照射前の24R,25−（OH）２−D3の量に
対する各時間の残存量の率で示した。
対する各時間の残存量の率で示した。
結果を表−１に示す。表−１から明らかのように、24
R,25−（OH）２−D3の残存率はゴマ油溶液中において
は、測定時間内であまり変化しないのに対し、中級脂肪
酸のトリグリセライド溶液中では時間の経過とともに残
存率が低下することが判明した。すなわちゴマ油溶液中
においては24R,25−（OH）２−D3の紫外線に対する安定
性が対照物である中級脂肪酸のトリグリセライド溶液中
におけるよりもすぐれていることが判明した。
R,25−（OH）２−D3の残存率はゴマ油溶液中において
は、測定時間内であまり変化しないのに対し、中級脂肪
酸のトリグリセライド溶液中では時間の経過とともに残
存率が低下することが判明した。すなわちゴマ油溶液中
においては24R,25−（OH）２−D3の紫外線に対する安定
性が対照物である中級脂肪酸のトリグリセライド溶液中
におけるよりもすぐれていることが判明した。
尚、ゴマ油の過酸化物価はWheeler法に準じて行なっ
た。
た。
ゴマ油を氷酢酸クロロホルム混合溶媒に溶解し飽和ヨ
ウ化カリウム溶液を加え撹拌する。次に蒸留水を加え遊
離ヨウ素をチオ硫酸ナトリウム溶液で滴定する。滴定の
終点近くでクロロホルム層からヨウ素を水溶液中に移行
するために激しく振動し、デンプン溶液を加える。紫色
が消失するまで滴定を行なう。以下の式から過酸化物価
を算出する。
ウ化カリウム溶液を加え撹拌する。次に蒸留水を加え遊
離ヨウ素をチオ硫酸ナトリウム溶液で滴定する。滴定の
終点近くでクロロホルム層からヨウ素を水溶液中に移行
するために激しく振動し、デンプン溶液を加える。紫色
が消失するまで滴定を行なう。以下の式から過酸化物価
を算出する。
T:チオ硫酸ナトリウムの滴定量（ml） F:0.01Nチオ硫酸ナトリウム溶液の力価係数 W:ゴマ油量（ｇ） 実施例２ 24R,25−（OH）２−D3の400mgを2Kgのゴマ油（過酸化
物価0.5me/Kg）又は中級脂肪酸（C8〜C12）のトリグリ
セライドに5.0℃に溶解したものにアルゴンガス150を
30分間通じて溶存酸素を除き、10mlのカッ色バイアルビ
ン中に5mlずつ分注し、更にアルゴンガスを流し空気を
置換し栓をした。
物価0.5me/Kg）又は中級脂肪酸（C8〜C12）のトリグリ
セライドに5.0℃に溶解したものにアルゴンガス150を
30分間通じて溶存酸素を除き、10mlのカッ色バイアルビ
ン中に5mlずつ分注し、更にアルゴンガスを流し空気を
置換し栓をした。
該バイアルビンを60℃のオーブン中に60日間放置し、
24R,25−（OH）２−D3の残存率を実施例１と同様の方法
により測定した。ゴマ油溶液及び中級脂肪酸のトリグリ
セライド溶液についてそれぞれ100％、82.0％なる値を
得た。
24R,25−（OH）２−D3の残存率を実施例１と同様の方法
により測定した。ゴマ油溶液及び中級脂肪酸のトリグリ
セライド溶液についてそれぞれ100％、82.0％なる値を
得た。
実施例３ 24R,25−（OH）２−D3の各400mgをそれぞれ過酸化物
価の異なる６種類のゴマ油2Kgに４℃で溶解し、それぞ
れの溶液を得た。この溶液にアルゴンガスを30分で150
通じて、溶存酸素を除いた。次に10mlのカッ色バイア
ルビンに分注し、アルゴンガスを流し、空気を置換し
て、栓をし、60℃のオーブンに60日間放置した。実施例
１と同様な方法で24R,25−（OH）２−D3の残存率を求め
て、表−２の結果を得た。
価の異なる６種類のゴマ油2Kgに４℃で溶解し、それぞ
れの溶液を得た。この溶液にアルゴンガスを30分で150
通じて、溶存酸素を除いた。次に10mlのカッ色バイア
ルビンに分注し、アルゴンガスを流し、空気を置換し
て、栓をし、60℃のオーブンに60日間放置した。実施例
１と同様な方法で24R,25−（OH）２−D3の残存率を求め
て、表−２の結果を得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−198016（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−129130（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−10522（ＪＰ，Ｂ２) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．57，Ｎｏ. ６，（1974），ｐ．677−682 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（1985）Ｒ＆Ｄ プランニング ｐ．291，301，338 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルと、24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを安
定させるに必要な量以上のゴマ油とを含有し、他の安定
化剤を含有しない、安定性にすぐれたビタミンD3代謝産
物製剤。 - 【請求項２】24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルが24R,25−ジヒドロキシコレカルシフエロールである
請求項１に記載のビタミンD3代謝産物製剤。 - 【請求項３】24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルをゴマ油の0.00001重量％ないし1.0重量％含有する請
求項１または２に記載のビタミンD3代謝産物製剤。 - 【請求項４】ゴマ油の過酸化物価が０ないし2.1me/kgで
ある請求項１ないし３のいずれかに記載のビタミンD3代
謝産物製剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1195662A JP2856444B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | ビタミンｄ▲下３▼代謝産物製剤 |
| DE4020511A DE4020511C2 (de) | 1989-07-28 | 1990-06-27 | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff 24R,25-Dihydroxycholecalcipherol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1195662A JP2856444B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | ビタミンｄ▲下３▼代謝産物製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0358934A JPH0358934A (ja) | 1991-03-14 |
| JP2856444B2 true JP2856444B2 (ja) | 1999-02-10 |
Family
ID=16344907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1195662A Expired - Lifetime JP2856444B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | ビタミンｄ▲下３▼代謝産物製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2856444B2 (ja) |
| DE (1) | DE4020511C2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA83923B (en) * | 1982-02-12 | 1983-11-30 | Hoffmann La Roche | Use of cholecalciferol derivatives |
| NZ204223A (en) * | 1982-05-17 | 1986-11-12 | Hoffmann La Roche | Veterinary compositions containing 24,24-difluoro-1 alpha,25-dihydroxycholecalciferol |
| GB2145091B (en) * | 1983-08-18 | 1987-08-12 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamin d3 derivatives |
| JPS6089422A (ja) * | 1983-10-24 | 1985-05-20 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗骨粗鬆症剤 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| EP0245524B1 (en) * | 1985-11-21 | 1991-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Vitamin d 3 derivative |
-
1989
- 1989-07-28 JP JP1195662A patent/JP2856444B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-27 DE DE4020511A patent/DE4020511C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．６，（１９７４），ｐ．６７７−６８２ |
| 井口定男編「新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物篇」（１９８５）Ｒ＆Ｄ プランニング ｐ．２９１，３０１，３３８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0358934A (ja) | 1991-03-14 |
| DE4020511A1 (de) | 1991-01-31 |
| DE4020511C2 (de) | 1994-05-05 |
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