JPH02288873A - シクロビタミンｄ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｊｌｆ、業主の利用分野） 本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジ
ル化化合物の合成中間体に関する。

より詳しくは、本発明は１α、２５−ジヒドロキンビタ
ミンＤ？　とその（２４Ｒ）−エピマー対応の５．６−
）ランス−異性体、ある種の０２５−アルキルもしくは
アリール誘導体、さらにはこれらの化合物のアシル誘導
体の中間体に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ３は生体内では２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３に次いで１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３にヒドロキシル化されることが知られて
おり、ここで後者は一般にビタミンＤ３の活性ホルモン
形として受は入れられているものである。同様に、非常
に有効なビタミンＤ２代謝物質、ｌα、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ２　　（１α、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ
２　）がビタミンＤ２から２５−ヒドロキシビタミンＤ
２　　（２５−ＯＨ−Ｄ２　）を経て形成された。これ
ら両ヒドロキシル化型ビタミンＤ２化合物は単離され、
同定された（デル−力ら、米国特許第３　、５８５　。

２２１号、同３，８８０，８９４号）。ビタミンＤ２か
ら誘導されたこれらの代謝物質は炭素２４の（Ｓ）−立
体化学性によって特徴づけられる。

本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジ
ル化化合物の中間体を提供することを目的とする。

（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ２系のｌα、２５−ジヒドロキジル化化合物
の中間体がここに開発された。ここにビタミンＤ２系の
１α、？５−ジジヒドロキモ化物は下記に示した一般構
造Ａ及びＢをもつ化合物である。

（式中、Ｒ１及びＲ２及びＲ３は水素及びアシル基から
なる群から選ばれ、又はアルキル又はアリール基である
。これらの構造において、炭素２４の不せい中心は（Ｒ
）もしくは（Ｓ）配列をもってもよい。） すなわち本発明は １、次式をもつ化合物 （式中、Ｙは水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であり
、２はアルキル基である。、）、２、Ｙが水素である前
記第１項記載の化合物、３、Ｙがヒドロキシ又は０−ア
セチル基である前記第１項記載の化合物、 ４、Ｚがメチル基である前記第１項記載の化合物、及び ５、Ｃ−２４の不せい中心が（Ｒ）−配列をもち、Ｚが
メチル基である前記第１項記載の化合物を提供するもの
である。

本発明の中間体に係る化合物の具体例は１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．対応の（２４Ｒ）−
エピマー、１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタ
ミンＤ２、それぞれの５．６−トランス−異性体、つま
り、５．６−１ランスｌα、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ２　と５６−トランス−１α、２５−ジヒドロキシ
−２４＝エビビタミンＤ２　、　さらには、これらの化
合物のＣ−２５−アルキルもしくはアリール同族体、つ
まり、上に示した式中Ｘがエチル、プロピル、イソプロ
ピルもしくはフェニル基である化合物を包含する。

ここで用語パアシル″は、可能な全ての異性型を含む炭
素原子数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例
えばホルミル、アセチル、ブチリル、インブチリル、バ
レリルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、
ビンジイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベン
ゾイル基又は般式Ｒ００Ｃ（Ｃ；Ｈ？）＋Ｊｌ：０−も
しくはＲＯＯＣ：ＯＨ２−０−ＧＨ７ＣＣＩ−（ここで
ｎはＯ〜４の値をもつ整数（０と４を含む）、Ｒは水素
又はアルキル基である。）をもつジカルボン酸から誘導
されたアシル基を意味する。そのようなジカルボン酸ア
シル基の代表的なものは、オキサリル、マロニル、スク
シノイル、グルタリル、アジピル及びジグリコリルであ
る。

用語゛アルキル″゛は、全ての異性体形を含み、炭素原
子数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等を
意味する。用Ｊ！４゛アリールパは、フェニル、ベンジ
ル又はアルキル行換のフェニル基異性体を言う。

本発明の化合物に係る化学プロセスの具体例はｌされた
プロセス・ヌキームエに描かれている。このプロセスの
以下の説明中、数字（例えば１．２．３など）は、プロ
セスやスキームＩでそのように番号の付された特定の生
成物を表示する。Ｃ−２４における置換基（メチル）に
対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ配列のいずれ
をとっていてもよいことを示している。プロセス・スキ
ーム■において本発明の化合物は４及び５で示される。

本発明に係る化合物を得るための好適な出発物質は構造
（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一般に、
化合物（±）を２４旦と互エピマーの混合物として用い
（例えば１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物
の両Ｃ−２４−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の２４ＲとＳエピで−の分離はこの方法の後
の段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（±）の
純２４Ｓ又は純２４Ｒエピマーもまた出発原料として等
しく好適であり、これによって前者の化合物は、指示し
た合成−［程によって処理されて（２４Ｓ）−１α、２
５−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物は、同
様に処理されて、対応の（２４Ｒ）−１α、２５−ジヒ
ドロキジル化生成物を生じる。

出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デル−力ら、米
国特許第４，１９５，０２７号及び第４．２６０．５４
９号）。このように化合物（１）をトルエンスルホニル
クロリドで常法により処理すると、対応のＣ−：３−）
シル化物（２）を生じるが、それはアルコール性媒体中
でソルボリシスに付されて新規な３，５−シクロビタミ
ンＤ誘導体（３）を生成する。メタノール中でのソルボ
リシスでは構造（３）においてＺ＝メチルのシクロビタ
ミンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノー
ル、２−プロパツール、ブタノールなどをこの反応で用
いると、２がアルコールから派生したアルキル基、例え
ば、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシ
クロビタミンＤ化合物（３）を与える。中間体（３）　
を二酸化セレンとヒドロペルオキシドでアリル酪化に付
すと構造（４）の１α−ヒドロキシ類似体を生じる。化
合物（４）を引き続いてアセチル化して構造（５、Ｒ，
＝アセチル）の１−アセテートを与える。もし望むなら
、他の１−０アシル化物（構造５、ここでＲ−アシル例
えばホルメート、プロピオネート、ブチレート、ペンツ
エートなど）が類似の通常のアシル化反応によって調製
される。この１−○−アシル化誘導体　は、次いで、酪
触媒のソルボリシスに伺される。このソルボリシスを水
を含む溶媒中で行うと構造（６、Ｒ１−アシル　Ｒ？＝
Ｈ）の５゜６−シス−ビタミンＤ中間体と対応の５．６
−トランス−化合物（構造７、Ｒ１＝アシル、Ｒ２Ｈ）
が約３〜４：１の比で得られる。これらの５．６−シス
と５．６−１ランス−異性体はこの段階で、例えば高性
能液体クロマトグラフィーによって分離できる。もし望
むなら、Ｃ−１−０アシル基は塩基性加水分解によって
除イことができ、Ｒ１とＲ２＝Ｈの化合物（６）と（７
）を得ることができる。また、もし望むなら、これらの
１−０−モノアシレ−１・をＣ−３−ヒドロキシ基の位
置で通常のアシル化条件を用いてさらにアシル化して構
造（６）又は（７）（ここでＲ，及びＲ２は互いに同じ
でも異なっていてもよい。アシル基を示　す）の対応の
１，３−ジーＯ−アシル化物を得ることができる。ある
いは代りに構造（４）のヒドロキシシクロビタミンは低
分子嵯の有機酸を含有する媒体中で酸触媒ソルボリシス
に付され、構造（６）と（７）（ここで１（＋　＝Ｈ１
Ｒ２＝アシルであり、ここでアシル基はソルボリシス反
応に用いた酸に由来する）の５，６−シス及びトランス
化合物を得る。

この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去し、対応
の２５−ケトンを製造することである。

ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解に要求さ
れる酸性条件下で起きる２２（２３）２重結合の２３（
２４）−共役位置への異性化を相伴うことなく達成しな
ければならないのでこの段階は非常に重要なものである
。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素官
能基の離脱を避けるように選ばなければならない。この
転換　は、有機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加
水分解を行うことによってうまく実現することができる
。こうして、５，６−シス−化合物（６）を水性アルコ
ール中でｐ−）ルエンスルホン酸で処理して対応のケト
ン（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の
目的としない離脱を避けるため、化合物（且）のＣ−１
−ヒドロキシ基を保護する（例えば、Ｒ１−アシル、Ｒ
２＝水素又はアシル）のが有利である。

ケトン（８）を引き続いてメチルグリニヤール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物を与える。もし
上記方法において用いられた出発物質が２つのＣ−２４
−エピマーの混合物なら、化合物（９）は２４ＳとＲ−
エピマー（それぞれ見上と９ｂ）の混合物で得られるで
あろう。このエピマー混合物の分離はクロマトグラフィ
ー法によって行うことができ、１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２　　（構造９ａ、２４Ｓ−立体化学）と
その２４Ｒ−エピマー、構造９ｂのｌα、２５−ジヒド
ロキシ−２４−エビビタミンＤ２が両者純粋な形で得ら
れる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化合物
が混合物として用いられるのなら不要である。

れると、構造（工１０）の５．６−）ランスケトン中間
体を与え、これはメチルマグネシウムプロミド又は類似
との試薬とのグリニヤール反応構造（１１）の５．６−
）ランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、
このプロセスに用いられる出発物質（１）の性質によっ
て２４互もしくは２４Ｒ−エピマーとして、又は両エピ
マーの混合物として与える。もしエピマー混合物として
得られたなら、エピマーはクロマトグラフィーによって
分離して、５．６−１ランス−１α７２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２　　（１１ａ）とその２４Ｒ−エピマー
、構造式（ｌｌｂ）の５，６−上ランスー１α、２５−
ジヒドロキシ−２４−エピタビタミンＤ２を得る。これ
らの５．６−）ランス−中間体を用いる反応段階は、上
述の５，６シス化合物に適用することができる方法と全
く類似の方法で行うことができる。

新規な側鎖ケトンの構造（旦）又は（１曳）は、様々な
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２側鎖類似体の調
製に用いることができるという点で最も有用でかつ用途
が多い中間体である。

特に、これらのケト−中間体は下記の側鎖一般式を有す
る５、６−シス−もしくは５．６−１ランス−１α、２
５−ジヒドロキシビタミンＤ２類似体の調製に役立たせ
ることができる。

（ここでＸはアルキル又はアリール基である。）例えば
、ケトン（８）をエチルマグネシウムプロミドで処理す
ると、上に示した側鎖一般式においてＸがエチル基であ
る、対応のヒドロキシビタミンＤ２類似体を与える。同
様に（８）をイソプロピルマグネシウム又はフェニルマ
グネシウムプロミドで処理するとＸがそれぞれイソプロ
ピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構造＝（
１０）の５．．６−トランス−２５−ケトン中間体をフ
ルキル又はアリールグリニヤール試薬で類似の方法で処
理するとＸが用いたグリニヤール試薬から導かれたアル
キル又はアリール基である側鎖をもつ５　、６−　ｌ−
ランス−ビタミンＤ？類似体を与７える。

ケト中間体（８）又は（１０）の、同位体で標識付けし
たグリニヤール試薬（例えばＣ”　Ｒ３−ＭｇＢｒ、ｌ
’ＣＨ３ＭｇＢ　ｒ、Ｃ２Ｈ５ＭｇＢ　ｒなど）との反
応により、ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は
そのトランス異性体及び対応のＣ−２４−エピマーを同
位体標識付けした形で、つまり、にに示した側鎖のＸが
Ｃ’Ｈ３１４ｃＨ３、Ｃｉ　Ｒ３，１３ＣＨ３又は他の
同位体標識付けしたアルキルもしくはアリール基から選
ばれたものである化合物として調製するのに好都合な手
段を提供することもまた明白である。

」１記の５　、６−’ｙ７．又はトランス−１α、２５
−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２のアルキル又はアリール
同族体は非常に大きな親油性が要求されるような場合に
は鋭化合物の有効な置換基であり、一方上述の同位体標
識した化合物では、分析的な応用の試薬として用途を見
出すことができる。

さらに、治療用の応用には、」−記構造Ａ及びＢで表わ
されるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ，、Ｒ２及
びＲ３＝Ｈ）が−・般的に用いられるが、ある種のその
ような応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体
が有効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−
保護誘導体は、例えば上記一般式Ａ及びＢで表わされＲ
１，Ｒ７及びＲ３の１つ又は２つ以上がアシル基を示す
アシル化化合物である。

そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
２生成物のいずれかをアシル化合物又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができる
。反応時間アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択する
ことによって、この技術分野で周知の如く、部分もしく
は完全にアシル化された、上記構造Δ又は旦で表わされ
るアシル化誘導体が得られる。例えば、ｌα、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）をピリジン溶剤中
で無水酢酸で室温で処理すると１．３−ジアセテートを
与えるが、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の１
．３．２５−）ジアセテートを生ずる。この１，３−ジ
アセテートはさらにＣ−２５位を異なったアシル基でア
シル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コハ
ク酸で処理して、１．３−ジアセチル−２５−ベンゾイ
ル−又は１，３−ジアセチル−２５−スクシノイルー誘
導体をそれぞれ得る。１　、３　、２５＝トリアジル誘
導体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して】、
３−ジヒドロキシ−２５−〇−アシル化合物を提供する
ことができる。ここでフリーのヒドロキシ基は、もし望
むなら異なるアシル基で再アシル化することができる。

同様に、１．３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解
に付して１−０−アシル及び３−０−アシル化合物を得
ることができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル
化することができる。他のヒドロキシビタミンＤ２生成
物（例えば、９ｂ、ｌｌａ／ｂ又はそれらの対応の２５
−アルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって
構造Ａ又はＢ（ここでＲ，、Ｒ２及びＲ３のいずれか、
又は全てはアシルである）で表わされる対応の目的のア
シル誘導体を与える。

以前より知られているビタミンＤ２代謝物質同様、ｌα
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ　７（９ａ）、本発明
に係る新規化合物は、著しいビタミンＤ様活性を示し、
そしてこのように広範囲の治療又は獣医学士の応用にお
いて公知のビタミンＤ２又はＤ３の望ましい代替物とな
る。これに関し、特に好ましい生成物は、構造９ｂとｌ
ｌａ及びｌｌｂ又はこれらのアシル化誘導体である。

この新規な化合物は種々の疾患例えばビタミンＤ抵抗の
くる病、骨軟化症、副甲状腺機能低ド症、骨発育異常症
、偽副甲状腺機能低下症、骨粗髭症、パージエツト病及
び医学の業務において公知の類似の骨とミネラル関連の
疾病状態などの結果として起る様々のカルシウム及びリ
ンのアンバランス状態の改善又は矯正に使用することか
できる。この化合物はまた動物のミネラル不均衡状態例
えば授乳熱状態、家禽類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質
改善の治療などに用いることができる。

それらの骨粗穀症の治療に対する用途は特に注目すべき
価値がある。

女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、を椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗穀症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも６０〜７０才にとどく
、その他の国において、重要な医学的な問題となってい
る。

般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少を
伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又は
２つ以上のを椎の圧搾骨折によって診断される。この疾
患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモン特にエス
トロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカル
シウムバランスを伴なって起るということが知られてい
る。

この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。

例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防
又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に、
閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防する
のに有効であることが報告されているエストロゲンの往
射は、その発がん可能性に対する恐れのために困難であ
った。他の処理方法については、種々の結果が再び報告
されているが、その中には多量に投薬するビタミンＤと
カルシウムとフッ化物とを組合わせることがある。

このアプローチの主たる問題はフッ化物は構造的に好ま
しくない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、
骨折の発生を増大させ、フッ化物を多量に投与すること
によって胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出
すということである。

同様の症状は、老人性骨粗１り）症及びステロイド誘発
の骨粗纒症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して
糖質コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うこ
とにより生ずると認められている。

種々のビタミンＤ３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。

本発明に係る化合物のエビ化合物特に２４−エビ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（２４−エビ−１、
２５−（ＯＨ）　２　Ｄ２　）は骨の損耗によって特徴
づけられる哺乳類の生理学的疾Ｊ８の予防又は治療に対
して傑出して好適である。なぜなら、それらは腸カルシ
ウム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するようなカル
シウム物質代謝に影響を与えるビタミンＤ様と認ちれる
特性のいくつかを現わすが、それらは高投与量でも、血
清カルシウムレベルを増加させないからである。この観
察された特性はこの化合物を投与しても骨を流動化しな
いことを明白にしている。この事実は、投与するとこの
化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証
拠づけられる広く行き渡ったカルシウム疾患、例えば、
閉経期後骨粗Ｕ症、老人性骨粗髭症、及びステロイド誘
発骨粗髭症の予防又は治療に対して理想的な化合物であ
ることを示している。この化合物は、骨の損耗が指標と
なる他の疾病状態の予防又は治療用例えば透析の結果、
骨の損耗に直面するような腎臓透析を受ける患者の治療
用に容易に応用することができることは明白である。

（実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。下
記の参考例は本発明に係る、骨の損耗を示す疾患状態の
予防又は治療に対する傑出した適性に貢献する２４−エ
ビ−１、２５−（ＯＨ）　２Ｄ２の特性を説明する助け
になるであろう。

参考例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル・
オンΦニュートリジョン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｕｔ
ｒｉｔｉｏｎ　）　１００．１０４９〜１０５２　（１
９７０）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、０．０２％
カルシウムと０．３％のリンを含むように変更した特別
食の条件下においた。この特別食で２週間後、この動物
に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は２４−エビ
−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、プロパンジ
オールの５％エタノール液中０．１ｍＭを皮下注射で毎
日与えた。最後の投与の１２時間後、動物を殺し、血液
カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。これらの
測定結果を、投与した化合物の指示レベルに対して第１
図及び第２図に示す。第２図に示した腸カルシウム輸送
の測定は、マーチン及びデル−力のアメリカン・ジャー
ナル会オン争フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

ｇｙ）　２１　ｅ、１３５１−１３５９（１９６９）の
方法によって行った。

参考例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（１，２％カルシウム）、低リン（
０，１％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの
特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループ
に分けた６　１つのグループには１．２５（ＯＨ）２Ｄ
２をケーえ、もう−・方には、２４−エビ−１、２５（
Ｏ）（）　２　Ｄ２を与えたが、両グループ共プロパン
ジオール中５％のエタノール液０．１ｍ文中で、第３図
のデータの点によって示される化合物の投与レベルだけ
皮下に与えた。この投薬を７日間毎１コ継続したのち、
動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果を第３図
に示す。

ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分な１ＮｌｌＩ定
した。大腿骨を付着した結合組織がないように切断し、
無水アルコール中で２４時間ジエチルエーテル中で２４
時間、シックスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を
６００’Ｆで２４時間で灰化した。灰分重量を恒星を測
定することによって決定した。結果を第４図に示す。

」二記参考例１及び２に記載された２つの研究の結果は
、骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に
対して、２４−エビ−１，２５（ＯＨ）　２Ｄ２は１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　　（１，２５−（
ＯＨ）　２Ｄ２　）とおよそ同程度の有効性をもつこと
を説明している。手短かにいえば、第２図と第４図の２
つのグループの間には実質的な意味のある違いはないと
いうことである。他方、低リン特別食の場合に、骨の流
動化から生ずる血１ｈ無機リンの増大は１，２５（ＯＨ
）２Ｄ２　によって非常に著しく影響を受けるが２４−
エビ−１、２５（ＯＨ）　２　Ｄ２　ニよッては殆ど刺
激されないということである。同様に約７５０　ｐｍｏ
ｌ／ｄａｙという極度に投与量が高い血清カルシウムレ
ベル（第１図）においてさえ指摘されるように、骨から
のカルシウムの流動化において、２４−エビ化合物はど
のような効果も示さなかった。一方、ｌ、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ２は、はるかに低い投与量でも流動化
の効果は明白である。低カルシウム特別食によるラット
の梅漬カルシウムの上昇が、骨の流動化の可能性の評価
の尺度となり、かつ、低リン特別食の動物中の血液リン
の向上がまた骨流動化の尺度となるので、これらの結果
は２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２は予想外の
性質をすなわち腸内カルシウム輸送と新しい骨のミネラ
ル化を完全に刺激することができるが、骨カルシウムの
流動化に最小の有効性を有し、この化合物を骨の損耗を
はっきり示す病気の状態の治療に特に好適であるように
させる特性を示している。

２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２　の、」二連
したような特異な性質は、これまで実現し得なかった方
法及び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カ
ルシウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を
制御するめったにない機会を提供する。この可能性は、
本発明のエビ化合物は、Ｉｌｉ乳動物に対し、単独で（
適当なかつ受容できる賦形剤と）又はＤ−様活性の全ス
ペクトルを示す他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与
されるという事実から生起する。このような手段により
、それ故、２４−エビ−類似体の活性特性を他のビタミ
ンＤ代謝物質又は類似体の一般的な活性と結合すること
が可能となる。２４−エビ−１゜２５−（ＯＨ）２　Ｄ
２の単独投与は、上に示したように、腸カルシウム輸送
と骨ミネラル化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全く
起さないか又は最小である。しかし、後者の活性は既知
のビタミンＤ誘導体（例えば、１　、２５−（ＯＨ）　
２−Ｄ３　　、　　ｌａ、２５−　　（ＯＨ）２　　Ｄ
２　　、１ａ−ＯＨＤ３及び関係の類似体）を１種又は
２種以上同時投与することによって誘導することができ
る。

投与する化合物の相対量を調節することにより、腸カル
シウム吸収対骨ミネラル流動化プロセスの相対的強度に
関する制御度を、これまで知られたビタミンＤ誘導体で
なし得なかった方法で発揮させることができる。２４−
エビ化合物と他のビタミンＤ化合物の同時投与による骨
流動化活性は、ある程度の骨流動化が要求されるような
状態の時に特に有利である。例えば、ある環境下では、
新しい骨が犠牲される前に骨を最初に流動化しなければ
ならない。そのような状態下では、骨流動化を誘導する
ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体１例えばｌａ−ヒドロ
キシビタミンＤ３又はＤ２．１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はＤ２．２５−ヒドロキシビタミンＤ３
又はＤ２．２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ
ビタミン　Ｄ３，２４．２４−ジフルオロ−１α。

２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２４−フルオロ−
２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２４−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−
１α−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−２５
−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−１α、２
５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２６，２６，２６゜
２７．２７．２７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ３．２６，２６゜２６．２７．２
７．２７−へキサフルオロ−２５ヒドロキシビタミンＤ
３．２４．２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ３．１α、
２４．２５−）ジヒドロキシビタミンＤ３．２５．２６
−シヒドロキシビタミンー　Ｄ３．１α、２５．２６−
ドリヒドロキシビタミンＤ３を２４−エビ−１，２５（
ＯＨ）２　Ｄ２　と組合わせて２４−エビ化合物と骨流
動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行う
と、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨の
流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効な混
合物は、例えば１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２とｌａ、２５−ジヒド
ロキシ−２４−エビビタミンＩ）３（９ａと９ｂ）の結
合、対応の５．６−ｈランス化合物（ｌｌａと１　ｌ　
ｂ）の混合物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物
又はそれらのアシル化型としての４つの化合物の他の組
合せである。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタ
ミンＤ誘導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又
は点滴によって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚
を通して又は生薬の形として消化管から容易に投与され
る。その化合物は１日当り０．１〜１００ｇｇの投与量
で与えるのが有利である。骨粗穀症に関しては１日当り
約０．５〜２５ＡＬｇの投与量が一般に有効である。こ
の化合物は、単独で又は他のビタミンＤ化合物体と組合
わせて投与され、組合わせる各化合物の割合は、向けら
れた特定の病気の状態及び目的の骨ミネラル化度及び／
又は骨流動化度による。好ましい化合物が２４−エビ１
α、２５−　（ＯＨ）２０２　であるところの骨粗飯症
の治療において、２４−エビ化合物の実際の使用量は決
定的ではない。全ての場合、その化合物を骨ミネラル化
を誘導するのに十分な活用いるべきである。１日当り２
４−エビ−化合物又は骨流動化−誘導ビタミンＤ誘導体
と組合わせたその化合物を約２５ｐＬｇより過剰な活用
いることは、一般的に所望の結果を達成するために不必
要であり、経済的に適切な実施ではない。実際上、目指
す目的が病気状態の治療であるときは、化合物を高投与
量用いるが、予防目的のためには低投与量が一般に用い
られる。しかし、いずれの場合でも、当業者に周知の如
く与えられる投薬量は、投与される特定の化合物、治療
されるべき病気、患者の状態及び他の適当な医療北の実
際の、薬の活性と患者の応答を修正を必要とさせること
がらによって調整されることが理解されるべきである。

本発明に係る化合物の薬剤は、本発明に係る化合物を非
毒性の薬学的に受容できる担体と組合わせて調製するこ
とができる。このような相体は、コーン・スターチ、ラ
クトース、スクロース、ビーナツツオイル、オリーブ油
、ごま油及びプロピレングリコールのような固体又は液
体のいずれでもよい。もし固体担体が用いられるなら、
本発明の薬剤の投薬形は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チ、又はひし形ドロフプとすることができる。もし液体
担体が用いられるなら、ソフトゼラチンカプセル、シロ
ップ又は懸濁液、乳化液又は溶液を投薬形とすることが
できる。また、その投薬形　は、保存、安定化、湿潤又
は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤などを含有しても
よい。それらはまた治療七価値ある物質、例えば、他の
ビタミン類、塩、糖類、タンパク質、ホルモン又は他の
医薬化合物を含有していてもよい。

実施例１ １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ（４，２
；メチル） 化合物（１）（５０ｍｇ）（２４Ｒと５ｘピマーの混合
物として）のドライピリジン（３００μｌ）中溶液をＰ
−トルエンスルホニルクロリド５０ｍｇで４°Ｃで３０
時間処理した。

その混合物を攪拌下水／飽和ＮａＨＣＯ３Ｊ、に注ぎ、
生成物をベンゼンで抽出した。−緒にした有機層をＮａ
ＨＣＯ３水溶液、Ｒ２０、Ｃｕ５Ｏｎ水溶液及び水で洗
浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４−Ｊ＝で乾燥し、蒸発させた。

粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノール（１
０ｍＭ）とＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）で５５°Ｃで８
．５時間加熱しソルボリシスに４＝ｔ　した。反応混合
物を室温にまで冷却し、減圧下で〜２ｍ文にまでｍ縮し
た。ベンゼン（８０１文）を次に加え、有機層を水で洗
浄し、乾燥　し、蒸発させた。生成したシクロビタミン
（３，２＝メチル）は、さらに精製せずに次の醇化に用
いることができる。

ＣＨ２Ｃｕ２　（４，５ｍＭ）中の粗生成物（３）を氷
冷した、Ｓ　ｅ０２（５，０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＯ
Ｈ（１Ｂ、５ｐ文）の、無水ピリジン（５０川９Ｌ）を
含むＣＨ２ＣＱ？　（８ｍ文）溶液に添加した。０°Ｃ
で１５分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。さらに
３０分間おいたのち、混合物を分液漏斗に移し、１０％
ＮａＯＨ（３０ｍ　ｌ　）で振とうした。エーテル（１
５０ｍ文）を加え、分離した有機相を１０％ＮａＯＨ１
水で洗浄し、乾燥後蒸発させた。油状の残留物をシリカ
ゲル薄層プレー１−（２０Ｘ２０ｃｍプレート、Ａｃ０
Ｅｔ／ヘキサン４：６）上で精製し、１α一ヒドロキシ
誘導体（４，２＝メチル）２０ｍｇを得た。マススペク
トルｍ／ｅ：　４７０　（Ｍ□、５）、　４３８（２０
）、　８７　（１００）；　ＮＭＲ（ＧＤＧｈ）　　δ
０．５３　（３Ｈ，ｓ。

１８−Ｒ３）、　Ｏ，ｅ３　（ｌＨ，ｍ、　３−Ｈ）、
　４．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　Ｂ−Ｈ）
、　４．２　（ＩＨ，ｍ、　１−Ｈ）、　４．９５　（
ＩＨ，ｄ、　　ＨｚＪ＝９．５　　Ｈｚ、　　？−Ｈ）
、　　５．１７と５．２５　　（２Ｈ，各　ｍ。

１９−Ｒ２）、　５．３５　（２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈと
２３−Ｈ）　。

実施例２ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ−メチル）（１８ｍｇ）のピリ
ジン（１ｍ　ｌ　）と無水酢酸（０゜３３ｍ文）溶液を
５５°Ｃで２時間加熱した。混合物を氷冷の飽和ＮａＨ
ＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機
抽出物を一緒にし水、飽和　Ｃｕ５Ｏ＋＋及びＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−アセトキシ誘
導体（互、Ｚ−メチル、アシル−アセチル）（１９ｍｇ
）を得た。マススペクトルｍ／ｅ：　５］２（Ｍ　、５
）、　４２０　（５）、　８７　（ＩＱＯ）；　ＮＭＲ
（ＣＩ］Ｃ１３）　　８０５３　（３Ｈ，ｓ、　１８−
Ｒ３）、　　４．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５　Ｈ
ｚ。

６−Ｈ）、　　４．９７　　（２Ｈ，ｍ、　　？−Ｈと
１ｆ３−Ｈ）、　　５．２４　　（２Ｈ，ｍ。

１−Ｈと　１９−Ｈ）、　　５．３５　　（２）１．　
　ｍ、　　２２−Ｈと　２３−Ｈ）　。

参考例３ １α−７セトキシー３，５−シクロビタミン（５）（Ｒ
＋　＝アセチル）のソルボリシスシクロビタミン（５）
（４，５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２０の３＝１混液（１
，５ｍＬ）中の溶％を５５℃で加熱した。ｐ−１ルエン
スルホン酪（水２０μ父中の１　ｍ　ｇ　）を次いで添
加し、１５分間加熱を続けた。混合物を飽和ＮａＣＨＯ
３／氷中に注ぎ、ベンゼンとエーテルか抽出した。有機
相をＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４−１
−テ乾燥した。溶剤を蒸発させると、化合物（６）（こ
こでＲ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）と（７）（ここでＲ１
−アセチル、Ｒ２二Ｈ）を含む残留物が得られ、これは
、溶離剤としてヘキサン中の２％２−プロパツールを用
いるＨＰＬＣ（６、２ｍ　ｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏ
ｒｂａｘ−３ｉｌ　）上のクロマトグラフィーで分離さ
れた。もし必要なら、生成物を再クロマトグラフィーに
よってさらに精製することができる。

参考例４ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン（８）を
得る。

ケタール（旦、Ｒ１＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）（１，３５
ｍｇ）のエタノール（１、５ｍＪＬ）溶液中に、Ｐ−）
ルエンスルホン酸（水４５Ｊｊ、ｕ中の０．３４ｍｇ）
を添加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混
合物を希釈 ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した
。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、そして蒸発させた。粗混合物の高圧液体クロ
マトグラフィー（４％２−プロパツール／ヘキサン、６
．２ｍｍＸ２５　ｃｍＺｏｒｂａｘ−３ｉｌ　）は、未
反応のケタール（６）（０，１２ｍｇ、４８ｍ文で集め
られる）を若干と、次のデータで特徴づけられる１］的
のケトン（８、ＲＩ＝アセチルでＲ２＝Ｈ）　　（０、
３６ｍｇ、５２ｍＭで集められる）を与える。マススペ
クトルｍ／ｅ：　４５４　（Ｅ、９）、　３９４　（１
７）、　３７６（１０）、　１３１３４　（２３）、　
４３　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）６０゜５３　
（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｒ３）、　１．０３　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ、　２１Ｈ３）、　１．１３　（
３Ｈｄ、　Ｊ＝７．ＯＲ２，２８−Ｒ３）、　２．０３
　（３Ｈ。

ｓ、　ＣＨ３ＣＯＯ）、　２．１２　（３Ｈ，ｓ、　　
ＧＨ３ＧＯ）、　４．１９　（ＩＨ。

ｍ、　３−Ｈ）、　５．０３　（ＩＨ，ｍ、　１９−Ｈ
）、　５．３３　（３Ｈ，ブロード　　ｍ、　　　１Ｂ
−Ｈ，２２−Ｈと　２３−Ｈ）、　　　５．４９　　（
ＩＨ，ｍ、　　　１−Ｈ）。

５．１１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　？−Ｈ
）、　６．３７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１　Ｈｚ、　６−Ｈ）；　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）λ
ｍａｘ２８８　ｎｍ、　２５Ｏｒ＋ｍ。

入□。２５５　ｎｍ。

参考例５ ケトン（８）のメチルマグネシウムプロミドとの反応に
よる生成物（９ａ）と（９ｂ）の取得ケトン（８、Ｒ，
＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の無水エーテル中で過剰のＣＨ
３ＭｇＢｒ（エーテル中の２．８５Ｍ溶液）で処理した
。反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次いでＮＨａ
Ｃ１水溶液で反応を停止させ、ベンゼン、エーテル及ヒ
ＣＨ２０文２で抽出した。有機相を希 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発さ
せた。こうして得られた（９ａ）と（９ｂ）の混合物を
高性能液体クロマトグラフィー（６％２−プロパツール
／ヘキサン、４．６ｍ　ｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ　、　Ｚ
ｏｒｂａｘ−３ｉ　ｌ）にかけると溶出の順に、純エピ
マー（９ａ）と（９ｂ）を得た。

ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）：
　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｗａｘ　２Ｂ５．５ｍｍ、
入ｍｉｘ　２２７．５ｒ＋ｍ　　；マススペクトルｍ／
ｅ　４２８　（Ｍ畳、６）、　４１０　（４）、　３５
２（４）、　２８７（８）、　２８９　（１０）、　２
５１　（１０）、　１５２　（４２）。

１３４　（１００）、　５９　（９９）；　ＮＭＲ（Ｃ
：ＤＣｈ）　　δ０．５Ｂ　（３Ｈ。

ｓ、　１８−）１）、１．０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
．５　Ｈｚ、　２８−Ｈ）、　１．０４（３）１．　ｄ
、　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、２１−Ｈ）、　１．１４と１．
１８（８）１．各ｓ、　２Ｂ−Ｈと２７−Ｈ）、　４．
２４　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　４．４３（ＩＨ，ｍ
、　　１−）１）、　５．０１　　（ＩＨ，ｍ、　１９
−Ｈ）、〜５．３４（３Ｈ，ブロード　ｍ、　　１９−
Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ）、　　８．０２　　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　８．３９　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ。

８−Ｈ）’。

１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ（９
ｂ）：ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｗａｘ　２Ｂ５．５ｍ
ｍ、　　λｍｉｎ　２７７．５ｍｍ；マススペクトル、
　ｍ／ｅ　４２８　（Ｍ・、　１３）、　４１０　（９
）、　３５２（？）、　２８７　（１１）、　２６８　
（＋５）、　２５１　（１３）、　１５２　（５２）。

１３４　（１００）、　５９　（９７）。

参考例６ 化合物（７）の５．６−）ランス−１α、２５ジヒドロ
キシビタミンＤ２化合物（ｌｌａ）と（１ｌ　ｂ）への
転換 ケタール中間体（１、Ｒ１−アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の加
水分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応
の５．６−）ランス−２５−ケトンの構造（上０．Ｒ，
＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを
参考例３と類似の条件を用いてメチルマグネシウムプロ
ミドと反応させると、エピマー（ｌｌａ）と（１ｌ　ｂ
）をケーよるが、これは、高性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によって分離して純粋なｌα、２５
ジヒドロキシ−５，６−）ランス−ビタミンＤ７　　（
ｌｌａ）と１（Ｘ、２５−ジヒドロキシ５．６−トラン
ス−２４−エビビタミンＤ２（１ｌ　ｂ）を得ることが
できる。もし、要求されるなら、構造上、の指定は、公
知の手法によってそれぞれの　５，６−シス化合物（９
ａ、９ｂ）への異性化によって確認することができる。

５．８−ｌ・ランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ２（ｌｌａ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）入ｍａｔ　２
７３．５　ｒ＋Ｉ１１．　　入ｍｉｎ　２３０１１１１
１；　マススペクトルｍ／ａ　４２Ｂ　（Ｍ　、　８）
、　４１０　（３）。

２８７　（３）、　２［１９（７）、　２５＋　（３４
）、　１３４　（１００）、　５９（７８）　。

５、Ｂ−ｈランス−】α、２５−ジヒドロキシー２４−
エピビ′タミンＤ２（ｌｌｂ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）
　　入ｍａｙ　２７３．５ｎｍ入ｍｉｎ　２３０ｎｍ　
；　マススペクトルｍ／ｅ　４２８　（Ｍ・。

１０）、　４１０　（４）、　３５２　（４）、　２８
７　（５）、　２ｅ９　（９）、　２５１（８）、　１
５２　（３７）、　１３４　（１００）、　５９　（８
２）。

参考例７ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物のアルキ
ル及びアリール類似体の調製ケトン中間体（８）（Ｒ＋
−アセチル、Ｒ２＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムブロミト （ｂ）プロピルマグネシウムプロミド （ｅ）インプロビルマグネシウムブロミ］・（ｄ）ブチ
ルマグネシウムプロミド （ｅ）フェニルマグネシウムプロミド と、参考例５に記載したと類似の条ヂ１を用いて対応さ
せると、下記式で示される対応のヒドロキシビタミンＤ
２が得られる。

上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル ５．６−）ランス−ケトン中間体（旦）（Ｒ１＝アセチ
ル、Ｒ２＝Ｈ）を上に掲げたグリニヤール試薬で同様に
処理すると、下記で示される式をもつ対応の５．６−４
ランス−ヒドロキシビタミンＤ２生成物が得られる。

（ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細書節２，１２７，０２３号又は米国特許節４，４４８
，７２１号に記載のプロセス−スキームＩＩと■に従っ
て得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ−２４−エ
ピマーが要望される時は）２４Ｒと２４Ｓエピマーの混
合物として化合物（１）を用い、個々の２４Ｒと２４Ｓ
エピマーの分離を後程行うのが都合がよい。しかしなが
ら、（１）の純２４Ｓ−又は純２４Ｒ−エピマーも同し
く好適であり、前者は２４Ｓ−１α　２５−ジヒドロキ
シ生成物を提供し、後者は対応の２４−Ｒ−生成物を提
供する。

］−記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （Ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル プロセスｅスキームｌ プロセス・スキ スルホンＡ ２４川 プロセス・スキーム■

【図面の簡単な説明】 第１図は１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エピ
−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清カ
ルシウム量との関係を示すグラフ、第２図は１　、２５
−　（ＯＨ）　２　Ｉ）２又は２４−エビ−１，２５−
（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と腸カルシウム輸送量
との関係を示すグラフ、第３図は１．２５−　（ＯＨ）
２　Ｄ２又は２４−エビ１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２
の化合物投与量と血清無機リンとの関係を示すグラフ、 第４図はｌ　、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エ
ビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と全骨
灰分量との関係を示すグラフ、 である。 特許出願人　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　フ
オンデーション 代理人　弁理士　川崎隆夫　　（ほか１名）＜’ｉ”０
０Ｔ／ＩＮ　）　ｌ　（１輸罫Ｊｌｊ型（ＮＯ鄭／ん）
ア４乙６／　ｑ　ｌ）、ＴＩＩ（ん）仔沼杯安

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式をもつ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であり
   、Ｚはアルキル基である。） ２、Ｙが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ｙがヒドロキシ又はＯ−アセチル基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、Ｃ−２４の不せい中心が（￥Ｒ￥）−配列をもち、
   Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。