FR2518881A1 - Medicaments a base de 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine d3, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du serum - Google Patents
Medicaments a base de 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine d3, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du serum Download PDFInfo
- Publication number
- FR2518881A1 FR2518881A1 FR8222038A FR8222038A FR2518881A1 FR 2518881 A1 FR2518881 A1 FR 2518881A1 FR 8222038 A FR8222038 A FR 8222038A FR 8222038 A FR8222038 A FR 8222038A FR 2518881 A1 FR2518881 A1 FR 2518881A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- lactone
- serum
- hydroxyvitamin
- calcium
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 75
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 63
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title claims abstract description 56
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 title claims abstract description 43
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 17
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- -1 HYDROXY GROUP Chemical group 0.000 abstract description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical group [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 15
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 6
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 5
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 1
- ASJCVVGLGXVRGQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-methoxybenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1OC ASJCVVGLGXVRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/02—1,2-Dioxanes; Hydrogenated 1,2-dioxanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES UTILES NOTAMMENT POUR DIMINUER LA CONCENTRATION EN CALCIUM DU SERUM DES ANIMAUX A SANG CHAUD, Y COMPRIS LES HUMAINS. LES COMPOSANTS ACTIFS DE CES MEDICAMENTS SONT DES 26,23-LACTONES DE LA 25-HYDROXYVITAMINE D3 ET DERIVES REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROXY ET X REPRESENTE -O- OU -O-O-.
Description
La présente invention se rapporte à des médicaments utiles notamment pour
agir sur la concentration en calcium du sérum des animaux & sang chaud Elle concerne plus particulièrement des médicaments à base de 26,23lactones de la 25-hydroxyvitamine D 3 et des compositions pharmaceutiques contenant ces lactones en tant que composants actifs, avec un véhicule acceptable pour lusalge pharmaceutique Ces médicaments et compositions pharmaceutiques sont utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du sruz
des animaux a sang chaud.
Le 'la,25-dihydroxycholécalciférol, le la-hydroxychol:-
calciférol, le lt,24-dihydroxycholécalciférol et des compbsés ana-
logues ont été utilisés antérieurement en tant que médicaments pour
le traitement de l'ostéoporose, de l'ostéomalacie et 4 'etats ana-.
logues Toutefois, ces composés peuvent provoquer des effets secon-
daires pathologiques tels que l'hypercalcémie et des troubles ana-
logues lorsqu'ils sont administrés a fortes doses.
La calcitonine est connue en tant que médiecament pour le
traitement de l'hypercalcémie et d'états analogues, mais elle a l'incon-
vénient de ne pas pouvoir être administrée par voie orale.
On a récemment isolé la 26,23-lactone de 1 a laï 25-dihydroxy-
vitamine D 3 du sérum de rat et ce composé a été identifié chimiquement
comme nouveau métabolite de la la-hydroxyvitamine D 3 ou de la la 25-
dihydroxyvitamine D 3 (Arch Biochem Biophs 204, pages 387 à 391,
1980; Febs Letters, 134, pages 207 à 211, 1981).
On a également isole et identifié la 26,23-lactona de la -hydroxyvitamine D 3 du sérum de poulets, 4 e rats ou de porcs (Biochemistry 18, pages 4775 à 4780, 1979; Biochemical and Biophysical Research Communication, 89, pages 286 à 293, 1979; Biochemical and
Biophysical Research Communication, 93, pages 149 à 154, 1980).
Pour ce qui concerne les publications relatives a 1 à'tt-
vite biologique de cette 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3, l'International Publication Number WO 81/500045 indique qu'on a administré la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 à des rats alimentés par un régime déficient en vitamine D 3 La mesure de la
concentration du calcium dans le sérum exécutée 12 h après l'adminis-
tration a montré que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 augmentait la concentration du calcium dans le sérum et que, par conséquent, "elle a une activité semblable à celle de la vitamine D
en ce qu'elle favorise la mobilisation du calcium pour les os".
Pour ce qui concerne la 26,23-lactone de la 1 l,25-
dihydroxyvitamine D 3, il n'existe encore aucune publication relative & son activité biologique sur labase de résultats pharmacologiques concrets. Après une étude patiente et approfondie sur l'activité
biologique de la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3, la deman-
deresse a trouvé que, lorsqu'on administrait cette lactone a des rats manquant de vitamine D 3 et qu'on mesurait la concentration du calcium dans le sérum dans un délai de 48 à 96 h après l'administration, on trouvait contre toute attente que la teneur en calcium du sérum était
remarquablement basse.
On a également prouve que la 26,23-lactope de la lai 25 c dibydroxyvitamine D 3 provoquait une diminution analogue de la teneur
en calcium De plus, la demanderesse a isolé et identifié la 26 23-
peroxylactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 en tant que nouveau méta-
bolite et elle a trouve que ce nouveau compose provoquait également
une diminution de la teneur en calcium du sérum.
La présente invention est basée sur les découvertes men-
tionnees ci-dessus Plus en détail, l'invention est baste sur la découverte que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et ses dérives provoquent une diminution de la teneur en calcium du sérum, que ces composes peuvent être administrés par voie orale et qu'ils sont utilisables pour le traitement de l'hypercalcémie et des états
analogues résultant de l'administration du l",25-dihydroxycholical-
ciférol ou de produits analogues -
L'invention concerne donc, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour agir sur la concentration du calcium dans 1 l
sérum des animaux à sang chaud, la 26,23-lactone de la 25-hydroxy-
vitamine D 3 et ses dérivés répondant à la formule générale
251888 1
Ho dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy
et X représente -0 ou -Q-0-.
Ltinvention comprend également des compositions pharmaceutiques utiles notamment pour agir sur la concentration du calcium dans le sérum, ces compositions se caractérisant en ce qu'elles contiennent en tant que composant actif la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 ou l'un de ses dérivés répondant & la
formule I ci-dessus avec un véhicule acceptable pour l'usage phar-
maceutique.
D'autres caractéristiques et avantages de l'inven-
tion ressortiront plus clairement de la description détaillée donnée
ci-après en référence aux figures des dessins annexes sur lesquels la figure 1 est un graphique qui représente l'influence de la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 sur le transport intestinal du calcium; la figure 2 est un graphique qui représente l'influence de la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamtne D 3 sur la concentration du calcium dans le sérum;
les figures 3 et 4 et les figures 5 et 6 repré-
sentent respectivement les influences de la 26,23-lactone de la la,25-
dihydroxyvitamine D 3 et de la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxy-
vitamine D 3 sur le transport intestinal du calcium et sur la concen-
traion en calcium du sérum.
Les 26,23-lactones de la 25-dihydroxyvitamine D 3 à utiliser comme médicaments selon l'invention répondent la formulé I ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un
groupe hydroxy et X représente -0 ou -0-0-.
Les 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine D 3 pour
lesquelles X de la formule I représente -0 répondent elles-mêmes a.
la formule I-1 H et ( 1 >-'
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Parmi les composés de ce type, on peut citer la 26,23-lactone de la
-hydroxyvitamine D 3 et la 26,23-lactone de la lo,25-dihydroxyvita-
mine D 3.
La 26,23-lactone de la 25-hydroxyvttamine D 3 est un composé connu qui a éte isole du sérum des rats, poulets,-porcs, etc, suralimentés en vitamine D 3 et identifiée comme Le mitabolite résultant (Febs Letters, 134, pages 207 à 211, 1981; Bfochemistry, 18, pages 4775 à 4780, 1979; Biochemical and Biophysica I Research
Communication, 89, pages 286 à 293, 1979).
Ce composé peut également être obtenu par synthèse chimique Il existe plusieurs procédés cqnnus et, par exemple, un
procédé dans lequel on fait réagir un-aldéhyde répondant à la for-
mule
< CR O,
251888 1
avec l'acétone, ce qui donne le composé P-hydroxycetonique corres-
pondant sur lequel on pratique-une synthèse par la cyanhydrine (Tetrahedron Lettees, 21, pages 4667 a 4670, 1980) et un procédé dans lequel on utlise comme matière prem Lère un aldéhyde obtenu à partir de l'ergosterol (Journal of Organic Chemistry, 46, pages 3422
à 3428, 1981).
La 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 contient un atome de carbone asymétrique en position 25 et en position 23 et, conformément a l'invention, la position 25 et la position 23 peuvent être en configuration R ou en configuration S ou à l'état de mélange de la configuration R et de la configuration S dans des proportions
quelconques Parmi tous ces composés, le type naturel, la 26,23-
lactone de la 23 (S),25 (R)-25-hydroxyvitamine D 3 convient tout parti-
culièrement en tant que médicament conformément à l'invention en rai-
son de ses propriétés physiologiques avantageuses.
La 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3 est un compose connu qu'on isole du serum de rats ou de chiens en tant que metabolite après administration de la la-hydroxyvitamine D 3 ou de la la,25dihydroxyvitamine D 3 (Arch Biochem Biophs 204, pages 387 &
391, 1980).
La 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3 peut
également être obtenue par incubation de la 26,23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3 avec un homogénéisat de rein de poulets (Febs
Letters 134, pages 207 a 211, 1981).
On peut également obtenir la 26,23-lactone de la la-25-
dihydroxyvitamine D 3 par synthèse chimique On peut l'obtenir par synthèse à partir d'un dérive de l'ergosterol portant un groupe hydroxy en position a et répondant à la formule HO
HO
selon le procédé décrit dans Journal of Organic Chemtsery, 46,
251888 1
pages 3422 à 3428, 1981 On peut également la préparer par bynthèse en partant d'un aldéhyde de formule CHO Ac O
I I 11
Ac selon le procédé de synthèse décrit dans Tetrahedron Letters, 21,
pages 4667 à 4670, 1980.
De plus, on peut encore l'obtenir par synthèse en soumettant directement la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 à hydroxylation en la par le procédé décrit dans Proc Natl Acad.
Sci U S A, volume 75, n 5, pages 2080 et 2081, 1978.
Comme dans le cas de la 26,23-lactone de la 25-hydroxy-
vitamine D 3, la 26,23-lactone de la la, 25-dihydroxyvitamine D 3 porte
également un atome de carbone asymétrique en position 25 et en posi-
tion 23 et,dans la présente invention, la position 25 et la position 23 peuvent être en configuration R ou en configuration S ou sous forme d'un mélange consistant en la configuration R et la configuration S dans des proportions quelconques Parmi tous ces composés, un type naturel, la 26, 23-lactone de la 23 (S),25 (R)-la,25-dihydroxyvitamine D 3 convient tout spécialement en raison de son activité biologique avantageuse. Les 26,23lactones de la 25-hydroxyvitamine D 3 pour
lesquelles X de la formule I représente -0-0 répondent à la for-
mule I-Z
OUX(
( 1)-2
R
dans laquelle R représente un, atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Parmi les composes de ce type, on peut citer la 26,23-peroxylactone
de la 25-hydroxyvitamine D 3 et la 26,23-peroxylactone de la la,25-
hydroxyvitamine D 3 Ces composés sont nouveaux, découverts pour la première fois par la demanderesse, et ils, ont une structure de
y-peroxylactone sur la chaîne latérale On peut obtenir la 26,23-
peroxylactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 par les modes opératoires
suivants: on administre d'abord de la vitamine D 3 ou'de la 25-hydroxy-
vitamine D 3 à des rats, poulets, porcs, etc, à une dose acceptable du point de vue toxicologique, par un mode d'administration ordinaire,
tel que l'administration orale, l'injection intraveineuse ou l'injec-
tion intramusculaire, et on extrait le compose recherche du sérum recueilli à partir du sang des rats, poulets, porcs, etc, environ 3 à 10 jours après l'administration, en tant que métabolite de la vitamine D 3 ou de la 25-hydroxyvitamine D 3 qui a été administrée; finalement, on isole le composé par chromatographie sur une colonne de Sephadex LH-20 ou par chromatographie de liquide sous haute pression. La 26,23- peroxylactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3 peut être obtenue en tant que métabolite de la la-hydroxyvitamine D 3 ou de la la,25- dihydroxyvitamine D 3 selon les mêmes modes opératoires
d'isolement et d'extraction que pour la 26,23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3.
Parmi ces 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine D 3, la 26,23-1 actone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et la 26,23-lactone de la la,25dihydroxyvitamine D 3 sont précieuses en raison de leurs fonctions pharmacologiques et de leur stabilité chimique et on apprécie
tout spécialement la 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3.
Pour la 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3, on préfère la 26, 23-lactone de la 23 (S),25 (R)-lc,25-dihydroxyvitamine D 3 dont la configuration aux atomes de carbone dans les positions 23 et 25 est
la même que dans le produit naturel.
La 26 j 23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et ses dérivés mentionnés ci-dessus permettent d'agir sur la concentration
en calcium du sérum des animaux à sang chaud, et spécialement de dimi-
nuer la concentration du calcium dans le sérum des animaux à sang chaud La 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et ses dérivés
selon l'invention assurent en outre une grande sécurité toxicolo-
- 2518 88 1
gique car il s'agit de métabolites obtenus in vivo sur des animaux A sang chaud Les médicaments selon l'invention peuvent donc être utilises avantageusement dans le traitement de maladies dues à des concentrations ahormalement fortes de calcium dans le sérum des animaux à sang chaud En outre, dans le cas o on peut prévoir une augmentation anormale éventuelle de la teneur en calcium du sérum des animaux à sangchaud, on peut utiliser les médicaments
selon l'invention en prévention contre cette augmentation anormale.
Les médicaments selon l'invention peuvent être appliqués avantageusement au traitement de maladies résultant de fortes teneurs en calcium du sérum, y compris par exemple l'hypercalcémie due a
l'adminis t r a tion ade la-hydroxyvitamine D 3 > de la,25-dihydroxy-
vitamine D 3, de la,24-dihydroxyvitamine D 3, etc, l'hypercalcémie due à des tumeurs malignes, l'hyperparathyroïdisme et la maladie de Behcet, etc. Parmi les indications des médicaments selon l'invention,
on citera les cas dans lesquels des patients résistant à la vita-
mine D nécessitent l'administration de fortes doses de vitamine D 3 et les cas dans lesquels des patients souffrant d'une tumeur maligne
risquent d'être exposés à de fortes teneurs en calcium.
Les médicaments:selon l'invention ont été conçus a l'ori-
gine pour la médecine humaine, mais ils peuvent également être uti-
lisés en médecine vétérinaire dans le traitement des animaux à sang
chaud, tels que les porcs, les bovins, les caprins, les ovins, les-
chevaux, les chiens, les chats, etc.
Conformément à l'ihvention, la 26,-23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3 et ses dérivés sont administres & des doses effi-
caces et, par exemple, de 1 a 1000 ng/jour/kg de poids corporel, de
préférence de 5 à 200 ng/jour/kg de poids corporel.
Conformément à l'invention, ces médicaments peuvent être administrés une fois par jour ou à plusieurs reprises, par exemple en deux ou trois doses quotidiennes Les moments d'administration peuvent être déterminés à volonté tenu compte de l'état du patient
par un médecin dans le cas de la médecine humaine et par un vété-
rinaire ou un éleveur sous la direction d'un vétérinaire dans le
cas d'animaux à sang chaud autres que lhomme.
Conformément & l'invention,'les 26,23-lactones de la -hydroxyvitamine D 3 peuvent être administrées par des voies variées Plus précisément, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, souscutanée, à l'aide d'un suppo-
sitoire, de préférence par voie orale Les médicaments selon l'inven-
tion sont de préférence administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant également un véhicule acceptable pour
l'usage pharmaceutique Ainsi, donc, l'invention comprend égale-
ment des compositions pharmaceutiques utiles notamment paur agir sur la concentration en calcium du sérum, compositions qui se caractérisent en ce qu'elles contiennent la 26,23-lactone de la
-hydroxyvitamine D 3 ou ses dérivés répondant a la formule I ci-
dessus et un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique Du fait que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et ses dérivés ont pour fonction pharmacologique spécifique de diminuer les teneurs en calcium du sérum, ces compositions pharmaceutiques
sont utiles pour abaisser la concentration en calcium du sérum.
Parmi les véhicules acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera par exemple l'alcool éthylique; des huiles végétales comme l'huile de mats, l'huile d'olive, l'huile de coton, l'huile de coco, l'huile d'amandes, l'huile d'arachide, etc; les huiles de foies de poissons; les esters huileux comme le Polysolvate 80 qui permettent d'obtenir des compositions pharmaceutiques liquides; le beurre de
cacao, des triglycerides d'acides gras, etc, qui permettent de pré-
parer des compositions pharmaceutiques solides fusibles a la température du corps; le carbonate de calcium, la fécule de pommes de terre, l'acide alginique, le lactose, etc, qui permettent de préparer des compositions pharmaceutiques solides infusibles à la température du
corps, et des liquides organiques comme le propylèneglycol, le poly-
éthylèneglycol et l'oléate d'éthyle qui permettent de préparer des compositions pharmaceutiques à l'état de solutions ou suspensions
aqueuses ou non aqueuses.
On peut introduire dans les compositions pharmaceutiques
selon l'invention un antioxydant tel que l'acide ascorbique, l'hlydroxy-
anisole butylé ou l'hydroquinone dans le but de stabiliser les 26,23-
lactones de la 25-hydroxyvitamine D 3 contenues dans ces compositions
251888 1
car elles sont instables à l'oxydation, à la lumière ou à la chaleur.
On peut également introduire les 26-23-lactones de la 25-hydroxyvita
mine D 3 dans les compositions pharmaceutiques après les avoir conver-
ties en composes d'inclusion à l'aide d R, e ou y-cyclodextrine éven-
tuellement methylée par exemple.
L'invention comprend en outre des compositions pharmaceu-
tiques sous la forme d'unités de dôsage contenant la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 ou un dérivé et un véhicule acceptable pour
l'usage pharmaceutique, ces compositions servant à agir bur la concen-
tration du calcium dans le sérum.
Parmi ces médicaments et compositions pharmaceutiques, on citera des comprimes, des pilules, des comprimés revêtus de sucre, des poudres, des granulés, des capsules de gélatine dure ou molle, des comprimés pour l'usage buccal, des suppositoires et des liquides pour injections, de préférence des capsules de gélatine dure ou molle,
des poudres et des granules.
Ces compositions peuvent contenir de 0,05 à 10 microgrammes,
de préférence de 0,25 à 2 microgrammes de 26,23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3; il s'agit habituellement de médicaments pour l'administration orale, sous la forme de capsules de gélatine dure ou
molle, de poudres ou de granulés par exemple.
Parmi les 26,23-1-actones de la 25-hydroxyvitamine D 3 et dérives contenus dans les compositions pharmaceutiques ou médicaments sous la forme d'unités de dosage selon l'invention, on préfère la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 et la 26,23-lactone de la
la,25-dihydroxyvitamine D 3, et, parmi ces deux composés, plus spécia-
lement la 26,23-lactone de la lai 25-dihydroxyvitamine D 3, spécialement
la 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-l",25-dihydroxyvitamine D 3.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toute-
fois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire D'autre part, les composés actifs seront éventuellement désignés, dans ces
exemples comme dans les graphiques des dessins annexés, par des abré-
viations dont les significations sont indiquées ci-dessous: 25-OH-D 3-26, 23-lactone: 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3
la,25-(OH)2 D 3: la,25-dihydroxyvitamine D 3 -
11,
la,25-(OH)2 D 3-26,23-lactone: 26,23-lactone de la la,25-dihydroxy-
vitamine D 3
-OH-D 3-26,23-per Qxylaetone: 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxy-
vitamine D 3.
EXEMPLE DE PREPARATION 1
Préparation de la 26,23-lactone de la 23 (S)i 25 (R)-25-hydroxyvitami ne D 3 On alimente des jeunes rats males de la souche Wistar par un régime normal contenant de la vitamine D 3 (Nippon Clea Corp CE-2: Ca: 1,0 %; P: 1,0 %; D 3: 2000 UI/kg) pendant 8 semaines à volonté On administre aux 150 rats à deux reprises, à trois jours d'intervalle, par voie intramusculaire, 4 x 105 UI de vitamine D 3 dans 100 microlitres d'éthanol Trois jours après la seconde dose, on anesthésie les rats à l'éther et on prélève leur sang par l'aorte abdominale On dilue le sérum ( 600 ml) par un volume
égal d'eau et on extrait par deux volumes d'un mélange chloroforme/mé-
thanol 1:1 On chromatographie l'extrait chloroformique du sérum sur une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm en éluant par un mélange chloroforme/n-hexane, 65-35 On soumet la fraction contenant la ( 24,25OH:)2 D 3 de la colonne de Sephadex LH-20 à chromatographie de liquide sous haute pression (CLHP) sur un appareil Hitachi, modèle 635, équipé d'une colonne de Zorbax Sil de 4,6 x 250 mm en
éluant par le n-hexane à 9 % d'isopropanol à un débit de 1 ml/min.
On rechromatographie la fraction contenant la 25-OH-D 3-26,23-lactone
en utilisant le même solvant La 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-25-
hydroxyvitamine D 3 ainsi obtenue est à nouveau purifiée par CLHP sur une colonne de Zorbax Sil en eluant par le dichlorométhane à
1,5 % de méthanol au débit de '1 ml/min.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
Préparation de la 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-là,25-dihydroxy-
vitamine D 3 On administre à un chien beagl mâle (pesant 10 kg) par voie orale 2 mg de la-hydroxyvitamine D 3 en solution dans 20 mil d'une solution à 0,2 % de Triton X-l OO 8 h après l'administration, on anesthésie le chien par du Nembutal et on prélève le sang par l'artère carotide On dilue le sérum ( 600 ml) obtenu à partir du sang par un volume d'eau égal et on extrait par 2 volumes d'un mélange chloroforme/méthanol 1:1 L'extrait de sérum ainsi obtenu est
251888 1
chromatographié sur une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm,
avec élution par un solvant'de développement consistant en chloro-
forme/n-hexane/méthanol 75:23: 2 La fraction contenant la la,24,25-
trihydroxyvitamine D 3 provenant de la colonne de Sephadex LH-20 est ensuite soumise à-CLHP sur une colonne de Zorbax Sil avec elution
par le dichlorométhane à 3,5 % de méthanol au debit de 1 ml/min La-
fraction contenant la 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3
obtenue à la OLHP est rechromatographiée par CLHP dans les mêmes condi-
tions La 26,23-lactone de 23 (S),25 (R)-la,25-dihydroxyvif:amine D 3 ainsi ainsi obtenue est à nouveau purifiée par CLHP sur une colonne-de Zorbax Sil avec elution par le n-hexane a 18 % d'isopropanol au
débit de 1 ml/min.
EXEMPLE DE PREPARATION 3 -
Préparation de la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 (a) On alimente des jeunes rats mfles de la souche Wistar par un'régime normal contenant de la vitamine D 3 (Nippon
Clea Corp CE-2; Ca: 1,0; P: 1,0 %; vitamine D 3: 2000 UI/kg)-
pendant 8 semaines à volonté On administre ensuite aux 300 rats par voie intramusculaire 4 x 105 UI de vitamine D 3 en solution dans 100 microlitres d'éthanol et,3 jours plus tard, on administre encore par voie intramusculaire 4 x 105 UI de vitamine D 3 en solution dans microlitres d'éthanol, 3 jours après la seconde administration, on anesthésie les rats à l'éther et on prélève leur sang par l'aorte abdominale On centrifuge immédiatement le sang; on obtient 1200 ml de sérum On dilue les 1200 ml de sérum par un volume égal d'eau et on extrait par 2 volumes de mélange chloroforme/méthanol, 1:1 pendant 30 min On évapore la phase chloroformique, on sèche le résidu
par azéotropie avec l'éthanol et on l'utilise pour la chromatographie.
On chromatographie l'extrait chloroformique de l'échantillon de sérum sur une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm en éluant par
le mélange chloroforme/n-hexane; 65:35.
Les fractions sortant de la colonne et contenant la 24,25dihydroxyvitamine D 3 sont séparées, combinées entre elles
et concentrées On soumet ensuite la fraction contenant la 24,25-
dihydroxyvitamine D 3 à chromatographie de liquide sous haute pres-
sion (CLHP) sur un appareil Hitachi modèle 635 équipe d'une colonne de Zorbax Sil de-4,6 x 250 mm en éluant par le n-hexane à 9 %
251888 1
d'isopropanol au débit de 1 ml/min L'éluat est contrôlée en continu
par l'absorption dans l'ultraviolet à 264 nm, et les fractions cor-
respondant a des pics d'absorption dans l'ultraviolet sont re-
cueillies séparément La fraction correspondant au pic d'absorption maximal dans l'ultraviolet éluée entre la 25-OH-D 3 et la 24,25-e OH) 2 D 3 a un spectre d'absorption dans l'ultraviolet correspondant au maximum typique d'absorption du cis-triène de la vitamine D à 264 nm avec le minimum à 228 nm On chromatographie cette fraction par CLHP sur
une colonne de Zorbax Sil de 4,6 x 250 mm en eluant par le dichloro-
méthane à 1,5 % de méthanol au débit de 1 ml/min La 26,23-peroxy-
lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 ainsi obtenue est éluee imméediate-
ment apres la position d'elution de la 25-OH-D 3 Ce métabolite est soumis à nouvelle purification par CLHP sur une colonne de Zorbax Sil
avec élution par le n-hexane à 9 % d'isopropanol au débit de 1 ml/min.
Le composé est élue juste avant la position d'elu-
tion de la 23 (S),25 (R)-25-OH-D 3-26,23-la Qtone ou de la 24,25-(OH)2 D 3.
(b) Les caractéristiques spectrales des composés obtenus 'sont les suivantes: -spectre UV : 264 nm max A: 228 nm mi.n spectre de masse (m/e); 412, 400, 372, 354, 339, 313,
271, 253, 136, 118
sp e de masse FD pic d'ion moléculaire: 444 spectre infrarouge a transformation de Fourier -1
on détecte un pic spécifique à 1733 cm, cor-
respondant à l'absorption de la -lactone.
* Ces résultats confirment que le composé obtenu est
la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxyvitamine D 3.
EXEMPLE 1
Fonctions pharmacologiques des 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamine D 3 (i) Influences des 26,23-lactones de 25-h 1 droxyvitamine D 3 sur le transport intestinal du calcium et la concentration du calcium dans le sérum (a) On alimente des jeunes rats màles de la souche
251888 1
Wistar par un régime à faible teneur en calcium et déficient en vitamine D 3 pendant 6 semaines à volonté Au bout des 6 semaines, on
administre aux 5 rats pesant chacun 100 g environ, par voie intra-
veineuse, 500 ng de la 26 23-lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 obtenue dans l'exemple de préparation 1, 250 ng de lc,25-dihydroxy-
vitamine D 3 et 500 ng de 25-hydroxyvitamine D 3 dissoutes respecti-
vement dans 0,2 ml de solution à 0,2-% de Tiiton X-100 Les rats sont ensuite sacrifiés et on détermine le transport intestinal du calcium et la concentration du calcium dans le sérum Le transport intestinal du calcium est mesuré par le mode opératoire décrit par De Luca et col (Am J Physiol, 216, pages 1351 à 1359, 1969) et la
concentration du calcium dans le sérum par la méthode à l'O-crésol-
phtaléine-complexone (méthode à l'OCPC, Am J Clin Pathol, 45,
pages 290 à 296, 1966).
Le résultat des mesures du transport intestinal du
calcium est représenté graphiquement dans la figure 1 et la concen- tration du calcium dans le sérum dans la figure 2.
(b) On procède à une expérience identique à celle
effectuée ci-dessus sous (a)i mais en utilisant 125 ng de la 25,23-
lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3 obtenue dans l'exemple de préparation 2 et 125 ng de lai 25-dihydrovitamine D 3 Les résultats
obtenus sont représentes dans les figures 3 et 4.
(c) On procède à une expérience identique àcelle
décrite ci-dessus sous (a), mais on utilise 125 ng de la 26,23-peroxy-
lactone de la 25-hydroxyvitamine D 3 obtenue dans l'exemple de prepa-
ration 3 et 125 ng de la,25-dihydroxyvitamine D 3 Les résultats obtenus
sont représentés dans les figures 5 et 6.
Les graphiques des figures 1, 3 et 5 montrent que les 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamine D 3 selon l'invention stimulent
légèrement le transport intestinal du calcium.
Les graphiques des figures 2, 4 et 6 montrent que les 26,23-lactones-de 25-hydroxyvitamine D 3 selon l'invention provoquent
une diminution des teneurs en calcium du sérum.
(ii) Relation dose-réEonse entre les 25-O-D 3-2-6 23-lactones et le transport intestinal du calcium et les teneurs en calcium du serum (a) Après 6 semaines de régime à faible teneur en calcium et déficient en vitamine D, on divise les rats en groupes
2518 881
de 3 ou 5 et on administre à chacun des animaux, en une seule-dose intraveineuse, la 25-OH-D 3-26,23-lactone en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 à 0,2 L Aux animaux témoins, on administre uniquement les vehicules 8 ou 24 h plus tard, on décapite les animaux et on mesure le transport intestinal du calcium et la con-
centration en calcium dans le sérum comme décrit en (i), (a) ci-dessus.
Les résultats obtenus sont rapportés dans -le tableau I ci-dessous.
Ces résultats sont exprimés par la moyenne + E T M Différence signi-
fiante avec le témoin: a;p < 0,05, b;p < 0,01 et c;p < 0,001.
TABLEAU I
(b) On procède a une expérience identique à celle décrite ci-dessus sous (a), mais on utilise la 26,23-lactone de la lu,25-dihydroxyvitamine D 3 Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-dessous Ces résultats sont exprimés en moyenne + E T M Difference signifiante avec le témoin: a;p < 0,05
b;p < 0,01 et c;p < 0,001.
TABLEAU I Il
Dose Temps Transport intestinal du Ca Ca dus rumi Compose 5 5 Composé (ng) (h) 450 a séreux/45 Ca muqueux (mg/100 mtj Vehicule 8 1,714 + 0,14 4,804 + 0,10 a al la 25-(OH) D o 10 8 2,50 + 0,15 c 4,9849,09 c 2 3 50 8 4, 150, 20 c 5, 530, 12 c 8 5,17 + O 18 5,66,18 c 250 8 5,370,23 c 6,1440,24 _: Dose Temps Transport intestinal du Ca Ca du sérum Composé (ng) () 4-4 Composé (ng) (h) 45 Ca sereux/45 ca muqueux (mg/100 ml) Véhicule 8 1,74 + 0,16 4,74 + 0,17 l, 25-(O 1 H) D 10 8 2,4840,15 a 4,95 + 0,18 a 8 4,2 _ O + 0,22 c 5,60 + 0,18 c 8 5,06 +O,31 c 5,92 + 0,20
250 8 5,33 + O > 28 -6; 0940,22
-OH-D 3-26,23 100 24 2,1440,13 4,8040,16
lactone 500 24 2,65 + 0,20 b 4,7040,18 2500 24 3,2740,24 b 4,62 + 0,21
_ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I
TABLEAU Il (suite) Compoé -Dose Temps Transport intestinal du Ca Ca du sérum (ng) (h) 45 Ca séreux/ 45 Ca muqueux (mg/100 ml) 1 l,25-(OH)2 D 3100 8 2,26 + 0,29 b 4,51 + 0,16 a 26-23-1 actone 250 8 2,7 14 b 4 $ 47 + 0,12 26-23-lactone500 8 3,13 + O; 24 4, 2340,13 24 1,96-0,27 a 4,25 + 0, 20 c 250 24 2,1240,22 4,10 îo,19
500 24 2,31 0,20 3,97 + 0,21
Les résultats rapportés dans les tableaux I et II
montrent clairement que la-dose administrée des 26,23-lactones de 25-
hydroxyvitamine D 3 selon l'invention stimule le transport intestinal
du calcium et diminue 1 a teneur en calcium du sérum.
(iii) Influence des 26231-lactones dela 25-hydroxyvitamine D 3 sur la l"L 25-dihydroxyvitamine D 3 À (a) On divise en 4 groupes de 5 animaux des rats
alimentés par un régime à faible teneur en calcium et déficient en vita-
mine D On administre la première dose de 500 ng de 25-OH-D 3-26,23-
lactone en solution dans O,02 ml d'une solution de Triton X-100 à 0,2 % ou le vehicule seul par voie intraveineuse 80 h plus tard, on administre la seconde dose de 250 ng de la,25-(OH)2 D 3 en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 à 0,2 % ou le véhicule seul par la mime voie 15 h après la-seconde dose, on sacrifie les animaux et on mesure l'activité de transport intestinal du calcium et la concentration du calcium du sérum comme en (i), (a) ci-dessus Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau -III ci-dessous Ils sont exprimés en moyenne + E T M Différence signifiante avec le
témoian: a;p< 0,001.
TABLEAU III
Composé Composé Transport intestinal du Ca Ca dusérum première dose seconde dose 45 45 Ca séreux/ Ca muqueux (mg/100 ml) Vehicule Véhicule 1 171 + 0,13 4 % 8440,18 -OH-D 3-26,23 Vehicule 1,80 + 0,09 4,1440,19 lactone Véhicule l,25-(OH)2 D 3 3,964 + 0,18 5,8240,16
-OH-D -26 223-
-26,32 la 25-(OH)2 D 3 3,910,10 a 4,88 + 0,20
lactone H)2 -
(b) on divise en 4 groupes'de 5 individus des rats alimentés par un régime à faible teneur en calcium et déficient en vitamine D pendant-6 semaines On leur administre la première dose de 125 ng de la,25-(OH)2 D 326,23-lactone en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 à 0,2 % ou le véhicule seulement par voie intraveineuse 12 h plus tard, on administre la seconde dose de nm de la,25-(OH)2 D 3 en solution dans 0,2 mi de solution de Triton X-100 à 0,2 % ou le véhicule seulement par la même voie 12 h
après la seconde dose, on sacrifie les animaux et on mesure l'acti-
vité de transport intestinal du calcium et la concentration en calcium du sérum comme décrit en (i), (a) ci-dessus Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau IV-ci-dessous Ils sont exprimés en moyenne + E T M Différence signifiante avec le témoin: a;p < 0,01
et b;p< 0,001.
TABLEAU IV
Les résultats rapportés dans les tableau: III et IV montrent clairement que la la,25-dihydroxyvitamine D 3 augmente dans une mesure notable les teneurs en calcium du sérum alors que,
par contre, les 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamine D 3 selon l'inven-
tion provoquent une diminution notable des teneurs en calcium du sérum.
Il est également clair que, lorsqu'on administre la 26,23-lactone de 25hydroxyvitamine D 3 (en première dose) avant la loe,25-dihydroxyvitamine D 3 (en seconde dose), on limite les
augmentations des teneurs en calcium du sérum dues à la la,25-dihydroxy-
vitamine D 3.
Composé d a Cad éu Transport'intestinal du Ca Ca du sér première dose seconde dose 45 45 4 Ca séreux/45 Ca muqueux (mg/ 100 ml) Véhicule Véhicule 1,6640,21 4,8240,09 l 1, 25 (OH)2 D 3Vehicule 1,79 + 0, 13 4, 1240, 09 26, 23-lactone Véhicule la 125-(OH)2 D, 3 b 5340 14 5 9440 12 ba 1,G 25-(OH)D la,25-(OH)2 D 3,62 _ 4016 5 à 52- 10,12 a 26, 23-lactone (iv) Aumentation de l'excrétion urinaire du calcium 2 ar la la 22-(OH:D -23lactone ffl On alimente des rats méles de la souche Wistar par un régime à faible teneur en calcium et déficient en vitamine D pendant 6 semaines Après ligature des urètres, on administre à
chacun des 5 rats, par voie intraveineuse, 125 ng de la,25-(OH)2 D 3-
26,23-lactone en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 à 0,2 % ou le véhicule seulement 24 h plus tard, on sacrifie les animaux et on recueille l'urine dans leur vessie On détermine la
concentration en calcium de l'urine par la méthode de l'O-crésol-
phtaléine-complexone Les résultats obtenus sont rapportes dans le
tableau V ci-dessous.
TABLEAU V
Les résultats sont exprimés par la moyenne +E T M.
Différence signifiante avec le témoin: a;p<,05 et b;p<O,001.
Les résultats rapportes dans le tableau V montrent clairement que la la, 25-(OH)2 D 3-26,23-lactone selon l'invention
accroît l'excrétion urinaire du calcium.
EXEMPLE 2
Préparation de capsules molles
On dissout la 26,23-lactone de la la,25-dihydroxy-
vitamine D 3 dans une huile grassé, une concentration de 7 /ug/ml.
On fond à chaud les composants de l'enveloppe consistant en 100 par-
ties en poids de gélatine, 20 parties en poids de glycérine, 0,2 par-
tie en poids de parahydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 partie en poids
de parahydroxybenzoate de propyle, 0,5 partie en poids de sel di-
sodique de l'acide l-para-sulfonylazo-2-naphtol-6-sulfonique et parties en poids d'eau purifiée, formant ainsi la matière Composé Ca du sérum Excrétion urinaire (mg/100 ml) du Ca (ug) Véhicule 4,90 + 0, 12 51 X 2 + 3,6 -(OH)2 D 3-26,23-bactone 3,970,07 69,84, 1 k X,25-(OH)2 Dj-26,23lactone 3,9740 O,07 69,8 + 4,A d'enveloppe On prépare des capsules molles contenant chacune 1 yg de 26,23-lactone de la la,25-dihydroxyvitamine D 3 en utilisant cette matière d'enveloppè sur une machine à former en continu des capsules
molles -
Claims (9)
1 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du sérum chez les animaux à sang chaud et les humains, les 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamine D 3 et dérivés répondant à la formule I (I)
HO R
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy
et X représente -O ou -0-0-.
2 Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'on les utilise pour diminuer la concentration en calcium du
sérum.
3 Médicament selon la revendication 1 ou 2, caracté-
risé en ce qu'il consiste en la 26,23-lactone de la la,25-dihydroxy-
vitamine D 3.
4 Médicament selon l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste en la 26,23-lactone de
la 23 (S),25 (R)-la,25-dihydroxyvitamine D 3.
Médicament selon l'une quelconque des revendications
I à 4, caractérisé en ce qu'il est adminstré à des doses de 5 ng à ng/kg de poids corporel et par jour 6 Compositions thérapeutiques utiles notamment pour agir sur la-concentration du calcium dans le sérum des animaux à sang chaud, y compris les humains, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que composant actif un médicament selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, avec un véhicule acceptable pour l'usage phar-
maceutique.
7 Composition selon la revendication 6, caractérisée
en ce qu'elle comprend une dose unitaire de 26,23-lactone de 25-
hydroxyvitamine D 3 de formule I selon la revendication 1 et un
véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique.
8 Composition pharmaceutique selon la revendication 6
ou 7, caractérisée en ce qu'on l'utilise pour diminuer la concentra-
tion en calcium du sérum.
9 Composition selon la revendication 7 ou 8, caracté-
risde en ce qu'elle est prévue pour l'administration orale.
10 Composition selon l'une quelconque des revendications
7 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,25 à 2 microgrammes de composant actif de formule I selon la revendication 1 par unité de dosage.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21310881A JPS58118515A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | ２５‐ヒドロキシビタミンｄ↓３―２６，２３‐ラクトンを含有する血清カルシュウム低下剤 |
| JP21310981A JPS58118516A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ↓３−２６，２３−ラクトンを含有するカルシユウム調節剤 |
| JP17526582A JPS5965014A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | ２５−ヒドロキシビタミンｄ↓３−２６，２３−パ−オキシラクトンを活性成分とするカルシユウム調節剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2518881A1 true FR2518881A1 (fr) | 1983-07-01 |
| FR2518881B1 FR2518881B1 (fr) | 1986-02-21 |
Family
ID=27324078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8222038A Expired FR2518881B1 (fr) | 1981-12-29 | 1982-12-29 | Medicaments a base de 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine d3, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du serum |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4511564A (fr) |
| CH (1) | CH652929A5 (fr) |
| DE (1) | DE3247836A1 (fr) |
| FR (1) | FR2518881B1 (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921838A (en) * | 1987-06-16 | 1990-05-01 | Trustees Of Boston University | Angiogenic and blood perfusion inducing properties of amphiphilic compounds |
| DE69403541T2 (de) * | 1993-02-05 | 1997-09-25 | Teijin Ltd | Lacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5373004A (en) * | 1993-11-24 | 1994-12-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,28-methylene-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
| DE10035513A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffkombinationen bzw. Addukte aus Cyclodextrinen und mindestens einem Chinon und/oder mindestens einem Hydrochinon und Verwendung solcher Wirkstoffkombinationen in kosmetischen Zubereitungen |
| US7129230B2 (en) * | 2001-03-12 | 2006-10-31 | Nestec S.A. | Method and product for treating cancer in pets |
| US6635757B1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-10-21 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | Process for preparing cyclodextrin inclusion complex |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980001565A1 (fr) * | 1979-01-26 | 1980-08-07 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholecalciserol-26,23-lactone |
| US4307231A (en) * | 1980-07-18 | 1981-12-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D-lactone derivative and process for preparing same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4336193A (en) * | 1980-08-04 | 1982-06-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing vitamin D-lactones |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823247836 patent/DE3247836A1/de active Granted
- 1982-12-29 FR FR8222038A patent/FR2518881B1/fr not_active Expired
- 1982-12-29 CH CH7617/82A patent/CH652929A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 US US06/454,309 patent/US4511564A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980001565A1 (fr) * | 1979-01-26 | 1980-08-07 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholecalciserol-26,23-lactone |
| US4307231A (en) * | 1980-07-18 | 1981-12-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D-lactone derivative and process for preparing same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOCHEMISTRY, vol. 18, no. 22, 30 octobre 1979, American Chemical Society, Washington DC (US) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3247836A1 (de) | 1983-07-07 |
| CH652929A5 (de) | 1985-12-13 |
| US4511564A (en) | 1985-04-16 |
| FR2518881B1 (fr) | 1986-02-21 |
| DE3247836C2 (fr) | 1991-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2645441A1 (fr) | Traitement de l'hyperparathyroidie par l'utilisation de derives de la vitamine d | |
| EP1082298A2 (fr) | COMPOSES DE 1$g(a)-HYDROXY-25-ENE-VITAMINE D, LEURS ANALOGUES, ET LEURS UTILISATIONS | |
| FR2487353A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| CN1130507A (zh) | 新的1α-羟基维生素D4的应用 | |
| BE895724A (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d | |
| FR2532844A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique | |
| FR2477145A1 (fr) | 25-hydroxy-26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluorocholecalciferol | |
| IL99213A (en) | Diclofenac's codeine salt processes its preparation and its pharmaceutical preparations | |
| JPH0651624B2 (ja) | 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤 | |
| FR2518881A1 (fr) | Medicaments a base de 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine d3, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du serum | |
| JPS61501088A (ja) | ヒドロキシビタミンｄ↓２異性体 | |
| FR2545824A1 (fr) | Derive 1a, 25-dihydroxyles de la vitamine d2 et produits intermediaires pour leur preparation et compositions pharmaceutiques renfermant ces derives | |
| JPS6133817B2 (fr) | ||
| FR2961401A1 (fr) | Composition anti-inflammatoire | |
| FR2499981A1 (fr) | Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques | |
| FR2987264A1 (fr) | Methodes et compositions pour le traitement des metastases cancereuses | |
| NL8003001A (nl) | Nieuw derivaat van 1 alfa, 25-dihydroxy-cholecalciferol en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van dit derivaat. | |
| FR2530624A1 (fr) | Nouveaux analogues de la vitamine d et compositions pharmaceutiques ou veterinaires les contenant | |
| EP1230252A1 (fr) | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| FR2516793A1 (fr) | Nouveaux medicaments immunomodulateurs contenant un derive de trithiazolepentamethylidene-cyanine | |
| JP2000256204A (ja) | ノコギリヤシ油組成物 | |
| JPS6341370B2 (fr) | ||
| JP4531335B2 (ja) | 脂肪分解促進剤及びそれを含有する痩身用皮膚化粧料、飲食品組成物並びにその作用に基づく痩身方法及び医薬用途 | |
| NZ192603A (en) | 25-hydroxycholecalciferol-26,23-lactone and pharmaceteutical compositions | |
| JPH0138771B2 (fr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |