JPS61501088A - ヒドロキシビタミンｄ↓２異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシビタミンＤ２異性体 本発明は、デパートメント・才ブ・ヘルス・アンド・ヒユーマン−サービスから 授与された。Ｎ１）（付与Ｎｏ、ＡＭ１４８８１の政府の支援によってなされた 。政府は本発明に対しある種の権利を有する。

皮土立！ 本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関する。

ざらに詳細は、ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２と２５−とドロキシビタ ミンＤ２の新規な２重結合異性体に間し、それは２３．２４−位の２重結合令に よって特徴づけられる。

両ビタミンＤ２及びビタミンＤ３．それらのヒドロキシル化代謝物質、及びそれ らの構造類似体のあるものは、動物もしくは人間におけるカルシウム及びホスフ ェート　ホメオスタシスの有効な調節剤として知られている。この化合物は、し たがって、くる病、骨ジストロフィー、骨軟化症、骨粗しよう症及びＩＡＩ連の ミネラルの不均衡状態に関連するようなカルシウム及びリン酸塩物質代謝の不調 の予防及び治療のための薬剤としての用途を有している。

このクラスの公知の化合物は飽和ステロイド釦（ヒリミンＤ３系列のように）又 は２４−メチル置換基を有する２２−トランスーられている、、を発明の化合物 は、側鎖が不飽和であるが、２３−トランス−２上詰合が存在する点で、公知の ビタミンＤ２代謝物質、例えば２５−とトコ午ノービタミンＤ２　（米国特許第 ３．５８５．２２１号）、１α、２５−ジヒドロキンビタミンＤ２（米国特許第 ３，８８０，８９４号）及び２４−ヒドロキシ−支び２４．２５−ジヒドロキノ ビタミンＤ２化合物（ジョンズら、　Ａｒｃｈ。

他に、これまでｙ４製されたビタミンＤ２構直類似体としては１α−ヒドロキシ ビタミンＤ２　（米国特許第３，９０７，８４３号）とある種の側鎖不飽和化合 物（ボイスロブスキイら、Ｊ、　Ｇｅｎ。

Ｃｈｅｗ、　ＵＳＳＲ，土８　（４）、８２８　（１９７８）　米国特許第３． ７８６，０６２号）であって、２２．２３−）ランス−２上詰合を有するために ビタＥ　／　Ｄ　２の２４−説メチル誘導体と考えられているものを含む、他の 、本発明の生成物に構造的に関連するものは２３−デヒドロ−２５−ヒドロキシ ビタミンＤ３　（米国特許第４．３６０，４７１号）である。

免且り皿ｊ 下記の構造式で特徴づけられる新規なビタミンＤ誘導体が調製された。

（ココで、Ｒは水素又はヒドロキシ基である・）こうしてこれらの化合物は２５ −ヒドロ本ンビタミンＤ２及　び１α、２５−ジヒドロキンビタミンＤ２の、そ れぞれ％ｔ’１体テおり、側鎖の２３．２４−２１結合の炭素２４七のメチル置 換基の配り１は四面体ではなく　平面的であるという新規な特質によって特徴づ けられる。

を　るのに　のＵ 上記の化合物は次のプロセスによって調製することができる。

公知の、下記に示される構造を有するケト・ビタミンＤ類似体（２４旦／旦）− ２５オキソ−２７−フルビタミンＤ２）（Ｉ）が出発物質として用いられる。

この物質は、デル−力らの手順によって得ることができ（同時出願、Ｓ、Ｎ、４ ２０，１９１．１９８２年９月２０日出願、１９８３年１２月３０日許可）、そ れを、無水メタノール（９ｍＭ）中に溶解し、それに、Ｎ　ａ　ＨＣ０３１３５ ｍ　ｇを添加し、その混合物をかきませ、５０℃で６時間加熱する。その混合物 を冷却後、減圧下で〜１ｍＭに濃縮し、水中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出 する。有機抽出物を一緒にし、水洗し、乾燥しくＮ　ａ２　Ｓ０４　）　モして た発させた。粗生成物を高性能液体クロマトグラフィー（２％２−プロパツール ／ヘキサン、６．２ｍｍＸ２５ｃｍ　Ｚｏｒｂａｘ−３ＩＬカラム）にかけて、 ２．４ｍｇ　（８０％）のα、β−不飽和ケドア　（４５ｍＭで溶出）を得たが 、それは、次のスペクトルデータで特徴づけられる。

ＸＭＲδ：　０．５８（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈａ）、０．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ −８，８Ｈｚ、　２１−１−１す、１．７７（３Ｈ，ｓ、　２Ｂ−Ｈ３）、２． ３３（３Ｈ１ｓ、　Ｃ）ｊｑ−Ｃ４：、。）、　３−９８（ＩＨ，ｍ、　３−１ （）、４．８３と５．０６（２）！、各々は狭い多重線、＋９−）１２）、８． ０５と６．２５（２）！、　ＡＢｑ。

Ｊ−１２，０Ｈｚ、７−Ｈと８−Ｈ）、　６．８７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７，０Ｈ ｚ、　２３−）１）：　ＵＶ（ＥｔｚＯ）入　２２３と２８４ｎｌＩ：ＵＶ（Ｅ ｔＯＨ）入　２３８と２８３ｎｍ；ブススペクトル、　３／ｅ−１Ｄａ！　１ｌ ｌａ！ ３９６（Ｍ　”、　３３）　、　３８３（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−Ｍｅ、　１３）、　２ ５３（Ｍ＋側ｆｉ−Ｈ，０，４）、　１３８（＋００）、　１１８（９８）。

このα、β−不飽和ケトン生成物は下に示される構造■を持つ。

と記α、β−不飽和ケトンの無水エーテル（１ｍＭ）中の溶液を、次にＣＨｓ　 Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒ　（２、８５Ｍ溶液、エーテル中）で処理して、その混合物を２ 時間、室温でかきませた。飽和ＮＨ４０文で反応を停止したのち、その溶液をベ ンゼンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分別し、乾燥しくＮａ２５ｏ、）、モ して広発させた。粗生成物を高性能液体クロマトグラフィ−（６，２ｍｍＸ２５ 　ｃ口、Ｚｏｒｂａｘ−５ＩＬカラム４溶離液としてへ本サン中の２％２−プロ パツールを用いる）で精製した。目的の生成物（８３ｍＭで溶出）は下に示す構 造ｍを有し。

そして次のデータによって特徴づけられる。

ＮＭＲδ：　０．５６（３）！、Ｓ、　＋８−１（３）、０．９１（３Ｈ，ｄ、 　Ｊ−７，０Ｈｚ、　２１）１３）、１．３４（８Ｈ，ｓ、　２８−と２７−［ １３）、１．５９（３）１．　ｓ、　２８−Ｈ３）、　３．９６（ｌ）ｌ、　ｍ 。

３−Ｈ）、４．８３と５．０８（２Ｈ，各々は狭い多重線、１９・Ｈ２）、５． ５０（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、２３−Ｈ）、８．０４とｓ、２５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１１． ９Ｈｚ、？−Ｈと８−）１）　。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）入、、！２Ｓ５ｒ＋ｍ、入、ｌ、２２８ｎｌｌｌ；　？ススベ クトル、　ｐｅｅ、４１２（Ｍ”。

３８）　、　３９４（１’！”４２０．１０）　、　３７９（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−Ｍ ｅ、　１５）、　２９９（Ｃ２０／Ｃ２２開　−裂、　５）、　２１！１（２９ ９−Ｈ２Ｏ，９）　、　２７１０１”側鎖、４）、２５３　（１４＋側鎖−Ｈ２ Ｏ。

５）、　＋３８（ｔｏｏ）、　１１８（７４）　。

上記のΔ−２５−ヒドロキシ化合物は１次にデル−力らの一般的な手順により（ 米国特許　第４，１９５．０２７号、同４．２６７０．５４９号）１α−ヒドロ キシル化することかでさる。上記生成物は、最初に、Ａ常の条件下でトシル化さ れ対応の３β−トンル化、ｄ導体を与える。この３β−トシル中間体は、Ｎ　ａ ＨＣ○３を含むＭｅＯＨの溶液出で、５５℃で８５時間加熱下ツルポジリスに付 され、下ｔこ示す■を有する３、５−シクロビタミンＤ誘導体（ここでＲ＝Ｈで ｂる）を手える。

この３．５−フクロビタミンＤ化合物は１デルーカらのｆ頭（０，４５％ＪＬ／ 当量）及びＬｅｒｔ−ＢｕＯＯＨとの処理によって、ヒドロキシル化される。高 性能液体クロマトグラフィー又は薄層グロマトタラフィーによる精製によって、 目的のとに示した構造（Ｒ＝○Ｈ）の１α、２５−ジヒドロキシ−３，５−シク ロビタミンＤ中間体が得られる。この精製物を次に木酢酸中、５５℃で１５分間 加熱によるンルポリシスに付して下に示した構造により特徴づけられる５　、６ −’ｙＺ−１α、２５−ンヒドロキシジビタミンＤ銹と対応の５．６−トランス −異性体を混合状態で得る。に、記の５　、６−’／２−３／−アセテート誘導 体（Ｖ）を５α合物から高圧液体クロマトグラフィーで精製し１次で温和な塩基 中で加水分解に付して（例えば、　Ｍ　ｅ　ＯＨ中１０％　ＫＯ）４．１時間、 ５０’Ｃｉ）。

下記構造■で表わされる目的の１α、２５−ノヒドロキシーΔ２３−ビタミンＤ 化合物を得る。

上記説明において物理化学的特性は下記に記屹する方法及び装とを用いて測定し た。高圧液体クロマログラフイー（ＨＰＬＣ）はＺＯｒｂａχ−３ｉｌ　（デユ ポン）を用いるシーターズ・アンンニイン　モデルＡＬＣ／ＧＰＣ２０４（６， ２ｍｍＸ２５ｃｍカラム、ｉＪ４ｍｉ、’ｍ１ｎ１５０１）ｐｓｉ）　Ｊ：で行 った０分離用８！ｉ層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカ６０ＰＦ−２５４ （２０Ｘ２０ｃｍプレート、１ｒｒ１１ｎシリカゲル）丘で行った。全ての反応 は好ましくは不活性雰囲気（例えばアルゴン）下で行われる。

必要に応じて本発明の化合物は、当業者に明白かつ容易に理解される如く、ヘキ サン　エーテルもしくはアルコール類（無水又は可能なら水性の）又はそれらの 混合物のような適当な溶剤から晶出によって容易に結晶形で得ることができる。

本発明の新規化合物は、シェパートら手順（Ｂｉａｃｈｅｍ、Ｊ、上旦ヱ。

５５（１９７９））により行なわれた競争結合分析法によって評価すると、生物 学的活性を有することがわかる。そのような分析によって５例えばΔ２３　２　 ｓ−ヒドロキシ生成物■が、公知でかつ有効なビタミンＤ３代謝物質である２５ −とドロキシビタミンＤ３のそれと同程度の活性を表わすことが見出された。そ れ故本発明の化合物は、カルシウム失均衡状態及び公知のビタミンＤ応答の骨灰 病の処でとともに、ｉ物におけるミネラル失均衡の是正に関し１人間及び獣医学 における有効な治療薬としての用途が見出される。

そのような用途に対し、特に好ましいのは本発明の１α−とトロキンｕｚ化化合 物であり、これは１α−とドロキシ基がビタミンの活性と効力を向上させるから である。

この化合物は治療用には、丸薬、錠剤、カプセル、又は座薬として、調剤的に許 容できる付形剤と一緒に成形されるか又は、％ｆｉで調剤的に需要される溶剤、 油もしくは他の担体中の溶液　二マルジョン５分散物又は懸濁液とされる。そし てこれらは、公知の通常の方法１例えば、経口的に、注射で、点滴もしくは皮膚 に対する適用によって、量はもちろん、動物の大きさ、病歴、状悪及′び反応に もよるが１日約０５濤ｇから約１０．ｇを、受入れる動物に提供する量が与えら れる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式をもつ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はヒドロキシ基である。）２．Ｒが水素である請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ３．請求の範囲第２項記載の化合物と薬剤的に受容できる付形剤とからなる薬剤 組成物。 ４．結晶形である請求の範囲第２項記載の化合物。 ５．Ｒがヒドロキシ基である請求の範囲第１項記載の化合物６．請求の範囲第５ 項記載の化合物と薬剤的に許容でさる付形剤とからなる薬剤組成物。 ７．結晶形である請求の範囲第４項記載の化合物。