JPS60501261A - １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ↓２化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】

□ 本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジル化化合物の調製方法に 関する。 より詳しくは、本発明はｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２とその（２４Ｒ ）−エピマー、対応の５．６−ｈランス−異性体、ある種のＣ−２５−アルキル もしくはアリール誘導体さらにはこれらの化合物のアシル誘導体に関する。 痒翌 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御物質としてビタミンＤの ヒＩ・ロキシル化形の重要性は、今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通 して十分認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＪＪ導体はカルシ ウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の治療と処理用の薬剤としての臨床的及び 獣医学的用途の増加をみつつある。ビタミンＤ３は生体内では２５−ヒドロキシ ビタミンＤ３に次いで１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３にヒドロキシル化 されることが知られており、ここで後者は一般にビタミンＤ３の活性ホルモン形 ビタミンＤ２代謝物質、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　（ｌα、２５ −　（ＯＨ）　２Ｄ、、）がビタミンＤ２から２５−ヒドロキシビタミンＤ　（ ２５−ＯＨ−Ｄ２）を経て形成された。これら両ヒドロキシル化型ビタミンＤ２ 化合物は単離され、同定された（デル−力ら、米国特許第３，５８５，２２１号 、同３，８８０，８９４号）。ビタミンＤ２から誘導されたこれらの代謝物質は 炭素２４の（Σ）−立体化学性によって特徴づけられる。 魚且立訓ｊ ビタミンＤ２系のｌα、２５−ジヒドロキジル化化合物の調製方法がここに開発 された。特に、この方法は、下記に示した−・膜構造Ａ及び旦をもつ化合物を調 製するのに都合のよい方法を提供する。 （式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３は水素及びアシル基からなる群か２ ら選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。これらの構造において、炭素２ ４の不せい中心は（旦）もしくは（５）配列をもってもよい。） 本方法によって得ることができる化合物の具体例は、１α。 ２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、対応の（２４Ｒ）−エピマー、１α、２５− ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２、それぞれの５．６−）ランス−異性体 、＼２まり、５，６−上う２スー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２と５． ６−）２ンスー１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２、さらには 、これらの化合物のＣ−２５−アルキルもしくはアリール同族体、つまり、上に 示した式中Ｘがエチル、プロピル、イソプロピルもしくはフェニル基である化合 物を包含する。 ここで用語゛アシル″は、可能な全ての異性型を含む炭素数１〜６の脂肪族アシ ル基（アルカノイル基）例えばホルミル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、 バレリルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビンジイル又は、メチ ル、ハロもしくはニトロ置換ベンソイル基又は一般式ＲＯＯＣ（ＣＨ２）ｎＣＯ ＝、もしくはＲＯＯＣＣＨ，、−０−ｔｌ：Ｈ２ＣＯ−（ここ−ｔ’ｎは０−４ （７）値をもつ整数（０と４を含む）、Ｒは水素又はアルキル基である。）をも つジカルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。そのようなジカルボン酸ア シル基の代表的なものは、オキサリル、マロニル、スクシノイル、グルタリル、 ア、ジビル及びジグリコリルである。用語”アルキル″は、全ての異性体形を含 み、炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ ンプロピノｋ、ブチル、イソブチルなどを意味する。用語“アリール”は、フェ ニル、ベンジル又はアルキル置換のフェニル基異性体を言う。 本発明の化学プロゼスの具体例は添付されたプロセス・スキーム■に描かれてい る。このプロセスの以下の説明中、数字（例えば１、名、ユなと）は、プロセス ・スキームエでそのように番号の付された特定の生成物を表示する。Ｃ−２４に おける置換基（メチル）に対する波線は、この置換基が旦もしくは互配列のいず れをとっていてもよいことを示している。 本発明の方法の好適な出発物質は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体であ る。一般に、化合物（２）を２４旦と互エピマーの混合物として用い（例えばｌ α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物の両Ｃ−２４−エピマーが必要とさ れるときのような場合）、個々の２４旦と多エピマーの分離はこの方法の後の段 階で行うのが都合がよい、しかしながら、（↓）の純２４多又は純２４Ｒエピマ ーもまた出発原料として等しく好適であり、これによって前者の化合物は、指示 した合成工程によって処理されて（２４５）−１α、２５−ジヒドロキシ生成物 を提供し、後者の化合物は、同様に処理されて、対応の（２４Ｒ）’−１α、２ ５−ジヒドロキジル化生成物を生じる。 出発物質（２）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の１α−ヒドロキシル化形 に転換される（デル−力ら、米国特許第４．１９５，０２７号及び第４．２６０ ．５４９号）、このように化合物り０をトルエンスルホニルクロリドで常法によ り処理すると、対応のＣ−３−）シル化物（２）を生じるが、それはアルコール 性媒体中でソルボリシスに付されて新規な３．５−シクロビタミンＤ誘導体（旦 ）を生成する。メタノール中でのソルボリシスでは構造（旦）においてＺ＝メチ ルのシクロビタミンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノール、２− プロパツール、ブタノールなどをこの反応で用いると、Ｚがアノ−コールから派 生したアルキル基、例えば、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシ クロビタミンＤ誘導体（１）を与える。中間体（溢）を二酸化セレンとヒドロペ ルオキシドでアリル酸化に付すと構造（４）のｌα−ヒドロキシ−類似体を生じ る６化合物（４）を引き続いてアセチル化して構造（１、Ｒ１＝アセチル）のｌ −アセ゛テートを与える。 もし望むなら、他の１−０−アシル化物（構造立、ここでＲ１＝アシル、例えば ホルメート、プロピオネート、ブチレート、ベンツエートなど）が類似の通常の アシル化反応によって調製される。この１−０−アシル化誘導体は、次いで、酸 触媒のソルボリシスに付される。このソルボリシスを水を含む溶媒中で行うと構 造（互、Ｒ，＝アシル　Ｒ２＝Ｈ）の５，６−二−ビタミンＤ中間体と対応の５ ．６−１ランス−化合物（構造ｌ、Ｒ，＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）が約３〜４：ｌの 比で得られる。これらの５　、６−’ｙＺと５．６−トランス−異性体はこの段 階で、例えば高性能液体クロマトグラフィーによって分離できる。もし望むなら 、Ｃ−１−０−アシル基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ１とＲ２ ＝Ｈの化合物（互）と（７）を得ることができる。また、もし望むなら、これら の１−〇−モノアシレートをＣ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件 を用いてさらにアシル化して構造（５）又は（工）（ここでＲ及びＲ２は互いに 同じでも異なっていてもよい。アシル基を示す）の対応の１，３−ジー０−アシ ル化物を得ることができる。あるいは代りに構造（４）のヒドロキシシクロビタ ミンは低分子量の有機酸を含有する媒体中で准触媒ソルボリシスに付され、構造 （６）と（ヱ）（ここでＲ，＝Ｈ，Ｒ２−アシルであり、ここでアシル基はソル ボリシス反応に用いた酸に由来する）の５．６−’ｉＺ及びトランス化合物を得 る。 この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去し、対応の２５−ケトンを製造す ることである。ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解に要求される酸性 条件ドで起きる２２（２３）−２型詰合の２３（２４）−共役位置への異性化を 相伴うことなく達成しなければならないのでこの段階は非常に重要なものである 。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−を一耐素官能基の離脱を避けるよう に選ばなければならない。この転換は、有４１１酩触媒を用い穏やかな温度で注 意深く加水分解を行うことによってうま〈実現することができる。こうして、５ 　、６−ｙｘ　−化合物（６）を水性アルコール中でＰ−）ルエンスルホン酸で 処理して対応のケトン（溢）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の目的 としない離脱を避けるため、化合物（月）のＣ−１−ヒドロキシ基を保護する（ 例えば、Ｒ−アシル、Ｒ２＝水素又はアシル）のが有利である。 ケトン（多）を引き続いてメチルグリニヤール試薬と反応させると目的の構造（ β）の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物を与える。もし」１記方法 において用いられた出発物質か２つのＣ−２４−エピマーの詰合物なら、化合物 （２）は２４多とＲ−エピマー（それぞれ−亀」と−ジ」）の混合物で得られる であろう。このエピマー混合物の分離はクロマトグラフィー法によって行うこと ができ、ｌα、２５−ジヒトロキシビタミンＤ２　（構造９ａ、２４Ｓ−立体化 学）とその２４旦−エピマー、構造辷のｌα、２５−ジヒドロキシ−２４−エビ ビタミンＤ２が両者純粋な形で得られる。このようなエピマーの分離は、もちろ ん、化合物が混合物として用いられるのなら不要である。 構造（ヱ）の５．６−亘Ｚノー２５−ケタール中間体が類似の方法でケタール加 水分解に付されると、構造（１０）の５．６−トランスケトン中間体を与え、こ れはメチルマグネシウムプロミド又は類似との試薬とのグリニヤール反応構造（ ’１１）の５，６−トランス−１α、２５−ジヒドロキシ生成物として与える。 もしエピマー混合物として得られたなら、エピマーはクロマトグラフィーによっ て分離して、５．６−上ｉヱＺ−１ａ、２５−ジヒドロキシビタミンＤ　２　＜ 　ｔ　ｉ　ａ　）　トその２４Ｒ−エピマー、構造式（上↓］）の５．６−トラ ンス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２を得る、これらの５ ．６−）ランス−中間体を用いる反応段階は、−Ｌ述の５．Ｇ−’ｉｌｌ化合物 に適用することができる方法と全く類似の方法で行うことができる。 新規な側鎖ケトンの構造（溢）又は（上Ｊ）は、様々な１α、２５−ジヒドロキ シビタミンＤ２側釦類似体の調製に用いることができるという点で最も有用でか つ用途が多い中間体である。特に、これらのケト−中間体は下記の側鎖一般式を 有する５　、　６−？Ｚ−もしくは５．６−トランス−１α、２５−ジヒドロキ シビタミンＤ２類４ソ体の調製に役立たせることがでる。 （ここでＸはアルキル又はアリール基である。）例えば、ケトン（互）をエチル マグネシウムブロミトで処理すると、−にに示した側鎖一般式においてＸがエチ ル基である、対応のヒドロキシビタミンＤ２類似体を与える。同様に（旦）をイ ソプロピルマグネシウム又はフェニルマグネシウムプロミドで処理するとＸがそ れぞれイソプロピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構造（１ｊ）の５ ．６−）ランス−２５−ケトン中間体をフルキル又はアリールグリニヤール試薬 で類似の方法で処理するとＸが用いたグリニヤール試薬から導かれたアルキル又 はアリール基である側鎖をもつ５．６−１ランス−ビタミンＤ２類似体を与える 。 ケト中間体（旦）又は（工１０）の、同位体で標識付けしたグリニヤール試薬（ 例えばＣ”　Ｈ３ＭｇＢ　ｒ、　１４ＣＨ３ＭｇＢ　ｒ、Ｃ２ＨＭｇＢｒなど） との反応により、ｌα、２５−シヒト０キシビタミンＤ２又はそのトランス異性 体及び対応のＣ−２４−エピマーを同位体標識付けした形で、つまり、上に示し ＋４　２　１３ た側鎖（７）ＸがＣＨ，ＣＨ，ＣＨ、ＣＨ３又は他３　３　３ の同位体標識付けしたアルキルもしくはアリール基から選ばれたものである化合 物として調製するのに好都合な手段を提供することもまた明白である。 上記の５　、６−’ｚ７又はトランス−１α、２５−ジヒドロキシ−ピリミンＤ ２のアルキル又はアリール同族体は非常に大きな親油性が要求されるような場合 には装部合物の有効な置換基であり、一方上述の同位体標識した化合物では、分 析的な応用の試薬として用途を見出すことができる。 さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及び且で表わされるフリーのヒドロキシ 化合物（ここでＲ，Ｒ及びＲ３＝Ｈ）２ が一般的に用いられるが、ある種のそのような応用においては、対応のヒドロキ シ−保護誘導体が有効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護誘導 体は、例えば上記一般式人及び旦で表わされＲ，、Ｒ２及びＲ３の１つ又は２つ 以上がアシル基を示すアシル化化合物である。 そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物を通常のアシル化手法、 例えば、ヒドロキシビタミンＤ２生成物ノいずれかを７シルハリト又は酸無水物 と、ピリジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中で処理することに より、都合よく調製することができる。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を 適当に選択することによって、この技術分野で周知２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ　２　（９ａ　）をピリジン溶剤中で無水酢酸で室温で処理すると１．３−ジ アセテートを与えるが、一方、同し反応をＪ７温下で行うと、対応の１．３．２ ５−トリアセテートを生ずる。この１，３−ジアセテートはざらにＣ−２５位を 異なったアシル基でアシル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コハク 酸で処理して、１．３−ジアセチル−２５−ヘンソイル−又は１．３−ジアセチ ル−２５−スクシノイルー誘導体をそれぞれ得る。１，３．２５−１リアシル誘 導体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付１７て１，３−ジヒドロキシ−２ ５−〇−アシル化合物を提供することができる。ここでフリーのヒドロキシ基は 、もし望むなら、異なるアシル基で再アシル化することができる。同様に、１， ３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解に付して１−０−アシル及び３−０− アシル化合物を得ることができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル化する ことができる。他のヒドロキシビタミンＤ２生成物（例えば、９ｂ、１１ａ／ｂ 又はそれらの対応の２５−アルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって 構造へ又は旦（ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか、又は全てはアシルである ）で表わされる対応の目的のアシル誘導体を与える。 以前より知られているビタミンＤ２代謝物質同様、ｌα、２５−ジヒドロキシビ タミンＤ　２　（９ａ工）、本発明の新規化合物は、著しいビタミンＤ様活性を 示し、そしてこのように広範囲の治療又は獣医学上の応用において公知のビタミ ンＤ２又はＤ３の望ましい代替物となる。これに関し、特に好ましい生成物は、 構造隻１と上↓」及び上↓」又はこれらのアシル化誘導体である。この新規な化 合物は種々の疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲状腺機能低下 症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下症、骨ｍｇ症、パージエツト病及び医学 の業務において公知の類似の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果として起る 様々のカルシウム及びリンのアンバランス状態の改善又は矯正に使用することが できる。この化合物はまた動物のミネラル不均衡状態例えば、授乳熱状態、家禽 類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用いることができる。それら の骨組上症の治療に対する用途は特に注

【１すべき価値がある。 女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極的には骨欠乏症の疾患を ひき起し、ついには、を椎骨の圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果とな る。この疾患は閉経期後、骨相穀症として一般的に知られ、米国及び、女性の寿 命が少なくとも６０〜７０才にとどく、その他の国において、重要な医学的な問 題となっている。一般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少を伴な い、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又は２つ以」−のを椎の圧搾骨折 によって診断される。この疾患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモン特に エストロゲン及びアンドロゲンのレベルの低Ｔ及び負のカルシウムバランスを伴 なって起るということが知られている。 この疾患を治療する方法は顕著に変わってきた。例えば、カルシウム疾患を補給 するのは、その疾患を予防又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に 、閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防するのに有効であることが 報告されているエストロゲンの注射は、その発がん可能性に対する恐れのために 困難であった。他の処理方法については、種々の結果が再び報告されているか、 その中には多量に投薬するビタミンＤとカルシウムとフン化物とを組合わせるこ とがある。このアプローチの］−たる問題はフッ化物は構造的に好ましくない羽 、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、骨折の発生を増大させ、フッ化物を 多量に投与することによって胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出すと いうことである。 同様の症状は名人性骨粗穀症及びステロイド誘発の骨相晋症にあり、後渚は長期 間ある疾患状態に対して糖質コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うこ とにより生すると認められている。 種々のビタミンＤ３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見せているか又はそのよう な生理学的な傾向を有する哺乳類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を 増加させるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウムを流動化する相 補的ビタミンＤ様特性によっても特徴づけられる。本発明の化合物のエビ化合物 特に２４−エビ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ　（２４−エビ−１，２ ５−（ＯＨ）　２Ｄ２）は骨の損耗によって特徴づけられる哺乳類の生理学的疾 患の予防又は治療に対１して傑出して好適である。なぜなら、それらは腸カルシ ウム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシウム物質代謝に影響を 与えるビタミンＤ様と認られる特性のいくつかを現わすが、それらは高投惧量で も、血清カルシウムレベルを増加させないからである。この観察された特性は、 　この化合物を投与しても骨を流動化しないことを明白にしてい゛る。この事実 は、投与するとこの化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証拠づ けられる広く行き渡ったカルシウム疾患例えば、閉経期後骨相停症、老人性骨相 ｒ症、及びステロイド誘発骨’Ｍｕ症の予防又は治療に対して理想的な化合物で あることを示している。この化合物は、骨の損耗か指標となる他の疾病状態の予 防又は治療用例えば透析の結果、骨の損耗に直面するような腎臓透析を受ける患 者の治療用に容易に応用することができることは明白である。 下記の実施例は、骨の損耗を示す疾患、状態の予防又は治療に対する傑出した適 性に貢献する２４−エビ−１，２５−（０Ｈ）２Ｄ２の特性を説明する助けにな るであろう。 実施例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスタらのジャーナル−オブ”　”−１−一トリ ション（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）　ｌ　Ｏ０１１０４９〜 １０５２　（１９７０）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、０．０２％カルシウ ムと０．３％のリンを含むように変更した特別食の条件下においた。この特別食 で２週間後、この動物に鳳２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は２４−エビ−１ ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、プロパンジオールの５％エタノール液中 ０．１ｍＭを皮下注射で毎日与えた。最後の投与の１２時間後、動物を殺し、血 液カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。これらの測定結果を、投与した 化合物の指示レベルに対して第１図及び第２図に示す。第２図に示した腸カルシ ウム輸送の測定は、マーチン及びデル−力のアメリカン中ジャーナル憂オブ・フ ィジオロジー（：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ ｙ　）　２１　Ｆ２．１３５１−１３５９　（１９６９）の方法によって行った 。 実施例２ 乳離れしたばかりの雄のランドを前記のスタらに記載された高カルシウム（１， ２％カルシウム）、低リン（０，１％リン）の特別食の条件でおいた。ラントに この特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループに分けた。１つのグ ループには１．２５　（ＯＨ）　２Ｄ２を与え、もう一方には、２４−エビ−１ ，２５（ＯＨ）、、Ｄ２を与えたが、両グループ共プロパンジオール中５％のエ タノール液０．１ｍＭ中で、第３図のデータの点によって示される化合物の投与 レベルだけ皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続したのち、動物を殺し、血 清無機リン量を測定した。結果を第３図に示す。 ラントの大腿骨を取り出し骨の灰分を測定した。大腿骨を付着した結合組織がな いように切断し、無水アルコール中で２４時間ジエチルエーテル中で２４時間、 ソンクスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を６００″Ｆで２４時間で灰化し た。灰分型・量を恒星を測定することによって決定した。結果を第４図に示す。 」１記実施例１及び２に記載された２つの研究の結果は、骨のミネラル化の生起 と腸のカルシウム輸送の刺激に対して、２４−エビ−１、２５（ＯＨ）　２　Ｄ 　２　ハｌ　α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　（１，２５−（ＯＨ）２　 Ｄ２）とおよそ同程瓜の有効性をもつことを説明している。手短かにいえば、第 ２図と第４図の２つのグループの間には実質的なが、味のある違いはないという ことである。他方、低リン特別食の場合に、骨の流動化から生ずる血清無機リン の増大はｌ、’２５−（０Ｈ）２Ｄ２によって非常に著しく影響を受（するが２ ４−エビ−１，２５，（ＯＨ）　２Ｄ２によっては殆ど刺激されないということ である。同様に約７５０　ｐｍｏｌ／ｄａｙという極度に投’ｊ−ｆｆｌが商い 血清カルシウムレベル（第１図）においてさえ指摘されるように骨からのカルシ ウムの流動化において、２４−エビ化合物はどのような効果も示さなかった。一 方、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、かるかに低い投与量でも流動化の 効果は明白である。低カルシウム特別食によるテントの血清カルシウムの」１昇 が、骨の流動化の可能性の評価の尺度となり、がつ、低リン特別食の動物中の血 液リンの向上がまた骨流動化の尺度となるので、これらの結果は２４−エビ−１ ，２５−（０Ｈ）２Ｄ２は予想外の性質をすなわち腸内カルシウム輸送と新しい 骨のミネラル化を完全に刺激することができるが、骨カルシウムの流動化に最小 の有効性を有し、この化合物を骨の損耗をはっきり示す病気の状態の治療に特に 好適であるようにさせる特性を示している。 ２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の、上述したような４￥異な性質は、 これまで実現し得なかった方法及び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸 内カルシウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制御するめったにな い機会を提供する。この「可能性は、本発明のエビ化合物は、哺乳動物に対し、 単独で（適当なかつ受容できる賦形剤と）又はＤ一様活性の全スペクＩ・ルを示 す他のビラ５フ０ｒｔ−されるという′ｉ１＞実から１起する。このような手段 により、それ故、２４−エビ−類似体の活性特性を他のヒケ５フ９代謝物γヶ又 は類似体の一般的な活性と結合することが可能となる。 ２４−エビ−１　、２５−　（ＯＨ）　２Ｄ２の単独投与−は、」−に示したよ うに、賜カルシウム輸送と骨ミネラル化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全く 起さないか又は最小である。しかし、後者の活性は既知のビタミンＤ誘導体（例 えば、１．２５−（ＯＨ）　Ｄ　、１α，２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２、ｌα−０ Ｈ−３ Ｄ３及び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与することによって誘導する ことができる。投与する化合物の相対量を調節することによって、腸カルシウム 吸収対骨ミネラル流動化プロセスの相対的強度に関する制御度を、これまで知ら れたビタミンＤ誘導体でなし得なかった方法で発揮させることができる。２４− エビ化合物と他のビタミンＤ化合、物の同時投与による骨流動化活性は、ある程 度の骨流動化が要求されるような状薦の時に特に有利である。例えば、ある環境 下では、新しい骨か犠牲される前に骨を最初に流動化しなければならない。その ような状態下では、骨流動化を誘導するビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、例え ば１α−ヒドロキシビタミンＤ３又はＤ２、１α，２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ　又はＤ２．２５−ヒト０キシビタミンＤ　又はＤ２、２４．２４−シ゛フル オロ−２５一ヒトロキシヒクミンＤ３、２４．２４−ジフルオロ−１α。 ２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２４−フルオロ−２５−ヒトロキシビタミ ンＤ．．２４ーフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＩ）３．２β−フ ル矛ローｌαーヒトロキゾビタミンＤ　、２β−フルオロ−２５−ヒドロキシビ タミンＤ３、２β−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３、２６ 、２６，２６，、２７，２７．２７−ヘキサフルオロ−１α。 ２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２６，２６，２６，２７。 ２７　、２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２４　、２５ −ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４　、２５−トリヒドロキシビタミンＤ ３、２５．２６−シヒドロキシビタミンＤ．１α，２・５．２６−ドリヒド・ロ キシビタミンＤ３を２４−エビ−１　、２５　（ＯＨ）　２’Ｄ２と組合わせて ２４−エビ化合物と骨流動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行う と、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨の流動化度を調節するよう にできる。好適でかつ有効な混合物は、例えばｌα，２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ２とｌα。 ２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ　３（　９　ａと旦）の結合，対応 の５．６−トランス化合物（上↓」と上↓」）の混合物、又は、これらのカ敲の ヒドロキシ化合物又はそれらのアシル化型としての４つの化合物の他の組合せで ある。 本発明の化合物又はそれらの他のビタミンＤ誘導体もしくは他の治療剤との結合 体は、注射又は点滴によって無菌の非経口溶油として紅［１投与、皮膚を通して 又は生薬の形として消化管から容易に投グーされる。その化合物は１日当り０． １−１００ｇｇの投与量でＩＪえるのか有利である。骨粗穀症に関しては１［］ 呆ノ１り約０．５〜２５ｇｇの投与量が一般に有効である。この化合物は、単独 で又は他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与され、組合わせる各化合物の割合 は、向けられた特ｙの病気の状態及びにＩ的の骨ミネラル化度及び／又は骨流動 化度による。 好ましい化合物が２４−エビ−１α，２５−　（ＯＨ）　２０２であるところの 骨相翠症の治療において、２４−エビ化合物の実際の使用量は決定的ではない。 全ての場合、その化合物を骨ミネラル化を誘導するのに十分な量用いるべきであ る。１１３当り２４−エビ−化合物又は骨流動化ー誘導ビタミンＤ誘導体と組合 わせたその化合物を約２５ｐｇより過剰な量用いることは、一般的に所望の結果 を達成するために不必要であり、経済的に適切な実施ではない。実際上、目指す 目的が病気状・態の治療であるときは、化合物を高投与量用いるが、予防目的の ためには低投与量が一般に用いられる。しかしいずれの場合でも、当業者に周知 の如く与えられる投薬量ノよ、投与される特定の化合物、治療されるべき病気、 患者の状態及び他の適当な医療上の実際の、薬の活性と患者の応答を修正を必要 とさせることがらによって調整されることが理解されるべきで゛ある。 化合物の投薬形は、この技術分野で周知の如くそれらを非毒性の薬学的に受容で きる担体と組合わせて調製することができる。このような担体はコーン・スター チ、ラクトース、スクロース、ビーナツツオイル、オリーブ油、ごま油及びプロ ピレングリコールのような固体又は液体のいずれでもよい。もし固体担体が用い られるなら、投薬形は錠剤、カプセル、粉末、トローチ、又はひし形ドロップと することができる。もし液体担体が用いられたならソフトゼラチンカプセル、シ ロ、プ又は懸濁液、乳化液又は溶液を投薬形とすることができる。また、そ投薬 形は、保存、安定化、湿潤又は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤などを含有し てもよい。それらはまた治療上価値ある物質、例えば、他のビタミン類、塩、糖 類、タンパク質、ホルモン又は他の医薬化合物を含有していてもよい。 本発明方法は下記の実施例３〜９によってさらに詳しく説明される。これらの実 施例において、アラヒア数字で示される特定の生成物（例えば、化合物↓、２． ３など）はプロセス・スキーム■でそのように番号を付された構造を言う。 実】１１洛 １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ　（４，２＝メチル） 化合物（２）（５０ｍｇ）（２４Ｒと５エピマーの混合物として）のドライピリ ジン（３００ｐＪＬ）中溶液なＰ−１ルエンスルホニルクロリド５０ｍｇで４℃ で３０時間処理した。その混合物を攪拌下水／飽和Ｎ　’ａ　ＨＣＯ３上に注ぎ 、生成物をベンゼンで抽出した。−緒にした有４ｉｌＮをＮａＨＣＯ３水溶液、 Ｒ２０、Ｃｕ　Ｓ　Ｏ４水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発さ せた。 相３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノール（１０ｍ文）とＮａＨＣＯ３ （１５０ｍｇ）で５５℃で８．５時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合物 を室温にまで冷却し、減圧下で〜２ｍＪ１にまで濃縮した。ベンゼン（８０ｍ文 ）ヲ次に加え、有４ｍ層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成したシクロビ タミン（３，２−メチル）は、さらに精製せずに次の酪化に用いることができる 。 ＣＨ２Ｃｌ、（４，５ｍ文）中の粗生成物（３Ｌ）を水冷した、Ｓ　ｅ　０２（ ５、０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＯＨ（１６，５ｐＬ）の、無水ピリジン（５０Ｉ ＬＩｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ　２　（８ｍ　Ｎ　）溶液に添加した。０°Ｃで１５ 分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。さらに３０分間おいたのち、混合物を 分液漏斗に移し、１０％ＮａＯＨ（３０ｍＪＬ）で振とうした。エーテル（１５ ０ｍ文）を加え、分離した有機相をｉｏ％ＮａＯＨ１で洗浄し、乾燥後蒸発させ た。油状の残留物をシリカゲル薄層プレート（２０Ｘ２０ｃｍプレート、ＡＣＯ Ｅｔ／ヘキサン４：６）上で精製し、ｌα−ヒドロキシ誘導体（４，２＝メチル ）２０ｍｇを得た。マススペクトルｖａｌｅ：　４７９　（Ｍ”、５）、　４３ ８（２０）、　８７　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δｏ、ｓａ　（３ ）１．ｓ、　＋８−Ｒ３）、　０．６３（＋）ｌ、　ｌ　３−Ｈ）、　４−１８ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝Ｌ５　Ｈｚ、　８−）１）、’４．２　（ＩＨ，１１゜１− Ｈ）、４．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　５．１７と５ ．２５　（２Ｈ，各ｍ、　１９−Ｈｚ）、　５．３５　（２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈ と２３−）１）。 Ｘ庭Ａ」 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４，２＝メチル）（１’８ｍｇ）のピリジン（１ｍ文）と無水 酢酸（０、３３ｍＪＬ）溶液を５５℃で２時間加熱した。混合物を氷冷の飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒に し水、飽和Ｃｕ５Ｏ及びＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１− アセトキシ誘導体（５，２−メチル、アシルニアセチル）（１９ｍｇ）を得た。 マススペクトルｍ／ｅ：　５１２　（Ｍ”、５）、　４２０（５）、　８？　（ １００）；　ＮＭＲ（Ｃ［１ＣＩ３）δ０　、５３　（３）ｉ　、　ｓ　、　ｌ 　８−　Ｈ３）　、４−１８（ＩＨ，、ｄ、Ｊ”１．５　Ｈｚ、ｆｔ−Ｈ）、４ ．９７　（２）１．　ｒａ、？−Ｈと１９−）１）、５．２４（２Ｈ，ｍ、　１ ７８と１９−）１）、　５．３５　（２汁、　＋ｗ、　２２−Ｈと２３−）１） 　。 尖ム遺」 １α−アセトキシ−３，５−シクロビタミン（５）（Ｒ，＝アセチル）のシルポ リシス シクｏビタミｙ＜５）Ｃ４，５ｍｇ）ｔｙ：ｒジオキサン／Ｈ２゜の３：ｌ混液 （１，５ｍＭ）中の溶液を５５℃で加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（水２０ 舊文中の１ｍｇ）を次いで添加し、１５分間加熱を続けた。混合物を飽和Ｎ　ａ 　ＣＨＯａ／氷水中注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。崩機相をＮ　ａ　Ｈ ＣＯ３と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、化合物（ １）（ここでＲ−アセチル、Ｒ２＝Ｈ）と（７）（ここでＲ＝アセチル、Ｒ２＝ Ｈ）を含む残留物が得られ、これは、溶離剤としてヘキサン中の２％２−プロパ ツールを用いるＨ　ＰＬＣ（６、２ｍｍＸ２５　ｃｍ　Ｚｏｒｂａｚ−５ｉｌ　 ）上のクロｌ　マドグラフィーで分離された。もし必要なら、生成物を再クロ４ 　７トグラフイーによってさらに精製することができる。 ！　実」１１に 化合物（旦）のケタール加水分解によりケトン（旦）を得る。 ケタール（ｉ、Ｒ−アセチル、Ｒ２＝Ｈ）（１，３５ｍｇ）のエタノール（１， ５ｍＭ）　溶液中に、ｐ−トルエンスルホン酸（水４５ｐＬ１１！、中の０．３ ４ｍｇ）を添加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混合物を希ＮａＨ ＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にして、水 で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。 粗混合物の高圧液体クロマトグラフィー（４％２−プロパツール／ヘキサン、６ 　、２　ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ　）は、未反応のケター ル（μ）（０，１２ｍｇ、４８ｍ文で集められる）を若１′−と、次のデータで 特徴づけられる目的のケトン（塁、Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝　Ｈ）　（０、３６ ｍ　ｇ、５２ｍＭで集められる）を与える。マススペクトル！／見：　４５４　 （Ｍ”、９）、　３９４（１７）、　３７ｆｔ　（１０）、　１３４　（２３） 、　４３　（１００）；　ＮＭＲ（Ｃ１１ＣＩ３）　５０．５３（３）１．　ｓ 、　１８−）１３）、　ｔ、ｏ３　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝８．５　Ｈｚス　２ ｌ−Ｒ３）、１−１３　（３Ｌｄ、　Ｊ＝７．０　Ｈｚ、　２８−）１３）、　 ２．０３　（３Ｈ，ｓ、　０Ｈ３ＣＯＯ）、　２．１２　（３０，ｓ。 Ｃｌ５ＣＯ）、　４．１９　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　５．０３　（ＩＨ，Ｉ ｍ、　１９−Ｈ）、　５．３３　Ｃ３Ｈ。 ブロードｍ、　１９−Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ）、　５．４９　（ＩＨ，＋ｗ、 　１−Ｈ）、　５．９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＩ　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　８．３ ７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＩ　Ｈｚ、　１（−Ｈ）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）　入、 、１ｚ２８８　ｎｍ、　２５Ｏｎ曹、λ、Ｈｎ２５５　ＪＩＪＩ−支族遺フ ケトン（負）のメチルマグネシウムブロミＦ゛との反応による生成物（１」）と （１］）の取得 ケトン（互、Ｒ−アセチル、Ｒ，、＝Ｈ）の無水エーテル中で過剰のＣＨ３Ｍｇ Ｂｒ（エーテル中（７）２．８５Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を室温で３０ 分間攪拌して、次いでＮＨ４ＣＭ水溶液で反応を停止させ、ベンゼン、エーテル 及びＣＨＣｆｉ　で抽出した。有機相を８　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、２ Ｍ　ｇ　ｓ　ｏ　４上で乾燥し、蒸発させた。こうして得られた（１旦）と（１ 」）の混合物を高性能液体クロマトグラフィー（６％２−プロパツール／ヘキサ ン、４　、　ｊｍｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ、　Ｚｏｒｂａｘ−３ｉｌ）にかけると 溶出の順に、純エピマー（且」）と（９ｂ）を得た。１α、２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ　２　（９ａ　）　：　Ｕ　Ｖ（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　入ｍａｚ　２Ｇ５ ．５Ｈｍ　、入ｍｉｘ　２２７．５Ｈｍ　；マススペクトルｒｘ／ｅ　４２Ｂ　 （Ｍ”、８）、　４１０　（４）、　３５２　（４）、　２８７　（８）、　２ ８９　（１０）。 ２５１　（１０）、＋５２　（４２）、１３４　（１００）、５ｉ３　（ｓｓ） ；　ＮにＲ（ＣＤＣｌ２）６０．５８　（３Ｈ，ｓ、＋８−Ｈ）、１．０１　（ ３８，ｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ、　２８−Ｒ３）。 １−０４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ８．５　Ｒ２，２ｌ−Ｒ３）、　１．１４　と　１ ．１８（６Ｈ，各　Ｓ。 ２８−Ｒ３と２７４ａ）、　４．２４　（ｌ）Ｉ、　ｙａ、　３−Ｈ）、　４． ４３　（ＩＨ，ｍ、　Ｉ−Ｈ）。 ５．０１　（ＩＨ，鳳、　１９−Ｈ）、〜５．３４　（３Ｈ，ブロード園、　１ ９−Ｈ，２２−Ｈと２３−）１）、　８．０２　（Ｉｌ、　ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ 、　？−）１）、　８．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＩ　Ｈ，ｚ。 ８−Ｈ）。 ｌα、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミ７　Ｄ２　（ｆｉｂ）　：　ＵＶ 　（ＥｔＯＨ）λｗａｘ　２Ｂ５．５ｒ＋ｍ、λｗｉｎ　２７７．５Ｈｍ；マス スペクトル、　ａｌｅ　４２８（Ｍ”、　１３）、　４１０　（ｅ）、　３５２ 　（？）、　２８７　（＋１）、　２８９　（１５）、　２５＋　（＋３）。 ＋５２　（５２）、＋３４　（＋００）、５９　（９７）。 実」０随１ 化合物（７）の５．６−）ランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合 物（上１」）と（１ｌ　ｂ）への転換ケタール中間体（ユ、Ｒ１−アセチル、Ｒ ２＝Ｈ）の加水分解を実施例４に記載した条件を用いて行うと、対応の５．６− １ランス−２５−ケトンの構造（１０、Ｒｌ＝７　（＝　チル、Ｒ２＝Ｈ）を提 供し、次いでこのケトンを実施例５と類似の条件を用いてメチルマグネシウムプ ロミドと反応させると、エピマー（１１ａ）と（上↓」）を与えるが、これは、 高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離して純粋なｌα、２５ −ジヒドロキシ−５，６−１ランス−ビタミンＤ２（尤±１）とｌα、２５−ジ ヒドロキシ−５，６−トランス−２４−エビビタミンＤ２　（ｌｌｂ）を得るこ とができる。もし、要求されるなら、構造上の指定は、公知の手法によってそれ ぞれの５．６−シス化合物（９ａ、９ｂ）への異性化によって確認することがで きる。 ５．８−）ランス−Ｉα、２５−ジヒドロキシビタミン［１２（Ｉｌａ）：　ｕ ｖ（ＥｔＯＨ）入ｖａａｘ　２７３．５　ｎ＋ｓ、λｗｉｎ　２３０　ｎｍ；マ ススペクトル、ｘ／１４２８　（Ｍ”、　８）、　４１０　（３）、　２８７　 （３）、　２８９　（７）、　２５＋　（３４）、　１３４（＋００）、　５１ １　（７８）。 ５．８−）ランス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２（Ｉｌ ｂ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　入ｙａａｘ　２７３．５ｎｔａ　入ｗｉｎ　２３ ０ｒ＋＋ｓ　；　マススペクトルｉ／呈４２Ｂ　（Ｍ”、　１０）、　４１０　 （４）、　３５２　（４）、　２８７　（５）、　２８９（９）、　２５１　（ ８）、　＋５２　（３７）、　１３４　’（１００）、＋　５９　（８２）。 児施負」 ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物のアルキル及びアリール類似体の 調製 ケトン中間体（８）（Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムプロミド （ｂ）プロピルマグネシウムプロミド （Ｃ）イソプロピルマグネシウムプロミド（ｄ）ブチルマグネシウムプロミド （ｅ）フェニルマグネシウムプロミド と、実施例７に記載したと類似の条件を用いて対応させると、下記式で示、され る対応のヒドロキシビタミンＤ２が得られる。 」二記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 ５．６−ｌ乞７Ｘ−ケトン中間体（上皇）（Ｒ１−アセチル、Ｒ，、＝Ｈ）を４ −に掲げたグリニヤール試薬で同様に処理すると、−ド記で示される式をもつ対 応の５．６−トランス−ヒドロキシビタミンＤ２生成物が得られる。 、１−記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 （＆）エチル 本発明方法に好適な出発原料は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体であり 、それは、英国特許明細書第２，１２７゜０２３号又は米国特許第４，４４８， ７２１号に記載のプロセス・スキーム■１と■に従って得ることができる。一般 に、（例２４互エピマーの分離を後程行うのが都合がよい、しかしながら、（１ ）の純２４多−又は純２４旦−エビマーも同じく好適であり、前者は２４４−１ α、２５−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者は対応の２４−１−生成物を提供 する。 プロセス・スキームＩ プロセス・スキーム■ プロセス・スキーム■ スルホンＡ 第３図 ｐｍｏｌ／日 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１次の群から選ばれた化合物。 （式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３の各々は互いに同じでも異なっ２ ていてもよく、水素及びアシル基からなる群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリ ール基又は同位体で標識付けされたアルキル又はアリール基から選ばれ、５．６ −ｚ７−化合物のＣ−２４−メチル置換基が多−配列をもち、Ｘがメチル基のと き、Ｒ、Ｒ及びＲ３の全ては水素ではない、）２ ２、Ｘがメチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｃ−２４の不せい中心が（旦）−配列をもつ請求の篩、門弟１項記載の化合 物。 ４、Ｃ−２４−不せい中心が（互）−配列をもつ請求の範囲第１項記載の化合物 。 ５．１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２゜６．１α、２５−ジ ヒドロ、キシ−５、６−）ランスービタミンＤ２・ ７．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−トランス−２４−エビ−ビタミンＤ２ 、 特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物と薬学的に受容できる賦形 剤からなる薬剤組成物。 ９．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−ドランスービタミンＤ２及び／又はｌ α、２５−ジヒドロキシ−５，６−）ランス−２４−エピ−ビタミンＤ２を含有 する請求の範囲第８項ψ記載の組成物。 １０．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−１ランス−ビタミンＤ２及びｌα、 ２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２を特徴とする請求の範囲第８又は９項記載の 組成物。 １１．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−ドランスービタミンＤ２及び１α、 ２５−ジヒドロキシ−５，６−）ランス−２４−エビビタミンＤ２、特許請求の 範囲第８項又は９項記載の組成物。 １２．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．１α、２５−ジヒドロキシ−２ ４−エピ−ビタミンＤ２，１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−ドランスービタ ミンＤ２及び１α。 ２５−ジヒドロキシ−５，６−１ランス−２４−エピ−ビタミンＤ２を含有する 請求の範囲第８又は９項記載の組成物。 １３．１α、２５−ジヒドロキ、シビタミンＤ２及びｌα、２５−ジヒドロキシ −２４−エピ−ビタミンＤ２からなる請求の範囲第８項記載の組成物。 １４．ｌα、２５−ジヒドロキシ−５，６，−トランス−ビタミ２５−エピービ タミンＤ２もしくは１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２のいず れか一方とを含有する薬剤組成物。 １５、少なくとも１種の骨流動化を誘導する化合物を含有することを特徴とする 請求の範囲第８項又は１４項記載の組成物。 １６、骨流動化誘導化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２５−ヒドロキ シビタミンＤ２．１α−ヒドロキシビタミンＤ３．１α−ヒドロキシビタミンＤ ２．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、−１α、２５−ジヒドロキシビクミ ンＤ２．２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２４．２４ −ジフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２４−フルオロ−２５ −ヒドロキシビタミンＤ３．２４−フルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ３．２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α、２５− ジヒドロキシビタミンＤ３．２６゜２６．２６’、２７，２７．２７−へキサフ ルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−１α−ヒドロキシビ タミンＤ３．２β−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ　、２４．２５− ジヒドロキシビタミンＤ３、　ｌ　α　。 ２４．２５−１リヒドロキシビタミンＤ３．２５．２６−ジヒドロキシビタミン Ｄ３、ｌα、２５．２６−ドリヒドロキシビタミンＤ３からなる群から選ばれた ビタミンＤ誘導体である請求の範囲第１５項記載の組成物。 １７、次式をもつ化合物。 （式中、Ｙは水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であり、Ｚはアルキル基である 。） １８、Ｙが水素である請求の範囲第１項記載の化合物。 １９、Ｙがヒドロキシ又はＯ−アセチル基である請求の範囲第１項記載の化合物 。 ２０、Ｚがメチルである請求の範囲第２項記載の化合物。 ２１、Ｚがメチルである請求の範囲第３項記載の化合物。 ２２、次の群から選ばれた化合物。 （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ１とＲ２は互いに同じでも 異なっていてもよく、水素又はアシル基である。） ２３、Ｋが酸素基である請求の範囲第５項記載の化合物。 ２４、Ｋがエチレンジオキシ基である請求の範囲第５項記載の化合物。 ２５．１α−ヒドロキシ−２５−オキソ−２７−ノルビタミンＤ２及びそのアセ テート。 ２６、請求の範囲第１項で規定される化合物であって各Ｒ１、Ｒ及びＲ３は互い に同じであっても異なっていてもよく、水素又はアシル基であり、Ｘはアルキル もしくはアリール基又は同位元素で標識付けされたアルキルもしくはアリール基 である化合物を調製するに当り、次式のケタールを（式中、Ｒ１及びＲ２は上記 で規定した通りである）温度５０〜１００’Ｆ（１０〜３８℃）で酸性条件下で 加水分解に付し、生成したケトンをグリニヤール試薬と反応させることからなる 方法。 ２７、加水分解をｐ−トルエンスルホン酸を用いて行う請求の範囲第２６項記載 の方法。 ２８、哺乳類の生理学的な疾患を予防又は治療する方法であって、該疾患が骨の 再生もしくは損耗の予防の要請に特徴づけられ、前記哺乳類に、治療上有効な量 のｌα、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２を単独で又は生体内で骨 を流動化する能力によって特徴づけられるビタミンＤ化合物の少なくとも１種と の組合せで投与することからなる方法。 ２９、疾患が閉経期後の骨粗鬆症である請求の範囲第１項記載の方法。 ３０、疾患が老人性骨相穀症である請求の範囲第１項記載の、方法。 ３１、疾患がステロイド誘導骨粗穀症である請求の範囲第１項記載の方法。 ３２、化合物が閉経期の間の又はその後の婦人に投与される請求の範囲第２項記 載の方法。 ３３、化合物が、閉経期の開始以前の婦人に投与される請求の範囲第２項記載の 方法。 ３４、化合物が１日当り約０’　、　５　、　ｇ〜約２５ｇｇの量投与される請 求の範囲第１項記載の方法。 ３５、化合物が前記哺乳類によって摂取され、非毒性である液体ビヒクル中の溶 液中、カプセル化された形で経口的に投与される請求の範囲第１項記載の方法。 ３６、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２が投与される唯一の 化合物である請求の範囲第１項記載の方法。 ３７．１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ２が生体内で骨を流動 化する能力によって特徴づけられる少なくとも１種のビタミンＤ化合物と組合せ て投与される請求の範囲第１項記載の方法。 ３８１α−ヒドロキシ−２５−オキソ−２７−フルー２４−エビビタミンＤ２゜